Разработка новых методов повышения безопасности нестероидных противовоспалительных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Титаренко, Альбина Фаритовна

• Титаренко, Альбина Фаритовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Титаренко, Альбина Фаритовна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Нестероидные противовоспалительные средства, механизм действия и основные побочные эффекты.

2.2. Свободнорадикапьные процессы при патологических состояниях и роль антиоксидантной системы.

2.3. Лекарственная коррекция гастродуоденопатий, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств.

2.4. Краткая характеристика лекарственного средства димефосфон.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Экспериментальное изучение влияния димефосфона на ульцерогенное действие индометацина с определением показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови крыс.

3.2. Ретроспективный анализ частоты встречаемости НПВС-индуцированных гастродуоденопатий у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства.

3.3. Разработка острой фармакологической пробы с индометацином (ОФПИ) с биохимическим определением показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы.

3.4. Проведение острой фармакологической пробы с индометацином у здоровых добровольцев с биохимическим определением показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, содержания нитрит-иона.

3.5. Рандомизированное плацебо-контролируемое простое слепое исследование влияния димефосфона на показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, содержание нитрит-иона при проведении острой фармакологической пробы с индометацином.

3.6. Описание биохимических методов исследования.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Экспериментальная часть работы.

4.1.1 .Изучение влияния димефосфона на ульцерогенное действие индометацина и процессы перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы в крови крыс.

4.1.2. Комплексный анализ биохимических показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты котрольных крыс.

4.2. Клиническая часть работы.

4.2.1.Ретроспективный анализ частоты встречаемости НПВС-индуцированных гастродуоденопатий у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства.

4,2.2. Разработка острой фармакологической пробы с индометацином (ОФПИ) с биохимическим определением показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы.

4.2.3. Изучение изменения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при проведении острой фармакологической пробы с индометацином у здоровых добровольцев.

4.2.4. Рандомизированное плацебо-контролируемое простое слепое исследование влияния димефосфона на показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы при проведении острой фармакологической пробы с индометацином.

4.2.5. Изучение изменения содержания нитрит-иона при проведении острой фармакологической пробы с индометацином у пациентов, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства и здоровых добровольцев.

5. ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка новых методов повышения безопасности нестероидных противовоспалительных средств»

Актуальность исследования

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) принадлежат к числу наиболее часто назначаемых лекарственных средств в мировой медицинской практике. Безрецептурный отпуск, неконтролируемый приём нестероидных противовоспалительных средств является причиной развития многочисленных осложнений, наиболее опасными среди которых являются эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта [189, 60]. Опасность НПВС-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта в их первоначальной клинической бессимптомности, в обнаружении в критических ситуациях перфорации язв или язвенных кровотечений [34, 60, 61]. Синтез высокоселективных нестероидных противовоспалительных средств на сегодняшний день не решил проблему гастро-, нефро- и гепатотоксичности препаратов этой группы. Необходимость длительного, часто пожизненного приема нестероидных противовоспалительных средств, несмотря на развитие у части больных таких серьезных осложнений, как эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки и бессимптомные кровотечения из язв, определяет актуальность разработки новых методов повышения безопасности терапии нестероидными противовоспалительными средствами для всех групп населения. По данным разных авторов частота НПВС-индуцированных поражений ЖКТ колеблется от 6,8%-25,5% при применении высокоселективных НПВС и напроксена [133, 65] до 5075% при длительной терапии НПВС [19, 94]. Широко известно, что повреждение желудочно-кишечного тракта происходит не у всех пациентов, принимающих НПВС, несмотря на то, что поражения ЖКТ обусловлены единым механизмом действия лекарственных средств этой группы. Поэтому при назначении НПВС особенно актуален индивидуальный подход с учетом "устойчиво-сти'У'уязвимости" к гастротоксическому действию НПВС.

Недостатки существующих нестероидных противовоспалительных средств и возрастающие требования современной медицины определяют актуальность разработки подходов к прогнозированию риска развития и коррекции поражений желудочно-кишечного тракта при необходимости длительного применения нестероидных противовоспалительных средств. В качестве одного из ведущих механизмов развития НПВС-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта рассматривается активация перекисного окисления липидов [31, 34, 171]. Антиоксиданты и поглотители свободных радикалов уменьшают гастротоксическое действие антифлогистиков, повышая при этом их противовоспалительную активность [31]. Исследования показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) в прогнозировании риска развития ульцерогенного действия НПВС ранее не проводились.

Диссертация выполнена при частичной поддержке Фонда НИОКР АН Республики Татарстан №03-3.2-96/2001 (Ф).

Цель исследования

Разработать методы прогнозирования риска развития ульцерогенного действия нестероидных противовоспалительных средств и способы повышения безопасности нестероидной противовоспалительной терапии.

Задачи исследования

1. Разработать острую фармакологическую пробу с индометацином в качестве способа прогнозирования риска развития поражений желудочно-кишечного тракта у больных.

2. Изучить изменение состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, содержания нитрит-иона при проведении острой фармакологической пробы с индометацином у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства, и здоровых добровольцев в зависимости от пола и возраста.

3. Исследовать возможность коррекции димефосфоном биохимических нарушений, вызванных индометацином.

Научная новизна

Впервые разработан новый метод прогнозирования риска развития НПВС-индуцированной гастропатии - острая фармакологическая проба с индометацином, основанная на определении показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы.

Разработанный "индекс устойчивости" к гастротоксическому действию нестероидных противовоспалительных средств коррелирует с содержанием различных форм глутатиона крови и данными фиброгастродуоденоскопии.

Впервые больные, длительно принимающие НПВС, и здоровые добровольцы разделены на "уязвимых" и "резистентных" по типу биохимического реагирования на острую фармакологическую пробу с индометацином.

Впервые показано снижение содержания нитрит-иона в ответ на прием индометацина в крови больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства.

Впервые в клинике показано влияние димефосфона на изменение уровня нитрит-иона при проведении острой фармакологической пробы с индометацином.

Дано обоснование нового показания к применению димефосфона - в качестве средства, корригирующего НПВС-индуцированные гастропатии у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства.

Научно-практическая значимость работы

Результаты исследований позволяют повысить безопасность нестероидной противовоспалительной терапии, обосновывая необходимость дифференцированного подхода к назначению нестероидных противовоспалительных средств на основе оценки "уязвимости"/"резистентности" пациентов. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого простого слепого исследования показали целесообразность применения димефосфона для повышения "биохимической устойчивости" пациентов к повреждающему действию НПВС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Индометацин в варианте острой фармакологической пробы вызывает накопление продуктов перекисного окисления липидов в крови крыс в условиях эксперимента и в крови больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства.

2. По типу биохимического реагирования на острую фармакологическую пробу с индометацином больные, длительно принимающие нестероидные противовоспалительные средства, и здоровые добровольцы могут быть разделены на 2 группы: "уязвимые" - с высоким риском развития НПВС-индуцированных гас-тропатий, и "резистентные" - с наименьшим риском их развития. Разработанный "индекс устойчивости" к действию НПВС, а также показатели окислительно-восстановительного глутатионового буфера могут быть прогностическими критериями возможности поражения ЖКТ нестероидными противовоспалительными средствами.

3. Однократный прием индометацина в дозе 75 мг (острая фармакологическая проба) снижает содержание нитрит-иона в сыворотке крови пациентов, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства, а также в сыворотке крови "резистентных" здоровых добровольцев.

4. Применение димефосфона в течение 10 дней сопровождается активацией ан-тиоксидантной системы и повышением уровня нитрит-иона в ответ на острую фармакологическую пробу с индометацином в сыворотке крови пациентов, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства.

Апробация работы

Фрагменты диссертационной работы доложены и обсуждены на XXVIII ежегодной научной сессии Центрального НИИ гастроэнтерологии, посвященной памяти академика РАМН Анатолия Сергеевича Логинова (Москва, 2000), научно-практической конференции "Актуальные вопросы гастроэнтерологии 2003. Рациональная фармакотерапия органов пищеварения" (Казань, 2003). Материалы диссертации представлены на конференции «Современные проблемы медицинской науки и практики» (КГМА, 2000), научно-практических конференциях молодых ученых Казанской Государственной Медицинской Академии (2001, 2002), VIII и IX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2002), международных конференциях «Клинические исследования лекарственных средств в России» (Москва, 2001, 2002), ежегодном собрании Американского общества по клинической фармакологии и терапии (Атланта, 2002).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 200 источников. Работа-изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками, 18 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Титаренко, Альбина Фаритовна

5. ВЫВОДЫ

1. Индометацин в варианте острой фармакологической пробы вызывает накопление диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в крови крыс, диеновых коньюгатов ненасыщенных высших жирных кислот в сыворотке крови больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства.

2. По типу биохимического реагирования на острую фармакологическую пробу с индометацином больные ревматоидным артритом и остеоартрозом делятся на 2 группы: "уязвимых" - с высоким риском поражения ЖКТ при приеме НПВС, и "резистентных" - с наименьшей степенью риска развития гастропатий. Чувствительность теста 100%, специфичность - 52%.

3. По типу биохимического реагирования на острую фармакологическую пробу с индометацином здоровые добровольцы делятся на 2 группы: первая "уязвимые" - со снижением "индекса устойчивости" за счет накопления окисленных продуктов и снижения содержания восстановленного глутатиона, и вторая "резистентные" - с повышением "индекса устойчивости" за счет уменьшения выработки продуктов перекисного окисления липидов и повышения содержания восстановленного глутатиона.

4. Индометацин в варианте острой фармакологической пробы у здоровых женщин изменял содержание компонентов глутатионового буфера (в пользу восстановленного глутатиона), а у мужчин - активность антиоксидантных ферментов - пероксидазы (снижение) и каталазы (повышение у "уязвимых")

5. Острая фармакологическая проба с индометацином (однократный прием индометацина в дозе 75 мг) снижает содержание нитрит-иона в сыворотке крови пациентов, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства, в сыворотке крови «резистентных» здоровых добровольцев, при этом у мужчин содержание нитрит-иона после острой фармакологической пробы с индометацином ниже, чем у женщин.

6. Применение димефосфона в течение 10 дней повышает "биохимическую устойчивость" пациентов к действию НПВС, что сопровождается активацией пероксидазы и глутатионового буфера и повышением уровня нитрит-иона в ответ на острую фармакологическую пробу с индометацином у пациентов, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется до начала терапии нестероидными противовоспалительными средствами определять «уязвимость»/«резистентность» к действию нестероидных противовоспалительных средств. Предложенный "индекс устойчивости" к действию НПВС, а также показатели окислительно-восстановительного глутатионового буфера могут быть использованы для прогнозирования риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами.

2. Рекомендуется применение димефосфона у «уязвимых» пациентов, длительно получающих НПВС, в виде периодически применяемых 10-дневных курсов лечения в суточной дозе 100 мг/кг массы тела внутрь для повышения "биохимической устойчивости" к повреждающему действию НПВС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Титаренко, Альбина Фаритовна, 2004 год

1. Амирханова H.H. Антимикробные свойства иммуномодулятора димефосфона / Амирханова H.H., Студенцова И.А., Исмагилов В.Ш., Савинова А.Н. // Тез. докл. II российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., - 1995. - С.133.

2. Анчикова Л.И. К механизму антиацидотического действия димефосфона / Анчикова Л.И., Валеева И.Х., Поздняк А.О., и др. // Каз. мед. журн. -1988,-№5.-С. 362.

3. Арбузов Б.А. Синтез и новые биологические эффекты фосфорорганиче-ских соединений с низкой токсичностью / Арбузов Б.А., Визель А.О., Ивановская K.M. и др. // Доклады АН СССР. 1968. - Т.182. - №1. - С. 101-104.

4. Барскова В.Г. Применение нимесила при подагрическом артрите Барско-ва В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. // Тер. архив.-2003.-№5.- С.60-64.

5. Блатун Л.А. Димефосфон новый отечественный препарат для местного лечения ран во второй фазе раневого процесса / Блатун Л.А., Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А. // Тез. докл. VII съезда хирургов Молдовы. - Кишинев: «Штиинца». - 1991. - С.303-304.

6. Болдырев A.A. Парадоксы окислительного метаболизма мозга / Болдырев

7. A.A. // Биохимия. 1995. - №9. - С. 1336-1342.

8. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона / Болдырев A.A. // Успехи физиолог, наук. -2003. -№3. -С.21-34.

9. Ю.Бондарев А.И. К механизму ульцерогенного действия нестероидных противовоспалительных препаратов / Бондарев А.И., Зарудий Ф.С. // Экспе-рим. и клин, фармакол. 1994. -№1. - С.66-73.

10. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. // Наука, Москва.- 1972.

11. Гаврилов В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. // Лаб. дело.- 1983.- №3,- С. 33-35.

12. Гаврилов В.Б., Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. // Вопросы мед.химии.-1987.-N1.- С. 118-122.

13. Горошинская И.А. Интенсивность перекисного окисления липидов при периодической гипоксии и защитном действие пиразилола / Горошинская И.А., Могильницкая JI.B. // Биохимия. Т.59, №7 - 1996. - С.46.

14. Гребенева JI.C. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и пути их коррекции / Гребенева Л.С., Насонова C.B., Цветкова Л.И. // Клин, медиц.- 1997. №5. - С.42-45.

15. Григорьев П. Я., Яковенко Э.П. Повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами / Григорьев П. Я., Яковенко Э.П. // Клин, медицина. 1997. -№3!-С. 69-71.

16. Грицюк А.И. Осложнения терапии нестероидными противовоспалительными средствами / Грицюк А.И., Ангелуца П.А., Викторов А.П. // Сов. Медицина. 1990. №10. - С. 39-43.

17. Даминов Ш.Н. Сравнительная оценка действия кваматела и омеза на систему глутатиона при экспериментальной язве двенадцатиперстной кишки / Даминов Ш.Н., Иноятова Ф.Х. // Эксперим. и клин, фармакология. -1998.-Т.61,№4.-С. 26-28.

18. Дворкин Е.Б. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на функцию почек у больных ревматоидным артритом // Дворкин Е.Б., Муравьев Ю.В. // Ревматология. 1991. - №2. - С. 28-30.

19. Доказательная медицина. Клинические рекомендации + фармакологический справочник. Выпуск 1. / Под ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко. -М.: ГЭОТАР-МЕД-2004.- 1184 с.

20. Дубинина Е.Е. / Вопросы мед. химии -2001 №6. - С. 561-581.

21. Еналеева Д.Ш. Влияние димефосфона на тромбоцитарный гемостаз при экспериментальном токсико-инфекционном шоке / Д.Ш. Еналеева, Д.М.Зубаиров, И.С. Мокринская и др. // Отчет для Фармакологического Комитета МЗ СССР: ДСП.- Казань, 1980.- 3 с.

22. Зиганшина JI.E. Влияние димефосфона на процессы экссудации и пролиферации / Зиганшина JI.E., Студенцова И.А., Заиконникова И.В., Зиган-шин А.У. // Фармакология и токсикология. 1990.- N1. - С.57-59.

23. Зиганшина JI.E. Возможности лекарственной регуляции воспаления / Зиганшина JI.E., Зиганшин А.У. // Каз. мед. журнал.-1996.-№3.-С.212-216.

24. Зиганшина JI.E. Доказательства эффективности местного применения димефосфона при экспериментальных поражениях кожи / Зиганшина JI.E., Студенцова И.А., Зиганшин А.У. // Вестник дерматологии и венерологии.- 1992.-N1,-С.15-19.

25. Зиганшина JI.E. Механизм действия димефосфона / Зиганшина JI.E., Студенцова И.А., Зиганшин А.У., Валеева И. X. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992.- N2.- С.43-45.

26. Зиганшина JI.E. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств: механизмы возникновения и возможности лекарственной коррекции / Зиганшина JI.E., Зиганшин А.У. // Каз. мед. журнал.- 1997.-№3.- С.213-217.

27. Зиганшина JI.E. Флоготропные свойства фосфонатов: Автореф. дис.д-ра мед. наук / Зиганшина JI.E. Казань, 1994. - 40 с.

28. Ивашкин В.Т. Актуальные вопросы безопасности ненаркотических анальгетиков / Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шептулин A.A., Макарьян М.Л. // Клин, фармакол. и тер. 1999.-№8 (5). - С. 51-54.

29. Ивашкин В.Т. Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени / Ивашкин В.Т. // Клин, фармакол. и тер. 2003 - №12. - С.57-60.

30. Игнатова М.С. Нефротический синдром у детей: изменяющиеся взгляды на его патогенез и лечение / Игнатова М.С.// Педиатрия.-1991.-Н7.-С.8-12.

31. Исмагилов М.Ф. Церебральные вегетативные нарушения пубертатного периода: / Исмагилов М.Ф.// Автореф. дисс.докт. мед. наук: Казань, 1986,-44 с.

32. Каратеев А.Е., Рецидивирование гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Каратеев А.Е. // Тер. архив. 2003.- №5. - С. 74-78.

33. Клебанов Б.М. Фармакологическая регуляция воспаления: современные проблемы и перспективы развития / Клебанов Б.М. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992.- Т.55. -№4. - С.4-8.

34. Климнюк Е.В. Функциональное состояние печени и перекисное окисление липидов при поражении ее индометацином / Климнюк Е.В. // Фармакология и токсикология. 1989. - №2. - С. 81-82.

35. Коломец М.Ю. Новые белковые таблетированные продукты в лечении больных язвенной болезнью и динамика показателей системы глутатиона / Коломец М.Ю., Мещишен И.Ф. // Врачебное дело.-1992.-№2 С.41-45.

36. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. // Лаб. дело.-1988.-№1.-С.16

37. Костюк В.А. Определение продуктов перекисного окисления липидов с помощью тиобарбитуровой кислоты в анаэробных условиях / Костюк В.А., Потапович А.И. // Вопросы мед. химии. 1987. - 33. - С. 115-118.

38. Кукес В.Г. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков / Кукес В.Г., Сычев Д.А. // Клин, фармакол. и тер. 2002. - №5. - С. 73-78.

39. Кургалюк H.H. Оксид азота как фактор адаптационной защиты при гипоксии / Кургалюк H.H. // Успехи физиолог, наук. -2002-№4.-С.65-79.

40. Лазарев В.Н. Справочник для химиков, инженеров и врачей / Лазарев В.Н. // Химия. Ленинград. - 1976.

41. Латфуллин И.А. Изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при инфаркте миокарда и их коррекция новым препаратом ди-мефосфон: / Латфуллин И.А. // Автореф. дисс.докт. мед. наук: М. -1985.-36 с.

42. Марков Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Марков Х.М. // Успехи физиологических наук. 2001. - №3. - С. 49-65.

43. Меломед Д.Б. Экология / Меломед Д.Б., Костюковский Л.Л., Рубенчик Б.Л. //- 1990. -№2.-С. 3-9.

44. Мещишен И.Ф., Васильев C.B. Влияние индометацина и вольтарена на окисление и восстановление глутатиона в печени белых крыс // Фармакология и токсикология. 1985.- №1.- С.28-30.

45. Минченко Б.И., Беневоленский Д.С., Тишенина P.C. // Клиническая лабораторная диагностика, 1999. - №1. - С. 8-17.

46. Муравьев Ю.В. Почему селективный ингибитор циклооксигеназы-2 нимесулид может снизить функцию почек? / Муравьев Ю.В., Цапина Т.Н. //Клин, фармакол. и тер. -2003. -№12 (1)-С. 60-61.

47. Муравьев Ю.В. Проницаемость защитного барьера кишечника у больных ревматическими заболеваниями, длительно получающих нестероидные противовоспалительные препараты / Муравьев Ю.В., Лебедева В.В., Мазо,

48. B.К., Гмошинская И.В. // Клин, фармакол. и тер. 2003.- №12. - С. 23-26.

49. Муравьев Ю.В. Токсическое повреждение печени диклофенаком натрия / Муравьев Ю.В., Осипова Е.В., Алексеева A.B., Дыдыкина И.С. // Клин, фармакол. и тер. 2002 - №11.- С. 94-96.

50. Насонов E.JI. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. / Насонов E.JI. // Клин, фармакол. и тер. 2003. -№12 (1)-С. 64-69.

51. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). / Насонов E.JI. // Москва. Издательство Анко.-2000.- 142 с.

52. Насонов E.JI. Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических болезней: теоретические предпосылки и клиническое применение мелоксикама / Насонов E.JI., Цветкова Е.С., Балабанова P.M. // Клин, медицина. 1996. - №4. - С. 4-8.

53. Насонов E.JI. Новый нестероидный противовоспалительный препарат набуметон: клинические перспективы / Насонов E.JI., Насонова C.B. // Клин, медицина. 1996. - №8. - С. 13-16.

54. Насонов E.JI. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы / Насонов E.JI. // Клин, фармакол. и тер. 2000. - №1.1. C.57-64.

55. Насонова В.А. Значение циклооксигеназы-2 в развитии боли / Насонова В.А. // Тер архив. 2001,- №5. - С. 56-64.

56. Насыров Х.М. Антиоксидантные свойства противовоспалительных средств / Насыров Х.М. // Фармакол. и токсикол. 1987.- N6.- С.113-116.

57. Новожилова A.A. Острые стрессовые язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта / Новожилова A.A. // Тез. докладов начно-практической конференции молодых ученых КГМА. 2002. - С. 51-52.

58. Пайен Д.Г. Нестероидные противовоспалительные средства / Пайен Д.Г.,

59. Катцунг Б.Г. // Базисная и клиническая фармакология. Под ред. Катцунг Б.Г. М.-СПб. - 2000. - Гл.35. - с.61-88.

60. Петренко Ю.М. Новые источники окиси азота, их возможная физиологическая роль и значение / Петренко Ю.М., Шашурин Д.А, Титов В.Ю. // Эксперим. и клин, фармакол. 2001, №2. - С.72-80.

61. Пирих Л.А. Лечение гломерулонефрита с гематурическим компонентом / Пирих Л.А., Дударь И.О., Колесник М.О. // Врач. дело. -1992. -№3. -С.3-6.

62. Попов Т. Метод определения пероксидазной активности крови / Попов Т., Нейковска Л., // Гигиена и санитария. 1971.- №10.- С.89-91.

63. Реутов В.П. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. // М.: Наука. 1997.- 159 с.

64. Святкина О.Б. Патогенетическое значение структурно-функциональных изменений мембран иммунокомпетентных клеток и возможности их коррекции при атопической бронхиальной астме у детей: / Святкина О.Б. // Автореф. дисс.докт. мед. наук: М. - 1987.- 44 с.

65. Сен Чандан К. Гомеостаз глутатиона: кардинальная физиологическая защита против токсичности кислорода, вызванная физическим упражнением / Сен Чандан К., Хеннинен О. // Физиологический журнал. 1995. -Т.81, №11. - С.143-149.

66. Сергеева Т.В. Генетика / Сергеева Т.В., Чистяков Д.А., Кобалова Ж.Д., Моисеев B.C. // 2001. -№3. С. 418-421.

67. Станиславчук H.A. // Влияние ретинола, токоферола и циметидина на ульцерогенный эффект ортофена, индометацина и напроксена. / Стани-славчук H.A., Пентюк A.A., Вовк О.Г., Остапчук Е.И. // Эксперим. и клин, фарм. 1995. - №6. - С.33-35.

68. Страчунекий Л.С. Нестероидные противовоспалительные средства. Серияклиническая фармакология врачу» / Страчунский Л.С, Козлов С.Н. // Смоленская ГМА. - 1997. - 70 с.

69. Студенцова И. А. Экспериментальное обоснование внедрения неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений в клиническую практику: / Студенцова И.А. // Автореф. дисс.докт. мед. наук:.- Казань. 1974.-44 с.

70. Сюбаев Р.Д. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов / Сюбаев Р.Д, Машковский М.Д, Шварц Г.Я, Покрышкин В.И. // Хим.-фарм. журнал.-1986,-№1.- С.33-39.

71. Тринус Ф.П. Фармакологическая регуляция воспаления / Тринус Ф.П, Клебанов Б.М, И.М.Ганджа. // Киев: Здоров-я. - 1987. - 141 с.

72. Туинов Л.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации / Туинов Л.А., Иванова В.А. // Вестник АМН СССР.- 1988.- №1,- С.62-69.

73. Уразаев А.Х. Физиологическая роль оксида азота / Уразаев А.Х, Зефиров А.Л. // Успехи физиологических наук. 1999. - №1 . - С. 54-72.

74. Фазылов В.Х. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и коррекция его нарушений при роже: / Фазылов В.Х. // Авторе-фер.дисс.канд.мед.наук : ДСП.- Л. 1990.- 25 с.

75. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Флетчер Р, Флетчер С, Вагнер Э. // М. Медиа Сфера. 1998. - 352 с.

76. Хаккер М. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения / Хаккер М, Фог М.Л, Рамвелл П.У. // Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Катцунг Б.Г. М.-СПб. -2000.-Гл.18.-с.361-378.

77. Харкевич Д.А. Роль фундаментальных исследований в создании новых лекарственных средств / Харкевич Д.А. // Клин, медицина. 1998. - №12. - С.4-9.

78. Хафизьянова Р.Х. Малотоксичные фосфорорганические соединения новый перспективный класс ноотропов / Хафизьянова Р.Х. // Каз. мед. журнал. - 1994. - №3. - С. 169-171.

79. Цибулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона / Цибулькина В.Н. // Каз. мед. журнал. 1999. - №2. - С. 120-122.

80. Цибулькин А.П. Подавление димефосфоном кислотообразующей функции желудка / Цибулькин А.П., Цибулышна В.Н., Новожилова A.A. // Тез. докл. VI Росс. нац. конгресса "Человек и лекарство".- 1999.-С. 341.

81. Цибулькина В.Н. Оптимизация клинического применения димефосфона на основе исследования ведущих механизмов его действия: / Цибулькина В.Н. // Автореф.дисс.док. мед. наук. ДСП. - Казань. - 1997. - 44 с.

82. Чернышов В.Г. Определение восстановленного и окисленного глутатиона в эритроцитах беременных женщин / Чернышов В.Г. // Лаб.дело.- 1983. -N3.-C. 31-33.

83. Шварц Г.Я. Новые направления в создании противовоспалительных препаратов / Шварц Г.Я. //Хим.-фарм. журнал. 1988.-№11.-С.1317-1326.

84. Шептулин A.A. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка / Шептулин A.A. // Клин, медицина. 1999. - №2. - С. 1216.

85. Шостак H.A. Желудочно-кишечные кровотечения как осложнения гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Шостак H.A., Рябкова A.A., Савельев B.C. Малярова Л.П. // Тер. архив. 2003 - №5. - С. 70-73.

86. Шухов B.C. Аналгетики в России: проблемные вопросы / Шухов B.C., Дж. Харпер // Клин, фармакол. и тер. 1999. - №8 (6). - С. 10-18.

87. Шухов B.C. Практические рекомендации по рациональной фармакотерапии распространенных болевых синдромов в амбулаторной практике / Шухов B.C. // Клин, фармакол. и тер. 2001. - №5. - С. 67-74.

88. Anderson G. D. Selective inhibition of cyclooxygenase (COX)-2 reverses inflammation and expression of COX-2 and in rat adjuvant arthritis / Anderson G. D., Hauser S.D., McGarity K.L. // J.Clin.Invest.-1996.-№ll.-P.2672-2679.

89. Ballinger A. Prevention of peptic ulceration in patients receiving NSAIDs / Ballinger A. // Br.J.Hosp.Med. 1993.- V.49.- P.767-772.

90. Barbier A. Comparative study of etidronate and SR 41319, a new diphospho-nate, on passive cutaneous anaphylaxis and phospholipase A2 activity / Barbier A., Breliere J.C., Paul R. //Agents Actions.- 1985.- V.16.- P.41-42.

91. Batt D.G. 5-Lipoxygenase inhibitors and their anti-inflammatory activities / BattD.G. //Prog.Med.Chem.- 1992.- V.29.- P. 1-63.

92. Beckman J.S. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide / Beckman J.S., Beckman T.W., Chen J. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1990. - V. 87. - P. 1620-1624.

93. Bein E. Influence of pyrazolone derivatives on the content of reduced glutathione in the liver of rats / Bein E. with technical assistance of M.Witt. // Bio-med.Biochim.Acta.- 1983.- V.42.- N5.- P.561-571.

94. Biliar T.R. A role for inducible nitric oxide biosynthesis in the liver in inflammation and in the allogeneic immune response / Biliar T.R., Hoffman R.A., Curran J.M. // J.Lab.Clin.Med.- V.120.- P.192-197.

95. Blower P.R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs / Blower P.R. // Br.J.Pheumatol.- 1993.- V.32.- P.35-38.

96. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology / Bredt D.S. // Free Radic. Res.-1999.-V.31.-N6.-P.577-596.

97. Catella-Lawson F. Cyclooxgenase-2 inhibitors and the antiplatelet affect of aspirin. / Catella-Lawson F., Reilly M., Kapoor S. et al. // N. Engl. J. Med. -2001.-V. 345.-P. 1809-1817.

98. Churchill L. Selective inhibition of human cyclooxygenase-2 by meloxicam. / Churchill L., Graham A., Shih C.-K. et al. // Inflammopharmacology. 1996. -N 4. - P. 125-135.

99. Clements P.J. Textbook of Rheumatology / Clements P.J., Paulus H.E.// Eds W.N. Kelly et al. Philadelphia, 1993. - V.l - P.700-730.

100. Clissold S. Paracetamol and plenecetin. / Clissold S. // Drugs. 1986. N32 (suppl. 4). - P.46-59.

101. Collins SL. Single dose oral ibuprofen and diclofenac for postoperative pain (Cochrane Review). / Collins SL, Moore RA, McQuay HJ, Wiffen PJ, Edwards JE. // In: The Cochrane Library. 2002. - Issue 3.

102. Crofford L. Basic biology and clinical application of specific cyclooxgenase-2 inhibitors. / Crofford L., Lipsky P., Brooks P. et al. // Arthritis Rheum. -2000. N.43.-P. 33157-33160.

103. Dhuley J.N. Inhibition of lipid peroxidation by piperine during experimental inflammation in rats / Dhuley J.N., Raman P.H., Mujumdar A.M., Naik S.R. // Indian J.Exp.Biol.- 1993. V.31, N5,- P. 443-445.

104. Di Rosa M. Activated macrophages express NO-sinthase / Di Rosa M., Radomski M.W., Carnuccio R., and Moncada S. // Bio-chem.Biophys. Res.Commun.- 1990.-V.172.-P.1246-1252.

105. Feuba D. Gastrointestinal safety and tolerability of non-selective nonsteroidal anti-inflammatory agents and cyclooxgenase-2 selective inhibitors./ Feuba D. // Clevelend Clinic J. Med. 2002. -N.69 (Supll. 10). - P. 31-39.

106. Flower R. Druds which inhibit prostaglandin biosynthesis. / Flower R., // Pharmacol. Rev. 1974. - V. 26. - P. 33-67.

107. Frölich J.C. A Classifcation of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxgenase: Review / Frölich J.C. // TiPS. 1997. - P. 203-228.

108. Furchgott R.F. The obligatory role o endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholin / Furchgott R.F., Zavadski J. // Nature.--1980.-V. 288.-P. 373-376.

109. Galvez J. Rutoside as mucosal protective in acetic acid-induced rat colitis / Galvez J., Cruz T., Crespo E. // Planta. Med. 1997 - V.63. - P.409-414.

110. Garner S. Rofecoxib for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). / Garner S, Fidan D, Frankish R, Judd M, Towheed T, Wells G, Tugwell P. // The Cochrane Library. Issue 2. - 2004.

111. Gaston B. The biology of nitrogen-oxides in the airways / Gaston B., Drazen J.M., Localzo J., Stamler J.S. // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. 1994. - V. 149. -N. 3.-P. 538-551.

112. Goppelt S.M. Cyclooxygenase-2 in the spinal cord: localization and regulation after peripheral inflammatory stimulus / Goppelt S.M., Beiche F. // Adv.Exp.Med.Biol. 1997. - V.433. - P.213-216.

113. Green K. Pronounced reduction of in vivo prostaglandin synthesis in humans by acetaminofen (paracetamol). / Green K., Drvota V., Vesterqvist O. // Prostaglandins. 1989.-V. 37.-P. 311-315.

114. Gueveara I. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Griess reaction / Gueveara I., Iwanejko J., Dembiska-Kiec A. et al. // J. Clinica Chimica Acta. 1998. - V. 274(2). - P. 177-178.

115. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. / Hawkey C.J. // Lancet. 1999.- V.353.-P.307-314.

116. Hawkey C.J. Therapeutic interventions in gastrointestinal disease based on an understanding of inflammatory mediators / Hawkey C.J., Mahida Y.R., Hawthorne A.B. // Agents Actions. 1992,- Spec.No.- P.22-26.

117. Hay.C. Carrageenan-induced hyperalgesia is associated with increased cyclo-oxygenase-2 expression in spinal cord / Hay.C., deBelleroche J. // Neuroreport. 1997. - V.5. - P.1249-1251.

118. Hibbs J.B.Jr. Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule / Hibbs J.B.Jr., Taintor R.R., Vavrin Z. // Biochem. Res.Commun.- 1988.-V.157.- P.87.

119. Hirata T. Cyclooxygenase isozymes in mucosal ulcergenic and functional responses following barrier disruption in rat stomachs / Hirata T., Ukawa H., Yamakuni H. // Br.J.Pharmacol. 1997. - V.122, №3. - P. 447-454.

120. Ignarro I.J. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide / Ignarro I.J., Buga J.M., Wood K.S., Byrns R.E., and Chaudhuri G. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1987. - Vol. 84. - P. 9265-9269.

121. Kang R.Y. Expression of cyclooxygenese-2 in human and animal model of rheumatoid arthritis / Kang R.Y., Freire M.J., Sigal E. // Br.J.Rheumatol. -1996-V.35.-P.711-718.

122. Kapui Z. Investigations of indomethacin-induced gastric ulcer in rats / Kapui

123. Z., Boer К., Rozsa I. // Arzneimittelforschimg.- 1993.- V.43, N7.- P.767-771.

124. Kelm M. Quantitative and kinetic characterization of nitric oxide and EDRF released from cultured endothelial cells / Kelm M., Feelisch M., Spahr R. // Biochem. and Biophis. Res. Commun. 1988. - V. 154. - P. 136-244.

125. Kennedy B.P. Cloning and expression of rat prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) 2 cDNA / Kennedy B.P., Chan C.C., Culps S.A. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1993. - V.197. - P.494-500.

126. Kilbourn R.G. Endothelial cell production of nitrogen oxides in response to interferon (gamma) in combination with tumor necrosis factor, interleukin or endotoxin / Kilbourn R.G., Belloni P. // J. Nat. Cancer Inat. 1990. - V. 82. -P. 772-776.

127. Klaus K. Gastric mucosal protection by acetazolamide derivates: role of carbonic anhydrase and sulfhydryls / Klaus K. // Eur. J. Pharmacol. 1987. - V. 141.-N.1.-P. 7-13.

128. Kubes P. Nitric oxide as mediator of gastrointestinal mucosal injury? Say it ain't so / Kubes P., Wallace J.L. // Mediators of Inflammation. 1995. - V.4. -P. 397-405.

129. Kubes P. Nitric oxide synthesis inhibition induced leukocyte adhesion via superoxide and mast cells / Kubes P., Kanwar S., Niu X.F., Gaboury J.P. // FASEB J. 1994. - N7. - P. 1293 - 1299.

130. Li J,J. Novel terphenyls as selective cyclooxygenase-2 inhibitors and orally active anti-inflammatory agents / Li J.J., Norton M.B., Reinhard E.J. // J.Med.Chem. 1996 - V.39, №9. - P. 1846-1856.

131. Ligumsky M. Aspirin can inhibit gastric mucosal cyclooxigenase without causing lesions in rat / Ligumsky M., Golanska E.M., Hansen D.G. // Gastroenterology. 1984. - V. 84. - P. 756-761.

132. Lisky P. The classification of cyclooxygenase inhibitors. / Lisky P., Abramson S., Crofford L. et al. // J. Rheumatol. 1998. - V.25.- P.2298-2302.

133. Mann J.F. Ibuprofen as an over-the -counter drug: is there a risk for renal injury? / Mann J.F., Goerig M., Brune K. // Clin.Nephrol.- 1993.- V.39.- P. 1-6.

134. Masferrer J.L. Selective inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is antiinflammatory and nonulcerogenic / Masferrer J.L., Zweifel B.S., Manning P.T. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1994.- V.91. - P.3228-3232.

135. McMillan R.M. Designing therapeutically effective 5-lipoxygenase inhibitors / McMillan R.M., Walker E.R.H. // TiPS.- 1992.- V.13.- P. 323-330.

136. Moncada S. Inhibition of the induction of nitric oxide synthase by glucocorticoids: yet another explanation for their anti-inflammatory effects ? / Moncada S., Palmer R.M.J. // TipS.- 1991.- V.12.- P. 130-131.

137. Mulherin D.M. Glutathione reductase activiti, riboflavin status,and diseaseac-tiviti in rheumatoid arthritis / Mulherin D.M., Thurnham.D.I., Situnayake R.D. // Ann. Rheum. Dis. 1996.- V.55. - P. 837-840.

138. Nanra R.S. Analgesic nephropathy in the 1990-s an Australian perspective / Nanra R.S. // Kidney.Int.Suppl.- 1993.- V.42.-P.86-92.

139. Narayanan P.K. Defects in intracellular oxidative metabolism of neutrophils undergoing apoptosis / Narayanan P.K., Ragheb K., Lawler G. // J.Leukoc.Biol. 1997. - V.61. -P.481- 488.

140. Nijramp F.P. Nitric-oxide and bronchial reactivity / Nijramp F.P., Folkerts G., // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol. 24. -N 10. - P. 905-914;

141. Nithipatikom Kasem. Nitro-L-arginine interferes with the cadmium reduction of Nitrate/Griess reaction method of measuring nitric oxide production / Nithipatikom Kasem, Pratt Phillip F. and Campbell William B. // Eur. J. Clin

142. Chem. Clin. Biochem. 1996.-N. 34 (2). - P.133-137.

143. Norman V. Nitrogen oxides in tobacco smoke / Norman V., Keith C.H. // Nature. 1965. - Vol. 205. - P. 915-916.

144. Packer L. Oxidative stress, antioxidants, aging and diseases / Packer L., Cutler R., Bertram J., Mori A. // Oxidative stress and Aging. 1995. - P. 1-14.

145. Palmer R.M. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginin / Palmer R.M., Ashton D.S., Moncada S. // Nature. 1988. - Vol. 333. - P. 664-666.

146. Paterson D. Piroxicam induced submassive necrosis of the liver / Paterson D., Kerlin P., Walker N. / Paterson D. // Gut.- 1992.- V.33.- P. 1436 -1438.

147. Perazella M.A. Can ibuprofen cause acute renal failure in a normal individual / Perazella M.A., Buller G.K. // Am.J.Kidney.Dis.- 1991.- V.18.- P.600-602.

148. Podmore I. Vitamin C exhibits pro-oxidant propreties / Podmore I., Griffiths H., Herbert K. // Nature. 1998. - V. 392. -P. 559.

149. Rabinovitz M. Hepatotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / Rabinovitz M., Van-Thiel D.H. // Am J.Gastroenterol.- 1992.- V.87.- P. 16961704.

150. Rainsford K.D. Mechanisms of gastrointestinal Toxicity of Nonsteroidal anti-infammatory drugs / Rainsford K.D. // Scandinavian J.Gastroenterology.-1989.- V.24, Suppl.163.- P.9 -16.

151. Rainsford K.D. The effect of 5-lipoooxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on the development of gastric lesions induced by nonsteroidal antiinflamatory drugs in mice. / Rainsford K.D. // Agents Actions. 1987. - V. 21.-P. 316-319.

152. Raoul J.L. Digestive hemorrhage following gastroduodenal ulcers causedby non-steroidal anti-inflammatory agents / Raoul J.L, Emery P, Bretagne J.F. // Gastroenterol.Clin.Biol.- 1991.- V.15.- P.950-955.

153. Rostom A. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers (Cochrane Review) / Rostom A, Dube C, Wells G, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, McGowan J. // The Cochrane Library. Issue 2. - 2004.

154. Roth E. Oxygen free radicals and their clinical implications / Roth E. // Acta. Chir. Hung. 1997. - V.36. - P.302-305.

155. Salim A.S. A new approach to the treatment of nonsteroidal antiinflammatory drugs induced gastric bleeding by free radical scavengers / Salim A.S. // Surg.Gynecol.Obstet.- 1993.- V.176, N5.- P.484-490.

156. Salim A.S. Sulfhydryl-containing agents in the treatment of gastric bleeding induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs / Salim A.S. // Can.J.Surg.-1993.- V.36, N1.- P.53 -58.

157. Schmassmann A. Mechanisms of ulcer healing and effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / Schmassmann A. // Amer. J. Med. 1998. - V. 104. -N; 3A.-P. 43S-51S.

158. Scott B. Oxidative stress oxidants and antioxidants / Scott B, Aruoma O, Evans P. // Exp. Physiol. - 1997. - V. 82. - P. 291-295.

159. Seibert K. Distribution of COX-1 and COX-2 in normal and inflamed tissues / Seibert K, Zhang Y., Leahy K, J. // Adv. Exp. Med. Biol. 1997. - V.400 (A). - P.167-170.

160. Seibert K. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain / Seibert K, Zhang Y, Leahy K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V.91, №25. - 12013-12017.

161. Sen C.K. Physiological antioxidants / Sen C.K., Hanninen O. // Exercise and oxygen toxicity. Amsterdam, 1994. - P. 89-126.

162. Sethi S. Modulation of polymorphonuclear leukocytes function by nitric oxyde / Sethi S., Dikshit M. // Thromb. Res.-2000.- V.100. N3. - P.223-247.

163. Stachura J. J Clin Gastroenterol / Stachura J, Konturek JW, Dembinski A, Domschke W.// 1996. N. 22. P. 282-287.

164. Stalmer J.S. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms /

165. Stalmer J.S., Singel D.J., Loscalzo J. // Science. -1992.-V.258. -P.1898-1902.

166. Stuehr D.J. Nitric oxide: a macrophage product responsible for cytostasis and respiratory inhibition in tumour target cells / Stuehr D.J., Nathan C.F. // J.Exp.Med.- 1989.- V.169.- P.1543.

167. Swift G.L. Risk of ulceration with long-term indomethacin: endoscopic and histological changes in upper gastro-intestinal mucosa / Swift G.L., Arnold J., Williams G.T. // Digestion. 1992. - V.53. - P.88-93.

168. Tabet "N. Ibuprofen for Alzheimer's disease (Cochrane Review) / Tabet N, Feldmand H. // The Cochrane Library. Issue 2. - 2004.

169. Takagi K. NSAIDs ulcerogenicity / Takagi K., Okabe S. // Jap.J.Pharmacol.-1986.- V.18.-P.9-18.

170. Tarazi E.M. Sulindac-associated hepatic injury: analysis of 91 cases reported to the Food and Drug Administration / Tarazi E.M., Harter J.G., Zimmerman H.J. // Gastroenterology.- 1993.- V.104.- P.569-574.

171. Tulder MW. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain (Cochrane Review) / Tulder MW van, Scholten RJPM, Koes BW, Deyo RA. // The Cochrane Library. Issue 3. - 2004.

172. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin like drugs / Vane J.R. //Nature. 1971.- V.231.- P.232-235.

173. Vinsent S.R. Nitric oxide: a radical neurotransmitter in the central nervous system / Vinsent S.R. // Progr. Neurobiol. 1994. - V. 42. - P. 129-160.

174. Wallace J.L. Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity / Wallace J.L., Bak A., Knight W. //Gastroenterology. 1998. - V. 115, №1. - P. 101-109.

175. Wallace J.L.'Pathogenesis of NSAID gastropathy: are neutrophil the culprits? / Wallace J.L., Granger D.N. // TiPS.- 1992.- V. 13.- P. 129-131.

176. Wang Y. Neuronal NOS: gene structrure, mRNA diversity, and functional relevance / Wang Y., Newton D.C., Marsden P.A. // Crit. Rev. neurobiol. -1999.-Vol. 13, N1.- P. 21-43.

177. Watson MC. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee (Cochrane Review). / Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. // In: The Cochrane Library, Issue 3. 2004.

178. Weissman G. Prostaglandins as modulators rather than mediators of inflammation. / Weissman G. // J. Lipid Med. 1993. - V. 6. - P. 275-286.

179. Zäfirovska K.G. Urinary excretion of the three specific renal tubular enzymes in patiens treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) / Zafl-rovska K.G., Bogdanovska S.V., Marina N // Ren.Fail.- 1993.- V.15.- P.51-54.

180. Zimmerman J. Acute upper gastrointestinal bleeding in Jerusalem 19881991: causes, haracteristics and relation to nonsteroidal anti-inflammatory drugs / Zimmerman J., Arnon R., Ligumski M. // Isr.J.Med.Sci.-1993.-V.29.-P.292-297.