Разработка методов получения O- и S-содержащих гетероциклов на основе диазокарбонильных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Сахабутдинова Гульнур Назифулловна

• Сахабутдинова Гульнур Назифулловна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Сахабутдинова Гульнур Назифулловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Реакции внедрения диазокарбонильных соединений по связи ^О

1.1.1. Внутримолекулярные реакции

1.1.2. Межмолекулярные реакции

1.2. Реакции внедрения диазокарбонильных соединений по связи

1.2.1. Внутримолекулярные реакции

1.2.2. Межмолекулярные взаимодействия

1.3. Реакции внедрения диазокарбонильных соединений по связи O-H и S-H

1.3.1. Внутримолекулярные реакции

1.3.2. Межмолекулярные взаимодействия

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Каталитическое взаимодействие диазокарбонильных соединений с циклическими ацеталями и его гетероаналогами

2.1.1. Взаимодействие этил-2-диазо-3-оксобутаноата с циклическими ацеталями

2.1.2. Взаимодействие диазокарбонильных соединений

с O- и S-содержащими ацеталями

2.2. Реакции этил-2-диазо-3-оксобутаноата со спиртами

2.3. Взаимодействие этил-2-диазо-3-оксобутаноата с замещенными фенолами

2.4. Взаимодействие диазокарбонильных соединений с ацеталями салицилового альдегида

2.5. Области практического использования некоторых синтезированных соединений

2.5.1. Прогнозируемая фармакологическая активность веществ в соответствии с расчётами программы PASS

2.5.2. Исследования гетероциклов на цитотоксичность

2.5.3. Оценка антиокислительной активности макрогетероциклов in vitro70

2.5.4. Оценка антимикробной активности соединений

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Взаимодействие циклических ацеталей с этил-2-диазо-3-оксобутаноатом

3.2. Методика взаимодействия диазокарбонильных соединений с S-содержащими ацеталями

3.3. Общая методика получения оксоэфиров

3.4. Методика получения этил 2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]-3-оксобутаноата и этил-(2)-2,2,4-триметил-8-(гидроксиметил)-7,8-дигидро-1,3,6-триоксоцин-5-карбоксилата

3.5. Методика получения 1-[8-этил-8-(гидроксиметил)-4-метил-8,9-дигидро-7Я-1,3,6-триоксонин-5-ил]бутан-1-она и этил 8-этил-8-(гидроксиметил)-5-метил-8,9-дигидро-7Я-1,3,6-триоксонин-4-карбоксилата

3.6. Общая методика получения бензогетероциклов

3.7. Общая методика взаимодействия салицилового альдегида и его ацеталей с диазокарбонильными соединениями

3.8. Методика проведения оценки на антиокислительную активность

3.9. Методика проведения оценки на антимикробную активность

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методов получения O- и S-содержащих гетероциклов на основе диазокарбонильных соединений»

Актуальность темы исследования1

Алифатические диазосоединения находят широкое применение в органическом синтезе как предшественники карбенов и карбеноидов в реакциях, катализируемых соединениями переходных металлов (родия, меди и палладия).

Особенно важными как для теоретических исследований, так и в синтетическом плане представляются каталитические реакции диазокарбонильных соединений, катализируемые комплексами переходных металлов, с циклическими ацеталями различного строения. Они способны внедряться по связи углерод-кислород циклоацетального фрагмента с образованием новых многофункциональных гетероциклических соединений.

В связи с вышеизложенным, разработка новых каталитических методов получения гетероциклических соединений и изучение влияния природы катализатора является важной и актуальной задачей. Реализация запланированной программы исследований в рамках данной диссертационной работы открывает возможность создания общих методов синтеза гетероциклов заданной структуры.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 15-13-10034) и Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) (проект № 17-30350017).

Цель работы: разработка каталитических подходов к синтезу труднодоступных гетероциклических соединений, в том числе макроциклов, оксоэфиров и бензофуранов на основе реакций диазокарбонильных соединений с циклическими ацеталями, спиртамии фенолами.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

-определение основных закономерностей взаимодействия этилдиазоацетата, этил-2-диазо-3-оксобутаноата и диэтилдиазомалоната с

1 Автор выражает глубокую благодарность зав. каф. «Общая, аналитическая и прикладная химия» ФГБОУ ВО «УГНТУ» С. С. Злотскому и д.х.н., профессору Р. М. Султановой за постоянное внимание, интерес и неоценимую помощь в работе.

циклическими ацеталями в присутствии Cu- и Rh-содержащих катализаторов;

-получение новых оксоэфиров, содержащих 1,3-диоксациклановые фрагменты;

-синтез замещенных бензофуранов взаимодействием этил-2-диазо-3-оксобутаноата с фенолами;

-изучение синтезированных гетероциклов на антимикробную и антиоксидантную активности.

Научная новизна

1. Разработан метод получения 8-ми, 9-ти и 10-тичленных полиоксигетероциклов с высокими выходами реакцией этил-2-диазо-3-оксобутаноата с циклическими ацеталями. Впервые изучено взаимодействие диазокарбонильных соединений с O- и ^-содержащими ацеталями в присутствии Cu(OTf)2 и Rh2(OAc)4. Обнаружено, что в ходе реакции образуются циклические (тиетаны) и гетероалифатические продукты.

2. Получены ранее неизвестные функционально-замещенные триоксонины с выходами до 40% реакцией диазокетоэфира с 5-этил-5-оксиметил-1,3-диоксаном.

3. Впервые осуществлен синтез диазокетоэфира с 4-трет-бутилпирокатехином с образованием 1,4-бензодиоксин-2-карбоксилатов с умеренными выходами.

4. Установлено, что реакция салицилового альдегида с диазоэфирами приводит к образованию бензофуранов и хроменов с умеренными выходами.

Практическая значимость работы

На основе взаимодействия диазосоединений с кислород- и серосодержащими циклическими ацеталями предложен способ получения полифункциональных макрогетероциклов.

Методом скрининга биологической активности определено, что этил 7-хлоро-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксилат обладает выраженной

фунгистатической активностью по отношению к грибам Candida albicans.

Методология и методы исследований

Методология исследований заключалась в изучении способов получения

разнообразных соединений на основе реакций диазокарбонильных соединений, циклических ацеталей, спиртов и фенолов. При этом использовались следующие методы исследований:

- количественный анализ реакционной смеси при проведении исследований осуществлялся методом газожидкостной хроматографии;

- для идентификации отдельных компонентов, образуемых в ходе реакции, применялась тонкослойная хроматография;

- установление структуры выделенных соединений осуществлялось на

1 13

основании методов хроматомасс-спектрометрии, ЯМР Н и С спектроскопии.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно выполнял все эксперименты, лично обрабатывал полученные данные, принимал участие в постановке задач, планировании эксперимента, а также обработке и интерпретации данных физико-химических методов анализа. Автор занимался подготовкой статей и тезисов докладов к публикации.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность представленных результатов обеспечивалась применением апробированных, а также оригинальных методов и методик. Экспериментальные исследования были осуществлены на оборудовании, прошедшем государственную проверку. Материалы диссертационной работы представлены на II Международной научной конференции студентов и аспирантов «Химические проблемы современности» (г. Донецк, 2016), XXX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (г. Уфа, 2016), Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной празднованию 100-летия образования Республики Башкортостан «Химия и технология гетероциклических соединений» (г. Уфа, 2017), Международной научно-практической конференции «Новые тенденции в развитии корпоративного управления и финансов в нефтеперерабатывающих и нефтехимических компаниях» (г. Уфа, 2017), III Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Химические проблемы

современности» (г. Донецк, 2018), Международной научной конференции «Горизонты и перспективы нефтехимии и органического синтеза» (г. Уфа, 2018), V Международной научной конференции «Достижения в области синтеза и комплексообразования» (г. Москва, 2019).

Публикации

По результатам диссертации опубликованы 25 научные работы, в том числе 6 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, из них 2 статьи проиндексированы в базах данных Scopus и WoS, и 17 публикаций в сборниках материалов и тезисов докладов на международных и российских конференциях и получены 2 патента РФ.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, основных выводов, списка литературы из 153 наименований, 19 приложений, включая 24 схемы, 8 таблиц и 4 рисунка.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Методы получения О- и ^-содержащих гетероциклов на основе диазокарбонильных соединений

Каталитический цикл превращения диазокарбоновых кислот (диазоэфиров) в стабилизированный металлом карбен и последующий переход промежуточного соединения металл-карбена осуществляется с помощью различных превращений, таких как циклопропанирование [1-3], циклопропенирование, внедрение в связь углерод-гетероатом [4], гетероатом-водородные реакции с образованием илида [5], перегруппировка Вольфа, олигомеризация, полимеризация.

Наиболее привлекательным направлением химии каталитических превращений диазосоединений с использованием комплексов переходных металлов являются так называемые реакции «внедрения» образующихся карбеноидов (металло-карбенов) в связи Х-Н различных субстратов (X = С, N О, S и др.). Данное превращение осуществляется либо согласованно через трехцентровое переходное состояние с сохранением конфигурации асимметрического атома (путь а), либо, напротив, с рацемизацией, ступенчато по типу отрыв-рекомбинация с участием радикальных частиц (путь Ь) или диполярных интермедиатов (путь с).

Все эти процессы приводят к изменениям углеродного скелета исходной молекулы и представляют собой селективный путь функционализации гетероциклических соединений.

Многочисленные работы, посвященные реакции внедрения в Х-Н связи (где, Х = N О, S), подробно освящены в ряде работ [6-8]. Эти реакции дают возможность практически в одну стадию синтезировать сложные и труднодоступные другими путями органические молекулы (схема 1).

^СЯСО^1

-N2

СЯСОзЯ

\

7С

С-х

н I

I I —С—С-х

>

С=с-С-Х

\ ® / х

<ЭСКСО2Я1

©

С

х-х

/ I

\| ®

С-х

0СКСО2Я1

0СКСО2Я1

х

^С—СЯСО^1 / 2

х^. ■

+ ,СЯСО2Я / 2

н

х

СЯСО2Я1

Наиболее активными в реакциях внедрения диазокарбонльных соединений по связи С-Х и Х-Н являются металлокомплексные катализаторы на основе меди и родия [9]. Медные катализаторы по сравнению с родиевыми, не обладают широким спектром реакционной способности, поэтому они имеют важное применение в реакциях циклопропанировании. Напротив, родий-содержащиеся катализаторы являются каталитически активными не только в циклопропанировании, но и в реакциях внедрения.

В представленном литературном обзоре обсуждаются опубликованные данные по использованию диазокарбонильных соединений в реакциях внутри- и межмолекулярного внедрения по связи углерод-гетероатом S), а также по связям гетероатом-водород S) и влияние природы катализатора на основе переходных металлов Си, ЯЪ, Яи на регио- и стереоселективности этих реакций.

ь

а

с

1.1. Реакции внедрения диазокарбонильных соединений по связи ^О

1.1.1. Внутримолекулярные реакции

Внутримолекулярное генерирование оксониевых илидов и их последующая стабилизация представляют собой удобный способ получения разнообразных интересных и полезных кислородсодержащих гетероциклов. В этом аспекте определенный интерес представляют превращения циклических ацеталей, содержащих в боковой цепи диазокарбонильный фрагмент. Например, для бициклического илида 2, образующегося в условиях каталитического дедиазотирования диазокетона 1 в присутствии родиевого катализатора, нуклеофильных реагентов и кислот Льюиса, например, Т^О/-Рг)4 возможны параллельные процессы внедрения и расширения цикла [10-13]. Следует отметить, что аддукт 4 образуется даже при использовании 0.5 экв Т^О/-Рг)4 или СШ(0/-Рг)3. Реакция протекает с высокими выходами (до 94%) и в присутствии других электрофилов: а,Р-непредельных и алифатических альдегидов и кетонов (схема 2).

Схема 2

O .O

O

Rh2(OAc)4 1 mol%

N?

CH2Q2

O

O +

O

PhCHO

Lewis acid

O

O Ph

OH

i-PrO

O

O Ph

OH

3 O

O

Аналогично в присутствии изопропоксида титана (IV) достаточно легко протекает высоко диаэстероселективное тандемное расширение цикла и процесс альдольной конденсации, включающее многокомпонентные реакции трициклооксониевого илида со спиртами, моно- или диальдегидами, с образованием алкоксиоктагидро-1,4-бензодиоксоцина-6(5Н) 6 (схема 3) [14].

+

1

2

4

O.

\ CHN2 Rh2(OAc)4

O

Ti(OiPr)4 79-90%

Hf v-R

OHO""/ 6 H

В то же время дедиазотирование диазокетона 5, содержащего спироацетальный фрагмент, катализируемое ацетатом родия (II), приводит к образованию конденсированного трициклического аддукта 7 в результате перегруппировки Стивенса (путь а). Проведение этой реакции в метаноле или хлористом метилене позволяет получать диоксоцины 8 с выходом 85% (путь Ь). Продукты 8 были получены в виде единственного диастереоизомера [15-23]. Формирование возможного продукта внутримолекулярной Н-миграции 9 (способ с) не наблюдалось (схема 4).

Схема 4

/ \ chn2 . / \ ^

a ,O | 2 Rh2(OAc)4 O O

RhLn

O

path b

O

H/T

O

b

NuH

Nu = CH3O (85%); CH(CH3)2O (70%); CH2=CHCH2O (74%); CH3(CH2)3O (73%); 3-CH3C6H4O (64%); 4-CH3C6H4CO2 (68%)

O

Ж

path a1

O path a

OO

O

path c

O

O

O 9

5

a

5

7

8

В случае конденсированного бициклического диазокетона 10 при использовании Си^асас)2 (кипящий в СН2С12) образование илида 12 является предпочтительным продуктом, и соединение [1,2]-сдвига 13 образуется с выходом 80% (схема 5). Интересно отметить, что образование трициклических продуктов 15, 16 и восьмичленных лактонов 14 в этих условиях не наблюдалось [24, 25]. Более того, родиевые катализаторы, такие как ацетат родия (II) и трифенилацетат родия (II), не были эффективными в этой реакции.

Схема 5

16

Ключевой стадией данного синтеза является образование илидов 18 и 19, в результате каталитического разложения диазокетона 17 в присутствии Си(Ы:асас)2 [26]. И, по-видимому, пятичленный илид 18 образуется легче, и в результате выход соединения 20 достигает 68%, тогда как его изомер 21 образуется с выходом, не превышающим 13% (схема 6).

O

O

HO1

Me

N2

O

XR

Cu(htacac)2

O

CuLn

XR

H 17

XR = OMe XR = STol

H

Me

O

OH

O

\\ ^/CuLn -0 +

XR H 18

[1,2]

O

Л

О У~XR

O

СиЬп О X—R

H 19

Н

Н

о

XR

20

21

Данная методология была использована для синтеза функциональных гидроазуленовые кольцевых систем типа форбола 22 имеющих важные биологические свойства, наиболее заметным из которых является способность действовать в качестве опухолевых промоторов.

о

22

Реакции арилзамещенных тетрагидропираноназоацетоацетатов 23, катализируемых родием (II), с образованием оксабицикло [4.2.1] нонан-4,8-дионов 24 и 25 - продуктов [2,3]-сигматропной перегруппировки 24 и перегруппировки Стивенса 25, с преимущественным образованием изомеров

анти-24 и син-25, протекают практически одинаково (схема 7). Авторы отмечают, что соотношение диастереомеров во всех случаях практически одинаково и направление реакции не зависит от природы заместителя в пара-положении ароматического фрагмента в исходных диазосоединениях 23 и противоионе использованного родиевый катализатор (КЪ^Ц). Такой результат возможен в случае, когда оба процесса происходят через стадию образования одного и того же промежуточного илида [27, 28].

Схема7

о

Лг

о

о'

23

о

N

Трициклические

1.0 моль %

ОМе

структуры,

Лг......

МеООС

о

апй- 24

о

Лг1 МеООС

Мео

О

МеО,

О

зуп- 24

содержащие

О

О

syn- 25

О

апй- 25

семичленные

кислородсодержащие циклы классов тиглиана и дафнана дитерпеновых натуральных продуктов были успешно синтезированы исходя из диазокетона 26, который был получен из доступного циклопентанона в девять стадий. Кипячение соединения 26 в СН202 в присутствии 10 моль.% Си^асас)2 привело к образованию единственного продукта 27 с очень хорошим выходом (схема 8) [19, 25, 29, 30, 31-35].

+

+

РЬ

Си(ЬГасас)2 РЬ (10.0 моль%)

Л

я

о

о

26

27

Практическое применение внутримолекулярная реакция С-О внедрения нашла для синтеза производных кладеллиина, содержащих в своей структуре конденсированные средние гетероциклы и являющихся дитерпеновыми метаболитами мягких кораллов, которые объединены в группу элеутезидов и рассматриваются в настоящее время как новый класс перспективных противораковых агентов [36, 37].

Полный синтез 10 природных продуктов кладеллиина состоит из 6 стадий, где основной является взаимодействие металлокарбеноида, полученного из диазокетона 28, с эфиром с образованием илидоподобного промежуточного соединения 29, которое перестраивается с получением Е-30 или 7-оксабицикло[6.2.1]-5-ундецен-9-она 30 (схема 9). В зависимости от используемого катализатора разложения диазокетона [38], реакция образования мостикового бициклического эфира, может протекать селективно с образованием одного из изомерных оксабицикло-5-ундецен-9-онов, в качестве основного продукта. Их дальнейшие превращения, включая реакцию циклоприсоединения Дильса-Альдера, с образованием трициклических продуктов 31, были использованы в качестве промежуточных продуктов для получения широкого ассортимента натуральных продуктов кладеллиина.

ОТБ8

МЬп

О

N

28

Е- 31

Е- 30

ОЕ1

Н

О

О

О

Н 1

ОТБ8

Z- 31

Н

ОТБ8 Z- 30

ОТБ8

р О

МЬп

,,ОТБ8 Н

О

1.1.2. Межмолекулярные реакции

Реакция этилдиазоацетата 33 с аллилэтиловым эфиром 32 в присутствии Rh2(OAc)4 описана в работах [39]. Авторами установлена, что взаимодействие ЭДА с соединением 33 протекает не только с образованием продуктов С-О внедрения 34, 35 в результате [2,3]-перегруппировки илида, но и конкурентным образованием циклопропановых аддуктов 5 с выходом 30% (схема 10). При этом сама [2,3]-перегруппировка протекает с высокой степенью диастереоселективности.

И2С=СИ

и

ЯСИ=СИСИ20Е1 + ^СИС00Е1

32

33

-N2 ЯЬ2(0Ас)4

т

я 0Е1 34

С00Е1 -И

И2С=СИ + И

0Е1

'-И

Я С00Е1 35

СИ20Е1

+

С00Е1

36 30%

Взаимодействие АДА 38 с ацеталями и ортоэфирами 37 под действием катализатора BF3xOEt2 приводит к образованию продуктов формального С-О внедрения 39 и 40 (схема 11). Реакции, катализируемые металлами являются менее селективными и сопровождаются Р-элиминированием [40].

Схема 11

1 О О Л о ^

ЯС(0Я )з + ^СЯ С00Я-- (Я10ЬСЯСЯ2С00Я3+Я10СЯ2С00Я3

37 38 "К2 39 40

Я = И, Ме, Е1; Я1 = Ме, Е1; Я2 = И, С02Ме; Я3 = Ме, Е1 Таблица 1. Влияние природы катализатора и температуры на выход продуктов

Продукты реакции, %

Катализатор, Т, °С

39 40

БЕ3ХОБ12, 25°С 45-85 <5~

КЬ2(0АС)4, 60°С 3-20 11-27

СИ(0Т^2, 20°С 38-46 6-20

Каталитическая реакция ЭДА 33 с диметилацеталем акролеина 41 под действием КЪ2(СИ3С02)4 протекает с образованием продукта [2,3]-

перегруппировки О-илида 42 и циклопропанового аддукта 43 с общим выходом 74% в соотношении 3:1 (схема 12) [41].

Схема 12

КЬ2(ОЛе)4

^СНСООЕ! + Н2С = СНСН(ОСНз)2 -СН3ОСН = СНСН2СНОСН3 +

33

41

20оС / -К2

42

СООЕг

СН(ОСНз)2

СООЕг 43

Однако при использовании в качестве катализатора BFзxOEt2 главными и основными являются продукты формального внедрения по связи С-С - диацетали производных формилуксусной кислоты 45, 46 (схема 13). Циклопропановые аддукты 47 образуются в следовых количествах [42].

Схема 13

ЯСН

/ОМе БРз'ОЕ12

ч + К2СНСООЕ1 -►

ОМе -к2

44 33

Таблица 2. Выходы продуктов

ЯСН

,СН(ОМе)2

чСН(ОМе)2

45

СЯ(ОМе)2 + СН2СООЕ1

46

+

СН(ОМе)2

СООЕ1

47

Я т, °с Общий выход, % Соотношение продуктов 14 15 16

H2C=CH -15 70 75 10 15

(E)-PhCH=CH 0 70 ~100 <1 <1

Ph 25 85 97 3 -

РИСЕ С 25 22 ~100 <1 -

В реакции диазоэфиров с циклическими оксасоединениями определяющим фактором является размер цикла. Метилдиазомалонат 48 и метил-а-триметилсилилдиазоацетат 49 под действием ацетата родия (II) вызывает дизоксагенирование оксиранов, которое протекает с сохранением конфигурации

исходных оксиранов в образующихся олефинах 50 и 51 (схема 14). Выход составляет более 75% [43].

Схема 14

О

Я Я

48

+ ^СЯ2СООМе

49

КИ2(ОЛе)4

-N7

СООМе

,ТЛ> + О

Я2

50

51

Я, Я1 = Л1к; Я2 = СООМе, 81(Ме)3

Аналогично, для получения оксофосфонатов 54 была использована реакция а-фосфорилдиазоацетата 53 с метилоксираном 52 (схема 15) [44].

Схема 15

О

+ N2=

Ме 52

СООЕ КЬ2(ОЛо)4

-^ (Е1О)2^ССООЕ1 + Н2С=СНМе

\ м 1111 2

ОР(ОЕ1)2 2 О О

53 54 55

В случае ЭДА 33 и 1,3-диоксоланов 56 образуются 1,4-диоксанкарбоксилаты 57 в результате С-О внедрения этоксикарбена (перегруппировка Стивенса) (схема 16).

Схема 16

-о

я1 ббзое12

+ ^снсоое1

2

-о я

56 33

я1 = 1-рг, я2 = н; я1 = сбнз, я2 = н; я1 + я2 = (сн2)5

-N2

я

у

2

чо'

я2 чсоое1

57

1.2. Реакции внедрения диазокарбонильных соединений по связи С-8

1.2.1. Внутримолекулярные реакции

Повышенная нуклефильность атома серы приводит к тому, что образование сульфониевых илидов в результате внутримолекулярных реакций диазокетонов 58, содержащих тиоацетальный фрагмент, протекает достаточно легко. Катализаторами данной реакции являются мягкими кислотами Льюиса -соединения переходных металлов, которые легко расщепляют тиоацетальный фрагмент. В результате с высокими выходами и селективностью образуются циклические дитиаеноны 59-61 (схема 17) [45-47].

Схема 17

гл

s. .S

O

m

58

N2

Rh(II)

AcOH -*

m = 2

Rh(II)

AcOH -»

m = 3

s^s

AcO

59

O

60

O

+

O

61

Данный подход был реализован в энантиоселективном формальном синтезе лавренцина 64, натурального экстракта оксациклического эфира из красных водорослей Laurencia glandulifera. Было показано, что образование сульфониевых илидов с использованием Cu(hfacac)2 происходит легче, чем оксониевых, и селективное образование продуктов для расширения цикла происходит за счет разрыва связи C-S исходного замещенного 1,3-оксатиана 62 (схема 18). Интересно отметить, что селективное образование серосодержащего и кислородсодержащего гетероцикла 63 - продукта [1,2]-сдвига промежуточного соединения с получением S-илида наблюдалось с выходом 60% только при кипячении в СН2С12 16 часов [48, 49].

ОАс

N9

О

ОЕ1

Си(11)

ОООО

ХООЕ1

ЧОТВБРБ

62

АсО......

/ ОТВБРБ

63

-О

ОАс

64

(+)-лауренцин

1.2.2. Межмолекулярные взаимодействия

По сравнению с атомами кислорода и азота, атом серы проявляет высокую реакционную способность и имеет больше возможности для реакций серосодержащих соединений с карбенами. Этим объясняется особый интерес к изучению реакций диазоэфиров с соединениями, содержащими связи С^, что находит отображение в большом числе описанных в литературе исследований.

Циклические тиоэфиры 65 при взаимодействии с ЭДА 33 образуют илиды серы, которые при дальнейшем превращении изменяют размер цикла. Это, например, реакции с оксиранами, сопровождающиеся селективным образованием олефинов 66 с выходом 70% (схема 19) [50-52].

Схема 19

65

Н

8 + ^СНСООЕг Н

33

Си(асас)2

-N9

Н

8—СНСООЕ1 Н

66

Диазоэфиры 68 реагируют со всеми ациклическими сульфидами 67, 70 с образованием продуктов С-Б - внедрения 69, 71 в результате [1,2]-сдвига (схемы 20, 21) [53-58].

ЯОСН2 8РЬ

РЬ8Ч СООМе ЯОСН2 ^

ЯО ОЯ 67

+ ^С(СООМе)2 68

ЯЬ2(ОЛс)4 -

-N2

ХООМе

70% яо ОЯ 69

Схема 21

ЯОСН2 ЯОСН2

1 О8РИ )—о

ОЯ N , ^2(^)4 /оя VсООМе

яо

+ N2C(COOMe)2

68 -N2 ЯО

ОЯ

84%

оя 8РЬ

СООМе

70

71

Стоит отметить, что аллилсульфиды 72, 74 реагируют с ЭДА 33 в результате [2,3]-перегруппировке (схемы 22, 23) [59-61].

Схема 22

к2

+ N2CRCOOEt 33

ЯЬ2(ОЛс)4

Н СН28РЬ

72

Я = COOEt, P(O)(OEt)2

-N0

.Я2

COOEt

Н ^СН28-

РЬ Я

Н2С=СНСЯХЯ2С RCOOEt

60-85%

8РЬ

73

К СН28РЬ

РЬ8 СН=СН2

t-Бu

CuC1■P(OEt)3 + N2CHCOOEt -*-

-N9

ЕЮОС

74

33

75

t-Бu

91 : 9

Схема 23

PhCHCOOEt

-t-Бu

76

Авторами [62] установлена, что реакция метилдиазоацетата 78 с 2-фенил-1,3-дитиоланом 77 в присутствии 0,5 мол.% Rh2(OAc)4 протекает с образованием

+

продуктов расширения кольца, цис-2 79 и транс-3-дитианов 80, в соотношении 5:1 с комбинированным выходом 42% (схема 24).

Схема 24

-Б

^—РЬ + ^СНСООМе

-Б 77

яЬ2(ОАс)4

78

МеООС

-Я +

РЬ

[1,2]

[1,2]

ХООМе

+

79

„СООМе

80

Взаимодействие 2,2-дизамещенных 1,3-дитиоланов 81а,Ь с метилдиазоацетатом 78 (1,2-кратный избыток диазоэфира) в присутствии ацетата родия (II) приводит к 1,4-дитианам 82а,Ь (выходы 37 и 44%) и 1,4-дитиепанам 83а,Ь (выходы 11 и 8%, соответственно) (схема 25) [25].

Схема 25

-Я К1

x

-Я я2

81а,Ь

+ N2CHCOOMe 78

яЬ2(ОАс)4

МеООС

.я1

Я к2

^ .СООМе

[1,2]

я1

я2

82а,Ь

78, ЯЬ2(ОАс)4

Б СООМе

я1

я2

МеООС

я1 = я2 = РЬ (а); я1 + Я2 = (Ь)

Я

83а,Ь

СООМе я1 я2

СООМе

Я

1.3. Реакции внедрения диазокарбонильных соединений по связи О-Н и S-H

1.3.1. Внутримолекулярные реакции

Катализируемое переходным металлом разложение диазокарбонильных соединений, было обнаружено почти 90 лет назад. И в результате разработки новых катализаторов использование и синтез диазокарбонильных соединений резко возрос [64, 65].

Использование хлорида меди (II), ацетилацетоната меди (II) (Си(асас)2) или меди (II) с арилдиазометанами действительно приводит к продуктам с О^ внедрения (схема 26).

Схема 26

Аг »Я

84 85

Аг = 4-ВгСбН4

Таким образом, катализируемая хлоридом меди (II) реакция 4-бромбензоилдиазометана 84 с карбоновыми кислотами дает соответствующие ацилоксикетоны 85 [66].

Первое подробное исследование реакций О-Н внедрения диазосоединений со спиртами проводилось в работе [67]. При взаимодействии бензоилдиазометана 86 со спиртами в присутствии медной бронзы образуется а-алкоксиацетофенон 87 с умеренными (20-60%) выходами (схема 27).

Схема 27

° ЯОН, Си н И

II 20-60% \

N2 ОЯ

86 87

Я = Ме, Ег, г-Ви, С6Н13

О

Н

Аг

N9

ЯСО2Н, СиС12

61-100%

Н

О

ОСО

В работе [68] было сообщено, что хлорид меди (I) катализирует разложение этилдиазоацетата 33 в присутствии тиолов и спиртов с получением соответствующих продуктов 88 внедрения по О-Н связи. Выходы продуктов составляют 15-49% (схема 28).

Схема 28

О

Н . СиС1

О

ОБ!

ЯО

N2 33

ЯОН

ОБ!

88

Я = Аг (17%); Вп (49%); п-Ви (15%)

Реакция бензоилдиазометана 86 с фенолом в присутствии медного катализатора давала смесь продуктов а-феноксиацетофенон 89 путем О-Н внедрения (63%) и 2-фенилбензофуран 90 (26%), предположительно вынужденным путем циклодегидратации а-(орто-гидроксифенил)ацетофенона, формального продукта ароматического С-Н внедрения (схема 29) [69-71].

Схема 29

О

Н

РЬ

N2 86

РЬОН, Си

С6Н6 -»

65-70оС

Н

О

РЬ +

ОРЬ

89

О-Н внедрение (63%)

90

С-Н внедрение (26%)

В последние годы наиболее перспективным направлением представляется использование катализаторов с оптически активными лигандами. Так, хиральные бисоксазолиновые комплексы меди [Си^а,8,8)]+БАКР-, полученные путем взаимодействия СиС1, лигандов 91а,Ь и NaBARF, проявляют высокую энантиоселективность в реакциях а-диазоэфиров.

91а

""Я

я -О

-К N РЬ" РЬ

Я = РЬ, Вп, 7-Рг, 7-Бц 91Ь

Было сообщено о высокоэффективных и энантиоселективных реакциях внедрения а-диазокарбонильных соединений в О-Н связи фенолов и воды с использованием хирального спиробокса ^а, S, S) 91, который имеет хиральную спиробисоксазолиновую основу (схемы 30, 31). Примечательно, что в обоих случаях необходима объемная добавка NaBARF 95 [7, 72-75].

Схема 30

н

О

N2 33

ОЕг

+

АгОН

СиС1 (5 моль %)

(Ба, Б, Б) 91 (6 моль %) О

КаБАЯБ 95 (6 моль %)

СН2С12

ОЕг

ОАг

92

62-88%

>95%

Схема 31

О

ОЯ + Н2О

О

СиБО4 (5 моль %) (Ба, Б, Б) 91 (6 моль %) ШБАЯБ 95 (6 моль %) Я

СНС13, 40оС I

ОН

ОЯ

94

70-92% 36-94%

ШВАЯБ

РЬ Г3

РЬ Б3С

@

Na

(Ба, Б, Б) 91

95

Авторами [76] изучено асимметричное карбеноидное внедрение в фенольные О-Н-связи, катализируемые хиральным катализатором на основе Си(1). С использованием хирального лиганда 96 и CuOTf в качестве катализатора может быть достигнут умеренный выход и высокая энантиоселективность реакций замещенных фенолов 97 с диазокарбонильными соединениями 98 (схема 32).

Схема 32

ОН

О

Я— 97

Н

+

ОРЬ

N2 98

СиОТГ (С6Н6) (4 моль %) 96 (8,8 моль %)

СН2С12

О

Я—

О

99

ОРЬ

32-67% 80-91%

О

Н

3

3

В исследовании [77] представлено катализируемое порошковой медью разложение 3-диазо-2-норбоманона 99 в метаноле с получением эндометоксикетона 100 с выходом 90% (схема 33).

Схема 33

О

Си, МеОН -*

90%

О

Н ОМе

100

В работе [66,78-82] описано, что при использование меди в роли катализатора возможен синтез а-метоксикетонов из диазокетонов. Обработка стероидного диазокетона 101 оксидом меди (II) в метаноле дает соответствующий метоксикетон 102 с выходом 85% (схема 34).

Схема 34

Н

ОМе

О

101

102

Особый случай представляют реакции карбенов, генерируемые из диазоэфиров, с аллиловыми и пропаргиловыми спиртами, поскольку карбены способны внедряться по связи О-Н (схема 35) [83, 84].

Схема 35

103

+ ^СНСООБ! 33

ЯЬ2(ОАс)4

О

СН2СООБ!

104

На примере взаимодействия аллилового спирта 103 с ЭДА 33 в присутствии катализатора Rh2(OAc)4 установлено, что продукт внедрения по связи О-Н 104 образуется с выходом 66% (схема 35) [67, 85].

В работе [101] было сообщено, что ацетат родия (II) является чрезвычайно эффективным катализатором разложения этилдиазоацетата 33, и что полученный карбеноид легко подвергается реакциям О-Н внедрения с рядом спиртов с получением соответствующих алкоксиацетатов 88.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сахабутдинова Гульнур Назифулловна, 2019 год

Литература

1. Фархутдинов, P.P. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003 / Р. Р. Фархутдинов, С. И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: Сборник докладов. Под ред. проф. Е. Б. Бурлаковой. - М.: Изд-во РУДН, 2005.-С. 147-154.

Заведующий ЦНИЛ Научный сотрудник Ц11ИЛ

í\L*b

Мочалов К.С. Борцова ЮЛ.

Рахматуллина И. Р.

2019 г.

АКТ ЛАБОРАТОРНЫХ ИСПЫТАНИИ ВЕЩЕСТВ УГНТУ НА АНТИОКИСЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ

Испытания химических соединений, полученных Сахабутдиновой Г.Н., на антиокислительную активность проводили в центральной научно-исследовательской лаборатории (далее ЦНИЛ) ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России по методике первичного скрининга новых продуктов органического синтеза.

Цель данного исследования - изучение влияния новых макроциклов на процессы свободнорадикального окисления (СРО) в модельных системах (МС) in vitro с использованием экспресс-метода определения антиоксидантной активности, основанного на регистрации хемилюминесценции (ХЛ) - свечения, возникающего при взаимодействии свободных радикалов.

Первоначально оценку влияния исследуемых веществ на процессы СРО проводили на МС, генерирующих активные формы кислорода (АФК). В качестве МС, где генерировались АФК, использовали 20 мл фосфатного буфера (20 мМ КН2РО4, 105 мМКС1) с добавлением раствора люминола (10 М) и цитрата натрия (50 мМ). Величину рН полученного раствора доводили до 7,45 ед. титрованием насыщенным раствором едкого калия. Для инициирования реакций, сопровождающихся образованием АФК, вводили

1 мл 50 мМ раствора солей Ре . Регистрация свечения продолжалась в течение 5 минут при постоянном перемешивании.

В таблице 1 представлены показатели ХЛ МС АФК при добавлении исследуемых веществ. Наибольший антиоксидантный эффект выявлен у макроциклов 15, 16, 20, 21.

Таблица 1

Влияние новых макроциклов ХЛ в МС, генерирующей АФК

Соединение Добавляемый обьем, мл Светосумма, у.е. Спонт. светимость, у.е. Вспыш-ка,у.с. Макс, светимость, у.е.

Контроль — 44,62 0,70 17,30 23,96

о О Рг -Ту • "Т1 Мс Х()__/ Мс/Х„_/ 15 16 0,01 0,1 10,33 34,80* 1,25 1,77* 16,46 29,56* 9,29 16,75*

О «А М(Г \—Мс чо_ 10 0,01 0,1 31,75 24,89* 0,75 1,49* 14,03 29,61* 15,60 13,92*

0 Мс (Т 21 0,01 0,1 20,32 18,43* 1,19 1,13* 14,27 28,96* 12,94 12,52*

ХЛ регистрировали на установке ХЛМ-003 (Россия). ХЛ МС характеризовалась спонтанным свечением, быстрой вспышкой и развивающейся затем медленной вспышкой. Основными наиболее информативными характеристиками ХЛ служили светосумма свечения, определяющаяся по интенсивности излучения, и амплитуда максимального свечения [1].

В первой серии экспериментов в 20 мл модельной системы добавляли исследуемые вещества - 10%-е растворы макроциклов в диметилсульфоксиде

(ДМСО). Объем исследуемого вещества в МС колебался в пределах 0,01 мл и 0,1 мл.

На следующем этапе исследования была использована МС, в которой протекают реакции ПОЛ. Влияние исследуемых соединений на ПОЛ изучали в липидах куриного желтка, сходных по составу с липидами крови. Липиды получали путем гомогенизирования куриного желтка в фосфатном буфере в соотношении 1:5 и последующим разбавлением в 20 мл, отбирали 20 раз. Добавление в систему 1 мл 50 мМ раствора Бе2 вело к инициированию окисления ненасыщенных жирных кислот, что сопровождалось ХЛ. По интенсивности свечения судили о процессах ПОЛ.

Во второй серии экспериментов в 20 мл модельной системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) добавляли исследуемые вещества (10%-ые растворы макроциклов в диметилсульфоксиде). Как и в МС АФК, объем исследуемого вещества в МС ПОЛ колебался в пределах 0,01 мл и 0,1 мл.

В таблице 2 представлены показатели ХЛ МС ПОЛ при добавлении исследуемых веществ.

Таблица 2

Влияние новых макроциклов ХЛ в МС ПОЛ

Соединение Добавляемый обьем, мл Свето-сумма, у.е. Споит, светимость, у.е. Вспыш-ка,у.е. Макс, светимость, у.е.

Контроль — 22,27 0,27 4,50 7,95

-Тт. -Т) М(_/ М<г\)_/ 15 16 0,01 0,1 26,98 34,72* 1,19 1,28* 7,81 16,53* 7,93 9,95*

о 20 0,01 0,1 28,23 39,09* 0,66 1,78* 5,82 15,20* 8,99 10,36*

О

Ме

Мс

0,01 24,46 0,62 6,24 8,18 0,1 29,80* 0,85* 17,66* 8,50*

21

Данные, полученные с помощью метода регистрации ХЛ, свидетельствуют о том, что макроциклы могут влиять на процессы СРО в МС, в частности, подавлять генерацию активных форм кислорода (наибольшей антиоксидантной активностью из изучаемых соединений обладают соединения 15, 16, 20, 21) и стимулировать процессы перекисного окисления в МС, содержащей липопротеиды (соединения 15,16, 20, 21).

Литература

1. Фархутдинов, Р.Р. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003 / Р. Р. Фархутдинов, С. И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: Сборник докладов. Под ред. проф. Е. Б. Бурлаковой. - М.: Изд-во РУДН,

2005.-С. 147-154.

Заведующий ЦНИЛ Научный сотрудник ЦНИЛ

Мочалов К.С.

Борцова Ю.Л.

НЛ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Л? 2630471

макригегероцик. юв

11атвптоой,л£да1 ел*. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" (ЯС)

Лвгоры Злотский Семен Сщтоповиц (КО, СулМаиова Ни.\ши Марсельевна (ИС% Шайхуллина Гульнур Низифулловна (Я1Г), Крась ко Свеочана Анатольевна (Я11), Расктьдина Гу1ьнара Зинуровна (К11), Михайлова Наталья Николаевна (К1!)

£ Заявка № 2016147595

- .V Приоритет нзобрстсни» 05 декабря 2016 г.

гос^арстзкуной регистрации о ^^ ^ 1 Пкуддрсттенном р«С1ре ичобрегчгний

'Уд^Ч/. г', Риссийеирй Федерации 11 сентября 2017 г.

Срок дсйствл» ислпюнйтгльиого права р ¿Ж^'' 4» |Ш июбрсте.ис истекает 05 декабря 2036 Г.

Руководитель Фсдирачшпй ъяуаиби по цнлщлекщтвноЪ собственности

Г/1. Ич'1шн

ш ш $ $ $ $

1?ШСТШ(0ШШ ^ЩШРАЩШЯ

НА ИЗОГ.ГПКШ1С

№ 2675700

Способ получения полнфункциональных О- и ^содержащих

макрогстероциклов

патешообяадаявль: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего обриювання

Уфимский государственный нефтяной технический

университет " (НII)

Анкары: 3.1отский Семён Соломонович (ЯП), Султанова Римма

Марссльевиа (Я II), Шаихуллипа Гульнур Ншифулловна (ЯЦ),

Крась ко Светлина Анатольевна (Я11), Рискильдииа Гульнара

Зинуровна (ЯП)

Заявка № 2018111349

Приоритет имобрегегмя 29 марта 2018 г.

Дат» 1<ху!ырствегг)юй р*м нстрашш в

ГосудареIиемни* рсссгре ьииб^сгсплй

Российской Федерации 24 декабря 2018 1.

Срок действия нсключитальяою ирьва

|а юобрегсние истекает 29 нар гн 2038 и

Руководитель Федеральной службы

по интеллектуальной епбетееьности

ГП Ивчшп