Разработка методов определения и изучение содержания некоторых фикотоксинов в морепродуктах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, кандидат медицинских наук Мохова, Юлия Андреевна

• Мохова, Юлия Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мохова, Юлия Андреевна

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Фикотоксины: общее описание и классификация

2.2. PSP токсины

2.3. ASP токсины

2.4. DSP токсины

3. ОБОСНОВАНИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 46 4.1. Исследование содержание фикотоксинов в морепродуктах

4.2 Методы определения фикотоксинов

4.3 Экспериментальные исследования на животных 51 4.4. Метод исследования влияния домоевой кислоты на апоптоз

4.5 Статистическая обработка результатов

5 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 57 5.1 Разработка метода обнаружения, идентификации и количественного определения ДК в моллюсках

5.1.1 Методы пробоподготовки и ВЭЖХ анализа ДК в морепродуктах

5.1.2 Приготовление и хранение стандартных растворов

5.1.3 Экстракция домоевой кислоты из образца

5.1.4 Очистка экстракта

5.1.5 Идентификация и количественное определение ДК в очищенном экстракте методом ВЭЖХ

5.2 Изучение частоты и уровня контаминации различными группами фикотоксинов морепродуктов

5.2.1 Изучение частоты и уровней контаминации морепродуктов PSP-токсинами

5.2.2 Изучение частоты и уровней контаминации морепродуктов DSP-токсинами

5.2.3 Изучение частоты и уровней контаминации морепродуктов ASP-токсинами

5.2.3.1 Изучение влияния домоевой кислоты на клетки глии головного мозга

5.3 Оценка риска для здоовья населения, связвнного с загрязнением морепродуктов фикотоксинами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методов определения и изучение содержания некоторых фикотоксинов в морепродуктах»

В последние годы в питании населения России все большее место занимают рыба и морепродукты. В соответствии с разработанными в Минэкономразвития России макроэкономическими показателями развития экономики страны и повышения благосостояния населения, рост среднедушевого потребления рыбных товаров по оптимистическому сценарию может составить за 2003-2010 годы около 35%. При этом в структуре океанического рыболовства более быстрыми темпами будет возрастать о,бъем добычи нерыбных объектов промысла, удельный вес которых увеличится с 4,2% в 2003 г. до 10,6% в 2010 г [Ильясов С.В., 2004]. По данным маркетингового исследования компании "АМИКО" рынок морепродуктов является сегодня одним из самых динамично растущих среди всех сегментов продовольственного рынка России. Ежегодный рост рынка морепродуктов составляет 30-40% [Маркетинговое исследование рынка морепродуктов и морских деликатесов, 2007]. Являясь источником высококачественного белка и микроэлементов [Тутельян В.А. с соавт., 2002], морепродукты одновременно могут содержать и опасные вещества, одними из которых являются фикотоксины. Фикотоксины представляют собой группу токсинов, продуцируемых некоторыми видами водорослей, микроводорослей и цианобактериями, многие из которых являются начальным звеном пищевой цепи и служат источником пищи для многих морских животных, в том числе моллюсков и некоторых видов рыб и ракообразных, часть из которых имеет промысловое значение [FAO, 2004; Орлова Т.Ю. 2005].

Являясь природными контаминантами морепродуктов, фикотоксины представляют несомненную опасность для здоровья населения. Эти вещества могут вызывать выраженные как острые отравления, сопровождающиеся специфичной для различных групп фикотоксинов клинической картиной, так и отдаленные эффекты, в том числе канцерогенез [White J., et al 2003; White J., et al 2003; Foodborne Poisonings and Toxicity., 2006].

Ежегодно во всем мире регистрируются отравления фикотоксинами, некоторые из которых заканчиваются летальным исходом [Van Dolah F.M. 2000]. Наиболее часто отравления происходят при употреблении в пищу двустворчатых моллюсков — мидий, гребешков, устриц и различных ракушек [Stewart J.E. and Subba Rao D.V., 1997; FAO., 2004]. При этом установлено, что технологическая обработка не приводит к полной деконтаминации продукта [Lawrence J.F. et al., 1994; Indrasena W. M., Gill T. A., 2000; FAO., 2004; Stommel E.W., Watters M.R. 2004].

Отсутствие официально зафиксированных случаев отравления в нашей стране, по-видимому связано с неосведомленностью медицинского персонала о возможности отравления фикотоксинами при употреблении в пищу морепродуктов, неспецифичностью клинической картины отравления при поступлении малых доз токсинов, а также отсутствием утвержденных лабораторных методов исследования, позволяющих провести дифференциальную диагностику интоксикации.

Обращает на себя внимание тот факт, что в ряде случаев опасны не только острые отравления фикотоксинами, но и хроническое поступление малых доз данных контаминантов, что связано наличием у некоторых из них (DSP-токсины) канцерогенных свойств [Maynes J.T. et al., 2001]. В связи с этим представляется актуальным изучение механизмов действия фикотоксинов, что позволит более достоверно оценивать риск для здоровья населения, связанный с поступлением фикотоксинов в организм человека.

Несмотря на то, что во многих странах мира уже организован мониторинг за загрязнением гидробионтов фикотоксинами [FAO., 2004], в России еще не сформирована нормативная и методическая база в отношении этих контаминанов.

В целях обеспечения безопасности морепродуктов необходимо всестороннее изучение проблемы контаминации их фикотоксинами, а также оценка риска поступления этих веществ с рационом. Обязательным элементом системы контроля контаминации фикотоксинами морепродуктов является методическая база. Таким образом, актуальным и необходимым является разработка методов обнаружения, идентификации и количественного определения фикотоксинов.

Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы является модификация и унификация метода обнаружения, идентификации и количественного определения ДК в морепродуктах и оценка риска для здоровья населения, связанного с загрязнением некоторыми фикотоксинами морепродуктов.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1) Оптимизировать основанный на ВЭЖХ метод обнаружения, идентификации и количественного определения ДК и апробировать и адаптировать основанные на ИФА скрининговые методы определения PSP- и DSP-токсинов в морепродуктах.

2) Изучить содержание фикотоксинов групп PSP, ASP и DSP в морепродуктах.

3) Рассчитать нагрузку и оценить риск для здоровья населения, связанный с загрязнением PSP, DSP и ASP морепродуктов, с целью обоснования гигиенических нормативов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Разработан метод обнаружения, идентификации и количественного определения ДК в моллюсках с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, характеризующийся хорошей воспроизводимостью и надежностью (предел обнаружения 0,5 мкг/г).

Впервые в России изучено содержание ASP-, PSP- и DSP-токсинов в морепродуктах как промышленного вылова (отечественного и импортного производства), так и любительского вылова (отечественные). Установлена высокая частота контаминации исследованных образцов PSP-токсинами (83,8%). Частота загрязнения морепродуктов ДК и DSP-токсинами была значительно ниже (5,67% и 24,3% соответственно), однако, уровни содержания DSP в ряде образцов превышали пороговые значения.

Проведены расчет нагрузки и оценка риска для здоровья населения, связанного с загрязнением PSP-, DSP и ASP-токсинами морепродуктов промышленного и любительского вылова.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1) Разработаны МУК 4.1. 2229-07 «Определение домоевой кислоты в морепродуктах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии». -М: Роспотребнадзор, 2007.

2) Разработаны MP 01.015-07 «Экспресс-определение сакситоксина в моллюсках с помощью тест-системы «RIDASCREEN FAST PSP (Saxitoxin)», производства фирмы R-Biopharm AG, Германия.». - М.: ФГУЗ Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2007.

3) Разработаны MP 01.016-07 «Экспресс-определение окадаиковой кислоты в моллюсках с помощью тест-системы «DSP-Check», производства фирмы Parapharm Laboratories Co., Ltd, Япония» - M.: ФГУЗ Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2007.

4) Разработан допустимый уровень содержания фикотоксинов групп PSP (паралитический яд моллюсков), ASP (амнестический яд моллюсков) и DSP (диарейный яд моллюсков) в нерыбных объектах промысла (моллюски, ракообразные). Дополнение в СанПиН 2.3.2.1078-01 - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2008.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Мохова, Юлия Андреевна

7. ВЫВОДЫ

1. Впервые обоснованы и разработаны методическая и нормативная базы по организации системы контроля в Российской Федерации за загрязнением морепродуктов природными фикотоксинами.

2. Модифицирован и унифицирован ВЭЖХ-метод обнаружения, идентификации и количественного определения домоевой кислоты, основанный на ее градиентном элюировании с УФ-детектированием и обеспечивающий максимальную степень экстракции токсина (83,3%) и снижение уровня потерь при пробоподготовке до 13% Предел обнаружения метода - 0,5 мкг/г, относительное стандартное отклонение — 11,3%, средняя степень извлечения - 83,3%>.

3. Апробированы и адаптированы иммуноферментные методы для серийных исследований паралитических и диарейных фикотоксинов с пределом обнаружения 50 мкг/кг и 100 мкг/кг и диапазоном определяемых концентраций 50-800 мкг/кг и 100-1000 мкг/кг соответственно.

3. Изучены частота и уровни контаминации 21 вида морских гидробионтов (178 образцов), используемых в питании человека, как промышленного (отечественного и импортного производства), так и любительского вылова в прибрежных водах Японского моря. Промышленным выловом добыты 10 видов гидробионтов, из числа которых 81,0% являлись двустворчатыми моллюсками (устрицы, гребешки, мидии), 19,0% - головоногими моллюсками и ракообразными. Любительским выловом получены 14 видов гидробионтов, из которых наибольший процент составляли двустворчатые моллюски (гребешки, мидии, съедобные ракушки) - 37,5%) и ракообразные - 20%, 42,5% - брюхоногие и головоногие моллюски, иглокожие и оболочники.

4. Установлено, что частота контаминации морепродуктов паралитическими токсинами составляет 83,8%, при этом наиболее высокие уровни токсинов определены в двустворчатых моллюсках (50,0 - 536,8 мкг/кг). Содержание токсинов во внутренних органах гидробионтов было в 2 раза выше, чем в мышечной ткани (72,0 - 757,9 мкг/кг). Содержание паралитических токсинов в морепродуктах промышленного вылова в группах импортного и отечественного производства не имело статистически значимых различий. Содержание токсинов в морепродуктах любительского вылова, как в целом (257,5 мкг/кг), так и в мышечной ткани (229,5 мкг/кг) было выше, чем в морепродуктах промышленного вылова (133,9 и 126,9 мкг/кг соответственно).

5. Наличие диарейных токсинов определено в 16,5% морепродуктов промышленного вылова (100,0 - 657,0 мкг/кг), при этом в морепродуктах импортного производства токсины определялись в 2 раза чаще, чем в отечественных (18,5% и 8,3% соответственно). В 10,1% морепродуктов импортного производства содержание диарейных токсинов превышало гигиенический регламент, установленный Европейским Союзом (160 мкг/кг), при этом 91,0% их них составляли двустворчатые моллюски (мидии, устрицы). Средний уровень контаминации морепродуктов двух групп промышленного вылова не имел статистически значимых различий. Частота контаминации морепродуктов любительского вылова (78,9%) и ее средний уровень превышали значения, полученные для морепродуктов промышленного вылова.

6. Частота контаминации домоевой кислотой морепродуктов как промышленного вылова (импортных и отечественных), так и любительского вылова составила 5,67% при концентрациях 0,5 - 13,17 мг/кг.

7. На основании полученных результатов и с учетом возможных величин разовых порций потребления морепродуктов, в соответствии с расчетным методом ФАО/ВОЗ, получены величины коэффициента опасности, характеризующего риск развития неблагоприятных последствий для здоровья населения Российской Федерации при употреблении в пищу морепродуктов, контаминированных фикотоксинами. Максимальные значения коэффициента опасности для паралитических и диарейных токсинов составили для гидробионтов промышленного вылова - 1,0 и 1,9, любительского- 2,38 и 3,6 соответственно. Результаты расчетов позволяют отнести загрязнение фикотоксинами к реальным рискам, при этом первостепенное значение имеют двустворчатые моллюски, уровни контаминации которых фикотоксинами являются максимальными, что требует введения гигиенических регламентов и проведения контроля за этими веществами в двустворчатых моллюсках.

8. С учетом данных оценки риска для здоровья населения предложены гигиенические регламенты для следующих групп фикотоксинов:

- паралитический яд моллюсков (сакситоксин) - не более 0,8 мг/кг,

- диарейный яд моллюсков (окадаиковая кислота) - не более 0,16 мг/кг,

- амнестический яд моллюсков (домоевая кислота) - не более 20 мг/кг.

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая рост потребления морепродуктов, возможность их контаминации фикотоксинами представляет несомненную опасность для здоровья населения.

Соответственно актуальным и необходимым является как разработка методов определения фикотоксинов, так и оценка нагрузки этими веществами на население, что позволяет проводить оценку риска развития неблагоприятных последствий для здоровья населения, связанного с загрязнением фикотоксинами морепродуктов, и обосновать введения гигиенических регламентов их содержания в гидробионтах.

В нашей работе был разработан метод определения одного из самых опасных фикотоксинов - домоевой кислоты, а также исследованы некоторые особенности механизма его действия на организм животных и изучено содержание фикотоксинов групп PSP, ASP и DSP в морепродуктах промышленного и любительского вылова.

В предварительной серии экспериментов были проведены сравнительные исследования четырех различных схем экстракции, очистки и ВЭЖХ определения домоевой кислоты в морепродуктах [Hatfield C.L. et al., 1994; Amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren nach § 35 LMBG., 2002; Quilliam M.A., 2003; AOAC Official Method 991.26, 1999].

На этапе экстракции токсина из образца в результате проведенных исследований было установлено, что при использовании смеси метанол-вода (1:1), которая и была выбрана для проведения дальнейшей работы, наблюдалась наиболее высокая степень экстракции.

В ходе работы была изменена масса навески и объем экстракционной смеси, которые были уменьшены на 25%, что позволило сократить расход растворителей, при том, что степень извлечения не изменилась. Таким образом, предложена экстракция ДК из 3,0 г. измельченной навески путем гомогенизации с 12,0 мл смеси метанол-вода (1:1).

На следующем этапе в качестве метода очистки была использована твердофазная экстракция на патронах с силикагелем с привитыми четвертичными аммониевыми группами. Для повышения чувствительности метода был уменьшен объем экстракта, используемого в дальнейшем анализе, подобран состав элюирующей смеси. Результатом проведенной работы стала разработка оптимальных условий экстракции токсина из образца.

Определение содержания ДК в очищенном экстракте моллюсков определяли методом ВЭЖХ с УФ-детектированием. Длина волны составляет 242 нм. При подборе подвижной фазы были использованы вода, ацетонитрил и метанол в различных сочетаниях и при разных значениях рН. В результате в качестве мобильной фазы предложено использование смеси ацетонитрил-вода-метанол, рН=2,5 (трифторуксусная кислота) и использовано градиентное изменение пропорций компонентов мобильной фазы. При этом удалось добиться сужения пика токсина и оптимального времени удерживания.

Таким образом, в результате проведенных исследований оптимальной для анализа ДК в моллюсках была признана разработанная схема, включающая экстракцию токсина смесью метанол-вода (1:1), очистку экстракта на патронах твердофазной экстракции и количественное определение с помощью ВЭЖХ при градиентном элюировании с УФ-детектированием.

В процессе работы были решены такие задачи, как подбор экстракционной смеси, позволяющей селективно извлекать ДК из образца; выбор способа очистки экстракта, позволяющий эффективно изолировать токсин от фоновых примесей; оптимизация условий проведения ВЭЖХ для обеспечения точного определения ДК в малых количествах.

В результате проведенных исследования были получены данные о содержании фикотоксинов групп PSP, ASP и DSP в образцах морепродуктов промышленного и любительского вылова.

PSP-токсины в количестве, превышающем порог чувствительности метода (50 мкг/кг) были обнаружены в 145 образцах из 173 (83,8 %). При этом установлено, что содержание этих токсинов во внутренних органах гидробионтов превышает данный показатель для мышечной части практически в 2 раза. Полученные результаты совпадают с литературными данными, указывающими на то, что максимальные концентрации токсинов обнаруживаются чаще всего именно во внутренних органах различных гидробионтов [Oikawa Н. et al., 2002; Pereira P. et al., 2004; Ito K. et al., 2004].

При анализе содержания PSP-токсинов в образцах промышленного вылова импортного и отечественного производства было установлено отсутствие статистически значимых различий между этими группами (р>0,5), что позволило объединить данные по содержанию этих фикотоксинов, полученные для этих двух групп, для проведения дальнейшего анализа.

При сравнении образцов промышленного и любительского вылова обнаружено, что процент загрязненных образцов в этих группах был практически одинаков (84,3% и 81,3% соответственно). Ни в одном из образцов не было обнаружено концентрации PSP-токсинов, превышающей гигиенический регламент, установленный в ряде зарубежных стран (800 мкг/кг продукта).

При сравнении содержания PSP-токсинов в данных группах образцов установлено, что содержание сакситоксина как в целом, так и в съедобной мышечной части морепродуктов было ниже в образцах промышленного вылова, чем в гидробионтах любительского вылова. При этом наибольшее количество образцов промышленного вылова (68,6%) содержало токсины в концентрациях 50 - 200 мкг/кг, а любительского (45,5%) - в концентрациях 200-400 мкг/кг.

Данные различия можно объяснить как тем, что продукты промышленного вылова, отобранные в торговой сети, были перед замораживанием подвергнуты кулинарной обработке, позволяющей частично элиминировать токсины, так и тем, что основная масса морепродуктов, находящихся в торговой сети, представлена продукцией импортного производства и поступает на российский рынок из тех стран, где проводится постоянный мониторинг за содержанием фикотоксинов. Однако, в отдельных образцах морепродуктов промышленного вылова содержание PSP-токсинов было сравнительно высоким (в морском гребешке их концентрация доходила до 536,8 мгк/кг продукта). Учитывая то, что по литературным данным поступление 120-180 мкг сакситоксина уже может привести к отравлению средней тяжести, при такой концентрации токсина в гребешках это эквивалентно их потреблению в количестве 223-335 г [Shellfish toxins in food. A Toxicological review., 2001].

Несколько иные данные были получены при изучении содержания DSP-токсинов в образцах гидробионтов.

Из 133 образцов морепродуктов промышленного вылова, только в 18 (13,5%) были обнаружены DSP токсины. В 11 (7,5%) изученных образцах импортного производства содержание DSP-токсинов превышало установленный гигиенический регламент (160 мкг/кг). При этом 10 из них были представлены двустворчатыми моллюсками (мидии, устрицы, гребешок).

При исследовании образцов любительского вылова, из 19 образцов токсины обнаружены в 15 (78,9%), а в 10 из них концентрация DSP-токсинов превышала установленный в мире гигиенический регламент (160 мкг/кг).

Полученные данные показывают, что при достаточно низком проценте обнаружения (из 152 изученных образцов только в 37 образцах были обнаружены DSP-токсины в концентрации более 100 мкг/кг), в целом содержание DSP-токсинов в этих образцах были на достаточно высоком уровне и составило в среднем (только для образцов с обнаруженными токсинами) 217,9±18,6 мкг/кг, а в 21 образце (13,8% от общего числа исследованных образцов) их уровень был более 160 мкг/кг.

Результаты проведенного анализа указывают на то, что содержание токсинов в группе морепродуктов промышленного вылова было ниже, чем в группе любительского вылова.

Важно отметить, что DSP-токсины обнаруживались в основном в двустворчатых моллюсках (мидии и устрицы). Таким образом, можно заключить, что, несмотря на то, что процент обнаружения DSP-токсинов был низким, в тех образцах, где они были обнаружены, его содержание было довольно высоким, что указывает на увеличение риска отравлений этими токсинами.

При исследовании образцов гидробионтов на содержание ASP-токсинов, ДК была обнаружена в следовых количествах в 4 из 120 образцов промышленного вылова (3,3%) и в 4 из 21 образца любительского вылова (19,0%). При этом в одном образце любительского вылова содержание ДК, составившее 13,17 мг/кг приближалось к пороговому значению, установленному для ASP-токсинов (20 мг/кг).

Отсутствие превышения гигиенического регламента, установленного для ДК, в исследованных образцах гидробионтах можно объяснить следующим: во-первых, импортная продукция, которая поступает для реализации на российский рынок, уже прошла соответствующий контроль на содержание этого токсина; во-вторых, в настоящее время в мире разработаны критерии вылова, согласно которым, он осуществляется в период, когда можно ожидать наименьшего риска накопления ASP-токсинов в морепродуктах.

При проведении предварительных экспериментов, направленных на изучение возможного влияния ДК на апоптоз в клетках глии головного мозга, было показано, что под влиянием токсина увеличивается процент клеток с олигонуклеосомальной фрагментацией ДНК числа клеток, экспрессирующих рецептор апоптоза CD95. Полученные данные подтверждают предположение, что ДК инициирует сигнальные пути апоптоза в клетках глии мозга.

На основании полученных данных о< содержании фикотоксинов изучаемых групп в морепродуктах промышленного и любительского вылова, была проведен расчет нагрузки и оценка риска для здоровья населения, связанного с контаминацией морепродуктов фикотоксинами. Для этих целей расчет нагрузки проводился с учетом величины возможного, разоваго потребления морепродуктов в пищу. Учитывая- данные литературы, за величину разовой порции потребления были приняты следующие величины: 100, 250 и 380 г. [Toyofuku Н., 2006].

Полученные резльтаты свидетельствуют о возможности развития, неблагоприятных последствий для здоровья населения в случае употребления морепродуктов, контаминированных фикотоксинами. При этом для всех групп фикотоксинов величина коэффициента опасности для. гидробионтов любительского вылова превышала величину для морепродуктов промышленного вылова. Анализируя приведенные данные, можно заключить, что наибольшую опасность представляет продукция не прошедшая гигиенический контроль (любительский вылов).

Учитывая опасность, воздействия фикотоксинов на организм человека, вплоть до летального исхода, и полученные результаты, свидетельствующие о реальной возможности интоксикации, представляется необходимым проведение мониторинга содержания DSP, PSP, и ASP-токсинов в морепродуктах. При этом необходимо осуществление контроля именно на этапах вылова гидробионтов с тем, чтобы в реализацию и на переработку поступало безопасное сырье. Следует отметить, что контроль надо сконцентрировать на тех морепродуктах, которые могут содержать наибольшие концентрации фикотоксинов, т.е. двустворчатых моллюсках.

Учитывая наличие у фикотоксинов групп PSP, ASP и DSP токсических, а у DSP-токсинов и канцерогенных свойств, достаточно высокую частоту контаминации этими фикотоксинами морепродуктов и необходимость гармонизации отечественного пищевого законодательства с требованиями международных документов представляется целесообразным введение в Российской Федерации допустимого уровня содержания PSP-токсина (сакситоксина) - не более 0,8 мг/кг (для моллюсков); ASP-токсина (домоевой кислоты) - не более 20 мг/кг (для моллюсков); DSP-токсина (окадаиковой кислоты)—не более 0,16 мг/кг (для моллюсков).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мохова, Юлия Андреевна, 2008 год

1. Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. Иммунологические проблемы апоптоза. // Издательство: Едиториал УРСС. 2002. - С. 320.

2. Джатдоева А.А. Оценка риска для здоровья населения связанного с загрязнением пищевых продуктов токсичными элементамию // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. 2006. - С. 240.

3. Ильясов С.В. Значение рыбного хозяйства. // Журнал "Право и безопасность". 2004. - Номер - 4 (13) (ссылка из интернета: http ://dpr.ru/pravo/pravo 102 .htm)

4. Коновалова, Н. В. Токсичный фитопланктон и содержание биотоксинов в тканях гребешка / Н. В. Коновалова, Т. А. Могильникова. // Фундаментальные исследования. 2006. - № 9. С. 100-103.

5. Королев А.А. Гигиена питания: учеб. для студ. высш. учеб. заведений // М. : Издательский центр «Академия». 2006. - 528 с.

6. Куренков И.И. Красный прилив в Авачинской бухте. Рыб. Хоз-во. - 1974. - №4. - С.20-21.

7. Куценко С. А. Основы токсикологии. // Издательство СПб: Фолиант 2004. - С. 720.

8. Маркетинговое исследование рынка морепродуктов и морских деликатесов. // Консалтинговая компания АМИКО 2007. - 64 с.

9. Никитин В.Ю., Цыган В.Н. Проточная цитометрия в дифференциальной диагностике хронических лейкозов // журнал Terra

10. Medica Nova №3 - 2004 (ссылка из Интернета http://www.terramedica.spb.ru/ld32004/zygan.htm).

11. Онищенко Г.Г. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду / под ред. Рахманина Ю.А., Онищенко Г.Г. М.: НИИ ЭЧ и ГОСб 2002ю - 408 С.

12. Орлова Т.Ю. Красные приливы и токсические микроводоросли в дальневосточных морях России. // Вестник ДВО РАН. -2005 -№1. С. 27-31.

13. Ошурков В. // Химия и жизнь. 1990. - №6 - С. 56-57.

14. Раев М.Л., Тощенко Е.Г., Антипьева О.А., Малков В.Ф., Мурзина В.И. // Советская медицина. 1975. - №5- С. 135-136.

15. Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду. -М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. — 143 С.

16. Справочник по диетологии. Под редакцией Тутельяна В.А., Самсонова М.А. // Издательство «Медицина». 2002. - 544 С.

17. Цаликова Ф. Д. Апоптоз в патогенезе нефропатий. // Журнал "Нефрология и диализ" • 1999. - Т. 1. №2-3 (http://www.nephro.ru/magazine/article.php?id=4057).

18. Amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren nach § 35 LMBG Untersuchung von Lebensmitteln Bestimmung von Domoinsaure -ASP-Toxin in Muscheltieren und Muscheltiererzeugnissen mittels RP-HPLC//LI2.03/04.-2002.

19. Amzil Z., Fresnel J., Le Gal D., Billard C. Domoic acid accumulation in French shellfish in relation to toxic species of Pseudo-nitzschia multiseries and P. pseudodelicatissima.// Toxicon. 2001. — Vol. 39 N. 8.-P. 1245-51.

20. Amzil Z., Pouchus Y.F., Le Boterff J., Roussakis C., Verbist J.F., Lebaut, C., Masselin, P. Short-time cytotoxicity of mussel extracts: a new bioassay for okadaic acid detection. // Toxicon. 1992. - V. 30. N. 11. - P. 1419-1425.

21. Ananth C., Gopalakrishnakone P., Kaur C. Protective role of melatonin in domoic acid-induced neuronal damage in the hippocampus of adult rats.//Hippocampus. 2003. - Vol. 13 N.3.-P. 375-387.

22. Ananth C, Gopalakrishnakone P, Kaur C. Induction of inducible nitric oxide synthase expression in activated microglia following domoic acid (DA)-induced neurotoxicity in the rat hippocampus. // Neurosci Lett. 2003. - V.338. N.l. -P.49-52. (1).

23. Andrinolo D., Iglesias V., Garcia C., Lagos N. Toxicokinetics and toxicodynamics of gonyautoxins after an oral toxin dose in cats.// Toxicon. -2002. V. 40. N. 6. - P. 699-709.

24. Andrinolo D., Michea L.F., Lagos N. Toxic effects, pharmacokinetics and clearance of saxitoxin, a component of paralytic shellfish poison (PSP), in cats.// Toxicon. 1999. - V. 37. N. 3. - P. 447-64.

25. AOAC International. AOAC Official Method 991.26 Domoic acid in mussels, liquid chromatographic method. In: W. Horwitz (ed), Official Methods of Analysis of AOAC International. AOAC International, Gaithersburg, Maryland, USA.

26. Appel N.M., Rapoport S.I., O'Callaghan J.P., Bell J.M., Freed L.M. Sequelae of parenteral domoic acid administration in rats: comparison of effects on different metabolic markers in brain. // Brain Res. 1997. - Vol. 754 N.1-2.-P. 55-64.

27. Arundine M., Tymianski M. Molecular mechanisms of calcium-dependent neurodegeneration in excitotoxicity. // Cell Calcium. — 2003. — V.34. N.(4-5). P.325-337.

28. Aune Т., Yasumoto T. and Engeland E. Light and scanning electron microscopic studies on effects of marine algal toxins toward freshly prepared hepatocytes. // J. Toxicol. Environ. Health 1991. -N. 34. - P. 1-9.

29. Baden D.G., Fleming L.E., Bean J.A. Marine toxins. // de Wolff F.A. ed. Handbook of clinical neurology. Intoxications of the Nervous System. Part II. Elsevier Science BV- 1995. -V. 21. N. 65 - P. 141-175.

30. Bates S.S., Garrison D.L., Horner R.A. I I In: Physiological ecology of harmful algal blooms // Anderson, D.M., A.D. Cembella, and G.M. Hallegraeff eds.. Springer-Verlag, Heidelberg . 1998.- P. 267-292.

31. Bauder A.G., Cembella A.D., Bricelj V.M., Quilliam M.A. Uptake and fate of diarrhetic shellfish poisoning toxins from the dinoflagellate Prorocentrum lima in the bay scallop Argopecten irradians // Mar Ecol Prog Ser. 2001. - Vol. 213. - P. 39 - 52.

32. Bialojan C, Takai A. Inhibitory effect of a marine-sponge toxin, okadaic acid, on protein phosphatases. Specificity and kinetics. // Biochem J. 1988.-V. 256. N. l.-P. 283-290.

33. Blanco J., Acosta C.P., Bermudez de la Puente M., Salgado C. Depuration and anatomical distribution of the amnesic shellfish poisoning (ASP) toxin domoic acid in the king scallop Pecten maximus.// Aquat. Toxicol. 2002. - Vol. 60. N. 1-2. - P. 111-21.

34. Cantrell A.R., Catterall W.A. Neuromodulation of Na+ channels: an unexpected form of cellular plasticity.// Nat Rev Neurosci. 2001. - V.2. N.6. - P.397-407.

35. Catterall W.A. Neurotoxins that act on voltage-sensitive sodium channels in excitable membranes. //Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1980. -N. 20.-P. 15-43.

36. Cestele S. and Catterall W. A. Molecular mechanisms of neurotoxin action on voltage-gated sodium channels. // Biochimie. 2000. -N. 82.-P. 883-892.

37. Chang Q.Z., Hu D.H., Chen M., Wang Y., Gao T.M. Neuroprotection of chloride channel blockers against NMDA-inducedapoptosis of cultured rat hippocampal neurons. // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2006. - V.26. N.2. - P.158-161.

38. Chandrasekaran A., Ponnambalam G., Kaur C. Domoic acid-induced neurotoxicity in the hippocampus of adult rats.// Neurotox Res. -2004. Vol. 6 N.2. -P.105-117.

39. Chen C.Y., Chou H.N. Transmission of the paralytic shellfish poisoning toxins, from dinoflagellate to gastropod. // Toxicon. 1998 - V. 36. N. 3.-P. 515-22.

40. Choudhary G., Shang L., Li X., Dudley S.C. Jr. Energetic localization of saxitoxin in its channel binding site. // Biophys J. 2002. - V. 83.N.2.-P. 912-919.

41. Ciminiello P, Fattorusso E, Forino M, Montresor M. Saxitoxin and neosaxitoxin as toxic principles of Alexandrium andersoni (Dinophyceae) from the Gulf of Naples, Italy. // Toxicon. 2000. - V. 38. N. 12. - P.1871-1877.

42. Ciminiello P, Fattorusso E. Bivalve molluscs as vectors of marine biotoxins involved in seafood poisoning. // Prog Mol Subcell Biol. 2006. -N. 43. - P.53-82.

43. Costa I.A., Azevedo S.M., Senna P.A., Bernardo R.R., Costa S.M., Chellappa N.T. Occurrence of toxin-producing cyanobacteria blooms in a Brazilian semiarid reservoir. // Braz J Biol. 2006. - V. 66. N. IB. - P. 211219.

44. Costa P.R., Rodrigues S.M., Botelho M.J., Sampayo M.A. A potential vector of domoic acid: the swimming crab Polybius henslowii Leach (Decapoda-brachyura).// Toxicon. 2003. - Vol. 42. N. 2. - P. 135-41.

45. Davey H.M. Flow cytometry for clinical microbiology. // Clinical Laboratory International. 2004. - N. 28. - P. 12-15.

46. Davis C.C. Gymnodinium brevis sp., a cause of discolored water and animal mortality in the Gulf of Mexico. // Bot. Gaz. 1948. -N. 109. - P. 358-360.

47. Diogene G. et al. Evaluation of cytotoxic responses to maitotoxin and okadaic acid. // In Lassus, P., Arzul, G., Erard, E., Gentien, P. and C. Marcaillou, eds. Harmful marine algal blooms. 1995. - P. 285-289.

48. Donnenberg A. D. Flow cytometry and cell sorting // Adapted from: "Fluorescence Spectroscopy in Biological Research" Robert F. Murphy, Ph.D. Carnegie Mellon University. ссылка из интернета http://www.upci.upmc.edu/facilities/fcf/BasicFlow/tsldOO 1 .htm

49. Doucette G.J., Logan M.M., Van Dolah F.M., Hall S. Analysis of samples from a human PSP intoxication event using a saxitoxin receptor assay and HPLC. // Toxicon. 1996 - V. 34. N.3. - P. 337-337.

50. Durborow R.M. Health and safety concerns in fisheries and aquaculture. // Occup. Med: State of the Art Reviews 1999. - V. 14. N. 2. -P. 373-406.

51. EU/SANCO 2001. Report of the meeting of the working group on toxicology of DSP and AZP 21 to 23rd May 2001, Brussels.

52. FAO National Aquaculture Sector Overview // Fisheries and Aquaculture Department (ссылка из Интернета http://www.fao.org/fishery/countrysector/naso russia fed).

53. Ferreira F.M., Franco Soler J.M., Fidalgo M.L., Fernandez-Vila P. PSP toxins from Aphanizomenon flos-aquae (cyanobacteria) collected in the Crestuma-Lever reservoir (Douro river, northern Portugal). // Toxicon. — 2001.-V. 39. N. 6.-P. 757-61.

54. Fish and fisheries products hazards and controls guidance. Chapter 6. Natural Toxins (A Chemical Hazard) // U.S. Food & Drug Administration. Center for Food Safety & Applied Nutrition Third Edition June 2001.

55. Foodborne Poisonings and Toxicity. Massachusetts Department of Public Health, Bureau of Communicable Disease Control. // Guide to Surveillance, Reporting and Control. 2006. - P. 233-241.

56. Frace A.M., Hall S., Brodwick M.S., Eaton D.C. Effects of saxitoxin analogues and ligand competition on sodium currents of squid axons. // Am J Psysiol Cell Psysiol. 1986. - V. 251. N. 2. Pt. 1. - P. 159-66.

57. Friedberg E.B., Ross D.T. Degeneration of rat thalamic reticular neurons following intrathalamic domoic acid injection.// Neurosci. Lett. -1993.-Vol. 151. N.l.-P. 115-9.

58. Fujiki H, Suganuma M, Suguri H, Yoshizawa S, Tagai K, Uda N, Wakamatsu K, Yamada K, Murata M; Yasumoto T, et al. Diarrhetic shellfish toxin, dinophysistoxin-1, is a potent tumor promotor on mouse skin. // Jpn J Cancer Res 1988.-N. 79.-P. 1089-1093.

59. Fujiki H., Suganuma M., Komori A., Yatsunami J., Olcabe S., Ohta Т., Sueoka E. A new tumor promotion pathway and its inhibitors. // Cancer Detect Prev.- 1994.-V. 18. N. 1.-P. 1-7.

60. Gallacher S., Flynn K.J'., Franco J.M. et al. Evidence for production of paralytic shellfish toxins by bacteria associated with Alexandrium spp. (Dinophyta) in culture. // Appl Environ Microbiol. — 1997. -V. 63. N. l.-P. 239-245

61. Gallacher S., Smith E.A. Bacteria and paralytic shellfish toxins. // ' Protist. 1999. -V. 150. - P. 245-255;

62. Gao X., Xu X., Pang J., Zhang C., Ding J.M., Peng X., Liu Y., Cao J.M. NMDA receptor activation induces mitochondrial dysfunction, oxidative stress and apoptosis in cultured neonatal rat cardiomyocytes. // Physiol Res. 2007. - V.56. N.5. - P.559-569.

63. Garcia C., del Carmen Bravo M., Lagos M., Lagos N. Paralytic shellfish poisoning: post-mortem analysis of tissue and body fluid samples from human victims in the Patagonia.fjords. // Toxicon. 2004. - V. 43. N. 2. -P. 149-58. (a)

64. Garthwaite I., Ross K.M., Miles C.O., Briggs L.R., Towers N.R., Borrell, Т., Busby, P. Integrated Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

65. Screening System for Amnesic, Neurotoxic, Diarrhetic, and Paralytic Shellfish Poisoning Toxins Found in New Zealand. // In press. J AOAC Int. -2001.-V. 84. N. 5.-P. 1643-1648.

66. Gill S.S., Pulido O. Glutamate receptors in peripheral tissues: current knowledge, future research, and implications for toxicology. // Toxicol. Pathol. 2001. - Vol. 29. N. 2 - P. 208-223.

67. Giordano G., White C., Mohar I., Kavanagh Т., Costa L. Glutathione levels modulate domoic acid-induced apoptosis in mouse cerebellar granule cells. // Toxicol Sci. 2007 - Epub ahead of print.

68. Grimmelt В., Nijjar M.S., Brown J., Macnair N., Wagner S., Johnson G.R., Amend J.F. Relationship between domoic acid levels in the blue mussel (Mytilus edulis) and toxicity in mice. // Toxicon. — 1990. V. 28. N. 5.-P. 501-508.

69. Hallegraeff G.M., Anderson D.M. and Cembella, A.D. eds. Manual on harmful marine microalgae. // IOC Manuals and Guides No. 33. UNESCO- 1995.

70. Harada, Т., Oshima, Y. & Yasumoto, T. Structure of two paralytic shellfish toxins, gonyautoxins V and VI, isolated from a tropical dinoflagellate, Pyrodinium bahamense var. compressa. // Agric Biol Chem -1982.-N. 46.-P. 1861-1864.

71. Hatfield C.L.; Wekell J.C., Gauglitz E.J. Jr., Bamett H.J. Salt clean-up procedure for the determination of domoic acid by HPLC. // Nat Toxins. 1994 - V. 2. N. 4. - P.206-211.

72. Hecht H., Honikel K.O. Assessment of data sets containing considerable values below the detection limits. // Z. Lebensm. Unters. Forsch. 1995.-V. 201. N. 6.-P. 592-597.

73. Hines H.B., Naseem S.M., Wannemacher R.W. Jr. 3H.-saxitoxinol metabolism and elimination in the rat. // Toxicon. 1993. - V. 31. N. 7.-P. 905-908.

74. Hong H.Z., Lam P.K., Hsieh D.P. Interactions of paralytic shellfish toxins with xenobiotic-metabolizing and antioxidant enzymes in rodents. // Toxicon. 2003. - V. 42. N. 4. - P. 425-31.

75. Hungerford J.M. and Wekell M.M. Analytical methods for marine toxins. // In Tu, A.T. ed. Food Poisoning Handbook of Natural Toxins. -1992.- V. 7.-P. 441-450.

76. Hwang P.A., Tsai Y.H., Lu Y.H., Hwang D.F. Paralytic toxins in three new gastropod (Olividae) species implicated in food poisoning in southern Taiwan. // Toxicon. 2003. -V. 41. N. 4. - P. 529-533.

77. Indrasena W. M., Gill T. A. Storage stability of paralytic shellfish poisoning toxins. // Food Chemistry. 2000. - V. 71. Iss. 1. - P. 71-77.

78. Intergovernmental Oceanographic Comission IOC UNEP -WHO - FAO // Training course on toxin chemistry and Toxicology related to Harmful Algal Blooms. Training cource report. -№35 - 1995 - pp. 62

79. International Programme on Chemical Safety. Enviromental Health Criteria 37. // Biotoxins, aquatic (marine and freshwater). World Health Organization Geneva - 1984 (ссылка из Интернета: http:// www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc3 7 .htm).

80. Isbister GK, Kiernan MC. Neurotoxic marine poisoning. // Lancet Neurol. 2005. - V. 4. N. 4. - P.219-28.

81. Iverson F, Truelove J. Toxicology and seafood toxins: domoic acid. // Nat Toxins. 1994. - V. 2. N. 5. - P. 334-339.

82. Iverson F., Truelove J., Tryphonas L., Nera E.A. The toxicology of domoic acid administered systemically to rodents and primates. // Can Dis Wkly Rep.- 1990.-N. 16. Suppl. IE.-P. 15-18.

83. Jakobsen В., Tasker A., Zimmer J. Domoic acid neurotoxicity in hippocampal slice cultures. // Amino Acids. 2002. - Vol. 23. N. 1-3. - P. 3744.

84. Jiang T.J., Niu Т., Xu Y.X. Transfer and metabolism of paralytic shellfish poisoning from scallop (Chlamys nobilis) to spiny lobster (Panulirus stimpsoni). Toxicon. - 2006 - V.48. N.8. - P.988-994.

85. Kerr D.S., Briggs D.M. & and Saba H.I. A neurophysiological method of rapid detection and analysis of marine algal toxins. // Toxicon -1999.-N. 37.-P. 1803-1825.

86. Kodama M., Ogata Т., Sakamoto S., Sato S., Honda Т., Miwatani T. Production of paralytic shellfish toxins by a bacterium Moraxella sp. Isolated from Protogonyaulax tamarensis. // Toxicon. 1990. - V. 28. N. 6. -P. 707-714.

87. Kroemer G., Petit P., Zamzami N., Vayssiere J.L., Mignotte B. The biochemistry of programmed cell death. // FASEB J. 1995. - V. 9. N. 13. - P. 1277-87.

88. Kotaki Y., Tajiri M., Oshima Y., and Yasumoto T. Identification of a calcareous red alga as the primary source of paralytic shellfish toxins in coral reef crabs and gastropods. // Bull. Jpn. Soc. Sci. Fish. 1983. - N. 49. -P. 283-286.

89. Lagos N, Onodera H, Zagatto P.A. et al The first evidence of paralytic shellfish toxins in the fresh water cyanobacterium Cylindrospermopsis raciborskii, isolated from Brazil. // Toxicon. 1999. - V. 37. N. 10.-P. 1359-73.

90. Landsberg J.H. The effects of harmful algal blooms on aquatic organisms.//Reviews in Fish. Sci.-2002. V.10.-N.2.-P. 113-390.

91. Lassus P., Bardouil M., Masselin P. Naviner M., Truquet P. Comparative efficiencies of different non-toxic microalgal diets in detoxification of PSP-contaminated oysters (Crassostrea gigas Thunberg) // J. Nat Toxins. 2000. - V. 9. N. l.-P. 1-12;

92. Lassus P., Fremy J.M., Ledoux M. Bardouil M, Bohec M. Patterns of experimental contamination by Protogonyaulax tamarensis in some French commercial shellfish. // Toxicon. 1989. -V. 27. N. 12. - P. 1313-21;

93. Lassus P., Ledoux M., Bardouil M., Bohec M., Erard E. Kinetics of Alexandrium minutum Halim toxin accumulation in mussels and clams. // Nat Toxins. 1994. - Vol. 2. N. 5. - P. 329-333.

94. Lassus P., Ledoux M., Bardouil M., Bohec M. // Toxicon. 1999 -V. 31. N. 3.-P. 237-42;

95. Lawrence J.F., Maher M., Watson-Wright W. Effect of cooking on the concentration of toxins associated with paralytic shellfish poison in obster hepatopancreas.// Toxicon. 1994. - V. 32. N. 1. - P. 57-64.

96. Lee J.S., Yanagi Т., Kenna R., Uasumoto T. Fluorimetric determination of diarrhetic shellfish toxins by high-performance liquid chromatography. // Agric. Biol. Chem. 1987. - N. 51. - P. 877-881.

97. Lefebvre K.A., Bargu S., Kieckhefer Т., Silver M.W. From sanddabs to blue whales: the pervasiveness of domoic acid.// Toxicon. 2002. Vol. 40. N. 7.-P. 971-7.

98. Lefebvre K.A., Dovel S.L., Silver M.W. Tissue distribution and neurotoxic effects of domoic acid in a prominent vector species, the northern anchovy Engraulis mordax. // Mar. Biol. 2001. - N. 138. - P. 693-700.

99. Lieberthal W., Levine J.S. Mechanisms of apoptosis and its potential role in renal tubular epithelial cell injury. // Am J Physiol. 1996. -V. 271. N. 3 Pt. 2. -P. F477-488.

100. Llewellyn L., Negri A., Quilliam M. High affinity for the rat brain sodium channel of newly discovered hydroxybenzoate saxitoxin analogues from the dinoflagellate Gymnodinium catenatum. // Toxicon. 2004. — V. 43. N. l.-P. 101-104.

101. Llewellyn L.E., Dodd M.J., Robertson A., Ericson G., de Koning C., Negri A.P. Post-mortem analysis of samples from a human victim of a fatal poisoning caused by the xanthid crab, Zosimus aeneus. // Toxicon. -2002.-V. 40. N. 10.-P. 1463-1469.

102. Lu Y.H., Hwang D.F. Effects of toxic dinoflagellates and toxin biotransformation in bivalves.// J Nat Toxins. 2002. - V. 11. N. 4. - P. 315322.

103. Lueger A, Scherr D, Lang B, Brodmann M, Stark G. Marine toxins // WienMed Wochenschr. 1999. - V. 151. N. 5-6.-P. 122-125.

104. Majno G. and Joris I. Apoptosis, oncosis, and necrosis: an overview of cell death. //Am. J. Pathol. 1995. -N. 146. - P. 3-15.

105. Marien K. Establishing tolerable dungeness crab (Cancer magister) and razor clam (Siliqua patula) domoic acid contaminant levels. // Environ Health Perspect. 1996.- V. 104. N. 11.-P. 1230-1236.

106. Marine Biotoxins 11 FAO Food and nutrition paper 80// Food and Agriculture Organizzation of the United Nations, Rome 2004 pp 295.

107. Matias, W.G. and Creppy, E.E. Evidence for enterohepatic circulation of okadaic acid in mice. // Toxic Substance Mechanism 1996 - ^ N. 15 - P. 405-414.

108. Matias W.G. and Creppy E.E. 5-Methyldeoxycytosine as a biological marker of DNA damage induced by okadaic acid in vero cells. // Environmental Toxicology and Water Quality 1998. - V. 13. N. 1. - P. 8388.

109. Matias W.G., Traore A., Creppy E.E. Variations in the distribution of okadaic acid in organs and biological fluids of mice related to diarrhoeic syndrome. // Hum Exp Toxicol. 1999. - V. 18. N. 5. - P. 345-350.

110. Matthews G.G. Cellular physiology of nerve and muscle. // Edition 4. 2002. - pp. 256.

111. Maucher J. M., Ramsdell J. S. Domoic Acid Transfer to Milk: Evaluation of a Potential Route of Neonatal Exposure. // Environ Health Perspect.- 2005. V.l 13. N.4. - P. 461-^64.

112. Maynes J.T., Bateman K.S., Cherney M.M., Das A.K., Luu H.A., Holmes C.F., James M.N. Crystal structure of the tumor-promoter okadaic acid bound to protein phosphatase-1. // J Biol Chem. 2001. - V. 276. N. 47. -P. 44078-44082.

113. Mcfarren E.F., Schafer M.L., Campbell J.E., Lewis K.H., Jensen E.T., and Schantz E.J. Public health significance of paralytic shellfish poison. //Adv. food Sci. 1960. N.10. - P. 135-179.

114. Morse E.V. Paralytic shellfish poisoning: a review. // J Am Vet Med Assoc.-1977. V 171.N.11. P. 1178-1180.

115. Nagashima Y., Arakawa O., Shiomi K., Noguchi T. Paralytic shellfish poisons of ormer, Haliotis tuberculata, from Spain // J. Food Hyg. Soc. Jpn. 1995. ■ V.36. N. 5. -P. 627-631.

116. Na:;cimento S.M., Purdie D.A., Morris S. Morphology, toxin composition and pigment content of Prorocentrum lima strains isolated from a coastal lagoon in southern UK. // Toxicon. 2005. - Vol. 45. N. 5. - P. 633649.

117. Negri A.P., Jones G.J. Bioaccumulation of paralytic shellfish poisoning (PSP) toxins from the cyanobacterium Anabaena circinalis by the freshwater mussel Alathyria condola.// Toxicon. 1995. - V. 33. N. 5. - P. 667-78.

118. Negri Л.Р., Jones G.J., Hindmarsh M. Sheep mortality associated with paralytic shellfish poisons from the cyanobacterium Anabaena circinalis. //Toxicon.-1995.-V. 33. N. 10.-P. 1321-1329.

119. Ngo J.K., Davies K.J. Importance of the Ion protease in mitochondrial maintenance and the significance of declining Ion in aging. // Ann N Y Acad Sci. 2007. - N. 1119. - P.78-87.

120. Nijjar M.S., Nijjar S.S. Domoic acid-induced neurodegeneration resulting in memory loss is mediated by Ca2+ overload and inhibition of

121. Са2+ + calmodulin-stimulated adenylate cyclase in rat brain (review).// Int. J. Mol. Med. 2000. - Vol. 6 N. 4. - P. 377-89.

122. Nijjar M.S., Pierce G.N., Nijjar S.S., Dhalla N.S. Domoic Acid Attenuates the Adenosine-5'-Triphosphate-Induced Increase in. // J Cardiovasc Pharmacol Ther. 1999. - V. 4. N. 3. - P. 159-166.

123. Novelli A, Kispert J, Fernandez-Sanchez MT, Torreblanca A, Zitko V. Domoic acid-containing toxic mussels produce neurotoxicity in neuronal cultures through a synergism between excitatory amino acids. // Brain Res.-1992.-V. 577. N. 1.-P. 41-48.

124. Ogata T, Sato S, Kodama M. Paralytic shellfish toxins in bivalves which are not associated with dinoflagellates. // Toxicon. 1989. - V. 27. N. 11.-P. 1241-1244.

125. Oikawa H., Fujita Т., Satomi M., Suzuki Т., Kotani Y., Yano Y. Accumulation of paralytic shellfish poisoning toxins in the edible shore crab Telmessus acutidens. // Toxicon. 2002 Nov;40(l l):1593-9.

126. Ortis A., Cuadrado S.G., Lorz C., Egido J. Apoptosis in renal diseases // J. Frontiers in Bioscience. 1996 - N. 1 - P. d30-47.

127. Oshima Y. // In Hallegraeff, G.M., Anderson, D.M. & A.D. Cembella, eds. Manual on harmful marine microalgae. IOC Manuals and Guides. - 1995. - No.33. UNESCO - P. 81-94.

128. Pereira P., Dias E., Franca S., Pereira E, Carolino M, Vasconcelos V. Accumulation and depuration of cyanobacterial paralytic shellfish toxins by the freshwater mussel Anodonta cygnea.// Aquat Toxicol. 2004. - V. 68. N. 4.-P. 339-50.

129. Perl T.M., Bedard L., Kosatsky Т., Hockin J.C., Todd E.C., McNutt L.A., Remis R.S. Amnesic shellfish poisoning: a new clinical syndrome due to domoic acid. // Can Dis Wkly Rep. 1990. - N. 16. Suppl. IE.-P. 7-8. (a)

130. Perl T.M., Bedard L., Kosatsky T. Hockin J.C., Todd E.C., Remis R.S. An outbreak of toxic encephalopathy caused by eating mussels contaminated with domoic acid.// New Engl J Med. 1990. - Vol. 322. - P. 1775-1780. (b)

131. Pomati F., Kellmann R., Cavalieri R., Burns B.P., Neilan B.A. Comparative gene expression of PSP-toxin producing and non-toxic Anabaena circinalis strains. // Environ. Int. 2006. - V. 32. N. 6. - P. 743748.

132. Pomati F., Moffitt M.C., Cavaliere R., Neilan B.A. Evidence for differences in the metabolism of saxitoxin and С1+2 toxins in the freshwater cyanobacterium Cylindrospermopsis raciborskii T3. // Biochim Biophys Acta. 2004. — V. 1674. N. l.-P. 60-67.

133. Quilliam M. A. Committee on natural toxins and Food Allergens. Phycotoxins. // General Referee Reports: J. of AO AC INTERNATIONAL. -2001 V. 84. N. 1. - P. 194-202.

134. Quilliam M.A. Phycotoxins. // J AOAC Int. 1999. - V. 82. N. 3. -P. 773-81.

135. Quilliam M.A., Sim P.G., McCulloch A.W., Mclnnes A.G. High-perfomance liquid chromatography of domoic acid, a marine neurotoxin with application to shellfish and plankton. // Intern. J. Environ. Anal. Chem. — 1989.-N. 36.-P. 139-154.

136. Ravn H. Amnestic Shellfish Poisoning (ASP). // HAB Publication Series. IOC Manual and Guides. 1995. -V. 1. N. 31. -pp 15.

137. Ray R.M., Bhattacharya S., Johnson L.R. Protein phosphatase 2A regulates apoptosis in intestinal epithelial cells. // J Biol Chem. 2005. — V. 280. N. 35.-P. 31091-31100.

138. Robertson A., Stirling D., Robillot C., Llewellyn L., Negri A. First report of saxitoxin in octopi. Toxicon. 2004. — V. 44. N. 7.- P.765-771.

139. Rossini G.P., Sgarbi N., Malaguti C. The toxic responses induced by okadaic acid involve processing of multiple caspase isoforms. // Toxicon. -2001. V. 39. N.6. - P. 763-770.

140. Sato S., Ogata Т., Kodama M. Trace amounts of saxitoxins in the viscera of chum salmon Oncorhynchus keta. // Marine Ecology Progress Series 1998 - V. 175. N. 0. - P. 295-298.

141. Schantz E.J., McFarren E.F., Schafer M.L. and Lewis, K.H. Purified shellfish poison for bioassay standardization. // J. Assoc. Off. Anal. Chem. 1958.-N. 41.-P. 160-168.

142. Sedmak B. and Fanuko N. Occurrence of Dinophysis spp. and toxic shellfish in the Northern Adriatic. // J. Appl. Phycol. 1991. - N. 3. - P. 289-294.

143. Shellfish toxins in food. A Toxicological Review and Risk Assessment. Technical report series № 14. Australia New Zealand Food Authority. - 2001. - pp. 16.

144. Shumway S. E. A review of the effects of algal blooms on shellfish and aquaculture. // J. World Aquacult. Soc. 1990. - N. 21. - P. 65104.

145. Sierra Beltran A., Palafox-Uribe M., Grajales-Montiel J., Cruz-Villacorta A., Ochoa J.L. Sea bird mortality at Cabo San Lucas, Mexico: evidence that toxic diatom blooms are spreading. // Toxicon. 1997. - N. 35. -P.447-453.

146. Silvagni P. A., Lowenstine L. J., Spraker Т., Lipscomb T. P., Gulland F. M. D. Pathology of Domoic Acid Toxicity in California Sea Lions (Zalophus californianus). // Vet. Pathol. -2005. -N. 42. P. 184-191.

147. Sivonen K., Jones G. In: Toxic Cyanobacteria in water: A guide to their public health consequences, monitoring and managent. // edited by Chorus I., Bartram J. WHO. - 1994. - pp 416.

148. Sleno L., Volmer D.A., Kovacevic В., Maksic Z.B. Gas-phase dissociation reactions of protonated saxitoxin and neosaxitoxin. // J Am Soc Mass Spectrom. 2004. - Vol. 15 N. 4 - P. 462-77.

149. Smith E.A., Grant F., Ferguson C.M., Gallacher S. Biotransformations of paralytic shellfish toxins by bacteria isolated from bivalve molluscs. // Appl. Environ. Microbiol. 2001. - Vol. 67. N. 5. - P. 2345-53.

150. Smith D.S. and Kitts D.D. Enzyme Immunoassay for the Determination of Domoic Acid in Mussel Extracts. // J. Agric. Food. Chem. -1995.-N. 43.-P. 367-371.

151. Stafford R.G., Hines H.B. Urinary elimination of saxitoxin after intravenous injection. //Toxicon. 1995. -V. 33. N. 11. - P. 1501-10;

152. Stewart J. E. & Subba Rao D. V. Phycotoxins: Physiology and production. // Bedford Inst. Oceanography Science Review 1994 95 - 1997. -P. 50-56

153. Stommel E.W., Watters M.R. Marine Neurotoxins: Ingestible Toxins. // Cuit Treat Options Neurol. 2004. - V.6. N.2. - P. 105-114.

154. Strichartz G. Relative potencies of several derivates of saxitoxin: electrophysiological and toxin binding studies. // Biophys J — 1981. N. 33. -P. 209-216.

155. Suganuma M, Fujiki H, Suguri H, Yoshizawa S, Hirota M, Nakayasu M, Ojika M, Wakamatsu K, Yamada K, Sugimura T. Okadaic acidan additional non-phorbol-12-tetradecanoate-13-acetate-type tumor promoter.//Proc Natl Acad Sci 1988.-N. 85.-P. 1768-1771.

156. Suzuki C.A., Hierlihy S.L. Renal clearance of domoic acid in the rat. // Food Chem Toxicol. 1993. - V. 31. N. 10. - P. 701-706.

157. Suzuki Т., Yoshizawa R., Kawamura T. and Yamasaki M. Interference of Free Fatty Acids from the Hepatopancreas of Mussels with the Mouse Bioassay for Shellfish Toxins. // Lipids 1996. - V. 31. N. 6. - P. 641645.

158. Takemoto Т., Daigo K. Constituents of Chondria armata. // Chem Pharm Bull 1958. - N. 6. - P. 578-580,

159. Taroncher-Oldenburg G., Kulis D.M., Anderson D.M. Coupling of saxitoxin biosynthesis to the G1 phase of the cell cycle in the dinoflagellate Alexandrin fimdyense: temperature and nutrient effects.// Nat Toxins. 1999. -V. 7. N. 5.-P. 207-19.

160. Tasker R.A., Connell B.J., Strain S.M. Pharmacology of systemically administered domoic acid in mice.// Can. J. Physiol. Pharmacol. -1991. Vol. 69. N. 3. - P. 378-82.

161. Teitelbaum J.S., Zatorre R.J., Carpenter S., Gendron D., Evans A.C., Gjedde A., Cashman N.R. Neurologic sequelae of domoic acid intoxication due to the ingestion of contaminated mussels. // N Engl J Med. -1990.-V. 322. N. 25. -P.1781-1787.

162. Thibault P., Pleasance S., Laycock M.V.' Analysis of paralytic shellfish poisons by capillary electrophoresis. // J. Chromatogr. 1991. - N. 542.-P. 483-501.

163. Tisa L. S., Sekelsky J. J., Adler J. Effects of Organic Antagonists of Ca2+, Na+, and K+ on Chemotaxis and Motility of Escherichia coli. // J Bacteriol. -2000. V. 182.N. 17.-P. 4856-4861.

164. Torgersen T, Aasen J, Aune T. Diarrhetic shellfish poisoning by okadaic acid esters from Brown crabs (Cancer pagurus) in Norway. // Toxicon. 2005. - V. 46. N. 5. - P. 572-578.

165. Toyofuku H. Joint FAO/WHO/IOC activities to provide scientific advice on marine biotoxins (research report). // Marine Pollution Bulletin. -V. 52. Iss. 12. 2006. - P. 1735-1745.

166. Truelove J, Mueller R, Pulido O, Iverson F. Subchronic toxicity study of domoic acid in the rat. // Food Chem Toxicol. 1996. - V. 34. N. 6. -P. 525-529.

167. Truelove J., Mueller R., Pulido O., Martin L., Fernie S., Iverson F. 30-day oral toxicity study of domoic acid in cynomolgus monkeys: lack of overt toxicity at doses approaching the acute toxic dose. // Natural Toxins. -1997.-Vol. 5N.3.-P. 111-114.

168. Tryphonas L, Truelove J, Iverson F. Acute parenteral neurotoxicity of domoic acid in cynomolgus monkeys (M. fascicularis) // Toxicol Pathol. 1990. - V. 18. N. 2. -P. 297-303 (a).

169. Tryphonas L., Truelove J., Todd E., Nera E., Iverson F. Experimental oral toxicity of domoic acid in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) and rats. Preliminary investigations. // Food Chem Toxicol. -1990. V. 28. N. 10. - P. 707-715 (b).

170. Tubaro A, Sosa S, Carbonatto M, Altinier G, Vita F, Melato M, Satake M, Yasumoto T. Oral and intraperitoneal acute toxicity studies of yessotoxin and homoyessotoxins in mice. // Toxicon. 2003. - V. 41. N. 7. -P. 783-792.

171. Uribe P., Espejo R.T. Effect of Associated Bacteria on the Growth and Toxicity of Alexandrium catenella // Appl. Environ. Microbiol. 2003. -V. 69. N. l.-P. 659-662.

172. Van Dolah F. M. Marine algal toxins: origins, health effects, and their increased occurrence. // Environ Health Perspect. — 2000 — N. 108. Suppl. 1. P. 133-141.

173. Yiviani R. Eutrophication, marine biotoxins, human health. // Sci. Total. Environ. 1992. - Suppl.: 631-662.

174. Vlachonicolis I.G., Marriott F.H.C. Evaluation of censored contamination data. // Journal of Food Additives and Contaminants, 1995. — V.12. P.637-644.

175. Wang G.J., Schmued L.C., Andrews A.M. Scallet AC, Slikker W. Jr, Binienda Z. Systemic administration of domoic acid-induced spinal cord lesions in neonatal rats.// J. Spinal Cord Med. 2000. - Vol. 23 N. 1. - P. 319.

176. Wang J., Salata J. J., Bennett P. B. Saxitoxin is a gating odifier of HERG K+ channels. // Journal of General Physiology. 2003. - V.121. N. 6. -P. 583-598.

177. Wekell J.C., Gaugitz E.J. Jr., Barnett H.J., Hatfield C.L., Eklund M. The occurrence of domoic acid in razor clams (Siliqua patula), dungeness crab (Cancer magister), and anchovies (Engraulis mordax). // J Shellfish Res. 1994.-N. 13.-P. 587-593. (a)

178. Wekell J.C., Gauglitz E.J. Jr, Barnett H.J., Hatfield C.L., Simons D., Ayres D. Occurrence of domoic acid in Washington state razor clams (Siliqua patula) during 1991-1993. // Nat Toxins. 1994. - V. 2. N. 4. - P. 197-205. (b)

179. White J., Warrell D., Eddleston M., Currie B.J., Whyte I.M., Isbister G. Clinical toxicology where are we now? // Clinical Toxicology. -2003. - V. 41. N. 3. - P. 263-276.

180. WHO. Global strategy on occupational health for all. The way to health at work. Geneva. WHO/OCH 95.1. - 1995. - 68P.

181. Wise-Faberowski L., Pearlstein R.D., Warner D.S. NMDA-induced apoptosis in mixed neuronal/glial cortical cell cultures: the effects of isoflurane and dizocilpine. // J Neurosurg Anesthesiol. 2006. - V.18. N.4. -P.240-246.

182. Work T.M., Barr В., Beale A.M., Fritz L., Quilliam M.A., Wright J.L.C. Epidemiology of domoic acid poisoning in brown pelicans (Pelecanus occidentalis) and Brandt's cormorants (Phalacrocorax penicillatus) in

183. California. // J. Zoo Wildl. Med. 1993 - N. 24. - P. 54-62.

184. Wright J.L.C. and Quilliam M.A. 7. Methods for Domoic Acid, the Amnesic Shellfish Poisons. // In Hallegraeff, G.M. et al. eds. Manual on Harmful Marine Microalgae. IOC Manuals and Guides No. 33. UNESCO. -1995.-P. 113-133.

185. Xi D., Peng Y.G., Ramsdell J.S. Domoic acid is a potent neurotoxin to neonatal rats. // Nat Toxins. 1997. -V. 5. N. 2. - P. 74-79.

186. Xia Y., Haddad G.G. Neuroanatomical distribution and binding properties of saxitoxin sites in the rat and turtle CNS. II J Comp Neurol. -1993. - V. 330. N.3. - P. 363-80.

187. Yasumoto T, Oshima Y, Sugawara W, Fukuyo Y, Oguri H, Igarishi T, Fujita N. Identification of Dinophysis fortii as the causative organism of diarrhetic shellfish posioning. // Bull Jpn Soc Sci Fish. 1980. -N. 46.-P. 1405-1411.

188. Yasumoto T, Oshima Y, Yamaguchi M. Occurrence of a new type of shellfish poisoning in Japan and chemical properties of the toxin. // In: Toxic Dinoflagellate Blooms (Taylor D, Seliger HH, eds). Amsterdam:Elsevier. 1979. - P.495-502.

189. Yu K.N., Kwong R.W.M., W.-X. Wang., P.K.S. Lam. Biokinetics of paralytic shellfish toxins in the green-lipped mussels, Perna viridis. // Baseline/ Marine Pollution Bulletin. -2007. N. 54. - P. 1069-1071.

190. Zingone A. and Enevoldsen H. O. The diversity of harmful algal blooms: a challenge for science and management. // Ocean Coastal Manag — 2000.-N. 43.-P. 725-748.