Разработка методики количественного определения мемантина и проведение сравнительной оценки фармакокинетических параметров препаратов Меманейрин и Акатинол Мемантина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Карлицкая, Анастасия Алексеевна

• Карлицкая, Анастасия Алексеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Карлицкая, Анастасия Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на Болезнь Альцгеймера

1.2. Течение и клинические проявления болезни Альцгеймера

1.3. Фармакотерапия при болезни Альцгеймера

1.4. Эффективность терапии мемантином пациентов с болезнью Альцгеймера

1.5. Фармакокинетические аспекты изучения мемантина

1.6. Показания к применению мемантина 43 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Препараты, средства измерений, вспомогательные устройства

2.2. Реактивы и приготовление растворов

2.3. Тактика фармакокинетического исследования на животных

2.4. Тактика фармакокинетического исследования на добровольцах

2.5. Расчет фармакокинетических параметров

2.6. Статистическая обработка результатов 56 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 57 Глава 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ МЕМАНТИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ

3.1. Условия хроматографического анализа мемантина

3.2. Условия хромато-масс-спектрометрического определения

мемантина

3.3. Количественное определение мемантина в плазме крови

3.4. Валидация методики количественного определения мемантина

в плазме крови

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ПРЕПАРАТА МЕМАНЕЙРИН У ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА

4.1. Изучение фармакокинетики препарата Меманейрин у животных

4.2. Сравнительное исследование биоэквивалентности изучаемых препаратов

4.3. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики мемантина 97 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 106 ВЫВОДЫ 109 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА болезнь Альцгеймера

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ГЖХ газо-жидкостная хроматография

ГХ газовая хроматография

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

МКБ-10 международная статистическая классификация болезней и

проблем, связанных со здоровьем (Десятый пересмотр)

ПФ подвижная фаза

ФК фармакокинетические

Ach ацетилхолин

AchE фермент ацетилхолинэстеразы

APCI химическая ионизация при атмосферном давлении

AUCo-t площадь под фармакокинетической кривой (o-t ч)

AUCo-да площадь под фармакокинетической кривой (o-ro)

C Cmax максимальная концентрация вещества в плазме крови

CV коэффициент вариации

EMA European Medical Agency

ESI электрораспыление

FDA Food and Drug Administration

Glu глутамат

GMean среднее геометрическое значение

Ka6c константа абсорбции, 1/ч

L-95%

Up-95% интервальной оценки медианы

LC/MS ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором

Mean среднее арифметическое значение

Median медиана

MRM Multiple Reaction Monitoring

MRT среднее время пребывания препарата в организме, ч

MS масс-спектрометрический детектор

NAA N-ацетиласпартат

NMDA ^метил^-аспартат

R препарат сравнения

SD стандартное отклонение

T тестируемый препарат

T1/2 период полувыведения, ч

T Tmax время достижения максимальной концентрации, ч

Vss/F объем распределения, л

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методики количественного определения мемантина и проведение сравнительной оценки фармакокинетических параметров препаратов Меманейрин и Акатинол Мемантина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В соответствии с Поручением Правительства Российской Федерации в Стратегию «Фарма 2020» вошел перечень МНН (международных непатентованных наименований) лекарственных средств (ЛС), не производящихся на территории Российской Федерации, и производство которых должно быть налажено в стране к 2020 году. В данный перечень вошел и препарат из группы антагонистов К-метил-Э-аспартат-рецепторов (ЫМОА-рецепторов) - мемантин. Широкое клиническое применение данного препарата для лечения болезни Альцгеймера, обуславливает необходимость увеличения его производства, и согласно Постановлению Правительства РФ от 28.10.2015 №1154 «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения», разработке методик по эффективной оценке взаимозаменяемости препаратов мемантина.

Деменция представляет собой тяжелое расстройство высшей нервной деятельности, вызванное органическим поражением головного мозга, и проявляющееся, в первую очередь, резким снижением умственных способностей. Прежде всего, выделяются специфические виды деменции, при которых деструкция коры головного мозга является самостоятельным и ведущим патогенетическим механизмом заболевания: болезнь Альцгеймера (БА); деменция с тельцами Леви; болезнь Пика [28, 141, 173].

Болезнь Альцгеймера (синоним - деменция альцгеймеровского типа) представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которые характеризуются постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также типичным набором нейропатологических признаков [10, 115]. Патология при БА включает экстрацеллюлярное накопление сенильных бляшек,

преимущественно состоящих из Р-амилоида и интрацеллюлярных нейрофибриллярных клубочков, которые в свою очередь, состоят из патологического гиперфосфорилированного тау-протеина микротубул [41, 60]. Хотя традиционно БА рассматривается как нейродегенеративное расстройство несосудистой природы, исследования показывают, что факторами риска развития БА являются гипертензия, атеросклероз, диабет и гиперхолестеринемия, которые непосредственно связаны с сосудистой деменцией [23].

В настоящее время отсутствуют терапевтические средства, которые бы кардинально модифицировали течение этого заболевания. Для лечения БА одобрено использование ингибиторов ацетилхолинэстеразы и мемантина [22]. В многочисленных исследованиях было показано, что применение этих препаратов замедляет прогрессирование деменции и положительно влияет на когнитивные функции, поведенческие нарушения и повседневную активность пациентов [134].

Терапевтическое действие мемантина (акатинол-мемантина) при деменции, и в частности при болезни Альцгеймера (БА), обусловлено неконкурентным антагонистическим сродством мемантина к К-метил-Э-аспартат-рецепторам (ЫМБА-рецепторам) глутамата. Связываясь с ЫМОА-рецепторами, контролирующими кальциевые каналы, препарат блокирует поступление кальция внутрь клетки и уменьшает патологически повышенное содержание глутамата, оказывающего повреждающее действие на нервные клетки (токсическое возбуждение), которое приводит к дисфункции нейронов [163].

В соответствии с провозглашенной Правительством РФ лекарственной политикой [36], направленной на импортзамещение, в Российской Федерации разработан отечественный аналог препарата Акатинол Мемантин - Меманейрин в виде капель для внутреннего применения. Перед внедрением в производство воспроизведенного лекарственного препарата Меманейрин должны быть проведены фармакодинамические и фармакокинетические исследования. Поскольку в настоящее время для количественного определения мемантина в биожидкостях в основном используют сложную и трудоемкую методику -

газожидкостную хроматографию [149], целесообразно разработать методику количественного определения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрической детекцией, являющейся наиболее точной и менее трудоемкой, а также на ее основе изучить фармакокинетику Меманейрина.

В рамках проблемы эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств (ЛС) важное место отводится изучению их биодоступности и биоэквивалентности по сравнению с зарегистрированными, в первую очередь, оригинальными лекарственными препаратами. В связи с этим, представляется актуальным проведение сравнительного исследования отечественного воспроизведенного ЛС и оригинального лекарственного препарата.

Степень разработанности темы. Препараты группы адамантанов имеют очень низкий предел количественного обнаружения в биологических жидкостях, поэтому разработка чувствительной методики их определения чрезвычайно важна.

Одной из первых методик определения мемантина в биологических жидкостях использовался метод газовой хроматографии - весьма трудоемкий и с высокой степенью погрешности измерений. В последние годы проблеме разработки методики количественного определения мемантина в биологических жидкостях уделяли внимание такие авторы как Toker S.E., Puente B., Hassan M.G., Zarghi A. Данные исследователи в своих работах использовали флюорометрический детектор, который предусматривает химическую дериватизацию действующего вещества.

На сегодняшний день наиболее чувствительной методикой определения является масс-спектрометрический детектор. Данный метод был изучен и описан в литературе следующим авторами: Pan R.N., Bharathi P.V., Bhateria M.

В представленной диссертационной работе исследование сравнительной фармакокинетики и дальнейшее определение биоэквивалентности препаратов

Меманейрин и Акатинол Мемантин было проведено впервые по стандартным методикам, используемым в подобных исследованиях.

Цель исследования: разработка методики количественного определения мемантина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с масс-детектированием и проведение сравнительной оценки фармакокинетических параметров оригинального и воспроизведенного лекарственных средств, содержащих мемантин.

Задачи исследования.

1. Разработать и валидировать методику количественного определения мемантина в плазме крови методом ВЭЖХ с селективным масс-детектированием.

2. Определить динамику концентрации мемантина в плазме крови животных после однократного перорального введения препарата Меманейрин.

3. Установить основные фармакокинетические параметры в плазме крови животных после однократного перорального введения препарата Меманейрин.

4. Провести сравнительную оценку фармакокинетиких параметров в плазме крови добровольцев после однократного приема внутрь препаратов Меманейрин и Акатинол Мемантин.

5. Осуществить сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики мемантина в плазме крови животных и добровольцев после однократного перорального введения препарата Меманейрин.

Научная новизна исследования. Впервые разработана методика количественного определения мемантина в плазме крови животных и человека методом ВЭЖХ с селективным масс-детектированием. Впервые проведен корреляционный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики исследуемых лекарственных препаратов. Впервые на основе разработанной методики изучена фармакокинетика Меманейрина у животных и проведено сравнительное исследование биоэквивалентности препаратов Меманейрин и Акатинол Мемантин.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработана методика количественного определения мемантина методом ВЭЖХ с селективным масс-детектированием, позволяющая с высокой чувствительностью и точностью определять концентрацию действующего вещества в плазме крови животных и человека. Доказана целесообразность использования данной методики при проведении контроля качества и экспертизы лекарственных средств, содержащих мемантин.

Методология и методы исследования. Дизайн исследования и основные результаты согласуются с основными положениями и принципами проведения фармакокинетических исследований, а так же разработки и валидации аналитических методов. Работа проводилась с соблюдением правил научных исследований.

Теоретической и методологической основой исследования послужили фундаментальные и прикладные исследования отечественных и зарубежных ученых по данной проблеме, публикации в периодических изданиях, методические рекомендации. Теоретический анализ обзора литературы подкреплялся экспериментальными исследованиями.

Внедрение результатов в практику. Разработанная нами методика количественного определения мемантина методом ВЭЖХ с селективным масс-детектированием используется при проведении научных исследований ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Установленная нами биоэквивалентность Меманейрина и Акатинол Мемантин явилась одним из факторов выведения на фармацевтический рынок России воспроизведенного отечественного лекарственного препарата Меманейрин, что соответствует Постановлению Правительства России «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения».

Полученные результаты фармакокинетических исследований используются в аналитической и клинической практике Филиала «Клиническая фармакология» Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Научный центр

биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» и на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Научные результаты, полученные в ходе проведенных исследований используются в учебном процессе и при проведении научных работ кафедры фармацевтической технологии и фармакологии ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Получены соответствующие Акты о внедрении.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанная методика количественного определения мемантина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с селективным масс-детектированием в плазме крови, позволяет определять низкие концентрации мемантина в плазме крови крыс и добровольцев после однократного перорального приема препаратов, содержащих мемантин и использовать ее при исследовании фармакокинетики лекарственных средств, содержащих в своем составе мемантин.

2. Результаты сравнительной оценки биоэквивалентности препаратов Меманейрин и Акатинол Мемантин позволяют выявить сходство основных фармакокинетических параметров изучаемых препаратов.

3. Проведенный сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики после однократного перорального приема препарата Меманейрин животными и добровольцами показывает высокую корреляцию фармакокинетических параметров.

Степень достоверности результатов исследования. Результаты экспериментальных исследований получены на сертифицированном оборудовании с действующими свидетельствами/сертификатами о поверке/аттестации/ калибровке. Проведена валидация аналитической методики. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по данной тематике. В работе использованы современные методики сбора и обработки исходной информации с

использованием пакета прикладных компьютерных программ. Выводы и практические рекомендации, представленные автором, основаны на результатах достаточного количества проведенных исследований. Результаты исследования научно обоснованы.

Апробация результатов исследования. Основные результаты доложены на: совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних заболеваний ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 2011); XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012); II Научно-практической конференции молодых ученых «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (Москва, 2013); VIII Международной научно-практической конференции «Образование и наука без границ» (Польша, 2013), заседании секции № 2 Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (Москва, 2015).

Публикации. По результатам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 публикации в зарубежной печати и 2 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в разработке методики количественного определения мемантина в плазме крови методом ВЭЖХ с селективным масс-детектированием; подготовке биологического материала к проведению аналитического исследования; анализе биопроб на ВЭЖХ; расчете фармакокинетических параметров с использованием необходимых компьютерных программ; анализе результатов исследования; проведении статистической обработки полученных данных; подготовке научных

публикаций; оформлении автореферата и диссертации. Личный вклад автора составляет более 85%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 19 рисунками и 27 таблицами. Библиографический список включает 197 источников литературы, в том числе 145 - на иностранных языках.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на Болезнь Альцгеймера

Проблема деменций является весьма актуальной, что в значительной мере определяется существующей тенденцией к постарению [41]. Деменция представляет собой тяжелое расстройство высшей нервной деятельности, вызванное органическим поражением головного мозга, и проявляющееся, в первую очередь, резким снижением умственных способностей [163]. Одной из наиболее частых причин деменции является болезнь Альцгеймера (БА) [9] Это заболевание, относящееся к первично-дегенеративным деменциям, характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных дисфункций, в первую очередь памяти, и развитием поведенческих расстройств [11, 14, 153]. Предполагается, что всего в мире около 24 миллионов пациентов с БА и в течение ближайших 3-4 десятилетий их количество увеличится втрое [6, 75, 169]. По данным ВОЗ БА входит в десятку болезней, которые являются причиной смертности в развитых странах. БА является смертельным прогрессирующим заболеванием со средней продолжительностью около 8,5 лет между проявлением клинических симптомов и смертью [7]. БА клинически характеризуют прогрессирующей потерей памяти, познавательной способности, мышления, способности к умозаключениям и эмоциональной стабильности, что постепенно приводит к глубоким психическим нарушениям и, в конечном итоге, к фатальному исходу [68].

Современные представления о патогенезе БА включают в себя признание важности нескольких патологических процессов - повреждение и гибель нейронов (апоптоз, аутофагия), нарушение нейрогенеза и межклеточных взаимодействий, развитие нейровоспаления, развитие васкулопатии, тогда как аккумуляция поврежденных белков в равной степени может быть как тригерным механизмом, так и следствием указанных событий [173]. БА представляет собой

нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется двумя патологическими признаками - наличием в ткани головного мозга сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков. [16, 34, 35].

Бляшки представляют собой внеклеточные отложения амилоида, состоящие в основном из бета-амилоида, образованного путем протеолиза белка-предшественника амилоида - секретазами. Различные доказательства дали возможность предположить, что непосредственно патологическое накопление бета-олигомеров амилоида в нервных окончаниях может привести к симпатическому повреждению и в конечном итоге - к нейродегенерации при БА [25, 85]. Нейрофибриллярные клубки являются интранейрональными скоплениями гиперфосфорилированного тау-белка. [79, 92, 183].

По мнению H. Braak и E. Braak [72], патогенетически более значимым процессом, вызывающим гибель нейронов и развитие деменции, является не аномальный амилоидогенез, а накопление гиперфосфорилированного нерастворимого тау-протеина, который составляет основу парноскрученных филамент, образующих нейрофибрилярные клубки. Причем высокий уровень тау-белка сопровождается более выраженными когнитивными расстройствами [78]. Доказательством справедливости этой гипотезы служат данные об иерархическом распространении нейрофибриллярной патологии, соответствующей последовательным переходам в развитии болезни от инициальных доклинических симптомов к мягкой и далее к умеренной и тяжелой деменции [72]. Другим нейроморфологическим феноменом, который обнаруживает параллелизм с прогрессированием когнитивного снижения, является уменьшение числа синапсов в лобной и височной коре и в гиппокампе [88]. Была изучена корреляция утраты синапсов в различных морфофункциональных структурах мозга с клиническими проявлениями заболевания. На основании результатов такого анализа высказано предположение, что развитие деменции при БА прямо связано с утратой синаптических контактов в специфических корковых и подкорковых областях мозга [66, 105, 144]. Предположения о патогенетических механизмах БА

представлены тремя основными гипотезами - холинергической, гипотезой Aß-каскада и т.н. тау-гипотезой [65].

Согласно холинергической гипотезе, когнитивное ухудшение, наблюдаемое при БА, в значительной мере обусловлено потерей холинергической функции центральной нервной системой (ЦНС), связанной с ослаблением активности нейротрансмиттера ацетилхолина (Ach) [22].

БА связана с массовой гибелью холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта [69]. Передача сигнала этими нейронами опосредована высвобождающимся из клеток нейромедиатором ацетилхолином (Ach) [145]. В пользу этой гипотезы свидетельствуют данные о том, что при БА в мозге наблюдается снижение синтеза и изменение транспорта Ach, селективная потеря холинергических нейронов, прерывание Ach-рецепторного сигналинга, снижение уровня рецепторов Ach. Действительно, главным симптоматическим лечением БА является применение лекарственных препаратов, ингибирующих активность ацетилхолинэстреазы (отвечающей за снижение уровня Ach), что способствует замедлению скорости прогрессирования БА за счёт увеличения количества Ach и пролонгированию его жизни в мозге [160].

Согласно гипотезе Aß-каскада, основные нейродегенеративные нарушения, наблюдаемые при БА, особенно сенильные бляшки, связаны с накоплением в мозге форм Aß, состоящих из 38-42 аминокислотных остатков (а.о.) [53, 168]. Накопление Aß рассматривается как вероятное следствие нарушения баланса между его образованием из ß-АПБ и удалением. В поддержку этой гипотезы свидетельствуют следующие данные: ген, кодирующий ß-АПБ, расположен на 21 хромосоме, а у людей, страдающих синдромом Дауна (имеющих дополнительную копию 21 хромосомы, либо ее участка), доживших до 40 лет, обнаруживается патология Альцгеймеровского типа. Кроме того, основным установленным генетическим фактором риска БА с поздним началом является изоформа гена аполипопротеина Е (APOE) - APOE e4, ассоциированная с избыточным накоплением Aß в тканях мозга. Что касается удаления Aß, то известно несколько

различных путей, включающих дренаж интерстициальной жидкости в пространство, окружающее кровеносные сосуды мозга, рецептор-опосредованный транспорт из мозга в периферическую циркуляцию, энзиматическая деградация [40, 192]. Однако гипотеза Aß-каскада не стала общепринятой, что обусловлено недостаточно высокой корреляцией между отложением Aß в мозге и тяжестью болезни. Как показывают исследования, высокую корреляцию с проявлениями БА имеет нейрофибриллярная патология, которая рассматривается в качестве центрального звена БА тау-гипотезой [152]. Согласно ей, нейропатологические нарушения возникают при гиперфосфорилировании тау-белка, ассоциированного с микротрубочкаями (МАР). Гипрефосфорилированный тау-белок образует нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток, что блокирует передачу сигналов между нейронами и вызывает их гибель [79]. Структурная нейровизуализация играет важную роль в начальной оценке деменции для того, чтобы исключить потенциально поддающиеся лечению причины. Деменция, связанная с БА, отличается от других форм деменции по характерной билатеральной картине сниженного метаболизма, которая является наиболее заметной в височной, теменной и префронтальной ассоциативных областях [63], а также в задней части поясной области и предклинье, с относительной сохранностью первичной сенсомоторной коры, базального ядра, таламуса, ствола мозга и мозжечка [96, 182]. Тяжесть уменьшения интенсивности метаболизма глюкозы соответствует тяжести деменции и коррелирует с местной потерей нейронов [161]. Области мозга, наиболее пораженные болезнью Альцгеймера, меняются с течением времени. Исследования метаболизма in vivo показали гипометаболизм в обширных кортикальных областях, включая лобную и височную доли и область гиппокампа, начиная с ранних стадий БА. С помощью позитивно-эмиссионной томографии (FDG PET) измеряют местный кровоток и/или метаболизм глюкозы и предполагают, что она способна выявлять функциональные аномалии перед появлением структурных изменений [91, 117, 182].

В последнее десятилетие получены данные доказательства вовлечения в нейродегенеративный патологический процесс, лежащий в основе деменции альцгеймеровского типа, не только холинергической, но и других нейротрансмиттерных систем, в первую очередь глуматергической [11, 93].

Разработана концепция глутаматопосредованной эксайтотоксичности и получены экспериментальные и нейропатологические данные, подтверждающие участие этого механизма в процессе нейродегенерации альцгеймеровского типа [11, 132]. Эксайтотоксичность глутамата (Glu) через рецепторы N-метил-О-аспарагиновой кислоты (NMDAr) это черта болезни Альцгеймера (АБ) [138, 172].

При БА существенно снижено число глутаматных рецепторов в области гиппокампа и установлено, что уровень такого снижения достоверно коррелирует с тяжестью деменции [93, 121, 170]. Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в кровообращении гиппокампа. Гиппокамп, наиболее важная часть мозга для качества памяти и является первой мишенью в процессе возникновения и прогрессирования БА [111]. Ряд авторов отмечают локализацию глутаматергических нейронов и характерных для БА нейропатологических изменений, обнаруживаемых при исследовании головного мозга больных (посмертно) [68, 140].

Избыточная или патологическая активация рецепторов глутамата, в частности, тех, которые избирательно активируются ^метил^-аспартатом (NMDA), также вовлечена в процессы, лежащие в основе деградации холинергических клеток в мозге пациентов с БА. Рецепторы NMDA являются основными для нескольких физиологических процессов синаптической пластичности, включая память и обучение [59, 175]. Антагонисты NMDA рецепторов потенциально обладают широким рядом терапевтических применений при многочисленных расстройствах ЦНС: острой нейродегенерации, связанной с инсультом и травмой; хронической нейродегенерации, связанной с болезнью Паркинсона, БА, болезнью Хантингтона и боковым амитрофическим склерозом [ALS]; эпилепсии; лекарственной зависимости; депрессии; тревожности и

хронической боли [2, 27, 35, 106]. Функционального ингибирования рецепторов ММОА можно достигать посредством воздействия на различные участки узнавания в комплексе рецептора ММОА [162, 190]. Считают, что возбуждающий нейромедиатор глутамат играет важную роль в патофизиологии (в отличие от этиологии) нейродегенеративных заболеваний, таких как БА, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.

Патогенез БА является многофакторным [48, 151, 186]. Существует мнение, что неправильные активации глутамата К-метил-Э-аспартатных (ММОА) рецепторов ответственны за часть нейронной токсичности и повреждение памяти и обучения, наблюдаемых при БА [114, 136, 156]. Нарушения в глутаматергической передаче сигналов, ассоциирующиеся с БА связаны с эксайтотоксичностью, вызванной чрезмерным притоком кальция через ММОА рецепторы кальциевых каналов во время устойчивой стимуляции при низкой активности глутаматергических нейронов [162]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что изменения связанные с глутаматом при БА могут быть исправлены в некоторой степени антагонистами ММОА-рецепторов, такими как мемантин [176, 191].

1.2. Течение и клинические проявления болезни Альцгеймера

В течении болезни традиционно выделяют три основные стадии: мягкую, умеренную и тяжелую деменцию [166]. Иногда выделяют две дополнительные стадии: доклиническую стадию [15] и умеренно-тяжелую стадию -промежуточную между умеренной и тяжелой. Доклиническая стадия характеризуется начальными признаками мнестико-интелектуального снижения в виду постоянной легкой забывчивости с неполным воспроизведением событий, небольшими затруднениями в определении временных отношений и в мыслительных операциях при сохранности или только незначительном

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карлицкая, Анастасия Алексеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акатинол мемантин - новая стратегия лечения болезни Альцгеймера / Гаврилова С.И., Жарикова Г.А., Колыханов И.В. [и др.] // Материалы III Российской конференции «Болезнь Альцгеймера и старение». - Москва, 2003. - С. 54-66.

2. Антикаталептическая активность гетероциклических производных 2-аминоадамантана / Морозов И.С., Вальдман Е.А., Воронина Т.А. [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - № 4. - С. 27-30.

3. Арзамазцев А.П. Валидация аналитических методов / Арзамазцев А.П., Садчикова Ю.Я., Харитонов Ю.Я. // Фармация. - 2006. - № 4. - С. 8-12.

4. Белоусов Ю.Б. Общая и частная клиническая фармакокинетика / Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. - Москва: ИИА «Ремедиум», 2006. - 807с.

5. Букатина Е.Е. Эффективность амиридина при сенильной деменции альцгеймеровского типа / Букатина Е.Е., Григорьева И.В., Соколина Е.И. // Журнал невропатологии и психиатрии. - 1991. - № 9. - С. 53-58.

6. Ватолина М.А. Потерянные годы жизни и смертность в результате болезни Альцгеймера в России / Ватолина М.А., Самородская И.В., Бойцов С.А. // Психиатрия. - 2014. - № 1. - С. 49-53.

7. Ватолина М.А. Проблемы оценки смертности от Болезни Альцгеймера в России / Ватолина М.А. // Здравоохранение Российской Федерации. - 2015. - № 4 (59). - С. 20-24.

8. Взаимосвязь факторов сердечно-сосудистого риска с когнитивными функциями у пациентов среднего возраста / Зуева И.Б., Ванаева К.И, Санец Е.Л. [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17, № 5. - С. 432-441.

9. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера: современные подходы к диагностике и лечению / Гаврилова С.И. // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. -№ 11 (4). - С. 1-8.

10. Гаврилова С.И. Разработка стандарта терапии болезни Альцгеймера / Гаврилова С.И., Колыханов И.В. // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2012. - № 1. - С. 5-10.

11. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера / Гаврилова С.И. - Москва: Пульс, 2007. - 359 с.

12. Глутаматергическая терапия болезни Альцгеймера на стадии умеренно-тяжелой и тяжелой деменции: результаты 26 недельного исследования эффективности и безопасности препарата Акатинол мемантин / Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Селезнева Н.Д. [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - № 2. - С. 72-76.

13. Дамулин И.В. Использование ривастигмина при деменциях: от симптоматического эффекта к нейропротекции / Дамулин И.В. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 9. - С. 76-82.

14. Деменции: руководство для врачей / Яхно Н.Н., Захарова В.В., Локшина А.Б. [и др.]. - 3-е изд. - Москва: МЕДпресс-информ, 2011. - 272 с.

15. Доклиническая стадия болезни Альцгеймера: Обзор иностранной литературы / Власенко А.Г., Моррис Д.К., Минтон М.А. [и др.] // Неврологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 39-44.

16. Дудук С.Л. К вопросу о диагностике болезни Альцгеймера / Дудук С.Л. // Журнал ГрГМУ. - 2009. - № 1. - С. 14-17.

17. Евсегнеев Р.А. Болезнь Альцгеймера и другие деменции пожилого возраста: есть ли изменения к лучшему? / Евсегнеев Р.А. - 2011. - Режим доступа: http://ansya.ru/health/rezyume-v-statee-obsui davutsva-dostii eniya-v-izuchenii-demenci/main. html

18. Емелин А.Ю. Новые критерии диагностики болезни Альцгеймера / Емелин А.Ю. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011. - Т. 3, № 4. - С. 5-8.

19. Жердев В.П. Роль и организация фармакокинетических исследований / Жердев В.П., Литвин А.А. // Клиническая фармакокинетика. - 2005. - Т. 3, № 2 . - С. 1-3.

20. Кадыков А.С. Болезнь Альцгеймера: механизмы развития и перспективы лечения / Кадыков А.С., Кадыков А.В. // Фарматека. - 2009. - № 7. -С. 55-57.

21. Колыхалов И.В. Пути повышения эффективности терапии болезни Альцгеймера / Колыхалов И.В. // Психиатрия - 2014. - № 1. - С. 44-48.

22. Колыхалов И.В. Сравнительна оценка эффективности ингибиторов ацетилхолинэстеразы в лечении и поведенческих и психотических расстройств у больных деменцией в условиях стационара / Колыхалов И.В., Рассадина Г.А. // Психиатрия. - 2009. - № 1. - С. 51-56.

23. Кугаевская Е.В. Ангитензин превращающий фермент и Болезнь Альцгеймера / Кугаевская Е.В. // Биомедицинская химия - 2013. - Т. 59, № 1. - С. 5-24.

24. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / Кукес В.Г. - Москва: Рефарм, 2004. - 186 с.

25. Кухарский М.С. Молекулярные аспекты патогенеза и современные подходы к фармакологической коррекции болезни Альцгеймера / Кухарский М.С., Овчинников Р.К., Бачурин С.О. // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2015. - Т. 115, № 6, вып. 1 - С. 103-114.

26. Лакин Г.Ф. Биометрия: учебное пособие для биологических специальностей вузов / Лакин Г.Ф. - 4-е изд. - Москва: Высшая школа, 1990. -352 с.

27. Левин О.С. Эффективность мемантина при болезни Паркинсона с деменцией / Левин О.С. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2008. - Т. 108, № 12. - С. 16-23.

28. Левин О.С. Особенности неврологических нарушений при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции / Левин О.С., Гаврилова С.И., Жданеева Л.В. // Российский медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 14-18.

29. Литвин Е.А. Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана / Литвин Е.А., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2012. - № 1. - С.18-24.

30. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: Десятый пересмотр (МКБ-10). - Т. 1 (часть 1). - Женева: ВОЗ; 1995. - Режим доступа: http: //www. mkb 10.ru/

31. Мирошниченко И.И. Рациональное дозирование лекарственных средств: практическое руководство / Мирошниченко И.И. - Москва: Медицинское информационное агентство, 2010. - 416 с.

32. Морозов И.С. Фармакология адамантанов / Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. - Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. -320 с.

33. Мухина И.В. Новые технологии в экспериментальной нейробиологии: нейронные сети на мультиэлектродной матрице / Мухина И.В, Хаспеков Л.Г // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2010. - Т. 4, № 2. - С. 44-51.

34. Незнанова О.Н. Терапевтические эффекты мемантина при алкогольной и опиатной зависимости: клинико-экспериментальное исследование: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Незнанова О.Н. - Санкт-Петербург, 2005. - 141 с.

35. Никитина Л.Ю. Применение мемантина при ишемическом инсульте / Никитина Л.Ю. // Клиническая геронтология. - 2006. - Т. 12, № 11. - С. 28-31.

36. «Об обращении лекарственных средств»: (с изменениями и дополнениями): Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ. - Режим доступа: http://pravo-med.ru/legislation/fz/2439/

37. «Об утверждении правил лабораторной практики»: Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. № 708н. - Режим доступа: http: //www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/12079613/

38. Одинак М.Н. Открытое сравнительное исследование эффективности мемантина в терапии посттравматических когнитивных расстройств / Одинак М.Н. // Неврологический журнал. - 2005. - Т. 10, № 6. - С. 32-38.

39. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств: методические указания / под ред. Кукес В.Г., Фисенко В.П. - Москва, 2008. - 120 с.

40. Полиморфизм генов Аро Е у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами / Зуева И.Б., Улитина А.С., Гораб Д.Н. [и др.] // Артериальная гипертензия - 2012. - Т. 18, № 5 . - С. 421-428.

41. Попова Т.Ф. Диагностика и лечение когнитивных нарушений в пожилом возрасте в условиях специализированного медицинского центра / Попова Т.Ф, Несина И.А., Климова Л.А. // Сибирское медицинское обозрение. -2011. - № 4 (70). - С. 74-78.

42. Преображенский И.С. Влияние мемантина на когнитивные функции у больных деменцией различной этиологии / Преображенский И.С., Мхитарян Э.А., Дамулин И.В // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 113-116.

43. Преображенская И.С. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера / Преображенская И.С. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. -Т. 4 № 2S. - С. 5-10.

44. Пузин М.Н. Акатинол мемантин в терапии когнитивных расстройств при болезни Паркинсона / Пузин М.Н. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 1. - С. 26-29.

45. Руководство по экспертизе лекарственных средств: Т. 1 // под ред. Миронова А.Н. - Москва: Гриф и К., 2013. - 328 с.

46. Селезнёва Н.Д. Терапевтический ответ на препараты с разными механизмами действия при болезни Альцгеймера / Селезнёва Н.Д. // Психиатрия -2003. - № 2 (2). - С. 44-50.

47. Селезнёва Н.Д. Терапия деменции при болезни Альцгеймера: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Селезнёва Н.Д. - Москва, 2002. - 364 с.

48. Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера: новые подходы к фармакотерапии: (обзор) / Комлева Ю.К., Кувачева Н.В., Лопатина О.Л. [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2015. - Т. 7, № 3. - С. 138-148.

49. Соколов Ф.В. Правила исследования биоэквивалентности лекарств / Соколов Ф.В. // Клиническая фармакокинетика. - 2004. - № 1. - С. 5-13.

50. Тювина Н.А. Лечение болезни Альцгейиера / Тювина Н.А., Балабанова В.В. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. - Т. 7, № 3. - С. 80-85.

51. Шевцов П.Н. Влияние такрина, амиридина, акатинола мемантина и тиазолама на процессы полимеризации и фосфорилирования тубулина и микротубуло-ассоциированных белков: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Шевцов П.Н. - Старая Купавна, 2004. - 121 с.

52. Эффективность терапии Акатинолом мемантином пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии мягкой деменции / Гаврилова С.И., Селезнева Н.Д., Колыханов И.В. [и др.] // Терапия психических расстройств. - 2007. - № 4.

53. Ap-Degrading Enzymes in Alzheimer's Disease / Miners J.S., Baig S., Palmer J. [et al.] // Brain Pathol. - 2008. - 18. - P. 240-252.

54. A comparison of the binding profiles of dextromethorphan, memantine, fluoxetine and amitriptyline: treatment of involuntary emotional expression disorder / Werling L.L., Keller A., Frank J.G. [et al.] // Exp. Neurol. - 2007. - Vol. 207, № 2. - P. 248-257.

55. A double-blind placebo-controlled trial of memantine in age-associated memory impairment (memantine in AAMI) / Ferris S., Schneider L., Farmer M. [et al.] // Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 2007. - 22. - P. 448-455.

56. A new HPLC method with fluorescence detection for the determination of memantine in human plasma / Toker S.E., Sagirli O., Cetina S.M. [et al.] // J. Sep. Sci. -2011. - 19. - P. 2645-2649.

57. A non-toxic ligand for voxel-based MRI analysis of plaques in AD transgenic mice / Sigurdsson E., Wadghiri Y.Z., Mosconi L. [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2008. - 29. - P. 836-847.

58. A placebo-controlled randomized crossover trial of N-methyl-D-aspartic acid receptor antagonist, memantine, in patients with chronic phantom limb pain / Wiech K., Kiefer R.T., Topfner S. [et al.] // Anesth. Analg. - 2004. - 98. - P. 408-413.

59. Abeta oligomers induce neuronal oxidative stress through an N-methyl-D-aspartate receptor dependent mechanism that is blocked by the Alzheimer drug memantine / De Felice F.G., Velasco P.T., Lambert M.P. [et al.] // J. Biol. Chem. -2007. - 282. - P. 11590-11601.

60. Abhorring the vacuum: use of Alzheimer's disease medications in frontotemporal dementis / Kerchner G.A. Targalia M.C., Boxer A. // Expert. Rev. Neurother. - 2011. - Vol. 11. - P. 709-717.

61. Alzheimer's disease recommendations from the National Institute of Aging / Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. - 2011. - № 2. - P. 280-292.

62. Alzheimer's disease risk variants show association with cerebrospinal fluid amyloid beta / Kauwe J.S.K., Wang J., Mayo K. [et al.] // Neurogenetics. - 2009. - 10 (1). - P. 13-17.

63. American Psychiatric Assosation practice guidline for the treatment of patients with Alzheimer's disease and other dementias / ARA Work Group on Alzheimer's disease and other dementias; (Rabins P.V., Blacker D. [et al.]. - Second edition // Am. J. Psyhiatry. - 2007. - Vol. 164. - P. 5-156.

64. Amino-alkyl-cyclohexanes as a novel class of uncompetitive NMDA receptor antagonists / Danysz W., Parsons C.G., Jirgensons A. [et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2002. - 8. - P. 835-843.

65. APOE predicts amyloid-beta but not tau Alzheimer pathology in cognitively normal aging / Morris J.C., Roe C.M., Xiong C. [et al.] // Ann. Neurol. -2010. - Vol. 67, № 1. - P. 122-131.

66. APOE4 allele disrupts resting state fMRI connectivity in the absence of amyloid plaques or decreased CSF A042 / Sheline Y.I., Morris J.C., Snyder A.Z. [et al.] // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30, № 50. - P. 17035-17040.

67. Automated solid-phase microextraction and thin-film microextraction for high-throughput analysis of biological fluids and ligand-receptor binding studies / Vuckovic D., Cudjoe E., Musteata F. M. [et al.] // Nature Protocols. - 2010. - Vol. 5, № 1. - P. 140-161.

68. Bakchine S. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month study / Bakchine S., Loft H. // Journal of Alzheimer's Disease. - 2007. - 11 (4). - P. 471-479.

69. Balance between synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor activity influences inclusions and neurotoxicity of mutant huntingtin / Okamoto S., Pouladi M.A., Talantova M. [et al.] // Nature Medicine. - 2009. - 15. - P. 1407-1413.

70. Beta-amyloid imaging and memory in non-demented individuals: evidence for preclinical Alzheimer's disease / Pike K.E., Savage G., Villemagne V.L. [et al.] // Brain. - 2007. - 130. - P. 2837-2844.

71. Bioanalytical method development and validation of memantine in human plasma by high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry: application to bioequivalence study / Konda R.K., Challa B.R., Chandu B.R., Chandrasekhar K.B. // J. Anal. Methods Chem. - 2012. - Access mode: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3335321/

72. Braak H. Evolution of the neuropathology of Alzheimer's disease / Braak H., Braak E. // Acta Neurol. Scand. Suppl. - 1996. - 165. - P. 3-12.

73. Bruheim I. Thin -film microextraction / Bruheim I., Liu X., Pawliszyn J. // Anal. Chem. - 2003. - Vol. 75, № 4. - P. 1002-1010.

74. Bullock R. Efficacy and safety of memantine in moderate-to-severe Alzheimer disease: the evidence to date / Bullock R . // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. -2006. - 20. - P. 23-29.

75. Bullock R. Switching cholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer's disease - dopenezil to rivastigmine, is it worth it? / Bullock R., Connolly C. // Int. J. Geriat. Psychiat. - 2002. - 17. - P. 288-289.

76. Bullock R. The clinical benefits of rivastigmine may reflect its dual inhibitory mode of action: an hypothesis / Bullock R. //Int. J. Clin. Pract. - 2002. - Vol. 56, № 3. - P. 206-214.

77. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer's disease / Blennow K., Hampel H., Weiner M. [et al.] // Nat. rev. neurol. - 2010. - Vol. 6, № 3. -P. 131-144.

78. Cerebrospinal fluid biomarker signature in Alzheimer's disease neuroimaging initiative subjects / Shaw L.M., Vanderstichele H., Knapik-Czajka M. [et al.] // Ann. Neurol. - 2009. - Vol. 65, № 4. - P. 403-413.

79. Cerebrospinal fluid tau/beta-amyloid(42) ratio as a prediction of cognitive decline in nondemented older adults / Fagan A.M., Roe C.M., Xiong C. [et al.] // Arch. Neurol. - 2007. - 64 (3). - P. 343-349.

80. Change in regional cerebral blood flow after memantine treatment in patients associated with alcohol dementia / Sohn H.S., Chung Y.A., Kim D.J. [et al.] // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - 2007. - 34, Suppl. 2. - P. 319.

81. Channel blockers acting at N-methyl-D-aspartate receptors: differential effects of mutations in the vestibule and ion channel pore / Kashiwagi K., Masuko T., Nguyen C.D. [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2002. - 61. - P. 533-545.

82. Chen H.S.V. Pharmacological implications of two distinct mechanisms of interaction of memamntine with N-methyl-D-aspartate-gated channels / Chen H.S.V., Lipton S.A. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2005. - Vol. 314. - P. 961-971.

83. Choliesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? / Shanks M., Kivipelto M., Bullock R., Lane R. // Curr. Med. Res. Opin. - 2009. - 25. -P. 2439-2446.

84. Clinical trials of dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease dementia / Aarsland D., Ballard C., Rongve A. [et al.] // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. -2012. - № 12. - P. 752-501.

85. Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature / Nelson P.T., Alafuzoff I., Bigio E.H. [et al.] // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2012. - Vol. 71, № 5. - P. 362-381.

86. Cortical synaptic integration in vivo is disrupted by amyloid-beta plaques / Stern E.A., Bacskai B.J., Hickey G.A. [et al.] // J. Neurosci. - 2004. - 24. - P. 45354540.

87. Cowan C.M. Selective neuronal degeneration in Huntington's disease. Review / Cowan C.M., Raymond L.A. // Cur. Top Dev. Biol. - 2006. - 75. - P. 25-71.

88. Crews L. APP transgenic modeling of Alzheimer's disease: mechanisms of neurodegeneration and aberrant neurogenesis / Crews L., Rockenstein E., Masliah E. // Brain Struct. Funct. - 2010. - Vol. 214, № 2-3. - P. 111-126.

89. Cull-Candy S.G. Role of distinct NMDA receptor subtypes at central synapses / Cull-Candy S.G., Leszkiewicz D.N. // Sci. STKE. - 2004. - re 16.

90. Danysz W. The NMDA receptor antagonist memantine as a symptomatological and neuroprotective treatment for Alzheimer's disease: preclinical evidence / Danysz W., Parsons C.G. // Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 2003. - 18. - P. 2332.

91. Declining brain activity in cognitively normal apolipoprotein E epsilon 4 heterozygotes: A foundation for using positron emission tomography to efficiently test treatments to prevent Alzheimer's disease / Reiman E.M., Caselli R.J., Chen K. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - 98 (6). - P. 3334-3339.

92. Decreased beta-amyloid 1-42 and increased tau levels in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease / Suderland T., Linker G., Mirza N. [et al.] // J.A.M.A. - 2003. - 289. - P. 2094-2103.

93. Decreased glutamate 1 glutamine in Alzheimer's disease detected in vivo with 1H-MRS at 0.5 T / Antuono P.G., Jones J., Wang Y. [et al.] // Neurol. - 2001. - № 56. - P. 737-742.

94. Dementia. Memantine, approved for use in clinical practice // Psychopharmacotherapie. - 2005. - Т. 12, № 2. - P. 69.

95. Dementia severity and the magnitude of cognitive benefit by memantine treatment. A sub-group analysis of two placebo-controlled clinical trials in vascular dementia / Sabin K., Stoeffler A., Furtuna P. [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2000. - 21. -P. S27.

96. Detection of Alzheimer's amyloid in transgenic mice using magnetic resonance microimaging / Wadghiri Y.Z., Sigurdsson E.M., Sadowski M. [et al.] // Magn. Reson. Med. - 2003. - 50. - P. 293-302.

97. Determination of memantine in Human Plasma by LC-MS-MS: Application to Pharmacokinetic study / Pan R.N., Chian T.T., Kuo B.P. [et al.] // Chromatographic - 2009. - Vol. 70, № 5-6. -P. 783-788.

98. Determination of memantine in human plasma by liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry: application to a bioequivalence study / Almedia A.A., Campos D.R., Bernasconi G. [et al.] // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2007. - 848. - P. 311-316.

99. Determination of memantine in plasma and vitreous humour by HPLC with precolumn derivatization and fluorescence detection / Puente B., Hernandez E., Perez S. [et al.] // J. Chromatogr. Sci. - 2011. - 49 (10). - P. 745-752.

100. Determination of memantine in rat plasma by HPLC-fluorescence method and its application to study of the pharmacokinetic interaction between memantine and methazolamide / Hassan M.G., Emara K.M. Mohamed H.A. [et al.] // Biomed. Chromatogr. - 2011. - 10. - P. 1648.

101. Determination of parabens in cosmetic products by solid-phase microextraction of poly(ethyleneglycol)diacrylate thin film on fibers and ultra highspeed liquid chromatography with diode array detector / Fei T., Li H., Ding M. [et al.] // J. Sep. Sci. - 2011. - Vol. 34, № 13. - P. 1599-1606.

102. Development and validation of a sensitive LC-MS/MS method with electrospray ionization for quantitation of pramipexole in human plasma: application to clinical pharmacokinetic study / Bharathi D.V., Hotha K.K., Sagar P.V. [et al] // Biomed. Chromatogr. - 2009. - Vol. 23, № 2. - P. 212-218.

103. Development of a liquid chromatography-mass spectrometric method for measuring the binding of memantine to different melanins / Koeberle M.J., Hughes P.M., Wilson C.G., Skellern G.G. // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life. Sci. - 2003. - Vol. 787, № 2. - P. 313-322.

104. Development of an LC-MS/MS method for simultaneous determination of memantine and donepezil in rat plasma and its application to pharmacokinetic study / Bhateria M., Ramakrishnaa R., Pakalab D.B., Bhattaa R.S. // Journal of Chromatography. - 2015. - Vol. 1001. - P. 131-139.

105. Disruption of functional connectivity in clinically normal older adults harboring amyloid burden / Hedden T., Van Dijk K.R., Becker J.A. [et al.] // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 40. - P. 12686-12694.

106. Early increase in extrasynaptic NMDA receptor signaling and expression contributes to phenotype onset in Huntington's disease mice / Milnerwood A.J., Gladding C.M., Pouladi M.A. [et al.] // Neuron. - 2010. - 65. - P. 178-190.

107. Ebixa, memantine HCl: [product monograph] // Compendium of pharmaceuticals and specialties. - Ottawa: Canadian Pharmacists Association, 2006. -P. 729-733.

108. Effect of rivmastifmine on delay to diagnosis of Alzheimer's disease from mild cognitive impairment: the InDDEx study / Feldman H.H., Ferris S., Winblad B. [et al.] // Lancet Neurol. - 2007. - Vol. 6, № 6. - P. 501-512.

109. Effects of memantine on levels of the amyloid beta peptide in cell cultures / Lahiri D.K., Chen D.M., Morgan C. [et al.] // J. Neurochem. - 2003b. - 85. - P. 42.

110. Effects of Memantine on Neuronal Structure and Conditioned Fear in the Tg2576 Mouse Model of Alzheimer's Disease / Dong H., Yuede1 C.M., Coughlan1 C. [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol. 33, № 13. - P. 3226-3236.

111. Effects of memantine on the activity of secretase enzymes in human neuroblastoma cells / Lahiri D.K., Chen D.M., Alley G.M. [et al.] // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2006. - 16. - P. 483-484.

112. Effects of memantine on the beta-amyloid precursor protein / Lahiri D.K., Alley G.M., Chen D.M. [et al.] // Bio Psychiatry. - 2003a. - 53. - P. 112S.

113. Effects of rivastigmine in Alzheimer's disease patients with and without hallucinations / Cummings J., Emre M., Aarsland D. [et al.] // J. Alz. Dis. - 2010. - 20.

- P. 301-311.

114. Efficacy of the NMDA-receptor antagonist memantine in patients with chronic phantom limb pain - results of a randomized double-blinded, placebo-controlled trial / Maier C., Dertwinkel R., Mansourian N. [et al.] // Pain. - 2003. - 103.

- P. 277-283.

115. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimr's disease / Hort J. O'Brien J.T., Gainotti G. [et. al.] // Eur. J. Neurol. - 2010. - Vol. 17. - P. 12361248.

116. Empiric refinement of the pathologic assessment of lewy-related pathology in the dementia patient / Leverenz J.B., Hamilton R., Tsuang D.W. [et al.] // Brain Pathology. - 2008. - 18. - P. 220-224.

117. Evaluating early dementia with and without assessment of regional cerebral metabolism by PET: a comparison of predicted costs and benefits / Silverman D.H., Gambhir S.S., Huang H.W. [et al.] // J. Nucl. Med. - 2002. - Vol. 43, № 2. - P. 253266.

118. Farlow M.R. Effective pharmacologic management of Alzheimer's disease / Farlow M.R., Cummings J.L. // Am J Med. - 2007. - Vol. 120. - P. 388-397.

119. Farlow M.R. Rivmastigmine: an open-label, observational study of safety and effectiveness in treating patients with Alzheimer's disease for up to 5 years / Farlow M.R., Lilly M.L. and for the ENA713 B352 Study Group // BMC Geriatrics. - 2005. -5. - P. 3-10.

120. Forette F. Alzheimer's disease: from brain lesions to new drugs / Forette F., Hauw J.J. // Bulletin de L'academie nationale de medicine. - 2008. - Vol. 192, № 2. -P. 363-380.

121. Forstl H. Treatment and care for Alzheimer's disease and related dementias / Forstl H. // Nervenarzt. - 2008. - Vol. 79, № 5. - P. 617-628.

122. Francis P.T. Altered glutamate neurotransmission and behavior in dementia: evidence from studies in memantine / Francis P.T. // Curr. Mol. Pharmacol. -2009. - 2. - P. 77-82.

123. Hartmann S. Tolerability of memantine in combination with cholinesterase inhibitors in dementia therapy / Hartmann S., Mobius H.J. // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2003. - Vol. 18, № 2. - P. 81-85.

124. Herrmann N. Memenatine in dementia; a review of the current evidence / Herrmann N., Li A., Lanctot K. // Expert Opin. Pharmacother. - 2011. - Vol. 12. - P. 787-800.

125. High-performance liquid chromatographic determination of memantine hydrochloride in rat plasma using sensitive fluorometric derivatization / Xie M.F., Zhou W., Tong X.Y. [et al.] // J. Sep. Sci. - 2011. - Vol. 34, № 3. - P. 241-246.

126. Holtzman D.M. Alzheimer's Disease: The Challenge of the Second Century / Holtzman D.M., John C.M., Goate A. // Sci. Transl. Med. - 2011. - Vol. 3, № 77. - P. 77sr1.

127. IDEAL: A 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch of Alzheimer's disease / Winblad B., Grossberg G., Frolich L. [et al.] // Neurology. - 2007. - 69, Suppl. 1. - S14-S22.

128. Implementation of a cost-effective HPLC/UV approach for routine medical quantification of memantine in human serum / Haen E., Koeber R., Klünemann H.H. [et al.] // Ther. Drug Monit. - 2012. - Vol. 34, № 6. - P. 702-712.

129. Investigation of the pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between memantine and glyburide/metformin in healthy young subjects: a single-centre, multiple-dose, open-label study / Rao N., Chou T., Venture D. [et al.] // Clin. Ther. -

2005. - Vol. 27, № 10. - P. 1596-1606.

130. ISS Integrated Summary of Safety for Memantine (Merz+Co). - 2000.

131. Jing S.J. A new simultaneous derivatization and microextration method for the determination of memantine hydrochloride in human plasma / Jing S.J., Li Q.L., Jiang Y.A. // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2016. - 1008. - P. 26-31.

132. Johnson J.W. Mechanism of action of memantine / Johnson J.W., Kotermanski S.E. // Curr. Opin. Pharmacol. - 2006. - 6. - P. 61-67.

133. Kotermanski S.E. Mg2+ imparts NMDA receptor subtype selectivity to the Alzheimer's drug memantine / Kotermanski S.E., Johnson J.W. // J. Neurosci. - 2009. -Vol. 29, № 9. - P. 2774-2779.

134. Kutzing M.K. Protection from glutamate-induced excitotoxicity by memantine / Kutzing M.K., Luo V., Firestein B.L. // Ann. Biomed. Eng. - 2012. - Vol. 40. - P. 1170-1181.

135. Lane M.R. Targeting acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in dementia / Lane M.R., Potkin S.G., Enz A. // Internat. J Neuropsychopharmacol. -

2006. - 9. - P. 101-124.

136. Lee S.B. Nonpharmacological Interventions for Alzheimer's Disease / Lee S.B., Kim K.W. // Journal of the Korean medical association. - 2009. - Vol. 52, № 11. - P. 1069-1076.

137. Leis H.J. Quantitative analysis of memantine in human plasma by gas chromatography/negative ion chemical ionization/mass spectrometry / Leis H.J., Fauler G., Windischhofer W. // J. Mass. Spectrom. - 2002. - Vol. 37, № 5. - P. 477-480.

138. Lipton S.A. Failures and Successes of NMDA Receptor Antagonists: Molecular Basis for the Use of Open-Channel Blockers like Memantine in the Treatment of Acute and Chronic Neurologic Insults / Lipton S.A. // NeuroRx. - 2004. -1. - P. 101-110.

139. Lipton S.A. Pathologically-activated therapeutics for neuroprotection: mechanism of NMDA receptor block by memantine and S-nitrosylation / Lipton S.A. // Curr. Drug Targets. - 2007. - 8. - P. 621-632.

140. Magnetic resonance spectroscopy in Alzheimer's disease: focus on N-acetylaspartate / Chen J.G., Charles H.C/, Barboriak D.P. [et. al.] // Acta. Neurol. Scand. Suppl. - 2000. - 176. - P. 20-26.

141. Mao P. Recent progress and concerns in dementia: distinguishing Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies via biochemical markers in the cerebrospinal fluid / Mao P. // Advances in Biological Chemistry - 2012. - 2 (2). - P. 176-190.

142. Martorana A. Beyond the cholinergic hypothesis : Do current drugs work in Alzheimer's disease / Martorana A., Esposito Z., Koch G. // CNS Neuroscience and Therapeutics. - 2010. - 16. - P. 235-245.

143. Marum van R.J. Update on the use of memantine in Alzheimer's disease / Marum van R.J // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2009. - 5. - P. 237-247.

144. Masliah E. Mechanisms of synaptic dysfunction in Alzheimer's disease / Masliah E. // Hystol. Hystopathol. - 1995. - 10. - P. 505-519.

145. Memantine blocks alpha-7-nicotinic acetylcholine receptors more potently than N-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons / Aracava Y., Pereira E. F., Maelicke A. [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -2005. - Vol. 312. - P. 1195-1205.

146. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease / Reisberg B., Doody R., Stoffler A. [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - 348. - P. 1333-1341.

147. Memantine inhibits efferent cholinergic transmission in the cochlea by blocking nicotinic acetylcholine receptors of outer hair cells / Oliver D., Ludwig J., Reisinger E. [et al.] // Molecular Pharmacology. - 2001. - 60. - P. 183-189.

148. Memantine leads to behavioral improvement and amyloid reduction in Alzheimer's-Disease-Model transgenic mice shown as by Micromagnetic resonance imaging / Scholtzova H., Wadghiri Y.Z., Douadi M. [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2008. - Vol. 86, № 12. - P. 2784-2791.

149. Memantine pharmacotherapy: a naturalistic study using a population pharmacokinetic approach / Kornhuber J., Kennepohl E.M., Bleich S. [et al.] // Clin. Pharmacokinet. - 2007. - Vol. 46, № 7. - P. 599-612.

150. Minkeviciene R. Memantine improves spatial learning in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease / Minkeviciene R., Banerjee P., Tanila H. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - 311. - P. 677-682.

151. Moghaddam B. Glutamatergic animal models of schizophrenia / Moghaddam B., Jackson M.E. // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2003. - 1003. - P. 131-137.

152. Mudher A. Alzheimer's disease - do tautists and Baptists finally shake hands? / Mudher A., Lovestone S. // Trends Neurosci. - 2002. - 25. - P. 22-26.

153. Neuropathology of cognitively normal elderly / Knopman D.S., Parisi J.E., Salviati A. [et al.] // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2003. - Vol. 62, № 11. - P. 10871095.

154. Neuroprotection by memantine against neurodegeneration iduced by beta-amyloid (1-40) / Miguel-Hidalgo J.J., Alvarez X.A., Cacabelos R. [et al.] // Brain Res. -2002. - 958. - P. 210-221.

155. Neuroprotective and symptomalogical action of memantine relevant for Alzheimer's disease - a unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action / Danysz W., Parsons C.G., Mobius H.J. [et al.] // Neurotox. Res. - 2000. - 2. - P. 85-97.

156. NMDA receptor antagonists disinhibit rat posterior cingulate and retrosplenial cortices: a potential mechanism of neurotoxicity / Li Q., Clark S., Lewic D.V. [et al.] // J. Neurosci. - 2002. - 22. - P. 3070-3080.

157. NMDA receptor antagonist effects, cortical glutamatergic function, and schizophrenia: toward a paradigm shift in medication development / Krystal J.H., D'Souza D.C., Mathalon D. [et al.] // Psychopharmacology (Berl). - 2003. - 169. - P. 215-233.

158. Olsen C.E. Drug therapy of dementia in elderly patients: A review / Olsen

C.E., Poulsen H.D., Lublin H.K. // Nordic Journal of Psychiatry. - 2005. - Vol. 59, № 2. - P. 71-77.

159. Orgogozo J.M. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized placebo-controlled trial (MMM 300) / Orgogozo J.M. // Stroke. - 2002. - 33. - P. 1834-1839.

160. Palaski M. Interactiona between the amyloid and cholinergic mechanisms in Alzheimer's disease / Palaski M., Kalman J. // Neurochem Int. - 2008. - 53. - P. 103-111.

161. Palmer G. Neuroprotection by NMDA-receptor antagonists in a variety of neuropathologies / Palmer G. // Curr. Drug Targets. - 2001. - 3. - P. 241-271.

162. Parsons C.G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist - a review of preclinical data / Parsons C.G., Danysz W., Quack G. // Neuropharmacology. - 1999. - 38. - P. 735-767.

163. Peng D. Memantine hydrochloride in the treatment of dementia subtypes / Peng D., Yuan X., Zhu R. // J. Clin. Neurosci. - 2013. - Vol. 20. - P. 1482-1485.

164. Pharmacokinetics of memantine in rats and mice / Beconi M.G., Howland

D., Park L. [et al.] // PLOS Currents: Huntington's disease. - 2012. - Access mode: http://currents.plos.org/hd/article/pharmacokinetics-of-memantine-in-rats-and-mice/

165. Pharmacokinetics of single-dose and multiple-dose memantine in healthy Chinese volunteers using an analytic method of liquid chromatography-tandem mass spectrometry / Liu M.Y., Meng S.N., Wu H.Z. [et al.] // Clin. Ther. - 2008. - Vol. 30, № 4. - P. 641-653.

166. Preclinical Alzheimer's disease and its outcome: a longitudinal cohort study / Stephanie J.B. Vos, Xiong C., Visser P.J. [et al.] // Lancet Neurol. - 2013. - Vol.

12, № 10. - P. 957-965.

167. Preclinical Investigation of the Functional Effects of Memantine and Memantine Combined with Galantamine or Dopenezil / Woodruff-Pak D.S., Tobia M.J., Jiao X. [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2006. - 32. - P. 1284-1294.

168. Predictors of preclinical Alzheimer's disease and dementia: a clinicopathologic study / Galvin J.E., Powlishta K.K., Wilkins K. [et al.] // Arch. Neurol. - 2006. - 62. - P. 758-765.

169. Prevalence of Alzheimer's disease in very elderly people: a prospective neuropathological study. Progress Report on Alzheimer's disease / Polvikoski T. Sulkava R., Myllykangas L. [et al.] // Neurology. - 2001. - 56. - P. 1690-1696.

170. Proton MR spectroscopic study at 3 Tesla on glutamate/glutamine in Alzheimer's disease / Hattori N., Abe K., Sakoda S. [et al.] // Neuro. Report. - 2002. -

13. - P. 183-186.

171. Randomized controlled trial of memantine in dementia associated with Parkinson's disease / Leroi I., Overshott R., Byrne E. J. [et al.] // Mov. Disord. - 2009. -24. - P. 1217-1221.

172. Regional N-acetylaspartate reduction in the hippocampus detected with fast proton magnetic resonance spectroscopic imaging in patients with Alzheimer disease / Block W., Jessen F., Traber F. [et al. ] // Arch. Neurol. - 2002. - 59. - P. 828-834.

173. Reitz C. Alzheimer disease: Epidemiology, Diagnostic Criteria, Risk Factors and Biomarkers / Reitz C., Mayeux R. // Biochem Pharmacol. - 2014. - Vol. 88, № 4. - P. 640-651.

174. Review of the validated HPLC and LC-MS/MS methods for determination of drugs used in clinical practice for Alzheimer's disease / Ponnayyan Sulcochana S., Sharma K., Mullangi R., Sukurmaran S.K. // Biomed Chromatogr. - 2014. - Vol. 28, № 11. - P. 1431-1490.

175. Rhes, a striatal specific protein, mediates mutant-huntingtin cytotoxicity / Subramaniam S., Sixt K.M., Barrow R [et al.] // Science. - 2009. - 324. - P. 13271330.

176. Robinson D.M. Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease / Robinson D.M., Keating G.M. // Drugs. - 2006. - 66. - P. 1515-1534.

177. Rogawski M.A. The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease / Rogawski M.A., Wenk G.L. // CNS Drug Reviews. - 2003. - 9. - P. 275-308.

178. Sensitive and Rapid HPLC Method for Determination of Memantine in Human Plasma Using OPA Derivatization and Fluorescence Detection: Application to Pharmacokinetic Studies / Zarghi A., Shafaati A., Foroutan S.M. [et al.] // Sci. Pharm. -2010. - Vol. 78, № 4. - P. 847-856.

179. Sensitive and selective liquid chromatographic assay of memantine in plasma with fluorescence detection after pre-column derivatization / Suckow R.F., Zhang M.F., Collins E.D. [et al.] // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. - 1999. - Vol. 729, № 1-2. - P. 217-224.

180. Simultaneous determination of Maillard reaction impurities in memantine tablets using HPLC with charged aerosol detector / Rystov L., Chadwick R., Krock K. [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2011. - Vol. 56, № 5. - P. 887-894.

181. Simultaneous liquid chromatographic assay of amantadine and its four related compounds in phosphate-buffered saline using 4-fluoro-7-nitro-2,1,3-bezoxadiazole as a fluorescent derivatization reagent / Higashi Y., Nakamura S., Matsumura H. [et al.] // Biomed. Chromatogr. - 2006. - 20. - P. 423-428.

182. Small S.A. Imaging Alzheimer's disease / Small S.A. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2003. - Vol. 3, № 5. - P. 385-392.

183. Small S.A. Linking Abeta and tau in late-onset Alzheimer's disease: a dual pathway hypothesis / Small S.A., Duff K. // Neuron. - 2008. - Vol. 60, № 4. - P. 534542.

184. Spatial relationship between synapse loss and beta-amyloid deposition in Tg2576 mice / Dong H., Martin M.V., Chambers S. [et al.] // J. Comp. Neurol. - 2007.

- 2. - P. 311-321.

185. Steady-state bioequivalence studies of two memantine tablet and oral solution formulations in healthy volunteers / Chladek J., Zaludek B., Sova P. [et. al.] //J. Apll. Biomed. - 2008. - 6. - P. 39-45.

186. Subramaniam S. Huntington's disease is a disorder of the corpus striatum: focus on Rhes (Ras homologue enriched in the striatum) / Subramaniam S., Snyder S.H. // Neuropharmacology. - 2011. - 60. - P. 1187-1192.

187. Suppression of saccadic intrusions in hereditary ataxia by memantine / Serra A., Liao K., Martinez-Conde S. [et al.] // Neurology. - 2008. - Vol. 70, № 10. -P. 810-812.

188. Synthesis and structure-affinity relationships of 1,3,5-alkylsubstituted cyclohexylamines binding at NMDA receptor PCP site / Jirgensons A., Kauss V., Kalvinsh I. [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2000. - 35. - P. 555-565.

189. The N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers memantine, MRZ 2/579 and other amino-alkyl-cyclohexanes antagonize 5-HT(3) receptor currents in cultured HEK-293 and N1E-115 cell systems in a non-competitive manner / Rammes G., Rupprecht R., Ferrari U. [et al.] // Neurosci. Lett. - 2001. - 306. - P. 81-84.

190. The neuroprotective agent memantine induces brain-derived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain / Marvanova M., Lasko M., Pirhonen J. [et al.] // Mol. Cell. Neurosci. - 2001. - 18. - P. 247-258.

191. Therapeutically relevant plasma concentrations of memantine produce significant L-N-methyl-D-aspartate receptor occupation and do not impair learning in rats / More L., Gravius A., Nagel J. [et al.] // Behav. Pharmacol. - 2008. - Vol. 19, № 7.

- P. 724-734.

192. Thies W. Alzheimer's Association Report. 2011 Alzheimer's disease facts and figures / Thies W., Bleiler L. // Alzheimer's Dement. - 2011. - Vol. 7, № 2. - P. 208-244.

193. Tekkeli S.E. A new HPLC method with fluorescence detection for the determination of memantine in human plasma / Tekkeli S.E., Toker S.E. // J. AOAC Int. - 2013. - Vol. 96, № 1. - P. 52-55.

194. Van Dam D. Cognitive evaluation of disease-modifying efficacy of galantamine and memantine in the APP23 model / Van Dam D., De Deyn P.P. // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2006. - 16. - P. 59-69.

195. Winblad B. Memantine in severe dementia: results of the 9 M-best study (benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine) / Winblad B., Poritis N. // Int. J. Geriatr. Psychiat. - 1999. - 14. - P. 135-146.

196. Winblad B. Use of rivmastigmine transdermal patch in the treatment of Alzheimer's disease / Winblad B., Machado J.C. // Expert Opin Drug Deliv. - 2008. -5. - P. 1-10.

197. Wise L.E. The uncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist memantine prolongs spatial memory in a rat delayed radial arm maze memory task / Wise L.E., Lichtman A.H. // Eur. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 575, № 13. - P. 98-102.