Разработка научных основ процесса получения 1-амино-4-метилпиперазина взаимодействием N-ди(2-хлорэтил)метиламина с водным гидразином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.04, кандидат химических наук Чернобровый, Александр Николаевич

• Чернобровый, Александр Николаевич
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чернобровый, Александр Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР.

Глава 1. Методы получения 1-амино-4-метилпиперазина его стабильность и кинетические закономерности взаимодействия с азотсодержащими нуклеофилами.

1.1. Роль пиперазина и его производных в современной науке и промышленности.

1.2. Методы получения 1 -амино-4-метилпиперазина.

1.3. Методы полученияN.N-замещенных пиперазинов аминированием.ЛО ди(хлорэтил>аминов.

1.4. Стабильность 1-амино-4-метилпиперазина.

1.5. Исследование реакций хлорирования метилдиэтаноламина.

1.5.1. Селективность образования К-ди(2-хлорэтил)метиламина в. реакциях с различными хлорирующими агентами.

1.5.2. Механизм хлорирования спиртов хлористым тионилом.

1.6. Механизм реакций галогеналкиламинов с азотсодержащими нуклеофилами.

1.7. Кинетические закономерности взаимодействия галогеналкиламинов с азотсодержащими нуклеофилами.

1.7.1. Основные кинетические закономерности образования малых. азотсодержащих гетероциклов.

1.7.2. Особенности кинетики раскрытия 3-членных азотсодержащих гетероциклов.

1.7.3. Рассмотрение тепловых эффектов реакций.

Глава 2. Преимущества предлагаемого способа получения 1-амино-4-метилпиперазина.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава 3. Исследование реакции хлорирования.

N-метилдиэтаноламина.

3.1. Поиск оптимальных условий проведения хлорирования.

N-метилдиэтаноламина.

3.2. Кинетические закономерности взаимодействия метилдиэтаноламина с хлористым тионилом.

Глава 4. Изучение кинетики и механизма реакции.

К-ди(2-хлорэтил)метиламина с гидразином.

4.1. Схема реакции Н-ди(2-хлорэтил)метиламина с гидразином.

4.2. Изучение оптимальных условий проведения аминирования.

М-ди(2-хлорэташ)метиламина.

4.3. Исследование кинетических закономерностей взаимодействия.

М-диГ2-хлорэтил)метиламина с гидразином.

Глава 5. Технологический процесс получения.

1-амино-4-метилпиперазина из метилдиэтаноламина.

5.1. Основные стадии технологической схемы производства.

1 -амино-4-метилпиперазина.

5.2. Описание технологической схемы.

5.3. Принципиальная технологическая схема процесса получения 1-амино-4-метилпиперазина.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Глава 6. Физико-химические методы анализа реакционных смесей.

6.1. Газохроматографический анализ.

6.2. Хроматомасс-спектроскопический метод анализа.

6.3. ЯМР спектроскопия.

6.4. Определение СГ иона в реакционных смесях.

6.5. Определение малых количеств СГ иона в реакционных смесях.

Глава 7. Основные вещества.:.

7.1. Определение выхода 1чГ-ди(2-хлорэтил)метиламина при хлорировании

7.2. Определение выхода 1-амино-4-метилпиперазина при ре; N-диГ2-хлорэтил)метиламина с водным раствором гидразина,

7.3. Изучение кинетики реакции ]Ч-ди(2-хлорэтил)метиламина с гидразином по иону СГ.

7.4. Изучение кинетики хлорирования N-метилдиэтаноламина и аминирования N-(2-хлорэтил)метиламина по тепловыделению.

7.5. Математическая обработка экспериментальных кинетических зависимостей.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка научных основ процесса получения 1-амино-4-метилпиперазина взаимодействием N-ди(2-хлорэтил)метиламина с водным гидразином»

Производные пиперазина, а именно, 1-амино-4-метилпиперазин находят широкое применение в синтезе различных лекарственных препаратов, в том числе в составе антибиотиков последнего поколения, высоко селективных ингибиторов транскрипции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), антагонистов У2-рецептора физиологически активного пептида вазопрессина и ингибиторов фосфодиестеразы для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и церебрально-васкулярных систем, а также может быть использован в молекулярной биотехнологии как структурная единица для синтеза химических зондов. В промышленности производные пиперазина нашли свое применение в качестве консервирующего средства для эпокси- и фенолрезольных смол, поглотителя растворенного в воде кислорода при консервации металлических предметов используемых в системах с кипящей водой.

Однако реализованные в настоящее время, а также описанные в литературе методы получения этого соединения нитрозированием пиперазина или 1-метилпиперазина имеют ряд существенных недостатков: низкий выход целевого продукта, многостадийность и образование большого количества отходов.

Существующее в настоящее время на АО «Олайнфарм» производство 1-амино-4-метилпиперазина из 1-метилпиперазина устарело. Используемый способ производства и реализованная на его основе технология приводит к высокой себестоимости продукции. В то же время данные, позволяющие оптимизировать этот процесс, увеличить выпуск товарной продукции и снизить затраты на ее производство, отсутствуют.

Таким образом, разработка принципиально нового метода и технологии получения 1-амино-4-метилпиперазина является актуальной задачей. В связи с этим в настоящей работе была поставлена цель исследовать другие пути получения 1-амино-4-метилпиперазина, а именно, изучить возможность синтеза этого продукта взаимодействием Ы-ди(2-хлорэтил)метиламина с водным гидразином.

Новый метод в отличие от существующего на АО «Олайнфарм» позволяет организовать технологический процесс с низким сырьевым индексом и низкой энергоемкостью. Отходы производства в этом случае найдут широкое применение в нефтедобывающей промышленности. Его преимуществами также являются:

- низкое давление;

- простое аппаратурное оформление;

- высокая селективность - высокое качество продукции, удовлетворяющее требованиям потребителей;

Ввиду того, что стадия синтеза является определяющей для всего технологического процесса, в настоящем исследовании ей уделено наибольшее внимание. При этом были поставлены следующие задачи:

- разработать оптимальные условия хлорирования метилдиэтаноламина и аминирования ]Ч-ди(2-хлорэтил)метиламина

- изучить механизм реакции 1Ч-ди(2-хлорэтил)метиламина с гидразином

- разработать кинетические модели процесса, адекватно описывающие экспериментальные данные

Сложность проблемы заключается в слабой изученности такого рода процессов, представляющих ряд последовательно-параллельных реакций, приводящих к образованию смеси аминов циклического и линейного строения.

Цели и задачи работы предопределили необходимость использования широкого набора современных физико-химических методов исследования и создания специальных установок для изучения процесса в условиях максимально приближенным к реальным.

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Технология органических веществ», Чернобровый, Александр Николаевич

6. Результаты работы явились основой при проектирование пилотной (опытно-наработочной) установки на АО «Олайнфарм».

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чернобровый, Александр Николаевич, 2005 год

1. Пат. 2663706 США. l-Substituted-4-aminopiperazines and method of preparing the same/ E. A. Conroy (USA).- Опубл. С. A. 1955. - Vol. 49. - P. 4730i.

2. Заколова С. Ф., Константинова P. 3., Зелиаскова М. Н. Способ синтеза замещенных аминопиперазинов// Тр. Научн.-иссл. Хим. Фарм. Ин-та (София).- 1983.-Т. 13.-С. 25-33.

3. Пат. 123135 Польша. New method for synthesizing the substituted analogies of 4-aminopiperazines/ T. Edvardson, G. Mann (PI).- Опубл. С. A.- 1986 -Vol. 104.-P. 148639.

4. Пат. 2127171 ФРГ. Piperazine compositions and method of treatment/ H. Bromberg (DE).- Опубл. С. A.- 1971.- Vol. 76.- P. 72550w.

5. Marcinkiewicz S. Equilibrium liquid system containing l-substituted-4-aminopiperazines// Acta Pol. Pharm 1972.- Vol. 29 - №2 - P. 145-148.

6. Vendorf G., Wain H. J., Novill A.F. The heterocyclic compositions having fragment of piperazine and methods of preparing thereof// Collect. Trav. Chim. Tchecose.- 1985.-Vol. 57.-P. 94-102.

7. Пат. 3139970 ФРГ. Carboxylic acid derivatives and drugs contaning them/ E. C. Witte, H. P. Wolff, B. Hagenbruch (DE).- Опубл. С. A.- 1994.- Vol. 99.- P. 105277t.

8. Rida S. M., Issa A. S., Beltagy Y. A. Synthesis of some 4-hydroxyhiherazine and N,N-dibenzylhydroxylamine esters with potential local anessthetic activity//Pharmazie.- 1978.- Vol. 33.-№11-P. 711-713.

9. Коровин H. В. Гидразин M.: Химия, 1980 - 272 с.

10. Одрит Л, ОггБ. Химия гидразина-М.: Издатинлит. 1954.- 198 с.П.Иоффе Б. В., Кузнецов М. А., Потехин А. А. Химия органических производных гидразина Л.: Химия, 1979 - 224 с.

11. Urry W. H., Olsen A. L., Bens E. M. Autooxydation of 1,1-dimethylgidrazin. U. S. Naval Ordnance Test Station TP 3903, China Lake, California.- 196538 p.

12. Polaczek L., Jakubowski W., Fischhof K. Badanie trwalosci i produktow rozkladu l-amino-4-methylphiherazin// Chem. Anal.- 1978- Vol. 23 №1- P. 127-131.

13. Vallender H. W., Woodward F. M., The preparation of N-methyldiethanolamin and N-methyl-2,2'-dichlorodiethylamin// J. Soc. Chem. Industry- 1949 Vol. 68.-№8.-P. 280-284.

14. Горбовицкий И. E. Получение метилдиф-хлорэтил)амина с помощью треххлористого фосфора//Ж. П. Х 1947 -Т.20-№1-Р. 130-131.

15. Jensen К. A., Lundquist F. Methylbis(2-chloroethyl)amin an amin with a mustard gas action// Dansk Tid. Farm. - 1971. -Vol. 45. -P.201-204.

16. Ward K. The obtaining of methyldi(2-chloroethyl)amine// J. Am. Chem. Soc. -1935.-Vol. 57.-P. 914-916.

17. Stahler A., Schirm E. Zur frage der existenzderchlorsulfinester// Ber. —1981. — Bdl 14. -№1.-S. 319-323.

18. Hughes E. D., Ingold С. K., Masterma S. Reacnion kinetics and the walden inversion.//J. Chem. Soc. 1977.-№7.-P. 1196-1201.

19. Lewis E. S., Boozer С. E., The kinetics and stereochemistry of the decomposition of secondary alkyl chlorosulfites// J. Am. Chem. Soc. -1962. -Vol. 84. -№2. -P. 308-311.

20. Codwedrey W. A., Hughes E. D., Ingold С. К Homogentous hydrolysis and alcoholisis of p-n-octilhalides//J. Chem. Soc. -1977. -P. 1201-1207.

21. Gerrard W The cyclization process of methyldi(2-chloroethyl)amine// J. Chem. Soc. -1984.- №2. -P.85.

22. Cohen В., Artsdalen E. R. V, Harris J. Reaction kinetics of aliphatic tertian p-chloroethylamines in dilute aqueous solution.// J. Am. Chem. Soc. -1981. -Vol. 103. -№1. -P.281-285.

23. Golding В. Т., Kebbell М. J. Chemistry of nitrogen mustard 2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylamine. studied by Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy//J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. -1987. -P. 705-713.

24. Barleff P. D., Ross S. D., Swain С. C. Kinetics and mechanism of the reaction of tertiary p-chloroethylamines in solution// J. Am. Chem. Soc. 1977. -Vol. 99.-№12.-P. 2971-2977.

25. Klaiman D. L., Lown J. W., Sweenly T. R. Nucleophilic displacement of bromid by thiosulfate ion from 1,2-aminobromopropanes// J. Org. Chem. -1965. -Vol. 30. -№7. -P. 2275-2278.

26. Аминоалкилирование гидразина гидрогалогенидами 2-галогенпропиламинов/ В. А. Суркин, И. Г. Зенкевич, П. С. Лобанов, А. А. Потехин// Ж. О. X. -1983. -Т. 19. -№11. -С. 2280-2294.

27. The preparation of N-methyldiethanolamin and N-methyl-2:2-dichlordylamin/ J. T. Abrams, R. L. Barker, W. E. Jones and others// J. Am. Chem. Soc. 1979. -Vol. 98. -№9. -P. 280-284.

28. Golumbic С., Fruton J. S., В ergmann M. Chemical reactions of the nitrogen mustard gases// J. Org. Chem. -1946. -Vol. 11. -№5. -P. 518-535.

29. Борисенко B.C., Бобылев В. А., Терещенко Г. Ф. Изучение кинетики и механизма внутримолекулярной циклизации 2-хлорэтилендиамина// Ж. О. X. -1985. -Т. 55.- вып. 5. -С. 1141-1146.

30. Борисенко В. С., Бобылев В. А., Терещенко Г. Ф. Кинетика и механизм реакции 1-(2-хлорэтил)этиледиамина с этилендиамином// Ж. О. X. -1987. -Т. 57.- вып. 12. -С. 2755-2758.

31. Беккерт У., Эллинджер Н. Молекулярная механика. М.: Мир, 1986.-364 с.

32. Боченков В. Н. , Бородкин В. Ф. Кинетика и механизм циклизации 2-хлорэтиламина и М-метил-2-хлорэтиламина// Тр. Ивановского химико-технологического ин-та. -1969. -Вып. 11 -С. 113-118.

33. Bird R., Knipe А. С., Stirling С. J. М. Intramolecular reactions. X. Transition stat in cyclization of N-halogenalkylamines and sulphonamides. -J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. -1973.- P. 215-220.

34. Kirby F. J. Effective molaritives for intramolecular reactions// Adv. Phys. Org. Chem.-1980.-Vol. 17.-P. 183-278.

35. Dewer M. J. S. Chemical implications of chemical conjugation// J. Am. Chem. Soc.- 1984.-Vol. 106.-P. 669-682.

36. Dewer M. J. S., Ford G. P. Relationship between olefinic II complexes and three members rings// J. Am. Chem. Soc 1979. - Vol. 101- № 4 - P. 783792.

37. Нуклеофильные реакции раскрытия и замыкания насыщенных гетероциклов/ В. А. Бобылев, Г. И. Колдобский, Г. Ф. Терещенко, Б. В. Гидаспов// ХГС. -1988. -№ 8.- С. 324-329.

38. Dermer О. С., Ham G. Е. Ethilenimine and Other Aziridines. New-York; Acad. Press, 1969.- 326 p.

39. Gaertner V. R. I. The transformation of methyl-bis(p-chloroethyl)amine in water// J. Heterocycl. Chem. -1971. -Vol. 8. -P. 177-179.

40. Bunnet J. F., McDonald R. L., Olsen F. P. I. Methyl-bis-p-chloroethylamine// J. Amer. Chem. Soc.- 1974.- Vol. 96.- P. 285.

41. Stirling C. J. M. Homogentous hydrolysis and alcoholisis of P-n-octilhalides//J. Chem. Educ. 1973.- Vol. 50.- P.344-347.

42. Yahiro N. Autooxydation of 1,1-dimethylgidrazin// Chem. Lett. -1982. -№9. -P. 1479-1482.

43. Cremer D., Kraka E. Analysis of oligoethylen oligoamins// J. Amer. Chem. Soc.- 1985.-Vol. 107.-P. 3800-3806.

44. Preparation of chloroalkylamine hydrochlorids from alkanolamins/ R. F. W. Badrer, S.Slee, D. Cremer, E. Kraka// J. Amer. Chem. Soc 1983 - Vol. 105-P. 5061-5067.

45. Baliga В. T., Pantamaa A. K., Whalley E. Effect of pressure on the hudrolysis of the ethyleniminium ion// J. Phis. Chem- 1965. -Vol. 69. №5- P. 17511753.

46. Ham G. E. Activated aziridines. Reaction of anilines with o-ethyl-N,N-ethileneurethane. Mechanism and Hammett g-constant// J. Org. Chem 1964-Vol. 29.- №11.- P. 3052-3055.

47. Durham D., Kingsbery C. A. Solvent microstructure effect on reaction stereochemistry: ring opening of chalcone oxides J. Chem. Soc. Perkin II-1986.-P. 923-925.

48. Квантовохимические расчеты некоторых гетероциклов/ Л.М.Тимофеева, Авакян В. Г.//Изд. АН СССР. Сер. Хим.- 1980.-№7.- С. 1557-1559.

49. Термохимическое исследование насыщенных гетероциклов/ Г. И. Колдобский, В. А. Бобылев, Г. Ф. Терещенко, Ю. В. Пузанов// Ж. О. X — 1983.-Т. 53.-С. 2356-2360.

50. Cerichelli С., Illuminanti G., Lillocci С. Structural and mechanistic effect on the rates of ring-opening reactions in the 5 16 membered-ring region// J. Org. Chem.- 1980-Vol. 45.-P. 3952-3957.

51. Di Vona M. L., Illuminati G., Lillocci C. The roll of the strain and stereochemical effects on the elimination and substitution reaction of smallrings the reactivity of 1,1-dimetylaziridineium system// J. Chem. Soc.- 1985-№9.-P. 1943-1947.

52. Нуклеофильное раскрытие и образование насыщенных гетероциклов/ В. С. Борисенко, В. А. Бобылев, С. Г. Колдобский, О. И. Камская// Ж. О. X-1988.- Т. 58.- вып. 11.- С. 2532-2535.

53. Albery W. J. Ring opening reaction Ann. Rev. Phys. Chem.- 1980.- Vol. 31.-P. 227-263.

54. Базилевский M. В., Колдобский С. Г., Тихомиров В. А. Реакции нуклеофильного замещения. Современные представления о механизме и реакционной способности// Успехи химии- 1986 Т. 55.- вып. 10 - С. 1667-1688.

55. Гембицкий П. А., Жук Д. С., Каргин В. А. Химия этиленамина- М.: Наука, 1966.-256 с.

56. Петров Ю. В. Методики определения годового экономического эффекта от создания и внедрения новой техники. М.: Наука, 1987.-114 с.

57. Пат. 6354340 Япония. Preparation of chloroalkylamine hydrochlorids from alkanolamins/ K. Azai., H. Ingaki (JP). Опубл. С. A.- 1988 Vol. 109-P. 189818f.

58. Марч Дж. Органическая химия. М.: Мир, 1987. - С. 51.

59. Нигматулин Р. И. Динамика многофазных сред Ч. I. М.: Наука, 1987.464 с.

60. Лебедев Н. Н., Манаков М. Н., Швец В. Ф. Теория технологических процессов основного органического и нефтехимического синтеза.- М.: Химия, 1975.-477 с.

61. Андерсон А. А. Газовая хроматография аминосоединений- Рига: Зинатне, 1982.-374 с.

62. Bergstetd L., Widmark G. Analysis of oligoethylen oligoamins// Acta Chem. Scand.- 1970.-Vol. 124.-№ 8.- P. 2713-2723.

63. Бобылев В. А., Далин A. P., Борисенко В. С. Газохроматографический анализ смесей этиленаминов и их оксиэтильных производных// Журн. Аналит. Химии.- 1986.- Т. 41.- № 2.- С. 324-327.

64. Борисенко В. С. , Бобылев В. А. , Колдобский С. Г. Термохимическое исследование реакций раскрытия и образования насыщенных гетероциклов// Ж. О. X.- 1980.- Т. 59.- вып. 5.- С. 1131-1135.

65. Амины этиленовые. Сборник методик. СМ 6-02-2-1112-80./ Под. ред.Г.Ф.Терещенко Л.: НПО ГИПХ, 1980. - 36 с.

66. Ward К. Reaction of anilines with o-ethyl-N,N-ethileneurethane// J. Am. Chem. Soc 1975. -Vol. 97.- P. 914-918.

67. Исследование теплоемкости этиленовых аминов методом дифференциальной сканирующей калориметрии/ В. А. Бобылев, О. И. Камская, А. А. Коссой, Е. Ю. Колударова// Ж. О. Х 1988 - Т. 56.- вып. 11.-С. 2536-2538.

68. Тихонов А. Н., Аронин В. Я. Методы решения некорректных задач М.: Мир, 1979.-286 с.

69. Preparation of chloroalkylamine hydrochloride/ W. J. Hehre, W. A. Lathan, R. Dietchfield, M. D. Newton, J. A. Pople// QCPE.- 1973 Catalog 11, program 236.

70. Preparation of podocarpic and abietic acid analogs for use as antiviral agents/ J. M. Colacino, W. J. Hornback, S. C. Mauldin, J. E. Munroe// PCT Int. Appl. WO 97/41849. Опубл. С. A.- 1998.- V. 128.- № 5.- 23033p

71. Piperazinyloxoqinoline derivatives, potent and selective inhibitors of HIV-1 transcription/ M. Baba, M. Okamoto, M. Makino, Y. Kumura, T. Ikeuchi, T. Sakaguchi, T. Okamoto//Antiviral Research.- 1997.- V. 34.- № 2.- P. A42.

72. Mechanism of inhibition by piperazinyloxoqinoline derivatives as novel HIV-1 transcription inhibitors/ M. Okamoto, Y. Suruga, M. Makino, Y. Kumura, T. Ikeuchi, T. Sakaguchi, T. Okamoto, M. Baba// Antiviral Research.- 1997.- V. 34.- № 2.- P. A57.

73. Пат. 5880122 США. Preparation of 5H-pyrido2,l-c.[l,4]benzodiazepine-3-carboxamides as vasopressin V2 receptor antagonists/ E. J. Tryutski, A. J. Molinary, J. F. Bagli, M. A. Ashwell, T. J. Caggiano (US). Опубл. С. A.-1999.-V. 130.-№ 17.- 223303e.

74. Benzodiazepines as potent vasopressin V2 receptor antagonists/ E. J. Tryutski, A. J. Molinary, J. F. Bagli, M. A. Ashwell, T. J. Caggiano// PCT Int. Appl. WO 98/20011 Опубл. С. A.-1998.- V. 129.- №2.- 16147w.

75. Synthesis and antibacterial activity of 7-piperazinoquinolones/ R. Sigh, R. Fathi-Afshar, G. Thomas, M. P. Sigh, F. Higashitani, A. Hyogo, N. Unemy, G. Ronald// Eur. J. Med. Chem. 1998.- V. 33.- № 9.- P. 697-703.

76. Володарский JI. Б. Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений на основе органических производных гидроксиламина// Инф. Бюл. РФФИ.- 1998.- Т. 6.- С. 279-281.

77. Архипов И. А. Новые отечественные антгельментики при гельментозах животных// Ветеринария.-1998.-№11.- С. 29-31.

78. Фирсов Н. Ф., Каратунов Г. А., Островский А. Н., Ладыгин Е. А. Эффективность тетраната и фенбендазола при аскаридозе и трихоцефалезе свиней//Ветеринария.-1999.-№8.- С. 38-39.

79. Кочарова Н. П. Эффективность универма при нематодозах кур// Ветеринария.-2001.-№4.- С. 13-16.

80. Демидчик Л. Г. Гельминтозы свиней// Ветеринария.-1999.-№3.- С. 37-38.

81. Хазиев Г. 3., Сагитова А. С. Профилактика гельментозов птиц на территории Башкортостана//Ветеринария.-2002.-№ 12.- С. 31-33.

82. Preparation of 2-phenylimidazotriazinones as phosphodienesterase inhibitors/ V. Niewohner, M. Es-Sayed, H. Haning, T. Schenke, E. Bischoff// PCT Int. Appl. WO 99/24433 Опубл. С. A.- 1999.- V. 130.- №26.- 352283x.

83. Патент 5935776 США. Small molecule inhibition of RNA/ligand binding/ M. R. Green, M. L. Zapp (US). Опубл. С. A.- 1999.- V. 131.- № 12.- 153725р.

84. Tomotaki J., Kifajima T. Curing agents for epoxy resins/ PCT Int. Appl. WO 00/18818 Опубл. С. A.-2000.- V. 132.- № 17.- 223424m.

85. Патент 10168146 Япония. Production method of phenolic resol resins/ H. Matsuoka, Sh. Jagi (JP) Опубл. С. A.-1998.- V. 129.- № 8.- 96134c.

86. Shimura J., Taya Sh. Oxygen scavenger and boiler water treatment chemical/ European Patent EP 845,438 published in С. A.-1998.- V. 129.- № 6.- 71897n.

87. Патент 11333291 Япония. Antioxidant for removing dissolved oxygen from boiler water/ M. Koizumi, K. Shimura, Sh. Taya (JP) Опубл. С. A.-2000.- V. 132.-№2.- 15465y.

88. Marcos H., Hobick J. D. Hydrazinolysis of Fischer-type oxacarbenes made efficient: a new and easy entry to alkyl and aryl hydrazinicarbene complexes// Chem. Commun.- 1999.- V. 10.- P. 925-926.

89. Jelamos C., Heeg M.-J., Winter С. H. Imido complexws of Titanium bearing rj2-pyrazolato ancillary ligand sets// Organometallics.- 1999.- V. 18.- № 7.- P. 1168-1176.

90. Украинцев В. Б. Изучение взаимодействия К-(2-аминоэтил)азиридиновых комплексов Зd-мeтaллoв с формальдегидом в присутствии аммиака илинитроалканов. Новый способ темплатного синтеза полиазамакромолекул// Инф. Бюл. РФФИ.- 1998.- Т. 6.- С. 249-251.

91. Исследование влияния рифампицина на скорость синтеза мРНК бактериальной РНК-полимеразы с помощью гибридных плазмид/ И. А. Басс, О. Н. Данилевская, С. Л. Мехедов и др.// Мол. биология.- 1979.- Т. 13, №5.- С. 1052-1063.

92. Горленко Ж. М., Афанасьев В. М., Ярулин В. Р. Влияние рефампицина и мутации изменяющей РНК-полимеразу, на спектр белков синтезируемыми клетками Е. coliH Мол. биология.- 1979.- Т. 13, № 6.- С. 1350-1359.

93. Циклизация М-ди(2-хлорэтил)метиламина в водном гидразине/ П. М. Кушакова, А. Н. Чернобровый, В. А. Кузнецов, А. В. Гарабаджиу// ХГС.-2004.-№7.- С. 111.

94. Получение 1-амино-4-метилпиперазина/ П. М. Кушакова, А. Н. Чернобровый, В. А. Кузнецов, А. В. Гарабаджиу// ХГС.- 2004.- № 12.- С. 1794-1797.