Разработка новых методов экспериментальной химиотерапии ларвальных эхинококкозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.11, кандидат наук Школяр, Наталья Александровна

• Школяр, Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Школяр, Наталья Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 Систематическое положение, биология, штаммовые особенности и распространение цистного и альвеолярного эхинококков

1.1 Систематическое положение Е.granulosus и Е. multilocularis

1.2 E.granulosus: штаммовые особенности, цикл развития, морфология личиночной и половозрелой стадий возбудителя

1.2.1 Штаммовые особенности Е. granulosus

1.2.2 Цикл развития, морфология личиночной и половозрелой стадий E.granulosus

1.3 E.multilocularis: штаммовые особенности, цикл развития, морфология личиночной и половозрелой стадий возбудителя

1.3.1 Штаммовые особенности E.multilocularis

1.3.2 Цикл развития, морфология личиночной и половозрелой стадий E.multilocularis

1.4 Географическое распространение E.granulosus и E.multilocularis

2 Химиотерапия и моделирование ларвальных эхинококкозов

2.1 Химиотерапия ларвальных эхинококкозов

2.2 Лабораторные модели ларвальных эхинококкозов

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Материалы и методы исследований

1.1 Материалы и объём исследований

1.2 Методы исследований

1.2.1 Метод моделирования инвазии Е. multilocularis

1.2.2 Метод моделировании инвазии E.granulosus

1.2.3 Метод экспериментальной химиотерапии инвазии E.multilocularis

1.2.4 Методы экспериментальной химиотерапии инвазии E.granulosus

2 Результаты исследований и их обсуждение

>

2.1 Эффективность нокодазола при экспериментальном ларвальном альвеококкозе

2.2 Эффективность нокодазола при экспериментальном ларвальном цистном эхинококкозе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Актуальность проблемы

Альвеолярный эхинококкоз (альвеококкоз) и цистный эхинококкоз - хронически протекающие тканевые гельминтозы, вызываемые личинками цестод Echinococcos multilocularis, и E.granulosus, относятся к наиболее тяжёлым паразитарным заболеваниям, характеризуются длительным течением, первичным опухолевидным поражением печени, нередко с метастазами в мозг, лёгкие, другие органы и ткани и частым летальным исходом. Альвеококкоз является заболеванием человека, а цистным эхинококкозом болеют человек и сёльскохозяйственные животные. Альвеококкоз распространён преимущественно в северном полушарии, цистный эхинококкоз - повсеместно. Весь север России является природным очагом альвеококкоза, а по данным современных научных методов оценки распространения заболеваемости паразитозами, ежегодно в мире регистрируется около 18,2 тыс. новых случаев альвеококкоза, большая часть которых - 16,2 тыс. - приходится на Китай [Torgerson P.R. et al., 2010; Wang L.Y. et al, 2010; Мою P., Schantz P.M., 2009; Ma S.M. et al., 2008; Jiang C.P., 2002; Eckert J. et al., 2000; Craig P.S. et al., 1992]. Особенно широко распространён в Китае и цистный эхинококкоз, где число заболевания превышает 380 тыс., а под угрозой заражения находится около 50 млн человек [Chai J.J., 2009].

Единственным радикальным методом лечения этих заболеваний до настоящего времени остаётся хирургический, возможности которого резко ограничены в случаях запущенной или множественной инвазии [Jamshidi M. et al., 2008; Amman R.W., 2000]. Первые попытки, открывшие перспективу разработки метода специфической химиотерапии ларвальных эхинококкозов на основе мебендазола, были предприняты в конце 80-х годов [Кротов А.И. и соавт., 1974; Heath D.D, Chaevis R.A.F., 1974]. Позже широкое клиническое применение получил структурный аналог мебендазола - албендазол [Ishizu H. et al., 1996; Morris D.L. et al, 1983]. Однако, оба препарата приводили к излечению около 30 % больных цистным эхинококкозом и не обладали ларвицидной активностью при альвеококкозе [Torgerson P.R., et al., 2010; Ceballos L. et al., 2008; Jamshidi M., et al., 2008; Bresson-Hadni S. et al., 2000; Amman R.W. et al., 1999; Vutova K., et al., 1999;

Horton R.J., 1997]. Анализ результатов химиотерапии цистного эхинококкоза препаратами группы карбаматбензимидазолов за последние 30 лет в 6 клинических центрах 5 европейских стран (Италия, Болгария, Румыния, Греция, Турция) показал, что оценка эффективности лечения заболевания была существенно завышенной; так, 40 % всех паразитарных ларвоцист, считавшихся погибшими, через 2 года после окончания лечения вновь становились жизнеспособными [Stojkovic М. et al., 2009]. Терапевтические неудачи перорального применения обоих препаратов были связаны с недостаточной их биодоступностью [Daniel-Mwambete К. et al., 2004; Dawson М. et al., 1985, Dawson M. et al., 1982; Schantz P.M. et al., 1982]. При этом рядом авторов установлена большая чувствительность паразита к мебенда-золу, чем к албендазолу [Jiang С.Р., 2003; Xiao S.H. et al., 2002; Xiao S.H. et al., 1994; Xiao S.H. et al., 1990]. Однако многими исследователями показано, что ме-бендазол проявил большую токсичность и меньшую эффективность при цистном и альвеолярном эхинококкозах [Keiser J., Utzinger J., 2008; Flohr С. et al., 2007; Horton J., 2002; Anadol D. et al., 2001; Teggi A. et al., 1993; Щербаков A.M., 1993; Todorov T. et al., 1992; Taylor D.H. et al., 1989; Кротов А.И., Джабарова В.И., 1986]. Попытки повысить биодоступность препаратов группы карбаматбензимидазолов путём создания экспериментальных масляных лекарственных форм не дали ожидаемых результатов [Spicher М., et al., 2008; Daniel-Mwambete К., et al., 2004; Daniel-Mwuambete К. et al., 2003; Chiba Y. et al., 1991].

Настоящее исследование посвящено дальнейшему изучению выявленной ранее терапевтической противоэхинококковой активности противоопухолевого препарата группы карбаматбензимидазолов - нокодазола [Джабарова В.И., и со-авт., 1983] - при экспериментальных ларвальных эхинококкозах лабораторных животных.

Целью диссертационной работы является разработка методов химиотерапии ларвальных цистного и альвеолярного эхинококкозов на лабораторных моделях инвазии при парентеральном применении нокодазола в низких дозах.

Задачи исследований

1. Изучить сравнительную эффективность парентеральных инъекций нокодазола (внутрибрюшинных, внутримышечных и подкожных) в повышенных (скри-нинговых) средних суточных дозах (125-500 мг/кг) на патогенетически разных моделях инвазии ларвальным Echinococcus multilocularis (у золотистых хомяков, джунгарских хомячков, хлопковых и белых крыс) на поздней стадии инвазии и определить наличие резорбции нокодазола из мест его введения.

2. Изучить эффективность повторных подкожных и внутрибрюшинных инъекций нокодазола в низких средних суточных дозах (5-20 мг/кг) на поздней стадии экспериментальной инвазии белых мышей ларвальным Echinococcus granulosus, определить оптимальный режим применения препарата, обеспечивающий гибель всей популяции паразита у леченых животных, Определить наличие и выраженность резорбции нокодазола из мест его введения.

Научная новизна результатов исследований В результате исследований получены следующие данные, характеризующиеся научной новизной:

1. установлена ларвицидная активность противоопухолевого препарата - нокодазола при экспериментальной инвазии ларвальным E.granulosus;

2. доказана возможность радикальной химиотерапии экспериментальных ларвальных эхинококкозов на поздней и терминальной стадиях гиперинвазии E.granulosus и на поздней стадии инвазии E.multilocularis повторными парентеральными инъекциями нокодазола;

3. установлено, что при интенсивных экспериментальных инвазиях E.granulosus и E.multilocularis наиболее ранней прижизненно регистрируемой манифестацией антипаразитарной активности эффективного противоэхинококкового препарата является коллапс ларвоцист эхинококка у леченых животных;

4. показана возможность профилактики анафилактического шока и его фаталь-

ных последствий при лечении экспериментальной гиперинвазии Е.^апШоБт методом контроля коллапса ларвоцист эхинококка у леченых животных без применения антигистаминных препаратов;

5. установлено, что наиболее надёжным и объективным критерием успешной экспериментальной химиотерапии ларвальных эхинококкозов является отсутствие рецидива инвазии при отдалённых сроках вскрытия животных после окончания лечения;

6. выявлен феномен полной резорбции субстанции нокодазола из мест парентеральных инъекций препарата лабораторным животным в количествах, не вызывающих образования перифокальной соединительнотканной капсулы;

7. при экспериментальном ларвальном эхинококкозе ларвицидная активность нокодазола превышает таковую мебендазола в равных условиях эксперимента.

Объект исследования

1. Экспериментально заражённые ларвальными цистным и альвеолярным эхино-коккозами лабораторные животные разных видов (белые мыши, золотистые хомяки, джунгарские хомячки, белые и хлопковые крысы), подвергнутые лечению на поздней стадии инвазий Е.^апЫоэиБ и Е.тиШ1оси1аг1з.

2. Субстанции Нокодазола и Мебендазола.

Практическое значение результатов исследования Проведённые исследования открыли перспективу успешного применения нокодазола для лечения ларвальных цистного и альвеолярного эхинококкозов человека на ранней и поздней стадиях инвазии разной интенсивности и локализации паразита методом мезотерапии благодаря впервые выявленному в эксперименте уникальному свойству препарата подвергаться полной резорбции («рассасыванию») из мест серийных парентеральных микроинъекций. Это свойство препарата, обусловленное химической природой субстанции нокодазола, в новом режиме применения обеспечивает высокую его эффективность при экспериментальной химиотерапии различных паразитозов (гельминтозов, протозоозов и др.) и злокачественных новообразований.

Положения, выносимые на защиту

1. Субстанция противоопухолевого препарата нокодазола обладает свойствами эффективной лекарственной формы пролонгированного действия, обеспечивающей при повторном парентеральном применении ларвицидный эффект на поздних стадиях экспериментальных инвазий ларвальными E.granulosus и E.multilocularis.

2. При экспериментальных инвазиях E.granulosus и E.multilocularis ларвицидный эффект нокодазола на всю популяцию паразита у хозяина достигается в режиме серийных повторных инъекций препарата в низких суточных дозах с интервалом 3-4 дня.

База проведения научного исследования Лаборатория экспериментальной химиотерапии отдела синтеза и доклинического изучения противопаразитарных препаратов Института медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И. Марциновского Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на Научном совете НИИ МПиТМ им. Е.И. Марциновского Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 18 июня 2014 г.

Список публикаций по теме диссертации

1. Коваленко Ф.П., Школяр H.A., Кухалева И.В., Легонькое Ю.А., Буланова Т.Е. Способ лечения ларвального эхинококкоза лабораторных животных. Патент РФ № 2517044. // Опубликован: 27.05.2014. -Бюл. -№ 15.

2. Коваленко Ф.П., Кухалева КВ., Школяр H.A., Легонькое Ю.А. Сравнительная эффективность масляных суспензий албендазола и мебендазола при экспериментальном ларвальном альвеококкозе белых мышей // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. — 2013. - № 2. - С. 17 - 20.

3. Школяр H.A., Кухалева И.В., Легонькое Ю.А., Коваленко Ф.П. Терапевтическая активность нокодазола на экспериментальных моделях ларвального аль-веококкоза // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. — 2013. - № 2. - С. 20-27.

4. Школяр Н.А., Кухалева И.В., Легонькое Ю.А., Коваленко Ф.П. Эффективность парентеральных инъекций нокодазола при экспериментальном ларвальном эхинококкозе белых мышей // ПЕСТ-Менеджмент. - 2014. - № 1. — С. 16 — 23.

5. Школяр Н.А., Кухалева КВ., Легонькое Ю.А., Коваленко Ф.П. Эффективность нокодазола при экспериментальной инвазии Echinococcus granulosus белых мышей // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. — 2014. — №2.-С. 42-46.

Соответствие темы диссертации паспорту научной специальности

Задачи и научные положения, выносимые на защиту, диссертации соответствуют формуле специальности 03.02.11 - паразитология. Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования паспорту специальности 03.02.11 - паразитология, конкретно пунктам 8, 9.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, включающих материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 286 источников, из которых 29 на русском языке и приложения. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 46 рисунками.

Внедрение материалов исследований в практику

Основные положения исследований защищены патентом Российской Федерации № 2517044 «Способ лечения ларвального эхинококкоза лабораторных животных».

Материалы исследований используются в виде лекций, семинарских и практических занятий, а также в научных исследованиях:

1. Кафедрой тропической медицины и паразитарных болезней МПФ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ по специальности 03.02.11 - паразитология;

2. НИИ МПиТМ им. Е.И. Марциновского (лаборатория экспериментальной химиотерапии отдела синтеза и доклинического изучения противопаразитарных

препаратов) в исследованиях по оптимизации химиотерапии на экспериментальных моделях тканевых гельминтозов;

3. НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН при изучении эффективности новых лекарственных форм карбаматбензимидазолов при экспериментальной химиотерапии злокачественных опухолей у лабораторных животных (договор № 2113-х от 10.12.12 г. о научно-техническом сотрудничестве НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН и Первым МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ).

Благодарности

Приношу глубокую благодарность научному руководителю доктору медицинских наук, профессору Ф.П. Коваленко за постоянную помощь в экспериментальных исследованиях, при анализе полученных результатов. Искренне благодарю сотрудников лаборатории экспериментальной химиотерапии отдела синтеза и доклинического изучения противопаразитарных препаратов НИИ МПиТМ им. Е.И. Марци-новского М.Н. Лебедеву, В.И. Джабарову, И.В. Кухалеву, Г.А. Гицу, Т.Е. Буланову за консультации, доброжелательное отношение и помощь в работе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка новых методов экспериментальной химиотерапии ларвальных эхинококкозов»

ВВЕДЕНИЕ

Цистный и альвеолярный эхинококкозы - хронически протекающие тканевые гельминтозы, вызываемые личиночной (ларвальной) стадией цестод Echinococcus multilocularis и E.granulosus, относится к наиболее тяжёлым паразитарным заболеваниям.

Цистным эхинококкозом болеют человек и сельскохозяйственные животные. Альвеолярный эхинококкоз (альвеококкоз) является заболеванием человека. Ввиду широкого распространения и огромного экономического ущерба здравоохранению и животноводству, исчисляемого сотнями миллионов долларов в год, эти заболевания представляют серьёзную социальную и экономическую проблему для многих стран мира, в том числе России [Stojkovic M. et al.; 2009; Коваленко Ф.П. и др., 2005; Eckert J., Deplazes P., 2004; Torgenson P.R., 2003; Torgenson P.R; Budke C.M., 2003; Kern P., et al., 2003; Vuitton D.A. et al., 2003; Shaikenov B.V. et al., 2003; Bai Y. et al., 2001; Gottstein В. et al., 2001]. Весь Север России является природным очагом альвеококкоза; синантропные очаги цистно-го эхинококкоза существуют на Северном Кавказе, в Южном Приуралье, Западной и Восточной Сибири [Яроцкий JI.C., 1990]. По данным официальной статистики, в Российской Федерации ежегодно регистрируются 200-250 первично выявленных больных, причём заболеваемость эхинококкозами населения страны в последние годы возрастает [Коваленко Ф.П. и др., 2005]. Длительное бессимптомно - прогрессирующее течение заболевания приводит к поздней обращаемости больных [Тумольская Н.И. и др., 2013]. Единственным радикальным методом лечения эхинококкозов остаётся хирургический, малоэффективный в запущенных случаях заболевания и при множественной локализации паразита. Радикальную операцию удаётся выполнить лишь у 11-15 % больных альвеококкозом и 25-58 % больных цистным эхинококкозом; остальные больные обречены на гибель в течение 10 лет после оперативного вмешательства [Wen H. et. al., 1995; Amman R. et al., 1991]. Даже при успешной выполненной операции нередки случаи рецидива инвазии (до 54 %) из-за неполного удаления зародышевых элементов эхинококка. Рецидивы приводят к необходимости повторных операций, про-

изводимых до 10 раз [Horton J. et. al., 2003]. Применяемые для химиотерапии эхинококкозов препараты группы карбаматбензимидазолов (мебендазол и ал-бендазол) не гарантируют излечение больного на протяжении всей его жизни [Kern Р., 2003; Kern Р. et al., 2003]. До настоящего времени проблема консервативного лечения ларвальных эхинококкозов находится все ещё в стадии клинических испытаний [Щербаков A.M., 1993]. Надежды, связанные с применение албендазола и мебендазола для химиотерапии ларвальных эхинококкозов, оправдались лишь частично ввиду недостаточной эффективности и биодоступности этих препаратов. Отсутствие же более эффективных противоэхинококко-вых средств диктует необходимость интенсификации исследований по разработке новых специфических лекарственных средств и методов их применения.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Эхинококкозы - паразитозы, вызываемые цестодами рода Echinococcus (Cestoda: Taeniidae), жизненные циклы которых включают двух хозяев — млекопитающих. Дефинитивными хозяевами являются плотоядные, в кишечнике которых обитает половозрелая стадия гельминтов. Яйца Echinococcus поступают в фекалии дефинитивных хозяев, вылупляются при проглатывании в пищеварительном тракте подходящих промежуточных хозяев, включая человека, и зародыши (онкосферы), освободившиеся от оболочек яйца мигрируют с кровью и лимфой в органы и ткани, развиваясь в метацестоду (личиночная форма). В естественных условиях передача Echinococcus spp. от промежуточных к дефинитивным хозяевам является результатом взаимоотношений хищник - жертва; однако передача возбудителя в синантропных циклах значительно модифицирована деятельностью человека. Личиночные формы представляют собой кистозные образования, называемые гидатидными цистами, а вызываемые ими заболевания называются цист-ным эхинококкозом. До настоящего времени род Echinococcus содержал четыре вида: Е.granulosus, Е.multilocularis, E.oligartrus и E.vogeli, которые морфологически различаются на половозрелой и ларвальной стадиях. Пятый вид - E.shiquicus - описан недавно [McManus D.P., Thompson R.C.A., 2003]. Вид Е.granulosus включает множество генетических вариантов, чьи таксономические позиции находятся в состоянии постоянного изменения. Эти варианты различаются экологически, географически, сродством к уникальным хозяевам. Они обозначаются как штаммы или подвиды; однако недавние критерии, основанные на применении молекулярных методов, выделили некоторых из них в статус отдельных видов; некоторые ещё более ранние предложения были основаны на морфологических характеристиках и специфичности хозяев [Thompson R.C.A., McManus D.P., 2002].

1 Систематическое положение, биология, штаммовые особенности и распространение цистного и альвеолярного эхинококков

1.1 Систематическое положение Е.granulosus и E.multilocularis

Тип Plathelminthes (Schneider, 1873)

Класс Cestoda (Rudolphi, 1808)

Подкласс Eucestoda (Cestoda Gegenbauer, 1859)

Отряд Cyclophyllidea (Braun, 1900)

Подотряд Taeniata (Skrjabin et Schulz, 1937)

Семейство Taeniidae (Ludwig, 1886)

Подсемейство Echinococcinae (Abuladze, 1960)

Род Echinococcus (Rudolphi, 1801; Leuckart, 1863)

Вид E.granulosus (Batsch, 1786; Rudolphi, 1801)

E.multilocularis (Leuckart, 1858, Abuladze, 1960) E.oligarthrus (Diesing, 1863) E.vogeli (Rausch et Bernstein, 1972)

Классический цистный эхинококкоз вызывается E.granulosus, альвеолярный эхинококкоз - E.multilocularis, полицистный эхинококкоз - E.vogeli и изредка -E.oligartrus. Впервые описанный вид E.shiquicus - паразит, открытый в кишечнике Тибетской лисицы (Vulpes ferrilata) в восточном Тибете Китая, морфологически и генотипический отличается от ранее описанных видов [Xiao N. et al., 2005]. Молекулярный филогенетический анализ митохондриальных генов показывает, что E.shiquicus является наиболее примитивным из описанных видов [McManus D.P., Thompson R.C.A., 2003]. Ларвальная стадия E.shiquicus выявлена у грызуна Ochotona curzoniae. Сведения о патогенности E.shiquicus для человека отсутствуют. Биологические, эпидемиологические и клинические аспекты эхинококкозов обобщены в международных рекомендациях Всемирной Организации Здравоохранения - информационной рабочей группы по эхинококкозам [WHO-IWGE, 2001; Eckert J. et al. (eds), 2001].

1.2 E.granulosus: штаммовые особенности, цикл развития, морфология личиночной и половозрелой стадий возбудителя

1.2.1 Штаммовые особенности E.granulosus

Echinococcus granulosus — первый описанный представитель Echinococcus sp. В течение многих лет отмечены значительные различия между популяциями E.granulosus в разных географических регионов у хозяев разных видов. Описанные различия включали такие характерные особенности, как морфология, биохимия, физиология, патогенность, характер развития и инвазивность для человека и домашних животных [Thompson R.C.A., McManus D.P., 2002]. В течение нескольких лет неоднократно подчёркивалась важность штаммовой изменчивости возбудителя в эпидемиологии эхинококкоза. Подтверждения существования штаммов, их дифференциация и характеристика считаются неотъемлемыми для эффективного контроля над эхинококкозом [WHO/FAO/OIE, 2011]. Программы контроля, связанные с регулярным медикаментозным лечением собак, должны проводиться с учётом того факта, что штаммы E.granulosus различаются по скорости созревания и началу выделения яиц, как, например, в Швейцарии и Австралии [Kumaratilake L.M. et al., 1986; Kumaratilake L.M. et al., 1983; Thompson R.C.A. et al., 1984]. Необходимо учитывать различия в клиническом проявлении, патоген-ности и инвазионности для человека разных штаммов. В Великобритании лошадиный штамм E.granulosus не инвазивен для человека, тогда как население страны высоко восприимчиво к инвазии овечьим штаммом [Thompson R.C.A., 1977; Thompson R.C.A., 1976; Thompson R.C.A., Smyth J.D., 1976]. В Северной Америке лесной штамм эхинококка является причиной неопасной инвазии у человека [Wilson J.F. et al., 1968]. Этому можно противопоставить ситуацию в Кении и Ливии, где существует высокоинвазионный штамм Е. granulosus [Gebreel А.О. et al., 1983; French C.M et al., 1982]. Различия в антигенных характеристиках между штаммами Е. granulosus будут иметь значение для иммунодиагностики эхинококкоза в различных странах [Lightowlers M.W. et al., 1984; Gottstein В. et al., 1983; Cameron T.W.M., 1960]. Не исключена возможность того, что вакцина, созданная против одного штамма E.granulosus, может не защищать от инвазии другим

штаммом [Thompson R.C.A., 1986]. Выдвинута гипотеза о том, что штаммы эхинококка могут различаться по своему ответу на одни и те же химиотерапевтиче-ские агенты [Kammerer W.S., Schantz P.M., 1984; Schantz P.M. et al., 1982; Saimot A.G. et al., 1981]. Она основана на детальной информации о биохимических различиях между штаммами. Например, показано изменение активности некоторых ферментов у разных штаммов эхинококка. Эти данные могут иметь значение при создании новых химиотерапевтических препаратов, способных ингибировать активность одного или нескольких ферментов, катализирующих энергосинтетические реакции эхинококков [McManus D.P., Smyth J.D., 1982]. Поэтому выявление новых штаммов и уточнение статуса уже существующих, их идентификация, эпидемиологическая и эпизоотологическая характеристика рассматриваются в настоящее время как предпосылка для разработки более совершенных систем борьбы с эхинококкозом. Таким образом, использование морфологии паразита в качестве единственного критерия дифференциации при изучении видообразования более не считается надёжным подходом, и теперь особое значение придаётся тому, чтобы использовать морфологические критерии совместно с более объективными: генетическими, биохимическими, особенностями развития, эпидемиологии, географического распространения, специфичности в отношении хозяина и др. Поскольку половозрелые формы всегда паразитируют у псовых, личинки (метацестоды) различных «штаммов» или генотипических популяций оказываются адаптированными к определённым домашним и диким травоядным хозяевам, включая овец, крупный рогатый скот, свиней, лошадей и диких олений. Однако у определённых вариантов популяции паразита специфичность по отношению к хозяевам чрезвычайно варьирует. Молекулярные исследования выявили, что генетическое различие следует понимать как адаптированные к хозяину штаммы Е.granulosus, сохранившиеся и постоянно присущие изолятам из промежуточных хозяев разных видов во всем мире [Thompson R.C.A., McManus D.P., 2002]. Это показано для овечьего, лошадиного, коровьего, свиного и верблюжьего генотипов в молекулярных эпидемиологических исследованиях в Австралии, Европе, Иране, Африке и Южной Америке [Thompson R.C.A., McManus D.P., 2002;

Eckert J. et al., 2001]. Последние данные, основанные на характеристиках генома, в основном поддерживают предыдущие характеристики, основанные на морфологических и биологических критериях (рис. 1). Существуют, по крайней мере, 10 генетически различимых популяций внутри вида E.granulosus (табл. 1). Образцы, характеризующие митохондриальные и геномные ДНК различных популяций, обеспечивают надёжными генетическими маркерами для дифференцирования между ними. «Овечий» генотип (Gl) поддерживается в жизненных циклах, включающих собак и овец; он инвазивен для человека, крупного рогатого скота, коз, буйволов, свиней, кенгуру (промежуточные хозяева), а также для лисиц и некоторых других псовых (дефинитивные хозяева). Генетическая структура этого штамма высокостабильна благодаря его космополитному географическому распространению. Второй генотип (G2), слегка отличающийся от общего овечьего штамма в митохондриальной ДНК-последовательности, идентифицирован в Тасмании. Этот изолят имеет также морфологическое отличие и значительно сокращённый препатентный период у собак по сравнению с общим овечьим штаммом. «Лошадиный» генотип (G4) адаптирован к лошадям, ослам и собакам на всей территории Великобритании, в регионах Европы, Среднего Востока, Южной Америки и Новой Зеландии. Случаи заражения людей этим генотипом не описаны. Генотип «крупного рогатого скота» (G5) встречается у коров и собак в Западной Европе и у буйволов на Шри-Ланке и в Индии. Паразитарные кисты поражают главным образом лёгкие и характеризуются повышенной плодоносностью (в отношении протосколексов). «Верблюжий» генотип (G6) выявлен в регионах Среднего Востока и Северной Африки в жизненных циклах, включающих верблюдов и собак. «Свиной» генотип (G7), адаптированный к свиньям и собакам, охарактеризован по изолятам в Восточной Европе и может быть распространён гораздо шире. У человека инвазия этим генотипом описана в Польше [Eckert J. et al., 2001] и Мексике [Haag K.L. et al., 1998]. «Олений» или «Северный лесной» генотип (G8) поддерживается в жизненных циклах, включающих волков, собак и мышей на всей территории Северной Америки и не заражает домашних копытных [Wilson J.F. et al., 1968]. Инвазия человека этим штаммом характеризуется пре-

зяев штаммов цистного и альвеолярного эхинококков [Яроцкий J1.C. и соавт., 1987]

1—16 - Echinococcus granulosus', 17-18 — E.multilocularis

1 - Канада: волк - олень; 2 - Англия: собака - лошадь; 3 - Англия: собака - овца; 4 - Швейцария: собака - крупный рогатый скот; 5 - Республика Беларусь: собака - свинья; 6 - Республика Узбекистан: собака - овца; 7 - Россия (Якутия, Дальний Восток): волк -лось; 8 - Нигерия: собака - верблюд; 9 - Кения: собака - человек; 10 - Кения: собака - верблюд; 11 - Кения: собака - крупный рогатый скот; 12 - Кения: собака - коза; 13 - ЮАР: собака - крупный рогатый скот; 14 - Австралия: динго - кенгуру; 15 - Австралия: собака -овца; 16 - Тасмания: собака - овца; 17 - Россия (Сибирь): лисица -мышевидные грызуны; 18 - Россия (зона тундры): песец - мышевидные грызуны.

Таблица 1

Характеристики хозяев, географическое распространение известных и предполагаемых видов и штаммов рода Echinococcus [Thompson R.C.A., McManus D.P., 2002; McManus D.P., Thompson R.C.A., 2003]

Вид, штамм/изолят (генотип) Известные промежуточные хозяева Инвазивные для человека Известные окончательные хозяева Географическое распространение Таксономическое название

Echinococcus granulosus •

Овечий штамм (Gl) Овцы, крупный рогатый скот, свиньи, верблюды, козы, кенгуру да Собаки, лисицы, дикие собаки, шакалы, гиены Австралия, Европа, США, Новая Зеландия, Африка, Китай, Средний Восток, Южная Америка, Российская Федерация E. granulosus

Тасманский овечий штамм (G2) Овцы, крупный рогатый скот (?) да Собаки, лисицы Тасмания, Аргентина E. granulosus

Штамм буйволов (G3) Буйволы, крупный рогатый скот (?) Нет сведений Собаки, лисицы (?) Азия E. granulosus

Лошадиный штамм (G4) Лошади и другие копытные нет Собаки Европа, Средний Восток, Южная Африка E. equinus

Штамм крупного рогатого скота (G5) Крупный рогатый скот да Собаки Европа, Южная Африка, Индия, Непал, Российская Федерация, Южная Америка? E. ortleppi

Верблюжий штамм (G6) Верблюды, козы, крупный рогатый скот (?) да Собаки Средний Восток, Африка, Аргентина, Китай E. granulosus (?)

Свиной штамм (G7) Свиньи да Собаки Европа, Российская Федерация, Южная Америка E. intermedius

Штамм оленевых (G8) Американский лось, карибу, северный олень да Волк, кайот, собаки Северная Америка, Евразия E. granulosus

Фенноскандинавский оленевый штамм (G10) Северный олень, американский лось (?) Нет сведений Волк, собаки Евразия E. granulosus (?)

Львиный штамм Зебра, антилопа гну, бородавочник, кистеухая свинья, буйвол, разные антилопы, жираф (?), гиппопотам (?) Нет сведений Лев Африка E. granulosus (?)

Echinococcus multilocularis

Европейский изолят Грызуны, домашние и дикие свиньи, собаки, обезьяны да Лисицы, собаки, кошки, волки, енотовидная собака Европа, Китай E. multilocularis

Аляскинский изолят Грызуны да Лисицы, собаки, кошки Аляска E. multilocularis

Северо-Американский изолят Грызуны да Лисицы, собаки, кошки, кайот Северная Америка E. multilocularis

Японский (О.Хоккайдо) изолят Грызуны, свиньи, обезьяны, лошади да Лисицы, собаки, кошки, волки, енотовидная собака Япония E. multilocularis

'Echinococcus vogeli ' - - *vn

Нет сведений Грызуны да Кустарниковая собака Центральная и Южная Америка E.vogeli

Echinococcus oligarthrus "w»" * - ЧйгД , .У®; 1

Нет сведений Грызуны да Дикие кошки Центральная и Южная Америка E. oligarthrus

Echinococcus shiquicus ' t "¿¿J «-V »f«a >- , s? *-'«_»:»'&• _ «м IM f ■» ^serbes* 1-4 .................. г If it

Нет сведений Грызуны, зайцеобразные (?) Нет сведений Тибецкие лисицы Тибетское нагорье (Китай) E. shiquicus

имущественной локализацией паразита в лёгких, медленным и более доброкачественным ростом, а также менее частыми клиническими осложнениями, чем при инвазии паразитами других генотипов. «Финно-Скандинавский» генотип Echinococcus sp. (G10), является вариантом, поражающим оленей и мышей в Финляндии и Скандинавии [Lavikkainen А. et al., 2003]. Собранные данные поддерживают предположение о том, что лошадиный штамм не инвазивен для человека [McManus D.P., Thompson R.C.A., 2003]. Возможно, что по мере получения новой информации будет пролит свет на вопросы, касающиеся видовой и штаммовой характеристик представителей Echinococcus sp.

1.2.2 Цикл развития, морфология личиночной и половозрелой стадий E.granulosus

Особенности роста и созревания различных генотипических вариантов E.granulosus не изучены, и имеющиеся описания относятся только к генотипу (Gl) у овец и псовых (табл. 1).

Половозрелая кишечная форма E.granulosus являются мелким гельминтом, длинна которого к сроку полного созревания составляет 2-7 мм, изредка — до 11 мм и состоит из 3—4 (редко - 5-6) сегментов. Генитальная пора расположена позади середины зрелого (плодоносного) терминального сегмента, содержащего инвазионные яйца (рис. 2А, 2Б, 2С; ЗА). Беременная матка терминального сегмента характеризуется выраженными фестончатыми выпячиваниями. Паразиты прочно фиксированы к стенке тонкого кишечника дефинитивного (окончательного) хозяина. После заражения (путём проглатывания протосколексов зрелых ларвоцист эхинококка) созревание половозрелой стадии E.granulosus происходит через 4-7 недель. Развитие от яйца до стадии онкосферы (6-крючного зародыша) происходит в матке стробилы Echinococcus (рис. ЗА). Яйца эхинококка сферической формы, обычно имеют размеры 30-50 х 22^4 мкм (рис. 4, приложение; рис. 5). Полностью сформировавшееся яйцо имеет несколько оболочек: 1) вителлино-вая оболочка; 2) эмбриофор (основная защитная оболочка онкосферы), состоящая из полигональных блоков инертного кератиноподобного протеина, которые скрепляются между собой цементирующей субстанцией и придают ей характер-

Рисунок 2 - Схематическая сравнительная морфология представителей вида Echinococcus [Rausch R.L. & Bernstein J.J., 1972]

А - Echinococcus vogeli; В - Echinococcus granulosus-, С - Echinococcus oligarthrus; D - Echinococcus multilocularis.

Стрелками обозначено положение генитальных пор.

Рисунок 3 - Половозрелые стробилы Echinococcus granulosus и Е. multilocularis из кишечника плотоядных животных [FAO/UNEP/WHO guidelines for surveillance, prevention and control of echinococcosis/hydatidosis, 1981, Geneva]

А - половозрелая стробилла E.granulosus из тонкой кишки собаки; В - половозреллая стробила E.multilocularis из тонкой кишки красной лисицы.

Стрелками обозначено положение генитальных пор.

1 - сколекс; 2 - присоска; 3 - хоботок, несущий корону крючьев; 4 - шейка; 5 - I гермафродитная проглоттида с закладками половых органов; 6 - II гермафродитная проглоттида; 7 - III проглоттида с маткой, заполненной созревающими яйцами; 8 - терминальная проглоттида с маткой, заполненной зрелыми инвазионными яйцами.

1 - вителлиновая оболочка;

2 - эмбриофор;

3 - онкосферная мембрана;

4 - крючья онкосферы.

Рисунок 5 - Зрелые яйца Е.granulosus из терминальной проглоттиды гельминта. Длина измерительной шкалы - Юмкм [FAO/UNEP/WHO guidelines for surveillance, prevention and control of Echinococcosis/hydatidosis, 1981, Geneva]

PG - железа проникновения; GC - герминативные клетки; NC - нервные клетки; ОТ - онкосферный тегумент; SC - соматические клетки; Н - крючья;

BSC - двуядерная субтегумент-ная клетка.

Рисунок 6 - Схема строения инвазионной онкосферы Е.granulosus [Swiderski Z. et al., 2004]

ную радиальную исчерченность [Sakamoto Т., 1981; Nieland M.L., 1968; Nieland M.L., Weinbach Е.С., 1968; Morseth DJ., 1966]; 3) онкосферная мембрана. Яйца выделяются с фекалиями в окружающую среду и после проглатывания подходящим промежуточным хозяином из них вылупляются онкосферы, которые под влиянием литических секретов кишечника активируются и внедряются через слизистую оболочку кишечника в циркуляторные (венозную и лимфатическую) системы хозяина. Процесс вылупления включает две стадии: 1) пассивное распадение эмбриофора на блоки под действием протеолитических ферментов; 2) активацию онкосферы и её освобождение от онкосферной мембраны [Lethbridge R.C., 1980]. Условия вылупления онкосфер неспецифичны и не зависят от физиологических особенностей кишечника. Сформировавшаяся онкосфера билатерально симметрична, несёт три пары крючьев, мышечные волокна и железы, которые помогают ей в проникновении и продвижении внутри промежуточного хозяина (рис. 6). Онкосферы распространяются циркуляторными системами в разные места тела хозяина, где и претерпевают постонкосферное развитие до стадии зрелой ларвоцисты. В течение нескольких дней после того, как онкосферы достигнут окончательного места локализации, начинается развитие ларвоцисты. Идентифицированы 4 основных типа онкосферных клеток: 1) 2-ядерный медуллярный центр; 2) 8-ядерные железистые участки, разделённые на 3 типа онкосферных желёз: железу проникновения, секреторные клетки и малые железистые клетки; 3) 10 герминативных клеток; 4) 34 мышечные клетки, из которых 16 являются соматическими и 18 - мышцами крючьев (рис. 7). Активированная онкосфера характеризуется двигательной активностью тела и крючьев. Мышцы каждого из 6 крючьев организованы функционально в 3 следующие системы: 1) систему разгибания для вытягивания крючьев; 2) отводящую систему для сведения крючьев вместе к срединной плоскости билатеральной симметрии; 3) систему ретракции для втягивания крючьев в тело онкосферы. Движения онкосферы становятся координированными после полного развития комплексной мышечной системы [Swiderski Z., 1983] (рис. 8). Трансформация онкосферы в метацестоду сопровождается ростом и делением первичных герминативных клеток [Slais J., 1973]. Исследования in vivo [Sakamoto Т., Sigimura M.,

311

Рисунок 7 Рисунок 8

Рисунок 7 - Диаграмма инвазионной онкосферы Е.granulosus (вид сверху), показывающая основное расположение пяти пар герминативных клеток в задней части тела онкосферы [Swiderski Z., 1983]

ПП - передний полюс, ЗП - задний полюс, ГК - герминативные клетки.

Рисунок 8 - Схематический вид онкосферы сверху, показывающий расположение и прикрепление основной мускулатуры крючьев [Swiderski Z., 1983]

Мышцы латеральных крючьев: 1 - протрактор, 2 - тензор, 3 - леватор, 4 - короткий аддуктор, 5 - длинный аддуктор, 6 - ретрактор и межкрючная мышца.

Мышцы срединных крючьев: 7 - протрактор, 8 - короткий аддуктор, 9 - медиальный аддуктор, 10 - тензор, 11 - леватор, 12 - короткий аддуктор, 13 - длинный аддуктор, 14 - ретракто-ры. ОБС — ось билатеральной симметрии, ПП - передний полюс, ЗП - задний полюс.

ral970 a; Sakamoto Т., Sigimura M., 1970 b; Raush R.L., 1956] и in vitro [Heath D.D., Lawrence S.B., 1976] показали, что онкосфера эхинококка быстро подвергается ряду превращений в течение первых 10-14 дней, включая клеточную пролиферацию, дегенерацию онкосферных крючьев, мышечную атрофию, везикуляцию с формированием центральной полости, а также развитие герминативной и кутику-лярной (слоистой или хитиновой) оболочек (рис. 9). Этот процесс включает дегенерацию онкосферной стадии и наступление стадии везикулярной метацестоды, которая растёт экспансивно путём концентрического роста. Гидатидные цисты увеличиваются в диаметре со скоростью 1—5 см в год в зависимости от ещё неизвестных факторов. Формирование протосколексов в ларвоцистах у белых мышей происходит не ранее 4 мес. после заражения и может занимать у овец и других промежуточных хозяев более 1 года (рис. 10). Полностью развитая метацестода E.granulosus (гидатида, гидатидная циста, ларвоциста) представляет собой заполненную жидкостью однокамерную кисту (рис. 9). Однако могут быть и многокамерные кисты. Заполняющая полость эхинококковой кисты жидкость (гидатидная жидкость) является продуктом секреции клеток герминативной оболочки и содержит необходимые для паразита питательные вещества и продукты его метаболизма. Она представляет собой смесь продуктов обмена паразита в транссудате крови хозяина. Состав гидатидной жидкости не является строго постоянным. В ней содержатся аминокислоты (лейцин, изолейцин, тирозин, метионин, глицин, аланин, аргинин, валин, пролин, триптофан, треонин, фенилаланин, серин, глута-миновая кислота), белки и продукты их обмена (количество белка варьирует от 7,5 до 227 мг %), ферменты (гликолитические и протеолитические), мочевина, мочевая кислота, креатинин, липиды и продукты их обмена (муравьиная, уксусная, пропионовая, валерьяновая и высшие жирные кислоты: холестерин, инозит, летицин, холин, бетаин), углеводы и продукты их обмена (гликоген, глюкоза; янтарная, молочная и пировиноградная кислоты), витамины, неорганические соединения (хлористый натрий в концентрации 5,96 %), калий, кальций, аммонийные соли) [Кротов А.И., Коваленко Ф.П., 1974]. Структурно ларвоциста эхинококка состоит из внутреннего герминативного (зародышевого) слоя синцитиальных кле-

Рисунок 9 - Схема строения зрелой ларвоцисты цистного эхинококка [Коваленко Ф.П., 1998]

1 - ткань поражённого органа; 2 - соединительнотканная фиброзная капсула хозяина; 3 - слоистая (хитиновая) оболочка; 4 - камбиальная зона герминативной оболочки; 5 - зона известковых телец герминативной оболочки; 6 - выводковая капсула с закладками протосколексов; 7 - выводковая капсула с юными протосколексами; 8 - выводковая капсула со зрелыми протосколексами; 9 - протосколексы, сформировавшиеся непосредственно из камбиальной зоны герминативной оболочки; 10 - юная дочерняя ларвоциста (ацефалоциста); 11 - ацефалоциста, формирующаяся при почковании дочерней кисты; 12 - зрелый протосколекс в процессе развития в цистном направлении (везикуляции); 13 - созревающая дочерняя ларвоциста; 14 - внучатая юная ларвоциста; 15 - выросты из камбиальной зоны герминативной оболочки в толщу хитиновой оболочки; 16 - экзогенная дочерняя ларвоциста; 17 - гидатидная жидкость.

Рисунок 10 - Зрелые живые протосколексы из ларвоцисты Е.granulosus от экспериментально заражённой хлопковой крысы. Нативный препарат. Длина отрезка измерительной шкалы - 50 мкм. (Оригинал)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Школяр, Наталья Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиева И.Б., Воробьёв И.А. Поведение клеток и распределение центриолей при многополюсном митозе индуцированном действием нокодазола. // Цитология. - 1989. - том 31. - № 2. - С.91 - 100.

2. Алиева И.Б., Воробьёв И.А. Нокодазол приводит к инактивации центров организации микротрубочек и появлению областей локальной полимеризации микротрубочек в К - митозе. // Биополимеры и клетка. Киев. - 1988. — Т. 4. — №2.-С. 91-100.

3. Альперович Б.И. // Альвеококкоз и его лечение. - М., 1972. - С. 10 - 15.

4. Бирюкова Р.Н. Статистика в клинических исследованиях. - М., 1964. - С. 116.

5. Джабарова В.И., Кротов А.И., Колосова М.О., Друсвятская С.К., Коваленко Ф.П., Лебедева М.С. Экспериментальная терапия альвеококкоза. Сообщение VIII. Сравнительная эффективность и токсичность нокодазола и мебендазола. // Мед. паразитол. - 1983. - № 5. - С. 65 - 68.

6. Деев А.И., Губанова Е.И., Корнеева Е.А., Спирина Г.К., Парсагашвили Е.З., Кожевников П.С., Эрнандес Е.И. Новая косметологи. Том 2. — 2007. — С. 247 -260.

7. Коваленко Ф.П., Перчун Н.И., Дарченкова H.H., Ястреб В.Б., Бессоов A.C., Черникова Е.А., Легоньков Ю.А., Мусаев Г.Х., Шатверян Г.А., Гудовский Л.М., Паршин В.Д., Андреянов О.Н. Заболеваемость эхинококкозами населения и сельскохозяйственных животных в Российской Федерации в 1989 -2002 гг. Труды Всеросийского Института Гельминтологии им. К.И. Скрябина.-2005.-том 41.-С. 192-211.

8. Коваленко Ф.П. Экспериментальные модели эхинококкоза (оптимизация и применения в разработке новых методов диагностики профилактики и лечения эхинококкозов человека и животных): Дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 1998.

9. Коваленко Ф.П. Способ моделирования однокамерного эхинококкоза. Авторское свидетельство СССР № 1745740. // Бюл. «Открытия и изобретения в

СССР».- 1992.-№ 25.

10. Коваленко Ф.П. и соавт. «Эхинококкозы. Методы исследований, лечения, профилатика.» под редакцией профессора Яроцкого JI.C. // Москва - 1990. -С. 231 -233.

11. Коваленко Ф.П. Изучение эффективности нокадазола при экспериментальном альвеококкозе - Современные проблемы паразитологии. // Тезисы юби-леной конференции, посвященной 60-летию НИИМП им. JI.M. Исаева. - Самарканд. - 1983. - С. 89 - 92.

12. Коваленко Ф.П., Баллад Н.Е., Джабарова В.И., Коврова Е.А. Патент № 991485 СССР. «Способ моделирования ларвального альвеококкоза» // Бюллетень № 3 - 1983 г.

13. Коваленко Ф.П., Кротов А.И., Новикова H.H. Заражение лабораторных животных вторичным альвеококкозом путем внутрибрюшинного введения аце-фалоцист Alveococcus multilocularis. II Мед. паразитол. — 1979. - № 1. - С. 8486.

14. Коваленко Ф.П. Джунгарские хомячки - экспериментальная модель альвеококкоза и эхинококкоза. Мед. паразитол. - 1976. - № 2. - С. 226-227.

15. Коваленко Ф.П., Кротов А.И., Буданова И.С., Разаков Ш.А. Экспериментальная терапия эхинококкоза. Сообщение 1. Лабораторная модель эхинококкоза и влияние на развитие ларвоцист E.granulosus сарколизинакридина, левимизола и мебендазола. // Мед. паразитол. - 1976. - № 5. - С. 546 - 551.

16. Кротов А.И., Джабарова В.И. Современное состояние химиотерапии эхинококкозов. Мед прарзитол. - 1986. - № 5. - С. 82 - 85.

17. Кротов А.И. - В кн.: Итоги науки и техники. Серия Зоопаразитология. - М., 1979.-№ 6.-С. 75-129.

18. Кротов А.И., Третьяков С.А., Джабарова В.И. и др. Мед. паразитол. - 1977. -№4.-С. 480-484.

19. Кротов А.И., Коваленко Ф.П. Физиология личинок цестод отряд Cyclohpyl-lide braun, 1900 (обзор литературы). // Мед. паразитол. - 1974. - № 5. - С. 587 -594.

20. Кротов А.И., Черняева А.И., Коваленко Ф.П., Баяндина Д.Г., Буданова И.С., Кузницова O.E., Воскобойник JI.B. Экспериментальная химиотерапия аль-веококкоза. Сообщение II. Эффективность при альвеококкозе лабораторных животных некоторых противонематодных средств. // Мед. паразитол. - 1974. - № 3. - С. 314 - 319.

21. Лукашенко Н.П. [по цит.] // Альвеококкоз. - М., 1975. - С. 277.

22. Мартыненко В.Б., Лосева Т.А., Никифорова Т.Ф. и др. // Мед.паразитол. 1988. — № 3. — С. 84-88.

23. Озерская О.С. Мезотерапия в косметологии. — М., 2011. - С. 4 - 24.

24. Петровский Б.В., Милонов О.Б., Дееничин П.Г. // Хирургия эхинококкоза. -М.: Медицина, 1985. - С. 216.

25. Тумольская H.H., Завойкин В.Д., Мазманян М.В., Сергеев В.П. Альвеорярный эхинококкоз в Европейской части России. // Мед.паразитол. - 2013 - № 2. — С. 36-37.

26. Школяр H.A., Кухалева И.В., Легоньков Ю.А., Коваленко Ф.П. Терапевтическая активность нокодазола на экспериментальных моделях ларвального аль-веококкоза. // Мед. паразитол. - 2013. - № 2. - С. 20 - 27.

27. Щербаков A.M. Эхинококкозы человека: иммуногенетические основы реализации, особенностей течения инвазии и фармакокинетические подходы к оптимизации химиотерапии. Автореферат Док. Дисс. - 1993. - № 42. - С. 26 -30.

28. Яроцкий Л.С., Эпидемиолого-эпизоотологические особенности эхинококко-зов и методологические основы эпидемиологического надзора за ними. // Эхинококкозы: методы исследований, лечения, профилактики. Под ред. Л.С. Яроцкого. - М., 1990 - С. 5 - 14.

29. Яроцкий Л.С., Мартыненко В.Б., Коваленко Ф.П. «Штаммы эхинококков, их роль в эпидемиологии и эпизоотологии эхинококкозов» // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. - 1987. - № 4. - С. 35 - 40.

30. Ahmadnia S., Moazeni М., Mohammadi-Samani S., Oryan A. In vivo evaluation of the efficacy of albendazole sulfoxide and albendazole sulfoxide loaded solid lipid

nanoparticles against hydatid cyst. // Exp. Parasitol. - 2013 (Oct) - Vol. 135 - No. 2-P. 314 — 319.

31. Achar K.C., Hosamani K.M., Seetharamareddy H.R. In vivo analgesic and antiinflammatory activities of newly synthesized benzimidazole derivatives. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45. - No. 5. - P. 2048 - 2054.

32. Aikat B.K., Bhusnurmath S.R., Cadersa M., Chhuttani P.N., Mitra S.K. Echinococcus multilocularis infection in India: First case report proved at autopsy. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 1978. - Vol. 72. - No. 6. - P. 619-621.

33. Alpan A.S., Gunes H.S., Topcu Z. lH-Benzimidazole derivatives as mammalian DNA topoisomerase I inhibitors, Acta biochimica Polonica. - 2007. - Vol. 54. -No. 3. - P. 561 -565.

34. Amman R.W. Neo- und adjuvante Therapie der Echinokokkose. Chirurg. - 2000. -Vol. 71.-P. 9-15.

35. Amman R.W., Fleiner-Hoffmann A., Eckert J. Schweizerische Studie für Chemotherapie der alveolaren Echinokokkose. Ruckblick auf ein 20-jahriges klinisches Forschungsprojekt. // Schmeizer. Med. Wochenschr. - 1999. - Vol. 129. - No. 8. — P. 323-332.

36. Amman R.W., Eckert J. Cestodes: Echinococcus. II Gastroenterol. Clin. N. Am. — 1996. - Vol. 25. - P. 655 - 689.

37. Amman R.W., Eckert J. Clinical diagnosis and treatment of Echinococcosis in humans. In Echinococcus and hydatid disease (R.C.A.Thompson., AJ. Lymbery, eds). II CAB International. Wallingford. - 1995. - P. 411 - 463.

38. Amman R.W., Springer N., Ludwig W., Görtz H.D., Schleifer K. H. Identification in situ and phylogeny of uncultured bacterial endosymbionts. // Nature. - 1991. -Vol. 351.-P. 161-164.

39. Anadol D., Oz^elik U., Kiper N., Gögmen A. Treatment of hydatid disease. // Pae-diatr. Drugs. - 2001. - Vol. 3. - No. 2. - P. 123 - 35.

40. Andreadou I., Tasouli A., Bofilis E., Chrysselis M., Rekka E., Tsantili-Kakoulidou A., Iliodromitis E., Siatra T., Kremastinos D.T. Antioxidant activity of novel indole derivatives and protection of the myocardial damage in rabbits. // Chem.

Pharm. Bull. -2002. - Vol. 50. -P. 165 - 168.

41. Anisimova V.A., Spasov A.A., Kosolapov V.A., Tolpygin I.E., Kucheryavenko A.F., Sysoeva V.A., Tibirkova E.V., Eltsova L.V. Synthesis and pharmacological activity of 3-(2,2,2-trichloro-l-hydroxyethyl) imidazo[l,2-a]Benzimidazole dihy-drochlorides. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2009. - Vol. 43. - P. 491 -494.

42. Ansari K.F., Lai C. Synthesis and Biological Activity of Some Heterocyclic Compounds Containing Benzimidazole and (3-lactam Moiety. // J. Chem. Sci. - 2009a. -Vol. 121.-No. 6.-P. 1017-1025.

43. Ansari K.F., Lai C. Synthesis, physicochemical properties and antimicrobial activity of some new Benzimidazole derivatives. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009b. - Vol. 44. - P. 4028 - 4033.

44. Arjmand F., Mohani B., Ahmad S. Synthesis, antibacterial, antifungal activity and interaction of CT-DNA with a new benzimidazole derived Cu (II) complex. // Eur. J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 40. - No. 11. - P. 1103 - 1110.

45. Armand G., Herve K., Narimene B., Patrice V., Synthesis and cytotoxicity evaluation of some benzimidazole-4,7-diones as bioreductive anticancer agents. // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 43. - P. 1858-1864.

46. Atassi G., Tagnon H.J. R17934-NSC 238159: a new antitumor drug-I. Effect on experimental tumors and factors influencing effectiveness. // Europ. J. Cancer. — 1975. - Vol. 11. - No. 9. - P. 599 - 607.

47. Azam Md. A., Kumar B.R.P., Mazumdar R., Suresh B. Synthesis and Biological Activities of 2-Substituted Benzimidazole-Metal Complexes. // J. Pharm. Sci. -2009.-Vol. 2.-P. 131-140.

48. Bai Y., Cheng N., Wang Q., Cao D. An epidemiological survey of cystic echinococcosis among Tibetan school pupils in West China. // Ann. Trop. Paediatr. -2001 (Sep). - Vol. 21. - No. 3. - P. 235-238.

49. Barker H.A., Smyth, R.D., Weissbach H., Toohey J.I.; Ladd, J.N., Volcani B.E. Isolation and properties of crystalline cobamide coenzymes containing Benzimidazole or 5,6- Dimethylbenzimidazole. // J. Biol. Chem. - 1960. - Vol. 235. - P.

480-488.

50. Bhrigu B., Siddiqui N., Pathak D., Alam M.S., Ali R., Azad B. Anticonvulsant Evaluation of Some Newer Benzimidazole Derivatives: Design and Synthesis, Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Res. - 2012. - Vol. 69. - No. 1. - P. 53 - 62.

51. Borgers M.S., de Nollin S., Verheyen A., De Brabander M., Thienpont D. Microtubules and Microtubular Inhibitors (eds Borgers, M. & de Brabander M.) North-Holland, Amsterdam. - 1975. - P. 497 - 508.

52. Bortoletti G., Ferretti G. Ultrastructural aspects of fertile and sterile cysts of Echinococcus granulosus developed in hosts of different species. // Int. Parasitol. — 1978. - Vol. 8. - No. 6. -421 -431.

53. Bresson-Hadni S., et al. A twenty-year history of alveolar echinococcosis: analysis of a series of 117 patients from eastern France. // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - Vol. 12. - P. 327 - 336.

54. Camacho J., Barazarte A., Gamboa N., Rodrigues J., Rojas R., Vaisberg A., Gil-man R., Chams J. // Synthesis and biological evaluation of benzimidazole-5-carbohydrazide derivatives as antimalarial, cytotoxic and antitubercular agents. Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19. - No. 6. - P. 2023 - 2029.

55. Cameron T.W.M. The incidence and diagnosis of hydatid cyst in Canada. Echinococcus granulosus var. canadensis. Parassitologia. — 1960. - Vol. 2. — P. 381 — 390.

56. Cameron T.W.M., Webster G.A. The histogenesis of the hydatid cyst (Echinococcus spp.). Part I. Liver cysts in large mammals. // Can. J. Zool. - 1969 (Nov). -Vol. 47.-No. 6.-P. 1405-1410.

57. Campbell W.C., Linda S. Third Intern. Congr. of Parasitol. München. - 1974. -V.3.-P. 1355.

58. Ceballos L., Elissondo C., Moreno L., et al. Albendazole treatment in cystic echi-nococcusis: pharmulations. // Parasitol. Res. - 2008. - Vol. 103. - P. 355 - 362.

59. Chai J.J. Echinococcosis control in China: challenges and research needs. // Chin. J. Parasitol. Parasit. Dis. - 2009. - Vol. 27. - P. 379 - 383.

60. Chiba Y., Kohri N., Iseki K., Miyazaki K. Improvement of dissolution and bioa-

vailability for mebendazole, an agent for human echinococcosis, by preparing solid dispersion with polyethylene glycol. // Chem. Pharm. Bull (Tokyo). - 1991. - Vol. 39.-P. 2158-2160.

61. Cho S.Y., Kang S.K., Kim S.S., Cheon H.G., Choi J.K., Yum E.K. Synthesis and SAR of Benzimidazole Derivatives Containing Oxycyclic Pyridine as a Gastric H+/K+-ATPase Inhibitors. Bull. Korean Chem. Soc. - 2001. - Vol. 22. - No. 11. -P. 1217-1223.

62. Chhonker Y.S., Venu B., Hasim S.R., Kaushik N., Kumar D., Kumar P. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some New 2-Phenyl benzimidazoles Derivatives and their Schiffs Bases. // E-Journal of Chemistry. - 2009. - Vol. 6. - No. 1. -P. 342-346.

63. Cobo F., Yarnoz C., Sesma B. et al. Albendazole plus praziqantel versus albendazole alone as a pre-operativi treatment in intra-abdominalhydatidosis caused by Echinococcus granulosus. II Trop. Med Int Health. - 1998. — Vol. 3. — P. 462.

64. Craig P.S., Deshan L., MacPherson C.N., Dazhong S., Reynolds D., Barnish G., Gottstein B., Zhirong W. A large focus of alveolar echinococcosis in central China. // Lancet. - 1992 (Oct). - Vol. 3340. - No. 8823. - P. 826 - 831.

65. Daniel-Mwambete K., Torrado S., Cuesta-Bandera C., Ponce-Gordo F., Torrado J.J. The effect of solubilization on the oral bioavailability of three benzimidazole carbamate drugs. // Int. J. Pharm. - 2004. - Vol. 272. - P. 29 - 36.

66. Daniel-Mwuambete K., Ponce-Gordo F., Torrado J., Torrado S., Cuesta-Bandera C. Effect of two formulations of benzimidazole carbamates on the viability of cysts of Echinococcus granulosus in vivo. II Parasite. - 2003. - Vol. 10. - P. 371 - 373.

67. Davidse L.C., Flach W. Interaction of thiabendazole with fungal tubulin. Biochim. Biophys. Acta. - 1978. - Vol. 82. - P. 543.

68. Dawson M., Braithwaite P.A., Roberts M.S., Watson T.R. The pharmacokinetics and bioavailability of a tracer dose of [3H]-mebendazole in man. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1985. - Vol. 19. - P. 79 - 86.

69. Dawson M., Allan R.J., Watson T.R. The pharmacokinetics and bioavailability of mebendazole in man: a pilot study using [3H]-mebendazole. // Br. J. Clin. Phar-

macol. - 1982. - Vol. 14. - P. 453 - 455.

70. De Brabander M.J., van de Veire R.M.L., Aerts F.E.M., Borgers M., Janssen P.A.J. The effects of menthyl [5-(2-thienylcarbonyl)-l//-benzimidazol-2-yl] carbamate, (R 17934; NSC 238159), a new synthetic antitumoral drug interfering with microtubules, on mammalian cells cultured in vitro. II Cancer Res. — 1976. — Vol. 36.-P. 905-916.

71. De Brabander M., van de Veire R., Aerts F., Geuens G., Borgers M., Desplenter L., De Cree J. Oncodazole (R17934): A new anticancer drud interfering with microtubules. Effects on neoplastic cells cultured in vitro and in vivo. In Microtubules and Microtubule Inhibitorrs (M.Borgers and M. De Brabander, Eds.) // North-Holland, Amsterdam. - 1975. - P. 509 - 521.

72. Detry O., Honoré C., Delwaide J. et al. Endemic alveolar echinococcosis in Southern Belgium? // Acta Gastroent. Belg. - 2005 (Jan - Mar.). - Vol. 68. - No. l.-P. 1 -4.

73. Deplazer P., Hegglin D., Gloor S. et al. Wilderness in the city: The urbanization of Echinococcus multilocularis. Trends Parasitol. - 2004. - Vol. 20. — P. 77.

74. Dubey P.K., Naidu A., Reddy P.V., Kumar N.D.M., Vineel B.G. Studies on synthesis of unsymmetrical 2,2-bisbenzimidazole sulphides of pharmacological interest. // Ind. J. Chem. - 2008. - Vol. 47. - P. 1443.

75. Eckert J., Deplazes P. Biological, epidemiological, and clinical aspect of Echinococcosis, a zoonosis of increasing concern, Clin. Microbiol. Rev. - 2004. - Vol. 17.-107.

76. Eckert J. et al. Efficacy evaluation of epsiprantel (Cestex) against Echinococcus multilocularis in dogs and cats. // Berl. Munch Tierarztl Wochenschr. — 2001. -Vol. 114. - No. 3 - 4. - P 121 - 126.

77. Eckert J., Conraths F.J., Tackmann K. Echinococcosis: an emerging or re-emerging zoonosis? // Int. J. Parasitol. - 2000. - Vol. 30. - P. 1283-1294.

78. Eckert J. Alveolar echinococcusis {Echinococcus mulrilocularis) and other forms of echinococcosis {Echinococcus oligarthrus and Echinococcus vogeli). In Zoonoses (S.R. Palmer, E.J.L. Soulsby and D.I.H. Simpson, eds). Oxford // University

Press. Oxford. - 1998. - P. 689 - 716.

79. Eckert. J. Prospects for treatment of metacestode stage of Echinococcus. In The di-ology of Echinococcus and hydatid disease (R.C.A. Thompson, ed). Allen and Unwin, London. - 1986. - P. 250 - 284.

80. Ersan S., Nacak S., Noyanalpan N., Ye ilada E. Studies on analgesic and antiinflammatory activities of l-dialkylaminomethyl-2-(p-substituted phenyl)-5-substituted benzimidazole derivatives. // Arzneimittelforschung. - 1997. — Vol. 47. -No. 7.-P. 834-836.

81. FAO / UNEP / WHO Guidelines for surveillance, prevention and control of echinococcosis / hydatidosis. Geneva. - 1981.

82. Feng J.J., Guo H.F., Yao M.Y., Xiao S.H. Effects of mebendazole, albendazole, and praziquantel on glutathione S-transferase and superoxide dismutase of Echinococcus granulosus cyst wall harbored in mice. // Zhongguo Yao Li Xue Bao. -1995 (Jul). - Vol. 16. No. 4. P. 297-300.

83. Flohr C., Tuyen L.N., Lewis S., Minh T.T., Campbell J., et al. Low efficacy of mebendazole against hookworm in Vietnam: two randomized controlled trials. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2007. - Vol. 76. - P. 732 - 736.

84. Foks H., Ksepko D.P., Kuzmierkiewicz W., Zwolska Z., Augustynowicz E.K., Janowiec M. Synthesis and tuberculostatic activity of new benzimidazole derivatives. // Chem. Het. Comp. - 2006. - Vol. 42. - P. 611 - 614.

85. Franchi C., Di Vico B., Teggi A. Long-term evalution of patients with hydatidosis treated with benzimidazole carbamates. // Clin, infect. Dis. - 1999. — Vol. 29. — P. 304-309.

86. French C.M., Nelson G.S., Wood M. The background to the problem with hypotheses to account for the remarkably high prevalence of the disease in man. // Ann. Trop. Med. and Parasitol. - 1982. - Vol. 76. - No. 4. - 425 - 437.

87. Fu R-G., You Q-D., Yang L., Wu W-T., Jiang C., Xu X-L. Design, synthesis and bioevaluation of dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine and benzo[4,5]imidazo[l,2-a]pyrimidine compounds as dual KSP and Aurora-A kinase inhibitors for anticancer agents. // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - Vol. 18. - P. 8035 - 8043.

88. Gardiner J.M., Loyns C.R., Burke A., Khan A., Mahmood N. Synthesis and HIV-1 inhibition of novel benzimidazole derivatives. BioORG and Med Chem Lett. — 1995.-Vol. 5.-No. 12.-P. 1251 -1254.

89. Garuti L., Roberti M., Malagobi M., Rossi T., Castelli M. Synthesis and antiproliferative activity of some benzimidazole-4,7-dione derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2000. - Vol. 10. - P. 2193-2195.

90. Gebreel A.O., Gilles H.M., Prescott J.E., Studies on the seroepidemiology of endemic diseases in Lidya. Ann. Trop. Med. Parasitol. - 1983. - Vol. 77. - P. 391 -397.

91. Gelmedin V., Caballero-Gamiz R., Brehm K. Characterization and inhibition of a p38-like mitogen-activated protein kinase (MAPK) from Echinococcus multilocularis: antiparasitic activities of p38 MAPK inhibitors. Biochem. Pharmacol. -2008. - Vol. 76. - 1068 - 1081.

92. Giraudoux P., Craig P.S., delattre P. et al. Interactions between landscape changes and host communities can regulate Echinococcus multilocularis transmission. Parasitology.-2003.-Vol. 127. — P. 121.

93. Gottstein B., Saucy F., Deplazes P. et al. Is high prevalence of Echinococcus multilocularis in wild and domestic animals associated with disease incidence in humans? // Amer. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 7. - P. 408.

94. Gottstein B., Eckert J., Fey H. Serological differentiation between E.granulosus and E.multilocularis in man. Zeitschrift fur parasitenkunde. - 1983. - Vol. 69. - P. 347-356.

95. Gumus F., Pamuk I., Ozden T., Yildiz S., Dirl N., Oksuzoglu E., Gur S., Ozkul A. Synthesis, characterization and in vitro cytotoxic, mutagenic and antimicrobial activity of platinum(II) complexes with substituted benzimidazole ligands. // J. Inorg. Biochem. - 2003. - Vol. 94. - P. 255 - 262.

96. Gupta S.K., Pancholi S.S. Synthesis and evaluation of antitubercular activity of some thiobenzimidazolyl derivatives, Der. Pharma Chemica. - 2011. - Vol. 3. -No. l.-P. 274-279.

97. Gustafsson M.K.S., Haiton D.W., Kreshchenko N.D., et al. Neuropeptides in flat-

worms. Peptides. - 2002. - Vol. 23. - P. 2053 - 2061.

98. Haag K.L., Araujo A.M., Gottstein B., et al. Breeding systems in Echinococcus granulosus (Cestoda, Taeniidae): Selfing or outcrossing? Parasitology. - 1998. -Vol. 118.-P. 63.

99. Harsch C., Sammes P.G., Taylor J.B., Ramsden C.A. Comprehensive Medicinal Chemistry 1st edition, Oxford: Pergamon Press. - 1990. - Vol. 4. - P. 528.

100. Heath D.D., Chaevis R.A.F. Mebendazole and hydatid cysts. Lancet. - 1974, No. 7874.-P. 218-219.

101. Heath D.D., Lawrence S.B. Echinococcus granulosus: development in vitro from oncosphere to immature hydatid cyst. Parasitology. - 1976 (Dec). - Vol. 73. - No. 3.-P. 417-423.

102. Heath D.D. Resistance to Taenia pisiformis larvae in rabbits. Part I. Examination of the antigenically protective phase of larval development. // Int. J. Parasitol. -1973a (Jul). - Vol. 3. - No. 4. - P. 485 - 489.

103. Heath D.D. Resistance to Taenia pisiformis larvae in rabbits. Part II. Temporal relationships and the development phase affected. // Int. J. Parasitol. — 1973b (Jul). -Vol. 3. - No. 4. - P. 491 - 498.

104. Hemphill A., et al. Echinococcus metacestodes as laboratory models for the screening of drugs against cestodes and trematodes. Parasitology. — 2010. - Vol. 137.-P. 569-587.

105. Hemphill A., Miiller J. Alveolar and cystic echinococcosis: towards novel chemo-therapeutical treatment options. // J. Helminthol. - 2009. - Vol. 83. - P. 99 - 111.

106. Hernandez-Luis F., Hernndez-Campos A., Castillo R., Navarrete Vazquez G., So-ria-Arteche O., Hernandez Hernandez M., Yepez-Mulia L. Synthesis and biological activity of 2-(trifluoromethyl)-lHbenzimidazolederivatives against some protozoa and Trichinella spiralis. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. -Vol. 45. - No. 7. - P. 3135-3141.

107. Hiroyuki N., Tsutomu I., Nobuhide K., Hideki M., Hitoshi M., Takeo T., Naoki I., Hiroichi N., Toshio S. Synthesis and Biological Activities of Novel Antiallergic Agents with 5-Lipoxygenase Inhibiting Action, Bioorg. & Med. Chem. - 2000. -

Vol. 8.-P. 373-380.

108. Hiroyuki N., Tsutomu I., Nobuhide K., Hideki M., Hitoshi M., Takeo T., Naoki I., Hiroichi N., Toshio S. Synthesis of Benzimidazole Derivatives as Antiallergic Agents with 5-Lipoxygenase Inhibiting Action, Chem. Pharm. Bull. - 1999. - Vol. 47.-No. 11.-P. 1573-1578.

109. Hiroshi S., Koji T., Akito K., Yasuhiro I., Isami K., Asyoshi K., Mikiko K., Ma-kota S. Preparation of 2-[(l-Hbenzimidazole 2-yl)sulfinylmethyl]-4-(Substituted amino)5-pyrimidine carboxylic acids as ulcer inhibitors. Chem. Pharm. Bull. — 1995.-Vol. 43.-No. l.-P. 166-168.

110. Hong F.D., Chen J., Donovan S. et al. Taxol, vincristine or nocodazole induces lethality in Gj-checkpoint- defective human astrocytoma U373MG cells by triggering hyperploid progression. Carcinogenesis. - 1999. - Vol. 20. - No. 7. - P. 11611168.

111. Hori K., Imaed Y, Kubo K., KusakK. Novel benzimidazole derivatives selectively inhibit endothelial cell growth and suppress angiogenesis in vitro and in vivo. II Cancer Lett. - 2002. - Vol. 183. - P. 53 - 60.

112. Horton R.J. Albendazole for the treatment of Echinococcosis. II Fundam. Clin. Pharmacol. -2003. - Vol. 17. - P. 205.

113. Horton R.J. Albendazole: a broad spectrum anthelminthic for treatment of individuals and populations. Curr. Opin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 15. - P. 599 - 608.

114. Horton RJ. Albendazole in treatment of human cystic echinococcosis: 12 years of experience. Acta trop. - 1997. - Vol. 64. - P. 79 - 93.

115. Huang W.K., Cheng C.W., Chang S.M., Lee Y.P., Diau E.W. Synthesis and electron-transfer properties of benzimidazole-functionalized ruthenium complexes for highly efficient dye-sensitized solar cells. // Chem. Commun. (Camb). - 2010 (Dec). - Vol. 46. - No. 47. - P. 8992 - 8994.

116. Huanga S.T., Hseib I.J., Chen C. Synthesis and anticancer evaluation of bis(benzimidazoles), bis(benzoxazoles), and benzothiazoles. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14. - No. 17. - P. 6106 - 6119.

117. Hye Joung Choi, Masayuki Fukui, Bao Ting Zhu. Role of Cyclin Bl/Cdc2 Up-

Regulation in the Development of Mitotic Prometaphase Arrest in Human Breast Cancer Cells Treated with Nocodazole. // PloS ONE. - 2011. - Vol. 6. - No. 8.

118. Ishizu H., Sato N., Aoki S., Baba E., Suzuki K., Akabane H., Watanabe I., Ku-ribayashi H., Uchino J. // Adjuvant chemotherapy for alveolar echinococcosis: complete response of residual alveolar echinococcosis by albendazole administration. In alveolar echinococcosis. Strategy for eradication of alveolar echinococcosis of the liver (J. Uchino, N. Sato, eds). Puji Shoin. Sapporo. - 1996. - P. 293 - 297.

119. Islam I., Skibo E.B., Dorr R.T., Alberts D. S. Structure- activity studies of antitumor agents based on pyrrolo[l,2-a]benzimidazoles: new reductive alkylating-DNA cleaving agents. // J. Med. Chem. - 1991. - Vol. 34. - P. 2954 - 2961.

120. Ito A., Schantz P.M., Wilson J.F. Em 18, a new sérodiagnostic marker for differentiation of active and inactive cases of alveolar hydatid disease. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1995 (Jan). - Vol. 52. - No. 1. - P. 41 - 44.

121. Jafar A.A., Kaliapillai N.V.K., Venkatraman B.R., Venkatesh G. Synthesis, Characterization and Biological Activity of some New Benzimidazole Derivative. / Orbital. - 2009. - Vol. 1. - No. 4. - P. 306 - 309.

122. Jamshidi M., Mohraz M., Zangeneh M., Jamshidi A. The effect of combination therapy with albendazole and praziquantel on hydatid cyst treatment. Parasitol. Res. - 2008 (Jun). - Vol. 103.-No. 1.-P. 195 - 199.

123. Jat R.K., Jat J.L., Pathak D.P. Synthesis of benzimidazole derivatives: As Antihypertensive agents. // E-Journal of Chem. - 2006. - Vol. 3. - P. 278.

124. Jiang C.P. Human myiasis in China: a review of 107 cases during 1995-2002. // Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za Zhi. - 2003. - Vol. 21.-No. l.-P. 55-56.

125. Jiang C.P. Today's regional distribution of Echinococcosis in China. // Chin. Med. J. - 2002. - Vol. 115.-P. 1244-1247.

126. Jiang C.P. Epidemiological status of alveolar echinococcosis in China. // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 1995 (Aug). - Vol. 16. - No. 4. - P. 243 - 245.

127. Jin S., Kim J.S., Sim S.P., Liu A., Pilch D.S., Liu F.L., Lavoie E.J. Design and structure-activity relationship of 3-benzimidazol-2- yl-lH-indazoles as inhibitors

of receptor tyrosine kinases. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - Vol. 10. - P. 719-723.

128. Jung H., Hortado M., Sanchez M., Medina M.T., Sotelo J. Clinicalpharmacokinet-ics of albendazole in patients with brain cysticercosis. - 1992. — Vol. 32. — P. 28 — 31.

129. Kammerer W.S., Schantz P.M. // Amer. J. trop. Med. Hyg. - 1984. - Vol. 33. -No. 1.-132-137.

130. Katiyar S.K., Gordon V.R., Mclaughlin G.L., Edlind T.D. Antiprotozoal Activities of Benzimidazoles and Correlations with 13-Tubulin Sequence. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1994. - Vol. 38. - No. 9. - P. 2086 - 2090.

131. Kazimierczuk Z., Upcroffc J.A., Upcroft P., Gorska A., Starosciak B., Agnieszka L. Synthesis, antiprotozoal and antibacterial activity of nitroand halogeno-substituted benzimidazole derivatives. // Acta Biochimica polonica. - 2002. - Vol. 49. - P. 185- 195.

132. Keiser J., Utzinger J. Efficacy of current drugs against soil-transmitted helminth infections: systematic review and meta-analysis. // JAMA. - 2008. - Vol. 299. - P. 1937-1948.

133. Kern P. Echinococcus granulosus infection: Clinical presentation, medical treatment and outcome. // Langenbeck Arch. Surg. - 2003. - P. 388 - 413.

134. Kern P., Bardonnet K., Renner E., et al. European Echinococcosis Registry: Human alveolar echinococcosis, Europe, 1982-2000. // Emer. Infect. Dis. - 2003. -Vol. 19.-P. 133.

135. Kevser A.P., Zeynep A.A., Belgin F.A., Musdal Y., Buyukbingol E. DNA Binding and Antiproliferative Effects of Some Benzimidazole Retinoids. // Turk. J. Bio-chem. - 2009. - Vol. 34. - No. 1. - P. 39 - 43.

136. Khuroo M.S., Datta D.V., Khoshy A., Mitra S.K., Chhuttani P.N. Alveolar hydatid disease of the liver with Budd-Chiari syndrome. // Postgrad. Med. J. - 1980 (Mar). -Vol. 56.-No. 653.-P. 197-201.

137. Kumar J.R., Jawaharand J., Pathak D.P. Synthesis of Benzimidazole Derivatives: As Anti-hypertensive Agents. // E-Journal of Chemistry. - 2006. - Vol. 3. - No. 4.

-P. 278-285.

138. Kumaratilake L.M., Thompson R.C.A., Eckert J. Echinococcus granulosus of equine origin from different countries possess uniform morphological characteristics. International Journal for Parasitology. - 1986. - Vol. 16. - No. 5. — P. 529 — 540.

139. Kumaratilake L.M., Thompson R.C.A., Dunsmore J.D. Comparative strobilar development of Echinococcus granulosus of sheep origin from different geographical areas of Australia in vivo and in vitro. International Journal for Parasitology. — 1983.-Vol. 13.-No. 2.-P. 151-156.

140. Kus C., Kilcigil G.A., Ekel B.C., Iscan M. Synthesis and Antioxidant Properties of Some Novel Benzimidazole Derivatives on Lipid Peroxidation in the Rat Liver, Arch. Pharm. Res. - 2004. - Vol. 27. - No. 2. - P. 156 - 163.

141. Kus C., Altanlar N. Synthesis of Some New Benzimidazole Carbamate Derivatives for Evaluation of Antifungal Activity. // Turk. J. Chem. - 2003. - Vol. 27. - P. 35 -39.

142. Kiister T., et al. In vitro and in vivo efficacies of mefloquine-based treatment against alveolar echinococcosis. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2011. - Vol. 55.-P. 713-721.

143. Kuwano E., Sato N., Eto M. Insecticidal Benzimidazoles with a Terpenoid Moiety. //Agric. Biol. Chem. - 1982. - Vol. 46. - No. 6. - P. 1715 - 1716.

144. Lascano E.F., Coltorti E.A., Varela-Diaz V.M. Fine structure of the germinal membrane of Echinococcus granulosus cysts. // J. Parasitol. — 1975 (Oct). - Vol.

' 61.-No. 5.-P. 853-860.

145. Lavikkainen A., Kehtinen J., Meri T., et al. Molecular genetic characterization of the Fennoscandian cervid strain, a new genotypic group (G 10) of Echinococcocus granulosus. II Parasitology. - 2003. - Vol. 127. - P. 207.

146. Lawton P., Walchshofer N., Sarciron M. In vitro effects of isoprinosine and a di-peptide methyl ester on Echinococcus multilocularis protoscoleces. // J. Helmin-thol. 2001. - Vol. 75. - P. 251 -257.

147. Lazer E.S., Matteo M.R., Possanza G.J. Benzimidazole derivatives with atypical

ntiinflammatory activity. // J. Med. Chem. - 1987. - Vol. 30. - No. 4. - P. 726 -729.

148. Lethbridge R.C. The biology of the oncosphere of cyclo phyllidean cestodes. // Helminthol. Abstr. - 1980. - Vol. 49. - P. 59 - 72.

149. Li Y.F., Wang G.F., He P.L., Huang W.G., Zhu F.H., Gao H.Y., Tang W., Luo Y, Feng C.L., Shi L.P., Ren Y.D., Lu W., Zuo J.P. Synthesis and Anti-Hepatitis B Virus Activity of Novel Benzimidazole Derivatives. // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49. - No. 15. - P. 4790 - 4794.

150. Liance M., Nemati F., Bories C., Couvreur P. Experience with doxorubicin-bound polyisohexylcyanoacrylate nanoparticles on murine alveolar echinococcosis of the liver. // Int. J. Parasitol. - 1993. - Vol. 23. - P. 427 - 429.

151. Liance M., et al. Effects of cyclosporin A on the course of murine alveolar echinococcosis and oh specific cellular and humoral immune responses against Echino-coccus multilocularis. II Int. J. Parasitol. - 1992. - Vol. 22. - P. 23 - 28.

152. Lightowlers, M. W., M. D. Rickard, R. D. Honey, D. L. Obendorf and G. F. Mitchell. Serological diagnosis of Echinococcus granulosus infection in sheep using cyst fluid antigen processed by antibody affinity chromotography. // Aust. Vet. J. - 1984. - Vol. 61. - P. 101 - 108.

153. Liu Y. Continuos or intermittent treatment with albendazole? // Arch. Int. Hidatid. - 1997. - Vol. 32. - P 171 - 173.

154. Luo Y., Yao J.P., Yang L., Feng C.H., Tang W., Wang G.F., Zuo J.P., Lu W. Synthesis and Anti-Hepatitis B Virus Activity of a Novel Class of Thiazolylbenzimid-azole Derivatives. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2011. - Vol. 2. - P.78 - 83.

155. Lymbery A.J. Genetic diversity, genetic differentiation and speciation. // In: Echinococcosis and Hydatid Disease (eds Thompson RCA, Lymbery AJ), Walligford: CAB Int.- 1995.-P. 51-87.

156. Ma S.M., Maillard S., Zhao H.L., Huang X., Wang H., Geng P.L., Bart J.M., Piar-roux R. // Parasitol. Res. - 2008. - Vol. 102. - P. 1201 - 1206.

157. Mariappan G., Bhuyan N.R., Kumar P., Kumar D., Murali K. Synthesis and Biological evaluation of Mannich bases of benzimidazole derivatives. // Ind. J. Chem.

-2011.-Vol. 50B.-P. 1216-1219.

158. McBride C.M., Renhowe P.A., Heise C., Jansen J.M., Lapointe G., Ma S., Pineda R., Vora Wiesmann M., Shafer C.M. Design and structure-activity relationship of 3-benzimidazol-2-yl-lH-indazoles as inhibitors of receptor tyrosine kinases. // Bioorg. Med .Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16. - P. 3595 - 3599.

159. McManus D.P., Thompson R.C.A. Molecular epidemiology of cystic echinococcosis. // Parasitology. - 2003. - Vol. 127. - P. 37.

160. McManus D.P., Smyth J.D. Intermediary carbohydrate metabolism in protoscole-ces of Echinococcus granulosus (horse and sheep strains) and E.multilocularis. II Parasitology. - 1982 (Apr). - Vol. 84 (Pt 2). - P. 351 - 366.

161. Mehlhorn H., et al. On the nature of the proglottids of cestodes: a light and electron microscopic study on Taenia, Hymenolepis and Echinococcus. II Z. ParasitKde. — 1981. - Vol. 65. - P. 243 - 259.

162. Miyaji S., et al. Failure of treatment with alpha-difluoromethylornithine against secondary multilocular echinococcosis in mice. // Parasitol. Res. - 1993. - Vol. 79. -P. 75-76.

163.Mohamed B.G., Abdel-Alim A.A.M., Hussein M.A. Synthesis of l-acyl-2-alkylthio-l,2,4-triazolobenzimidazoles with antifungal, anti-inflammatory and analgesic effects. // Acta Pharm. - 2006. - Vol. 56. - P. 31 - 48.

164. Moro P., Schantz P.M. Echinococcosis: a review. // Int. J. Infect. Dis. - 2009 (Mar). - Vol. 13. - P. 125 - 133.

165. Morris D.L., Chinnery J.B., Ubhi C. A comparison of the effects of albendazole, its sulphone metabolite, and mebendazole on the viability of protoscoleces of Echinococcus granulosus in an in vitro culture system. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1987. - Vol. 81. - No. 5. - P. 804 - 806.

166. Morris D.L., Dykes P.W., Dickson B., Marriner S.E., Bogan J.A., Burrows F.G. // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1983. - Vol. 286. - P. 103 - 104.

167. Morseth DJ. Fine structure of the hydatid cyst and protoscolex of Echinococcus granulosus. II J. Parasitol. - 1967a (Apr). - Vol. 53. - No. 2. - P. 312 - 325.

168. Morseth D.J. Observations on the fine structure of the nervous system of Echino-

coccus granulosus. II J. Parasitol. - 1967b (Jun). - Vol. 53. — No. 3. — P. 492 — 500.

169. Morseth D.J. Chemical composition of embryophoris blocks of Taenia hydatigena, Taenia ovis and Taenia pisiformis eggs. // Exp. Parasitol. - 1966. — Vol. 18. — P. 347-354.

170. Miiller J., et al. Thioureides of 2-(phenoxymethyl)benzoic acid 4-R substituted: a novel class of anti-parasitic compounds. // Parasitol. - 2009. - Vol. 58. - P. 128— 135.

171. Naguleswaran A., et al. In vitro metacestodicidal activities of genistein and other isoflavones against Echinococcus multilocularis and Echinococcus granulosus. II Antimicrob. Agents Chemother. - 2006. - Vol. 50. - P. 3770 - 3778.

172. Narasimhan D., Sharma D., Kumar P. Benzimidazole: a medicinally important heterocyclic moiety. II Med. Chem. Res. - 2012. - Vol. 21. - P. 269 - 283.

173. Navarrete-Vazquez G., Cedillo R., Hernandez-Campos A., Yepez L, Hernandez-Luis F.J., Valdez R., Morales R., Cortes M., Castillo R. Synthesis and antiparasitic activity of 2-(trifluoromethyl) benzimidazole derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.-Vol. 11.-P. 187-190.

174. Ng R.A., Guan J., Alford V.C. Jr., Lanter J.C., Allan G.F., Sbriscia T., Lundeen S.G., Sui Z. 2-(2,2,2-Trifluoroethyl)-5,6-dichlorobenzimidazole derivatives as potent androgen receptor antagonists. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. — Vol. 17. -No. 4.-P. 955-958.

175. Nieland M.L. Electron microscope observations on the egg of Taenia taeniaeform-is. II J. Parasitol. - 1968 (Oct). - Vol. 54. - No. 5. - P. 957 - 969.

176. Nieland M.L., Weinbach EC. The bladder of Cysticercus fasciolaris: electron microscopy and carbohydrate content. // Parasitology. - 1968 (May). - Vol. 58. - No. 2.-P. 489-496.

177. Nikano H., Inoue T. Synthesis of Benzimidazole derivatives as antiallergic agents with 5-lipoxygenase inhibiting action. // Chem. Pharm. Bull. - 1999. - Vol. 47. -No. 11.-P. 1573.

178. Ozkay Y., Tunai Y., Karaca H., Isikdag I. Antimicrobial Activity and a SAR Study

of Some Novel Benzimidazole Derivatives bearing Hydrazone Moiety. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45. - P. 3293 - 3298.

179. Patent US № 3657267. Benzimidazole carbamates. Apr. 18, 1972.

180. Patil A., Ganguly S., Surana S. Synthesis and antiulcer activity of 2-[5-substituted-l-H-benzo(d)imidazol-2-yl sulfinyl]methyl-3-substituted quinazoline-4-(3H) ones. //J. Chem. Sei.-2010.-Vol. 122.-No. 3.-P. 443-450.

181. Prasad A., Thakurdesai P.A., Wadodkar S.J., Chopade C.T. Synthesis and Anti-Inflammatory Activity of Some Benzimidazole-2-carboxylic acids. // Pharmacolo-gyonline. - 2007. - Vol. 1. - P. 314 - 329.

182. Preston P.N. Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds Part 2. // Wiley Interscience New York. - 1980. - P. 531.

183. Ram S.,Wise D.S., Wotring L.L., Mccall J.W., Jownsend L.B. Synthesis and biological activity of certain alkyl 5-(alkoxycarbonyl)-lH-benzimidazole-2- carbamates and related derivatives: a new class of potential antineoplastic and antifilari-al agents. // J. Med. Chem. - 1992. - Vol. 35. - P. 539 - 547.

184. Ramla M.M., Omar M.A., Tokuda H., El-Diwani H.I. Synthesis and inhibitory activity of new benzimidazole derivatives against Burkitt's lymphoma promotion. // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15. - P. 6489 - 6496.

185. Ramla M.M., Omar M.A., EL Khamry A.M., EL Diwani H.I. Synthesis and antitumor activity of l-substituted-2-methyl-5-nitrobenzimidazoles. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14. - P. 7324 - 7332.

186. Rausch R.L. Life cycle patterns and geographic distribution of Echinococcus species. In Echinococcus and hydatid disease (R.C.A. Thompson & A.L. Lymbery, eds). // CAB International, Wallingford, Oxon. - 1995. - P.88 - 134.

187. Rausch R.L., Fay F.H., Williamson F.S. The ecology of Echinococcus multilocularis (Cestoda: Taeniidae) on St. Lawrence Island, Alaska. II. Helminth populations in the definitive host. // Ann. Parasitol. Hum. Comp. - 1990a. - Vol. 65. -No. 3. - P. 131-140.

188. Rausch R.L., Wilson J.F. Schantz P.M. A program to reduce the risk of infection by Echinococcus multilocularis: The use of praziquantel to control the cestode in a

village in the hyperendemic region of Alaska. // Ann. Trop. Med. Parasitol. -1990b.-Vol. 84.-P. 239.

189. Rausch R.L, D'Alessandro A., Rausch V.R. Characteristics of the larval Echinococcus vogeli, Rausch and Bernstein, 1972 in the natura intermediate host, the paca, Cuniculus paca L. II (Rodentia: Dasyproctidae) Am. J. Trop. Med. Hyg. -1981.-Vol. 30.-P. 1043.

190. Rausch R.L. Taeniidae. In Diseases transmitted from animals to man (W.F. Hubbert, W.F. McCulloch & P.R. Schurrenberger, eds). // Thomas, Springfield, Illinois. -1975.-P. 678-707.

191. Rausch R.L., Wilson J.F. Rearing of the adult Echinococcus multilocularis Leuckart 1863, from sterile larvae from man. // Am. J. trop. Med. Hyg. — 1973. — Vol. 22.-P. 357-360.

192. Rausch R.L., Bernstein J J. «Echinococcus vogeli sp. n. (Cestoda: Taeniidae) from the bush dog, Speothos venaticus (Lund.)» // Tropenmed. Parasitol. - 1972. - V. 23.-P. 25-34.

193. Rausch R.L., Richards S.H. Observations on parasite-host relationships of Echinococcus multilocularis Leuckart, 1863, in North Dakota. // Can. J. Zool. — 1971. — Vol. 49.-P. 1371

194. Rausch R., Schiller E.L. Studies on the helminth fauna of Alaska. XXV. The ecology and public health significance of Echinococcus sibiricensis Rausch & Schiller, 1954, on St. Lawrence Island. // Parasitology. - 1956 (Nov). - Vol. 46. - No. 3 - 4. -P. 395-419.

195. Reddy B.A. Synthesis and Characterization of Some Benzimidazole Derivatives using as anti-hypertensive Agents. // JPRHC. - 2010. - Vol. 2. - No. 1. - P. 103 -113.

196. Refaat H.M. Synthesis and anticancer activity of some novel 2-substituted benzimidazole derivatives. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45. - No. 7. - P. 2949 -2956.

197. Reuter S., Manfras B., Merkle M., Härter G., Kern P. In vitro activities of itraconazole, methiazole, and nitazoxanide versus Echinococcus multilocularis larvae. II

Antimicrob. Agents Chemother. - 2006. - Vol. 50. - P. 2966 - 2970.

198. Reuter S., Merkle M., Brehm K., Kern P., Manfras B. Effect of amphotericin B on larval growth of Echinococcus multilocularis. Antimicrob. // Agents Chemother. -2003. - Vol. 47. - P. 620 - 625.

199. Rida S.M., El-Hawash S.A.M., Fahmy H.T.Y., Hazzaa A.A., El-Meligy M.M.M. Synthesis of Novel Benzofuran and Related Benzimidazole Derivatives for Evaluation of in vitro Anti-HIV-1, Anticancer and Antimicrobial Activities. // Arch. Pharm. Res. - 2006. - Vol. 29. - No. 10. - P. 826 - 833.

200. Rinder H., Rausch R.L., Takahashi K., Kopp H., Thomschke A., Loscher T. Limited range of genetic variation in Echinococcus multilocularis. II J. Parasitol. — 1997.-Vol.83.-P. 1045-1050.

201. Romig T., Bilger B., Mackenstedt U. Current spread and epidemiology of Echinococcus multilocularis. II Dtsch Tierarztl. Wochenschr. - 1999a (Aug). - Vol. 106. -No. 8.-P. 352-357.

202. Romig T., Kratzer W., Kimmig P., Frosch M., Gaus W., Flegel W.A., Gottstein B., Lucius R., Beckh K., Kern P. An epidemiologic survey of human alveolar echinococcosis in southwestern Germany. Römerstein Study Group. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1999b (Oct). - Vol. 61. - No. 4. - P. 566 - 573.

203. Roth T., Morningstar M.L., Boyer P.L., Hughes S.H., Buckheit R.B., Michejda C.J. Synthesis and Biological Activity of Novel Non-nucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase. 2-Aryl-Substituted Benzimidazoles. // J. Med. Chem. -1997. - Vol. 40. - No .26. - P. 4199 - 4207.

204. Saimot A.G., Meulemans A., Hay J.M., Möhler J., Manuel C., Coulaud J.P. Pharmacokinetic study of flubendazole in human hydatid disease caused by Echinococcus granulosus. Preliminary results (author's transl.). // Nouv. Presse Med. - 1981. - Oct. - Vol. 10. - No. 38. - P. 3121 - 3124.

205. Sakamoto T. Electron microscopical observations on the egg of Echinococcus multilocularis. II Mem. Fac. Agr. Kadoshima Univ. - 1981. - Vol. 17. - P. 165 - 174.

206. Sakamoto T., Sugimura M. Studies on Echinococcosis. 23. Electron microscopical observations on histogenesis of larval Echinococcus multilocularis. II Jpn. J. Vet.

Res. - 1970 (Sep). - Vol. 18. - No. 3. - P. 31 - 44.

207. Sanja O., Podunavac-Kuzmanovi, Dijana J.B., Dragoljub D. Quantitative Structure-Activity Relationship of Some 1-Benzyl benzimidazole Derivatives as Antifungal Agents. // APTEFF. - 2007. - Vol. 38. - P. 139 - 147.

208. Schantz P.M., Wang H., Qiu J., Liu F.J., Saito E., Emshoff A., Ito A., Roberts J.M., Delker C. Echinococcosis on the Tibetan Plateau: prevalence and risk factors for cystic and alveolar echinococcosis in Tibetan populations in Qinghai Province, China. // Parasitology. - 2003. - Vol. 127. - P. 109 - 120.

209. Schantz P.M., Chai J., Eckert J., Jenkins D.J., Macpherson C.N.L., Thakur A. Epidemiology and control of hydatid disease. // In: Thompson R.C.A., Lymbery A.J. (eds) Echinococcus and hydatid disease. CAB International, Wallingford, UK. — 1995.-P. 233-331.

210. Schantz P.M., Pappas M.G., Cannon L.T., Wahlquist S.P. Development of the Dot-ELISA for serodiagnosis hydatid disease. // Federation Proceedings. — 1984. — Vol. 43.-P. 1515.

211. Schantz P.M. Echinococcus. II In CRC handbook series in zoonoses, Section C: Parasitic zoonoses. J. Steel (ed.). Boca Raton, Fla: CRC Press. - 1982. - Vol. 1. -P. 231 -277.

212. Schantz P.M., Van den Bossche H., Eckert J. Chemotherapy for larval echinococcosis in animals and humans: report of a workshop. // Z. Parasitenkd. - 1982. -Vol. 67.-No. 1.-P. 5-26.

213. Shah D.I., Sharma M., Bansal Y., Bansal G., Singh M. Angiotensin II-ATI receptor antagonists: Design, synthesis and evaluation of substituted carboxamido benzimidazole derivatives. // Eur J Med Chem. - 2007. - Vol. 20. - P. 1-5.

214. Shaharyar M., Abdullah M.M., Bakht M.A., Majeed J. Pyrazoline bearing benzim-idazoles: Search for anticancer agent. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45. - P. 114-119.

215. Sharma M.C., Kohli D.V., Sharma S. Benzimidazoles derivatives with (2-{6-Chloro-5-nitro-l-[2-(lH-tetrazo l-5-yl)biphenyl- 4-ylmethyl] 1H benzoimidazol-2-yl}-phenyl)-(substituted-benzylidene)-amine with potential angiotensin II receptor

antagonists as antihypertensive activity. // Int. J. Drug Delivery. - 2010. - Vol. 2. -P. 228-237.

216. Shaikenov B.V., Torgerson P.R., Usenbayev K.K. et al. The changing epidemiology of Echinococcosis in Kazakhstan due to transformation of farming practices. // Acta Trop. - 2003. - Vol. 85. - P. 287.

217. Shigematsu S., Watson R.T., Khan A.H., Pessin J.E. The adipocyte plasma membrane caveolin functional/structural organization is necessary for the efficient en-docytosis of GLUT4. // (Epub 2002, Dec 20) J. Biol. Chem. - 2003 (Mar). - Vol. 278. - No. 12. - P. 10683 - 10690.

218. Shingalapur R.V., Hosamani K.M., Keri R.S., Hugar M.H. Derivatives of benzim-idazole pharmacophore: synthesis, anticonvulsant, antidiabetic and DNA cleavage studies. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45. - No. 5. - P. 1753 - 1759.

219. Sihota R., Sharma T. Albendazole therapy for a recurrent orbital hydatid cyst. // Indian J. Ophthalmol. - 2000 (Jun). - Vol. 48. - No. 2. - P. 142 - 143.

220. Slais J. Functional morphology of cestode larvae. // Adv. Parasitol. - 1973. - Vol. 11.-No. 0.-P. 395-480.

221. Smyth J.D. Parasites as biological models. // Parasitology. - 1969 (Feb). - Vol. 59. -No. l.-P. 73-91.

222. Smyth J.D. The physiology of cestodes. // Edinburgh: Oliver and Boyd. - 1969.

223. Smyth J.D., Smyth M.M. Self-insemination in Echinicoccus granulosus in vivo. II J. Helminthol. - 1969. - Vol. 43. - P. 383-387.

224. Smyth J.D., Smyth M.M. Natural and experimental hosts of Echinococcus granulosus and Echinococcus multilocularis, with comments on the genetics of speciation in the genus Echinococcus. II Parasitolgy. - 1964. - Vol. 54. - No. 3. - P. 493 - 514.

225. Sondhia S.M., Singh N., Kumar A., Lozach O., Meijer L. Synthesis, antiinflammatory, analgesic and kinase (CDK-1, CDK-5 and GSK-3) inhibition activity evaluation of benzimidazole/benzoxazole derivatives and some Schiff s bases. // Bioorg. & Med. Chem.-2006.-Vol. 14.-No. 11.-P. 3758-3765.

226. Spasov A., Yozhitsa L., Bugaeva I., Anisimova V.A. Benzimidazole derivatives: Spectrum of pharmacological activity and toxicological properties. // Pharmaceuti-

cal Chemistry Journal. - 1999. - Vol. 33. - No. 5. - P. 232 - 243.

227. Spicher M., et al. In vitro and in vivo treatments of Echinococcus protoscoleces and metacestodes with artemisinin and artemisinin derivatives. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2008. - Vol. 52. - P. 3447 - 3450.

228. Srinivs A., Nagraj A., Reddy C.H. Sythesis and Nematicidal Activity of 2-(lH-benzo[d]imidazole-2-ylmethyl)-4-aryl-l-thia-4-azaspiro[4.5]decan-3-one. // Ind. J. Chem.-2008.-Vol. 47B.-P. 787-791.

229. Stadelmann B., Scholl S., Müller J., Hemphill A. Application of an in vitro drug screening assay based on the release of phosphoglucose isomerase to determine the structure-activity relationship of thiazolides against Echinococcus multilocularis metacestodes. // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - Vol. 65. - P. 512 - 519.

230. Stehr-Green J.K., Stehr-Green P.A., Schantz P.M., Wilson J.F., Lanier A. Risk factors for infection with Echinococcus multilocularis in Alaska. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1988 (Mar). - Vol. 38. - No. 2. - P. 380 - 385.

231. Stettier M., et al. Secondary and primary murine alveolar echinococcosis: combined albendazole/nitazoxanide chemotherapy exhibits profound anti-parasitic activity. // Int. J. Parasitol. - 2004. - Vol. 34. - P. 615 - 624.

232. Stettier M., et al. In vitro parasiticidal effect of nitazoxanide against Echinococcus multilocularis metacestodes. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - Vol. 47. -P. 467-474.

233. Stojkovic M., Zwahlen M., Teggi A. et al. Treatment Response of Cystic Echinococcosis to Benzimidazoles: A systematic Review. // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2009 (Sep). - Vol. 3. - No. 9. - P. 524.

234. Storrie B., Yang W. Dynamics of the interphase mammalian Golgi complex as revealed through drugs producing reversible Golgi disassembly. // Biochim. Bio-phys. Acta. - 1998 (Aug). - Vol. 1404. No. 1 - 2. - P. 127 - 137.

235. Suthakaran R., Nagarajan G., Balasubramaniam V., Suganthi K., Kannan, M., Velrajan G. Synthesis and anti-tumor activity of 4-aryl/alkyl -2-D aldosugar, di-substituted Bis-benzimidazoles. // Indian J. Heter. Chem. - 2005. - Vol. 15. - P. 173.

236. Swiderski Z., Salamatin R.V., Grytner-Ziecina B. Kornyushin V.V., Conn D.B. Electron microscope study on oncospheral envelope morphologenesis in the dilepidid cestode, Dilepis undula (Schrank, 1788). // Acta Parasitologica. - 2004. -Vol. 49. - No. 4. - P. 300 - 308.

237. Swiderski Z. Echinococcus granulosus: hook-muscle systems and cellular organisation of infective oncospheres. // Int. J. Parasitol. — 1983. - Vol. 13. - No. 3. — P. 289-299.

238. Taylor D.H., Morris D.L., Reffin D., Richards K.S. Comparison of albendazol, mebendazol and praziquantel chemotherapy of Echinococcus multilocularis in a gerbil model. // Gut. - 1989. - Vol. 30. - P. 1401 - 1405.

239. Teggi A., Lastilla M.G., Rosa de F. // Antimicrobial Agents and chemotherapy. — 1993. - Vol. 37. - No. 8. - P. 1679 - 1684.

240. Tewari A.K., Mishra A. Synthesis and antiviral activities of N-substituted-2-substituted benzimidazole derivatives. // Ind. J. Chem. - 2006. - Vol 45(B). - 489 -493.

241. Thompson R.C., Deplazes P., Eckert J. Observations on the development of Echinococcus multilocularis in cats. I I J. Parasitol. - 2003 (Oct). - Vol. 89. — No. 5. -P. 1086-1088.

242. Thompson R.C.A., McManus D.P. Toward a revised nomenclature of Echinococcus. II Trends Parasitol. - 2002. - Vol. 18. - P. 452.

243. Thompson R.C.A. Biology and systematics of Echinococcus. In Biology and hydatid disease (R.C.A. Thompson & A.L. Lymbery, eds). // CAB International, Wallingford, Oxon. - 1995. - P. 1 - 50.

244. Thompson R.C.A., Allsopp C.E. Hydatidosis. Veterinary perspectives and annotated bibliography. // C.A.B. International, Wallingford, Oxon. - 1988. - P. 246.

245. Thompson, R.C.A. Biology and systematics of Echinococcus granulosus. In: The biology of Echinococcus and hydatid disease. (RCA. Thompson ed.). London. George Allen and Unwin. - 1986. - P. 5 - 43.

246. Thompson R.C.A., Kumaratilake L.M. Eckert J. Observations on Echinococcus granulosus of cattle origin in Switzerland. International Journal for Parasitology. —

1984.-Vol. 14. - No. 3. - P. 283-291.

247. Thompson R.C.A. Helminthological Abstractas, Siries A. // Animal and Human Helminthology. - 1977. - Vol. 46. - No. 10. - P. 837 - 861.

248. Thompson, R.C.A., Smyth J.D. Attempted infection of the rhesus monkey (Macaca mulatta) with the British horse strain of Echinococcus granulosus. II Journal of Helminthology. - 1976. - Vol. 50. - P. 175 - 177.

249. Thompson R.C.A. The Mongolian gerbil (Meriones unguiculatus) as a laboratory host for the cystic stage of Echinococcus granulosus of British horse origin. // Int. J. Parasitol. - 1976. - Vol. 6. - No. 6. - P. 505 - 511.

250. Todorov I., Attaran A., Kearsey S. BM28, a human member of the MCM2-3-5 family, is displaced from chromatin during DNA replication. // J. Cell Biol. — 1995. - Vol. 129. - P. 1433 - 1445.

251. Todorov T., Mechkov G., Vutova K., Geordiaev P. Bull. World Health Org. -1992. - Vol. 70. - No. 3. - P. 34 - 43.

252. Torgerson P.R., Keller K., Magnotta M., Ragland N. The global burden of alveolar echinococcosis. //PLoS Negl. Dis. J. -2010. - Vol. 4. - No. 6. - P. 722.

253. Torgerson P.R.: Economic effects of Echinococcosis. II Acta Trop. — 2003. - Vol. 85. -P. 113.

254. Torgerson P.R., Budke C.M. Echinococcosis. - An international public health challenge.//Res. Vet. Sci.-2003.-Vol. 74.-P. 191.

255. Uysal V., Paksoy N. Echinococcosis multilocularis in Turkey. // J. Trop. Med. Hyl. - 1986. - Vol. 89. - P. 249 - 255.

256. Vedula M.S., Pulipaka A.B., Venna C., Chintakunta V.C., Jinnapally S., Kat-tuboina V.A., Vallakati R.K., Basetti V., Akella V., Rajgopal S., Reka A.K., Teep-ireddy S.K., Mamnoor P.K., Rajagopalan R., Bulusu G., Khandelwal A., Upreti V.V., Mamidi. S.R. New styryl sulfones as anticancer agents. // Eur. J. Med. Chem.-2003.-Vol. 38.-P. 811 -824.

257. Vitale G., Corona P., Loriga M., Carta A., Paglietti G., La Colla P., Busonera B., Marongiu E., Collu D., Loddo R. 2-Arylbenzimidazoles as antiviral and antiproliferative agents. // Med. Chem. - 2009. - Vol. 5. - No. 6. - P. 507 - 516.

258. Vitale G., Carta A., Loriga M., Paglietti G., Colla P.L., Busonera B., Collu D., Loddo R. 2-Arylbenzimidazole as Antiviral and Antiprolifrative Agents-Part-I. // Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 4. - P. 605 - 615.

259. Vogel H., Schumacher H.H. Observations on alveolar echinococcosis of the central nervous system in laboratory animals. // Z. Tropenmed. Parasitol. - 1957 (Mar). -Vol. 8. - No. 1 - 2. - P. 278 - 287.

260. Vuitton D.A., Zhou H., Bresson-Hadni S., Wang Q., Piarroux M., Raoul F., Giraudoux P. Epidemiology of alveolar echinococcosis with particular reference to China and Europe. // Parasitology. - 2003. - Vol. 127. - P. 87 - 107.

261. Vutova K., Mechkov G., Vachkov P., Petkov R., Georgiev P., Handjiev S., Ivanov A., Todorov T. Effect of mebendazole on human cystic echinococcosis: the role of dosage and treatment duration. // Ann. Trop. Med. Parasitol. - 1999. - Vol. 93. -No. 4.-P. 357-360.

262. Wang L.Y., Wu W.P., Zhu X.H. The endemic status of hydatidosis in China from 2004 to 2008. // Chin. J. Zoonoses. - 2010. - Vol. 26. - P. 699 - 702.

263. Wang Q., Raoul F., Budke C., Craig P.S., Xiao Y.F., Vuitton D.A., Campos-Ponce M., Qiu D.C., Pleydell D., Giraudoux P. Grass height and transmission ecology of Echinococcus multilocularis in Tibetan communities, China. // Chin. Med. J. — 2010 (Jan).-Vol. 123.No. 1.-P.61-67.

264. Wang Q., Qiu J.M, Schantz P., He J.G., Ito A., Liu F.J. Investigation of risk factors for development of human hydatidosis among households raising livestock in Tibetan areas of western Sichuan province. // Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za Zhi. - 2001. - Vol. 19. - No. 2. - P. 93 - 96.

265. Wang Y.J., Jeng J.H., Chen R.J., et al. Ketoconazole potentiates the anti-tumor effects of nocodazole: In vivo therapy for human tumor xenografifts in nude mice. // Molecular Carcinogenesis. - 2002. - Vol. 34. - No. 4. - P. 199 - 210.

266. Webster, G.A., Cameron, T.W.M. Observations on experimental infections with Echinococcus in rodents. // Can. J. Zool. - 1961. - Vol. 39. - P. 877 — 891.

267. Wen H., Craig P.S., Ito A. et al. Immunoblot evaluatuio of IgG and IgG-subclass antibody responses for immunodiagnosis of human alveolar echinococcosis. //

Ann. Trop. Med. Parasitol. - 1995. - Vol. 89. - P. 485.

268. Wen H., Zou P.F, Yang W.G., Lu J., Wang Y.H, Zhang J.H., New R.R., Craing P.S. Albendazole chemotherapy for human cystic and alveolar echinoccosis in north-western China. // Trans, roy. Soc. trop. Med. Hyg. - 1994. - Vol. 88. - P. 40 -343.

269. Wilson J.F., Rausch RL., McMachon B.J., Schantz P.M. // Parasiticidal effect of chemotherapy in alveolar hydatid disease: review of experience with mebendazole and albendazole in Alskan Eskimos. // Clin, infect. Dis. - 1992. - Vol. 15. - P. 234 -249.

270. Wilson J.F., Diddams A.C., Rausch R.L. Cystic hydatid disease in Alaska. A review of 101 autochthonous cases of E.granulosus infection. // Am. Rev. Respir. Dis. -1968.-Vol. 98.-P. 1.

271. Wona Mi-S., Im N., Soohyun P., Boovanahalli S.K., Jin, Y., Jin, Y., Chung, K-S., Kang M., Lee K., Park S.K., Kim H.M., Kown B.M., Lee J.J., Lee K. A novel ben-zimidazole analogue inhibits the hypoxia-inducible factor (HIF)-l pathway. //Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 385. - P. 16 -21.

272. WHO Informal Working Group on Echinococcosis. Guidelines for treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. // Bulletin of the World Health Organization. - 1996. - Vol. 74. - No. 3. - P. 231 - 242.

273. WHO-IWGE. World Health Organization. Dept. of Epidemic and Pandemic Alert and Response. PAIR: Puncture, Aspiration, Injection, Re-aspiration: an option for the treatment of cystic echinococcosis/WHO Informal Working Group on Echinococcosis. World Health Organization 2001; Geneva: WHO/CDS/CSR/APH/2001. -Vol. 6.-P. 40.

274. WHO/FAO/OIE. Report of the WHO informal working group on cystic and alveolar echninococcosis surveillance, prevention and control, with the participation of the Food and Agriculture Organization of the United Nations and the World Organisation for Animal Health, Department of Control of Neglected Tropical Diseases, WHO, Geneva, Switzerland. - 2011 (Jun). - Vol. 6. - P. 11 - 14.

275. WHO/OIE Manual on Echinococcosis in Humans and Animals: a Public Health

Problem of Global Concern Paris, France. - 2001.

276. Xio N., Qiu J., Nakao M, et al., Echinococcus shiquicus: A new species of hydatid parasite from the Tibetan Plateeau. // Int. J. Parasitol. - 2005. - Vol. 35. - P. 693.

277. Xiao S.H., You J.Q., Wang M.J., Jiao P.Y., Gao F.H., Chai J.J., Jiao W., Hotez P. Augmented bioavailability and cysticidal activity of albendazole reformulated in soybean emulsion in mice infected with Echinococcus granulosus or Echinococcus multilocularis. II Acta Trop. - 2002. - Vol. 82. - P. 77 - 84.

278. Xiao S., Feng J., Guo H., Yao M. Effects of mebendazole, albendazole and praziquantel on alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase of Echinococcus granulosus cyst wall harbored in mice. I I Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za Zhi. - 1995. - Vol. 13 - No. 2 - P. 107-110.

279. Xiao S.H., Yang Y.Q., You J.Q., Shen B.G., Jiao W., Chai J.J. Effects of benzim-idazole compounds on mice infected with secondary cysts of Echinococcus granulosus. II Chin. Med. J. (Engl). - 1994. - Vol. 107. - P. 521 - 532.

280. Xiao S.H., Wang M.J., You J.Q., Jiao P.Y., Yang B., Chai J.J. Pharmacokinetics of four benzimidazoles administered intragastrically to mice infected with secondary cysts of Echinococcus granulosus. II Zhongguo Yao Li Xue Bao. - 1991 (Sep). — Vol. 12. - No. 5. - P. 430 - 434.

281. Xiao S.H., You J.Q., Jiao P.Y., Guo H.F. Studies on the Effects of Mebendazole, Albendazole and Its Metabolites in an Experimental Therapy of Mice Infected with Secondary Cysts of Echinococcus granulosus. II Endem. Dis. Bull. — 1990. - Vol. 5. - No. 3. - P. 11-16.

282. Yang W, Storrie B. Scattered Golgi elements during microtubule disruption are initially enriched in trans-Golgi proteins. // Mol. Biol. Cell. - 1998 (Jan). - Vol. 9. -No. l.-P. 191 -207.

283. Yuan-Soon Ho, Jiing-Shium, Jiiang-Huei et al. Griseofulvin potentiates antitumor-igenesis effects of nocodazole through induction of apoptosis and G2/M cell cycle arrest in human colorectal cancer cells. // J. Cancer - 2001. - Vol. 91. - P. 393401.

284. Zentel. Manufacturer's information on Zentel®. In Arzneimittelkompendium der

Schweiz 1999 (J. Morant, H.Ruppaner, eds). Basel, Documed AC. - P. 2644 -2645.

285. Zien P., Bretner M., Zastapilo K., Szyzyka R., Shugar D. Selectivity of 4,5,6,7-tetrabromobenzimidazole as an ATPcompetitive potent inhibitor of protein kinase CK2 from various sources. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 306.-P. 129-133.

286. Zienab M., Nofal Elsyed A., Soliman S.S., Abd El-Karim, Magdy I., Elzahar Aladdin M., Srour S.S., Timothy J.M. Novel Benzimidazole Derivatives as Expected Anticancer Agents. // Acta Poloniae Pharmaceutica- Drug Research. -2011. - Vol. 68. - No. 4. - P. 519 - 534.