Разработка методики определения кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче с целью установления активности изофермента CYP 3A4 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Смирнов, Валерий Валерьевич

• Смирнов, Валерий Валерьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Смирнов, Валерий Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Система метаболизма (биотрансформации) лекарственных средств.,.

1.2 Ингибирование и индукция активности изофермента СУР ЗА4.

1.3. Методы определения активности СУРЗА4.

1.4. Определение активности СУР ЗА4 по отношению кортизол/6(3-гидроксикортизол.

1.5. Лекарственный мониторинг и персонализированная медицина.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ (СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВАЗ. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Разработка методики определения отношения кортизола и 6-(3-гидроксикортизола в моче.

3.2. Валидация методики определения кортизола и 6-р-гидроксикортизола в моче.

3.3. Зависимость активности изофермента СУР ЗА4 и изменения отношения кортизола и 6-р-гидроксикортизола в моче.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методики определения кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче с целью установления активности изофермента CYP 3A4»

Актуальность темы

На сегодняшний день одной из основных проблем, стоящей перед медициной остается оптимизация фармакотерапии. Эта проблема решается путем разработки и внедрения методов и технологий, повышающих эффективность и безопасность терапии лекарственными средствами [1ДЗД0].

Экспериментальные данные, полученные в различных исследованиях, показали, что одним из основных фармакокинетических процессов, определяющих индивидуальный фармакологический ответ, является метаболизм, или биотрансформация лекарственных средств [2,6,21,19].

Изучение различных факторов, влияющих на метаболизм лекарственных средств, помогает повысить эффективность проводимой терапии и избежать развития нежелательных лекарственных реакций [14,20,8]. Так, на метаболизм лекарственных средств могут влиять пол, возраст, изменение функционального состояния органов метаболизма (печень, кишечник, почки), качественный и количественный состав пищевого рациона. Кроме того, фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств на уровне метаболизма является, пожалуй, наиболее клинически значимым. Велико значение генетических полиморфизмов ферментов метаболизма лекарственных средств в формировании индивидуального фармакологического ответа.

Изофермент цитохрома Р450 (СУР) ЗА4 участвует в метаболизме большого количества лекарственных средств (около 60% всех применяемых в настоящее время лекарственных средств) [14]. Он катализирует несинтетическую стадию биотрансформации. При этом под действием СУР ЗА4 лекарственные средства превращаются в более гидрофильные, чем нативные вещества, метаболиты, в результате чего скорость выведения почками данных соединений возрастает. В большинстве случаев, помимо увеличения скорости выведения, в процессе метаболизма так же теряется фармакологическая активность. Однако некоторые лекарственные вещества, так называемые пролекарства, изначально обладают меньшей фармакологической активностью, и только под влиянием СУР ЗА4 превращаются в активные метаболиты, которые и вызывают фармакологические эффекты [17,18,12,11]. Кроме того, СУР ЗА4 участвует в биотрансформации не только введенных из вне лекарственных средств, но и эндогенных соединений — таких, как стероидные гормоны, метаболиты витамина I) и др.

Некоторые вещества влияют на изофермент СУР 3 А4, ингибируя или индуцируя его активность. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и, как правило, к увеличению скорости выведения вещества и снижению его фармакологической активности. Ингибирование же наоборот, снижает активность ферментов и повышает концентрацию ЛС в крови [30,67,75].

Определение активности изофермента СУР ЗА4 является важной задачей для рациональной фармакотерапии, особенно при одновременном, назначении нескольких препаратов. Так, например, индукторы или ингибиторы изофермента СУР ЗА4 при совместном приеме с субстратом данного изофермента будут изменять фармакокинетические характеристики этого субстрата.

Активность СУР ЗА4 в организме человека можно определить по концентрации в крови метаболита (возможно, и в других биологических жидкостях), который образуется из введенного ранее лекарственного средства, причем этот метаболит должен образовываться исключительно под действием СУР ЗА4 [18,79]. Такие лекарственные средства называют маркерными субстратами. В настоящее время для оценки активности СУР ЗА4 в научных целях используется несколько маркерных субстратов: эритромицин, лидокаин, нифидипин, дапсон и мидозалам [32,90].

Данные тесты обладают рядом выраженных недостатков, таких как необходимость внутривенного введения препаратов, применение которых сопряжено с риском развития НЛР и, прежде всего — аллергических реакций и аритмогенных эффектов; необходимость, как минимум, двукратного забора крови из вены; тестирование может проводиться только в условиях лечебно-профилактического учреждения; Например, МЕСтХ может образовываться из лидокаина под влиянием не только СУР 3 А4, но и СУР1А2, а значит, данный тест отражает суммарную активность этих 2 изоферментов цитохрома Р450 [64,87].

В связи с этим более перспективны, методы оценки активности СУР ЗА4 по концентрации в биологических жидкостях эндогенных метаболитов, которые образуются только под действием СУР ЗА4, что исключает необходимость введения какого-либо лекарственного средства, а значит, делает метод на 100% безопасным для больного.

Цель исследования.

Разработать методику количественного определения кортизола и 6-(3-гидроксикортизола в моче, позволяющую оценивать активность СУР 3 А4.

Задачи исследования.

1. Провести информационно-аналитический анализ существующих методик определения активности СУР 3 А4.

2. Подобрать оптимальные условия количественного определения 6-р-гидроксикортизола и кортизола в моче методом ЪС-МБ.

3. Провести валидацию разработанной методики.

4. Изучить активность СУР ЗА4 у пациентов с помощью разработанной методики.

5. Изучить изменение активности СУР ЗА4 у пациентов при приеме индукторов и ингибиторов активности данного изофермента.

6. Сделать вывод о возможности использования данной методики для определения изменений активности при приеме индукторов и ингибиторов активности СУР 3 А4.

Научная новизна

В работе впервые разработана валидированная чувствительная и доступная методика оценки активности СУР ЗА4 методом определения отношения концентраций 6-[3-гидроксикортизола и кортизола в моче методом ЬС-МБ. Данная методика позволяет определить активность СУР ЗА4 по концентрации в биологических жидкостях эндогенных метаболитов, которые образуются только под действием СУР ЗА4, что исключает необходимость введения какого-либо лекарственного средства, а значит, делает метод на 100% безопасным для больного. Существующие на сегодняшний момент методики определения активности СУР ЗА4 подразумевают введение экзогенных веществ.

Практическое применение и внедрение результатов в практику.

Разработанная методика количественного определения кортизола и его метаболита в моче методом ЬС/М$ может быть использована для определения изменения активности изофермента СУР ЗА4 в процессе лечения, что позволит корректировать дозу препарата и повысить эффективность и безопасность фармакотерапии. Данная методика внедрена для определения активности изофермента СУР ЗА4 в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН (акт внедрения от 11.05.2010) и Институте Клинической Фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» (акт внедрения от 26.05.2010).

Положения, выносимые на защиту.

1. Условия количественного анализа кортизола и его метаболита в моче методом ЬС/МБ.

2. Использование разработанной методики определения активности изофермента СУР ЗА4 возможно, в силу того, что данная методика показала высокую эффективность, точность и воспроизводимость.

3. Разработанная методика определения активности изофермента СУР ЗА4 является наиболее безопасной для пациента из всех существующий альтернативных методик на сегодняшний день.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на научно-практическом заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 26.08.2010 г.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009 г.), международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Шыкмент, 2009 г.), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009 г.), международном конгрессе Европейского Общества Клинических Фармакологов и Терапевтов (ЕАСРТ) (Эдинбург, 2009 г.), международном конгрессе \\гог1с1Р11агта 2010 (Копенгаген, 2010 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом.

Диссертационная работа является частью исследований, которые разрабатываются на кафедре фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, номер Государственной регистрации - 01.2.006 06352.

Публикации.

По результатам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 3 публикации в зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Смирнов, Валерий Валерьевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведенный информационно-аналитический анализ существующих методик определения активности СУР ЗА4 показал, что наиболее часто используемыми на сегодняшний момент методиками оценки активности изофермента СУРЗА4 являются МЕОХ-тест и эритромициновый дыхательный тест. Данные методики обладают рядом недостатков, среди которых введение экзогенных веществ, инвазивность методов (забор крови), возможность возникновения побочных и аллергических реакций.

2. Подобраны условия количественного определения 6-0-гидроксикортизола и кортизола в моче методом ЬС-МЭ. Для экстракции предложен метод жидко-жидкостной экстракции. Данная методика позволяет одновременно определить концентрации кортизола и 6-0-гидроксикортизола.

3. Проведена валидация разработанной методики по показателям линейности, специфичности, прецизионности и воспроизводимости. Так же был рассчитан предел обнаружения и предел количественного определения, как для кортизола, так и для 6-0-гидроксикортизола.

4. С помощью данной методики была проведена оценка активности изофермента СУР ЗА4 у пациентов.

5. Определено изменение активности СУР ЗА4 у пациентов при приеме индукторов и ингибиторов активности данного изофермента. У пациентов принимавших индуктор изофермента СУР ЗА4 отношение 6-0-гидроксикортизола к кортизолу статистически достоверно возросло от 0,6109 до 2,3152. У пациентов принимавших ингибитор изофермента СУР ЗА4 отношение 6-0-гидроксикортизола к кортизолу снизилось от 0,6230 до 0,0417.

6. Разработанная методика количественного определения 6-0-гидроксикортизола и кортизола в моче методом ЬС-МБ может быть рекомендована для использования оценки изменений активности при приеме индукторов и ингибиторов активности СУР ЗА4.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Смирнов, Валерий Валерьевич, 2011 год

1. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. /Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова, И.А. Зупанец, В.Н. Хоменко; под ред. И.М.Перцева.-Х.:Изд-во «Мегаполис», 2001.

2. Жердев В.П., Адекенов С.М., Сариев А.К., Колыванов Г.Б., Литвин A.A. Экспериментальное изучение фармакокинетики и биотрансформации арглабина // Российский биотерапевтический журнал, 2007, № 1, Т. 6. с. 45.

3. Государственная Фармакопея XII издания.

4. Заикин В.Г., Микая А.И., Химические методы в масс-пектрометрии органических соединений, М., 1987

5. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева Л.А. Каркищенко В.Н. Фармакокиентика. Ростов-на-Дону. Феникс. 2001. 383 с.

6. Литвин A.A., Колыванов Г.Б., Жердев В.П., Арзамасцев А.П.// Зависимость биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина от их химической структуры/Хим.-фарм. Журн., 2004. Т.38, 11, С. 87-89.

7. Исследование «Здоровье нации 2005», www.rdeuropehealth.com

8. Карасек Ф., Клемент Р. Введение в хромато-масс-спектрометрию: Пер. с англ. -М.: Мир, 1993. 237 с.

9. Кукес В. Г., Сычев Д. А., Ших Е. В. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии // Врач. — 2007. — № 1. — С. 6-8.

10. Кукес В.Г., Сычёв Д.А., Андреев Д,А. Взаимодействие лекарственных средств. Под ред. Академика РАМН, проф Кукеса В.Г. М:ГЕОТАР-МЕД, 2004.

11. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармаколо-гические аспекты. — М. — Реафарм, — 2004.

12. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., Раменская Г.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Рейхарт Д.В. Метаболизм лекарственных препаратов под ред. Академика РАМН, проф. Кукеса В.Г., чл.-кор. РАМН, проф. Фисенко В.П. М.: Палея-М, 2001.

13. Кукес В.Г., Ших Е.В., Сычев Д.А., Булаев В.М., Раменская Г.В. // Вопросы питания. — 2003. —72(5). — С. 39—43.

14. Пилат Т.П., Иванов A.A. Биологически активные добавки к пище (теория, производство, применение). — М. — 2002. — С. 184—90, 646—656.

15. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. Под ред. В.Г. Кукеса, Фисенко В.П. М., 2008. - 34 с.

16. Раменская Г. В. Хроматографическое определение лекарственных средств и их метаболитов для фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 // Химико-фармацевтический журнал — 2005. — Т. 39, № 2. — С. 53-56

17. Раменская Г. В., Светый JI. И., Кулинченко А. С. Влияние флуконазола на концентрацию блокаторов медленных кальциевых каналов в плазме крови // Клиническая фармакология и терапия. — 2002. — № 5. — С. 54-56.

18. Раменская Г.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в оценке биотрансформации лекарственных средств (фармакокинетика и фармакогенетика). Автореф. диссер. на соиск. уч. степени докт. фарм. наук. 2003.

19. С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов, В.П. Жердев. Феназепам. 25 лет в медицинской практике//Москва, Наука, 2007 г., 381 с.

20. Сердин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.:МИА,2004.-303 с.

21. Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В. и соавт. Клиническая фармакогенетика / Под редакцией В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова // М.: Гэотар-Медиа, 2007. — 248 с.

22. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Колхир C.B., Кукес В.Г. Значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, для индивидуализации фармакотерапии. // Клиническая фармакология и терапия. -2005. -т. 14. №1. -с.92-96.

23. Сычёв ДА. Клиническая фармакогенетика. Клиническая фармакология под ред. Академика РАМН, проф Кукеса В.Г. М.:ГЕОТАР

24. МЕД, 2004.Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия.-М: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

25. Хайс Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Новосибирск, 2003 .Anon, 2005.

26. Augen J. The evolving role of information technology in the drug discovery process / J. Augen // Drug Discov. Today. — 2002. — Vol. 7. — P. 315-323.

27. Bailey D., Dresser G., Bend J. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2003. —73.— P. 23—27.

28. Bailey D.G., Dresser G.K. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2004. — 4(5).—P. 281—97.

29. Bidstrup ТВ, Bjornsdottir 1ю CYP2C8 and CYP3A4 are the princepal enzymes involved in the human in vitro biotransformation of the insulin secretagogue repaglinide. Br О Clin Pharmacol. 2003 Sep;56(3):305-14.

30. British Pharmacopoeia. 2007.

31. Cacabelos R. Pharmacogenomics in Alzheimer's disease / R. Cacabelos // Mini Rev. Med. Chem. — 2002. — Vol. 2. — P. 59-84.

32. Chan W.K., Delucchi A.B. // Life Sci. 2000. Nov. 10. 67(25).

33. Cummins L. Sex-related differences in the learance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by P-glycoprotein. Clin Pharmacol ther 2002: 75: 56-67.

34. Dresser K. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -2003.- 73- P.- 3243.

35. European Pharmacopoeia, 5th ed. 2005.

36. Fugh-Berman A., Ernst E. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2001. — 52. — P. 58—795.

37. Ganzera M., Schneider P., Stuppner H. // Life Sci. — 2006. — 78 — P. 856—861.

38. Gorski J.C., Hamman M.A., Wang Z., Vasavada N., Huang S., Hall S.D. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2002. — 71— P. 25.

39. Gorski C., Huang HM., Pinto A., Hamman M.A., Hilligoss J.K., Zaheer N.A., Desa Mi., Miller M., Hall S.D. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2004. — 75. — P.36—48.

40. Guo L.Q., Taniguchi M., Chen Q.Y., Baba K., Yamazoe Y. // Jpn. J. Pharmacol. — 2001, Apr — 85(4) — P. 399—408.

41. Huang S.M., Hall S., Watkins P., Love L.A., Serabjit-Singh C., Betz J.B., Hoffinan F.A., Honig P., Coates P.M., Bull J., Chen S.T., Kearns G.L, Murray M.D. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2004. — 75(1). — P. 21—24.

42. Issa A. M. Ethical perspectives on pharmacogenomic profiling In the drug development process / A. M. Issa // Nat. Rev. Drug Discov. — 2002. — Vol. 1. —P. 300-308.

43. Iwata H, Tezuka Y., Kadota S., Hiratsuka A., Watabe T // DMD. 2004.— 32. —P. 1351 —1358.

44. Izzo A.A., Ernst E. //Drugs. — 2001. — 61. — P. 2163—2175.

45. Jain K. K. From molecular diagnostics to personalized medicine / K. K. Jain // Exp. Rev. Mol. Diagn. — 2002. — Vol. 2. P. 299-301.

46. Jain K. K. Personalized Medicine / K. K. Jain. — Basel: Jain PharmaBiotech Publications, 2003.

47. Jain K. K. Personalized Medicine / K. K. Jain. — London : Informa Pharmaceutical Publications, 2001.

48. Kapur PA, Law T, Watson E. Simultaneous quantitation of verapamil, norverapamil, and N-dealkylated metabolites in human plasma following oral administration //J.Chromatogr.Biomed.Appl.1985,337:160-165.

49. Kaufman D.W., Kelly J.P., Rosenberg L., Anderson T.E., Mitchell A.A. // JAMA. — 2004. — 287. — P. 337—344.

50. Kessler R.C., Davis R.B., Foster D.F., Van Rompay M.I., Walters E.E., Wilkey S.A., et al. // Ann. Intern. Med. — 2001. — 135. — P. 262—268.

51. Klepser T.B., Doucette W.R., Horton M.R., Buys L.M., Ernst M.E., Ford J.K. et al. //Pharmacotherapy. — 2000 — 20.— P. 83—87.

52. Kobayashi M., Saitoh H., Seo S., Butterweck V., Nishibe S. // Biol. Pharm. Bull. — 2004 — 27(10) — P. 1649—1652.

53. Litalien C, Phan V, Insuffisance rénale aiguë Dictionnaire de thérapeutique pédiatrique Weber, 2e édition 2007 744-749.

54. Lorf T, Ramadori G, Ringe B, et al. Pantoprazole does not affect Ciclosporin A blood concentration in kidney-transplant patients. Eur J Clin Pharmacol 2000; 55: 733-5.

55. Lorf T, Ramadori G, Ringe B, et al. The effect of pantoprazole on tacrolimus and cyclosporin A blood concentration in transplant recipients. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 439^10.

56. Metabolic Drug Interactions/editors Levy R.H., Thummmel K.E., Trager W.F., Hansten R.D., Eichelbaum M. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2000. 793 p.

57. Moore L.B., Goodwin B., Jones S.A., Wisely G.B., Serabjit-Singh C.J., Willson T.M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. — 2000. — 97.— P. 7500—7502.

58. Nicewamer-Pena S. R. Submicrometer metallic barcodes / S. R. Nicewamer-Pena, R. G. Freeman, B. D. Reiss et al. // Science. — 2001. — Vol. 294.—P. 137-141.

59. Nishikawa M., Ariyoshi N., Kotani A. et al. // Drug Metab. Pharmacokin. — 2004. — 19 (4). — P. 280—289.

60. Offman E.M., Freeman DJ., Dresser G.K., Munoz C., Bend J.R., Bailey D.G. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2001, Jul. — 70(1). —P. 17—23.

61. Palovaara S, Tybring G, Laine K. The effect of ethinyloestradiol and levonorgestrel on the CYP2C19- mediated metabolisn of omeprazole in healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol 2003; 56: 232-7.

62. Pharmacogenetics/edited by Rothstein M.A. Willy-liss. New Jersey. 2003.368 p.

63. Pharmacogenomics / eds. W. Kalow, U. Meyer, R. F. Tyndale. — New York : Marcel Dekker, 2001.

64. Piscitelli S.C., Burstein A.H., Chaitt D., Alfaro R.M., Falloon J. // Lancet. — 2000. — 355. — P. 547—548.

65. Pitetti R., Singh S., Hornyak D., Garcia S.E., Herr S. // Pediatr. Emerg. Care. — 2001— 17. — P. 165-169.

66. Piver B., Berthou F., Dreano Y., Lucas D. // Life Sci. — 2003, Jul 18. — 73(9). — P. 1199—1213.

67. Pullarkat S. T. Thymidylate synthase gene polymorphism determines response and toxicity of 5-FU chemotherapy / S. T. Pullarkat, J. Toehlmacher, V. Ghaderi et al. // Pharmacogenomics J. — 2001. — Vol. 1. — P. 65-70.

68. Radhofer-Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprazole in man. Drugs Today 1999; 35: 765—72.

69. Rebbek, T.R.; Jaffe, J.M.; Walker, A.H.; Wein, A.J.; Malkowicz, S.B.: Modification of clinical presentation of prostate tumors by novel genetic variant in CYP3A4. J. Nat. Cancer Inst. 90A 1225-1229, 1998.

70. Ruschitzka F., Meier P J., Turina M., Luscher T.T., Noll G. // Lancet. -2000.355:548-9.

71. Rusnak J. M. Pharmacogenomics: A clinician's primer on emerging technologies for Improved patient care / J. M. Rusnak, R. M. Kisabeth, D. P. Herbert, D. M. McNeil // Mayo Clin. Proc. — 2001. — Vol. 76. — P. 299-309.

72. Shug B.S., Blume H., Donath F., Warnke A., Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors// Drug Saf. — 2006. — Vol. 29 N9 -P. 769-784.

73. Simon WA. Faster in vitro biotransformation of S-omeprazole by the cytochrome P450 isoenzyme system compared to pantoprazole abstract. Pharmacotherapy 2003; 23: 1338.

74. Smith M., Lin K., Zheng Y., et al. // Clin. Pharmaco.l Ther. — 2001, Feb. — 69(2). — Abstract PHI—89.

75. Sridar C., Goosen T., Kent U., Williams J., Hollenberg P. // DMD. — 2004. — 32. — P. 587—594.

76. Sugimoto K., Ohmori M., Tsuruoka S., Nishiki K., Kawaguchi A., Harada K. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2001. — 70. — P. 518—524.

77. Tribut P. O. Harmacogenomics / O. Tribut, Y. Lessard, J. M. Reymann et al. //Med. Sciences Monitor. — 2002. — Vol. 8. — P. RA152-RA163.

78. Troger U, Stotzel B, Martens-Lobenhoffer J, et al. Severe myalgia from an interaction between treatments with pantoprazole and methotrexate. BMJ 2002; 324: 1497.

79. Tsunoda S., Harris R., Christians U.etal.//Ibid.-2001 .-70.-P; 462-467.

80. United States Pharmacopoeia XXVIII. US Pharmacopoeia Convention, 2004.

81. Vizirianakis I. S. Pharmaceutical education in the wake of genomic technologies for drug development and personalized medicine /1. S. Vizirianakis // Europ. J. Pharm. Sei. — 2002. — Vol. 15. — P. 243-250.

82. Walter-Sack IE, Bliesath H, Stotzer F, et al. Lack of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between pantoprazole and glibenclamide in humans. Clin Drug Invest 1998; 15: 253-60.

83. Wang Z., Gorski J.C., Hamman M.A., Huang S., Lesko LJ., Hall S.D. // Ibid. — 2001. — 70. — P. 317—326.

84. Wang LS, Zhou G, Zhu B, et al. St. John's wort induces both cytochrome P450 3A4-ctalyzed sulfoxidaiton and 2C19-dependent hydroxylation of omeprazole. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 191-7

85. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. 1999. 153-169.

86. Yang C.S., Chhabra S.K., Hong J., Smith TJ. // J. Nutr. — 2001. — 131. — 1041S—1045S.

87. Yasuda S, Higashi S, Murakami M, et al. Antacids have no influence on the pharmacokinetics of rabeprazole, a new proton pump inhibitor, in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37: 249-53.

88. Yin OQ, Tomlinson B, Waye MM, et al. Pharmacogenetics and herb-drug interactions 2004; 14: 841-50.

89. Yoon Y.R., Kim M.J, Shin M.S. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2001, Feb. 69(2). — Abstract PHI—97.

90. Yoshida N., Takagi A., Kitazawa H., Kawakami J., Adachi I.// Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2005. — 209. — P. 167 173.

91. Yasui-Furukori N, Saito M, Uno T, et al. Effects of fluvoxamine on lansoprazole pharmacokinetics in relation to CYP2C19 genotypes. J Clin Pharmacol 2004b; 44: 1223-9.

92. Yu KS, Yim DS, Cho JY, et al. Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of moclobemide according to the genetic polymorphism of CYP2C19. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 266-73.

93. Zhang S., Morris M.E.//Pharm.Res.-2003,Aug.-20(8)P. 1184-1191.

94. Zhang S., Morris M.E. //J Pharmacol.Exp.Ther.-2003,Mar.- 304(3).-P. 1258-1267.1. БЛАГОДАРНОСТИ