Разработка методик определения неспецифических токсичных примесей в инфузионных лекарственных формах и аэрозолях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Селютин Олег Анатольевич

• Селютин Олег Анатольевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Селютин Олег Анатольевич

Сокращения, принятые в тексте

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Характеристика сероуглерода и его производных

1.2. Токсикологическая характеристика производных сероуглерода

1.3. Упаковка и производители инфузионных растворов

1.4. Идентификация и количественное определение производных сероуглерода

1.5. Проблемы использования пропеллентов в составах медицинских аэрозолей

1.6. Идентификация и количественное определение четыреххлористого углерода

Выводы по главе

Глава 2. Объекты и методы исследования

2.1. Объекты и образцы для исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Определение сероуглерода в инфузионных лекарственных препаратах методом хромато-масс-спектрометрии

2.2.2. Определения четырёххлористого углерода в аэрозолях методом газовой хроматографии с детекцией электронного захвата

Выводы по главе

Глава 3. Разработка методик определения сероуглерода в инфузионных лекарственных формах

3.1. Обоснование выбора направления и дизайн исследования

3.2. Разработка методики определения сероуглерода в инфузионных лекарственных средствах методом хромато-масс-спектрометрии (гх/мс)

3.3. Проведение валидации хромато-масс-спектрометрической методики определения сероуглерода в инфузионных лекарственных препаратах

3.3.1. Специфичность

3.3.2. Пригодность хроматографической системы

3.3.3. Линейность

3.3.4. Предел количественного определения

3.3.5. Правильность

3.3.6. Повторяемость

3.3.7. Робастность (стабильность)

Выводы по главе

Глава 4. Разработка методик обнаружения и количественного определения

четыреххлористого углерода в пропеллентах, используемых в составе готовых лекарственных форм

4.1. Обоснование выбора направления и дизайн исследования

4.2. Разработка методики определения четыреххлористого углерода в аэрозолях методом газовой хроматографии

4.3. Исследование валидационных характеристик методики определения четыреххлористого углерода в пропеллентах методом газовой хроматографии с детекцией электронного захвата

4.3.1. Специфичность

4.3.2. Пригодность хроматографической системы

4.3.3. Линейность

4.3.4. Предел обнаружения

4.3.5. Предел количественного определения

4.3.6. Правильность

4.3.7. Воспроизводимость

4.3.9. Аналитическая область

4.3.10. Робастность (стабильность)

Выводы по главе

Общие выводы

Список литературы

СОКРАЩЕНИЯ, ПРИНЯТЫЕ В ТЕКСТЕ

ЯБЭ - относительное стандартное отклонение.

АД - артериальное давление.

АНД - аналитическая нормативная документация.

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография.

ГЖХ - газо-жидкостная хроматография.

ГНЦ - Гематологический научный центр РАМН.

ГСО - гостированный стандартный образец.

ЛС - лекарственное средство.

НД - нормативная документация.

ПИД - пламенно-ионизационный детектор.

ПФД - пламенно-фотометрический детектор.

РПФ - равновесная паровая фаза.

СОЭ - скорость оседания эритроцитов.

СО - стандартный образец.

СФ - спектрофотометрия.

ТМТД - тетраметилтиурамдисульфид, тирам, тиурам.

ТСХ - хроматография в тонком слое сорбента.

ТЧЭ - твердотельный чувствительный элемент.

ФХУ - хлорфторуглероды.

ЦНС - центральная нервная система.

ЭЗ - электронный захват.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методик определения неспецифических токсичных примесей в инфузионных лекарственных формах и аэрозолях»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В производстве резиновых изделий широко применяется тетраметилтиурамдисульфид (далее ТМТД), в качестве ускорителя вулканизации [5, 13, 25, 42]. Достоверно установлено, что этот компонент в резиновых изделиях разлагается с образованием ряда продуктов, наиболее важным и опасным из которых для макроорганизма является сероуглерод. Кроме канцерогенных, тератогенных и генотоксичных свойств данное соединение обладает выраженным тетурамоподобным действием. Поэтому эксплуатация резиновых изделий, произведённых с использованием ТМТД сопровождается миграцией в первую очередь сероуглерода в окружающую среду [24, 30, 47, 85]. Особенно опасным является использование данного соединения в рецептуре резин для укупорки лекарственных форм для инфузионного введения, поскольку это приводит к их контаминации. Инфузионное введение находящемуся в состоянии алкогольного опьянения индивидууму лекарственного препарата с примесью сероуглерода приводит к возникновению острых катастрофальных состояний.

Однако, несмотря на указанный факт, до настоящего времени производство резин с использованием ТМТД для укупорочных пробок флаконов инфу-зионных лекарственных препаратов продолжается.

В настоящее время, согласно существующим НД, органические вещества, мигрирующие из пробок, определяют методом ГЖХ с использованием ГСО и пламенно-ионизационной или пламенно-фотометрической детекции. Низкая чувствительность, методическая сложность, использование ГСО на основе серосодержащих соединений, малая объективность делают методику малопригодной для целей фармацевтического анализа. Определение содержания сероуглерода среди веществ, мигрирующих из пробок не предусмотрено.

Помимо резиновых укупорочных материалов, в фармацевтической индустрии определённую токсикологическую опасность могут составлять

контаминанты газов-пропеллентов. Газы-пропелленты используются при производстве аэрозольных препаратов. В качестве таковых применяются хладоны. Применение хладонов в медицинских аэрозолях определено тем фактом, что внутреннее давление в баллонах остается постоянным даже, если в нем находится хотя бы аликвота сжиженного газа. В качестве пропеллентов часто используются фреоны. Применение некоторых фреонов в медицинских аэрозолях сопряжено с вероятностью ингаляционного внесения в организм пациента четырёххлористого углерода - исходного продукта получения ряда пропеллентов. Четырёххлористый углерод - сильнейший гепатотоксический яд, вызывающий при регулярном попадании в организм человека и животных цирроз печени [64, 65, 109, 113, 114, 116, 118, 122, 144].

На сегодняшний день используемые в фармацевтическом производстве фреоны не оцениваются по содержанию примеси четырёххлористого углерода.

Таким образом, разработка методик, позволяющих идентифицировать и количественно определить примеси сероуглерода и четырёххлористого углерода в соответствующих лекарственных формах, является актуальной проблемой современной фармацевтической практики.

Степень разработанности темы. Результаты исследований по оценке токсичности экстрагентов, перешедших в водные вытяжки и инфузионные лекарственные препараты из образцов укупорочных пробок на основе каучука марки БК 1675М, изготовленных с использованием ТМТД, установили значительные изменения в составе периферической крови и показателей кроветворной функции печени и почек - ни одна из изученных резин не была признана удовлетворительной. Также обобщенные данные практических результатов по производству и использованию инфузионных лекарственных препаратов, укупоренных пробками из резины на основе бутилкаучуков, показывают, что при длительном хранении инъекционных растворов может увеличиваться их мутность, образоваться взвесь и появиться запах, характерный для летучих сульфидов [27].

Анализ открытых литературных и патентных публикаций показал, что основной объем исследований по данной теме касается частных вопросов по исследованию резин в пищевой промышленности и относится к 1960-м гг. Примеси и вещества, переходящие из пробок в инфузионный лекарственный препарат, достоверно не установлены, следовательно, не исследованы процессы их взаимодействия и данные комбинированного действия этих веществ и примесей на сам препарат. А по некоторым идентифицированным веществам и примесям отсутствуют необходимые данные по токсичности на индивидуальное вещество [92].

В настоящее время общее содержание мигрирующих веществ определяют только по интегральным показателям водной вытяжки. Из органических веществ, мигрирующих из пробок, определяют содержание ТМТД и диметилдитиокарбамата цинка в водных вытяжках методом ГЖХ, несмотря на тот факт, что уже в 1964 г. было достоверно установлено, что ТМТД полностью претерпевает превращения с образованием первичных и вторичных продуктов реакций [92].

Также было установлено, что при применении френов 12 при производстве лекарственных препаратов в аэрозолях выделяется тетрахлористый углерод, которое оказывает токсичное действие на организм [142]: максимальная допустимая концентрация данного вещества должна составлять не более 4 мг/л, согласно Решению № 100 Евразийской экономической комиссии [31].

На данный момент доступный инструментарий аналитических методов указанных примесей очень ограничен в количественном определении либо подразумевает проведение только качественного анализа [30]. В связи с чем разработка новых аналитических методов определения примесей сероуглерода и тетрахлорид углерода является важной и актуальной задачей для обеспечения безопасности лекарственных средств, выпускающихся в гражданский оборот.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка методик количественного определения примеси сероуглерода и четырёххлористого углерода в целевых лекарственных формах.

Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• провести литературный поиск, направленный на определение токсикологической роли сероуглерода и четырёххлористого углерода как потенциально опасных контаминантов в инфузионных и аэрозольных лекарственных формах, обобщение информации о существующих методах их анализа;

• разработать методику идентификации и количественного определения примеси сероуглерода в инфузионных лекарственных формах методом хромато-масс-спектрометрии;

• провести валидацию разработанной методики количественного определения примеси сероуглерода в инфузионных лекарственных формах методом хромато-масс-спектрометрии;

• разработать методику идентификации и количественного определения примеси четырёххлористого углерода в аэрозольных лекарственных формах методом газожидкостной хроматографии с детектором электронного захвата;

• провести валидацию разработанной методики количественного определения примеси четырёххлористого углерода в аэрозольных лекарственных формах методом газожидкостной хроматографии с детектором электронного захвата.

Научная новизна исследований. Впервые обоснована необходимость

закрепления на нормативном уровне осуществления обязательного контроля

примеси сероуглерода в инфузионных лекарственных формах и примеси

четырёххлористого углерода в аэрозолях.

Впервые разработана методика идентификации и количественного

определения сероуглерода методом хромато-масс-спектрометрии, как

возможной высокотоксичной примеси в инфузионных лекарственных формах, укупориваемых резиновыми пробками на основе ТМТД.

Проведена валидация разработанной методики идентификации и количественного определения примеси сероуглерода в инфузионных лекарственных формах.

Впервые разработана газохроматографическая методика идентификации и количественного определения четырёххлористого углерода, как возможной высокотоксичной примеси газов-пропеллентов в аэрозольных лекарственных формах.

Проведена валидация разработанной методики идентификации и количественного определения примеси четырёххлористого углерода в аэрозольных лекарственных формах.

Теоретическая и практическая значимость работы. Состоит в том, что на основании проработки литературных данных, доказано пагубное воздействие высокотоксичной примеси сероуглерода, присутствующей в инфузионных лекарственных средствах, укупориваемых чёрными пробками. Обоснован выбор метода хромато-масс-спектрометрии для контроля содержания сероуглерода в инфузионных лекарственных формах.

Также доказано токсическое воздействие примеси четырёххлористого углерода на организм человека в аэрозольных лекарственных средствах, содержащих в качестве газов-пропеллентов некоторых фреонов. Обоснована необходимость использования газожидкостной хроматографии с детекцией электронного захвата для обнаружения и количественного определения четы-реххлористого углерода в аэрозольных лекарственных формах.

На основе проведенных исследований разработаны и апробированы:

1. Методика определения сероуглерода в инфузионных лекарственных средствах методом хромато-масс-спектрометрии в лабораторных условиях ЦКП (НОЦ) РУДН и апробирована в лаборатории спектральных методов анализа ИЦЭКЛС ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России (акт внедрения от 15.11.2022 г.).

Результаты внедрения методики определения сероуглерода в инфузион-ных лекарственных средствах методом хромато-масс-спектрометрии включены в перспективный план развития прецизионных инструментальных методов анализа ЦКП (НОЦ) РУДН и показали возможность ее использования при контроле качества инфузионных лекарственных препаратов (акт внедрения от 15.11. 2022 г.) (акт внедрения от 20.06. 2021 г.).

2. Методика определения четыреххлористого углерода в аэрозолях методом газовой хроматографии в лабораторных условиях ЦКП (НОЦ) РУДН и апробирована в лаборатории спектральных методов анализа ИЦЭКЛС ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России (акт внедрения от 15.11.2022 г.).

Результаты внедрения методики определения четыреххлористого углерода в аэрозолях методом газовой хроматографии включены в перспективный план развития прецизионных инструментальных методов анализа ЦКП (НОЦ) РУДН и показали возможность ее использования при контроле качества аэрозольных лекарственных форм. (акт внедрения от 15.11. 2022г.) (акт внедрения от 20.06. 2021 г.).

3. Основные положения диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры Биотехнологии и промышленной фармации (БТиПФ) Института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет» Министерства образования и науки Российской Федерации (акт внедрения от 19.04.2023 г.).

Методология и методы исследования. Методологической основой данного диссертационного исследования послужили литературные данные, как отечественных, так и зарубежных авторов, позволившие определить правильный выбор направления исследования. Использованы методы: ГЖХ с масс-детекцией и внутренней стандартизацией, ГЖХ с детекцией электронного захвата. Валидационные исследования проводились в соответствии с требованиями ГФ РФ XIV издания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты разработки газохроматографической методики идентификации и количественного определения примеси сероуглерода в инфузионных лекарственных формах.

2. Результаты валидационных исследований разработанной газохроматографической методики количественного определения примеси сероуглерода в инфузионных лекарственных формах.

3. Результаты разработки газохроматографической методики идентификации и количественного определения примеси четыреххлористого углерода в аэрозольных лекарственных формах.

4. Результаты валидационных исследований разработанной газохроматографической методики количественного определения примеси четыреххлористого углерода в аэрозольных лекарственных формах.

Результаты исследования были внедрены и прошли апробацию в лаборатории спектральных методов анализа ИНЭКЛС ФГБУ «НЦЭСМП» (Приложения 2,3).

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность научных положений и выводов определяется достаточными по своему объему данными, современными методами исследования и статистической достоверностью полученных результатов. Результаты, полученные при проведении исследований, статистически обработаны и представлены в формулах, таблицах и на рисунках, которые приведены в тексте диссертации.

Основные положения диссертации обсуждались на международной научно-практической конференции «Наука и образование: отечественный и зарубежный опыт» (6 апреля 2018, г. Белгород); на международной научно-практической конференции «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке» (28 ноября 2018, г. Москва); на международной научно-практической конференции «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке» (25 ноября 2020, г. Москва), на международной научно-практической конференции «Современные проблемы фармации» (10 ноября

2022, г. Самара), на международной научно-практической конференции «Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации» (25 ноября 2022, г. Электрогорск).

Публикации по теме. Основные научные результаты отражены в 12 научных публикациях, в том числе: 1 статья в журнале МБД Scopus, 5 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК, один объект интеллектуальной собственности.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.4.2 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии со Стратегией научно-технологического развития Российской Федерации, Федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», в то же время работа учитывает задачи «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года».

Личный вклад автора. Автор принимал активное участие в определении направления исследования, формулировании цели и постановке задач диссертации. Автор непосредственно участвовал в подборе и анализе научной и научно-технической литературы, получении, обработке и анализе экспериментальных результатов и формулировании научных выводов по работе. Также диссертант принимал участие в разработке проекта нормативной документации и написании научных публикаций по результатам проведенных экспериментов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц и 43 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, экспериментальных исследований, заключения, библиографического списка и приложений. Список литературы включает 160 источников, из них 53 работы зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика сероуглерода и его производных

Сероуглерод как химический агент достаточно широко применим. Так, в производстве вискозы он является исходным продуктом при получении ксантогенатов целлюлозы, аналогично в синтезе четыреххлористого углерода, используется в качестве растворителя и экстрагента [86, 124].

Из-за высокой токсичности сероуглерода нормативами определена его предельно допустимая концентрация в воздухе населенных пунктов: среднесуточная - 0,005 мг/м3, максимальная разовая - 0,03 мг/м3. В воздухе рабочей зоны производственных помещений она составляет 1 мг/м3, порог обонятельного ощущения - 0,08 мг/м3. При концентрации 1500 мг/м3 уже через 30 мин возникает головная боль, головокружение, тошнота. Острое отравление средней тяжести приводит к состоянию наркоза. Концентрации 5000-10000 мг/м3 вызывают потерю сознания, глубокий наркоз. Смертельная концентрация составляет 12400 мг/м3 в течение 30 мин [7, 64]. Производным сероуглерода является тетраметилтиурамдисульфид (далее

ТМДТ - это кристаллическое вещество от белого со слабым желтовато-зеленоватым оттенком до светло-жёлтого с зеленоватым оттенком цвета. Температура плавления после высушивания 70 -73°С. Практически нерастворим в воде, кислотах и щелочах, трудно растворим в этаноле, умеренно растворим в эфире, очень легко растворим в хлороформе [97, 98,135, 155]. Структурная формула тетурама представлена на рисунке 1.

ТМТД).

Рисунок 1 - Структурная формула тетурама

В зарубежных фармакопеях ТМТД по цвету характеризуется как порошок белый, серовато-белый или желтоватый, а также как почти белый. В ряде случаев при оценке внешнего вида образцов препарата возникают сложности, связанные с неоднозначным описанием их цвета различными экспериментаторами [98, 153, 155].

Представляется важным, что ТМТД синтезирован в 1871 году путем конденсации сероуглерода с диэтиламином [8, 13]. Синтез тетурама представлен на рисунке 2.

Рисунок 2 - Схема синтеза тетурама 1.2. Токсикологическая характеристика производных сероуглерода

Сероуглерод является веществом второго класса токсичности. Его смертельная доза при попадании внутрь составляет 1,0 г. Ему присуще местное раздражающее, резорбтивное действие, он обладает нейротоксическими, психотропными свойствами, которые ассоциированы с наркотическим воздействием на ЦНС [15, 50, 86, 130]. Но другие исследователи считают, что сероуглерод, прежде всего, является сосудистым ядом [65, 88,108, 110, 112].

Сероуглерод преимущественно может попадать в макроорганизм ингаляционно. Может сероуглерод всасываться и трансдермально. В нативном виде сероуглерод в части может выделяться с выдыхаемым воздухом, но в основном он подвергается биотрансформации и выводится из организма почками и кишечником в виде неорганических солей. Может также выделяться с женским молоком [45,115, 147].

Доказано тетурамоподобное действие сероуглерода: при повышенном содержании алкоголя в крови под влиянием ТМТД происходит усиленная выработка уксусного альдегида и других высокотоксичных метаболитов [ 46, 93, 148].

Интоксикация сероуглеродом легкой степени подобна алкогольному опьянению - возбуждение, немотивированные поступки; интоксикации средней тяжести протекают в форме острой психотической вспышки, обычно по оставляющей серьезных последствий; тяжелые - подобны хлороформному наркозу; возможны последующие нарушения психики [64].

Хроническая интоксикация в начальной стадии характеризуется развитием астенического или неврастенического синдрома с вегетативной дисфункцией. Упорные головные боли, расстройства сна (сонливость или бессонница, обильные сновидения), общая слабость, потливость, неприятные ощущения в области сердца. Сравнительно рано развиваются нарушения эмоциональной сферы: раздражительность, резкие колебания настроения. Объективными симптомами в этой стадии интоксикации являются вялость, быстрая истощаемость, ослабление памяти и внимания, эмоциональная лабильность, явления вегетативной дисфункции, угнетенно конъюнктивального и глоточного рефлексов. При прогрессировании интоксикации нарастает интенсивность жалоб, усиливаются вегетативные нарушения. Нередко уже в этой стадии интоксикации могут быть обнаружены поражения периферической нервной системы, преимущественно в виде вегетативно-сенситивного полиневрита [65, 107].

При дальнейшем прогрессировании токсического процесса развивается диффузное органическое поражение центральной нервной системы, протекающее по типу энцефалопатии или энцефалополиневрита. В этой стадии интоксикации наблюдаются интенсивные головные боли, резкое снижение памяти, иногда галлюцинации, состояние депрессии, апатии (потеря интереса к работе, развлечениям, равнодушие к близким людям), заторможенность, немотивированные приступы гнева [8 6].

16

На фоне выраженного астенического синдрома определяются органические микросимптомы. Явления полиневрита в этой стадии могут быть выраженными, но могут и отсутствовать [6 4].

Как в функциональной, так и в органической стадии интоксикации могут наблюдаться пароксизмальные вегетативные кризы. Наряду с изменениями нервной системы, при хронической интоксикации сероуглеродом отмечаются различные нарушения сердечно-сосудистой системы - нейроциркуляторная дистония (чаще по гипертоническому типу), миокардиодистрофия. Продолжительное воздействие сероуглерода может способствовать развитию атеросклероза мозговых и коронарных артерий. У многих больных сероуглеродной интоксикацией наблюдаются ретинопатии (микроаневризмы, точечные или сливные геморрагии, экссудаты в сетчатке) [74].

Нередко обнаруживаются нарушения функции эндокринных желез (потеря либидо, расстройства менструального цикла и нарушения беременности у женщин, импотенция у мужчин), заболевания органов пищеварения (нарушение желудочной секреции, гастриты, язвенная болезнь), нарушение функции печени. В крови иногда наблюдаются умеренная гипохромная анемия, моноцитоз и лимфоцитоз, низкая СОЭ [6 5].

Тетурамоподобное действие сероуглерода и превращение в организме тетраэтилтиурамдисульфида в сероуглерод определяют необходимость рассмотрения токсикологических свойств ТМДТ [76, 132, 139, 143].

Описаны случаи смертельные случаи отравления ТМТД людей [13, 22, 55, 134, 155].

Отравления могут возникать при непосредственном контакте с ТМТД, а также в условиях загрязнения им окружающей среды [12, 17, 24, 32, 51, 102, 128].

Летальная доза для человека составляет 30 г ТМТД, которая резко снижается при наличии алкоголя в крови более 1% - до 1 г [32, 79].

В макроорганизме ТМТД и некоторые его метаболиты ингибируют ацетальдегиддегидрогеназу, задерживают ферментную биотрансформацию на этапе образования из алкоголя уксусного альдегида, катехоламинов и серотонина [44]. В результате повышается содержание ацетальдегида, дофамина и одновременно снижается содержание норадреналина, адреналина и 5-гидроксииндол-3-уксусной кислоты [131].

Непосредственно отравление вызывают токсические метаболиты ТМТД, в основном, сероуглерод и диэтилтиокарбамиды, которые связывают металлы, выполняющие во многих ферментных системах роль кофакторов [55].

Следует отметить органы и системы макроорганизма, на которые ТМТД оказывает токсичное действие, вызывая в их строении и функциях различного рода изменения: печень [39, 49, 62, 100], поджелудочная железа [37, 89], мочеполовые органы [16]. Также, ТМТД инактивирует сульфгидрильные группы серосодержащих ферментных систем (гексокиназы, каталазы, НАД, сукцинатдегидрогеназы, АТФ-азы и др.), что приводит к нарушению соответствующих обменных процессов [44, 48, 61, 72, 133]; оказывает прямое влияние на различные звенья обмена веществ, образуя ковалентные связи с SH-группами в активном центре альдегиддегидрогеназы и других ферментов [72, 120, 152], тем самым, оказывая неспецифическое угнетающее действие на их активность.

Накапливающийся в тканях при введении ТМТД ацетальдегид (особенно в комбинации с этанолом) реагирует с кетокислотами, SH-, КН2-группами белков и некоторыми липидами, в частности с фосфатидилэтаноламином, оказывая прямое и опосредованное действие на превращения липидов в организме [138].

Если говорить о клинической картине «этанол-тетурамовой» реакции макроорганизма, то надо сказать, что она не зависит от количества принятого этанола, но зависит от дозы принимаемого ТМТД и проявляется интенсивной головной болью, головокружением, двоением в глазах, общей

слабостью, покраснением кожных покровов («пылающая кожа»), возбуждением, одышкой, тошнотой, многократной рвотой, болями за грудиной, тахикардией и др. [38, 5 5, 87, 90]. Иногда развиваются миоз и блефароспазм. Первоначально АД кратковременно повышается, а затем начинает снижаться параллельно угнетению сознания. При гипертоксической реакции могут возникать судорожный синдром, нарушение ритма сердца, кома, глубокая гипотензия, остановка дыхания [79].

Диагностические сложности возникают при многих формах отравления ТМТД, т. к. в развитии «этанол-тетурамовой» реакции нет специфических и патогномоничных симптомов [55, 79, 145].

1.3. Упаковка и производители инфузионных растворов

Резиновые укупорочные средства классифицируют на два типа: тип I и тип II. Укупорочные средства типа I, которые соответствуют более строгим требованиям по отношению к укупорочным средствам типа II, обычно используют для водных растворов для парентерального применения. Резиновые укупорочные средства типа II, как правило, предназначены для неводных лекарственных средств, и, обладая свойствами, оптимизированными для специального использования (например, многоразового прокалывания), они могут не отвечать всем требованиям, предъявляемым к укупорочным средствам типа I из-за своего внешнего вида, химического состава эластомера.

К укупорочным средствам, применяемым для упаковки конкретного лекарственного препарата, предъявляются следующие требования:

- компоненты лекарственного средства, находящиеся в контакте с укупорочным средством, не должны адсорбироваться на его поверхности, а также проникать в укупорочное средство в количестве, способном оказать неблагоприятное воздействие на качество лекарственного препарата;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Селютин Олег Анатольевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.А. Заболевания дыхательных путей / С.А. Авдеев // Фармацевтический вестник. - 2000. - № 5.- 13-15 с.

2. Администрация Московской области фармацевтическое управление письмо 13 мая 1997 г. N 8-06-18 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www. alppp .ru/law/hozj aj stvennaj a-

dejatelnost/promyshlennost/35/pismo-farmupravlenija-mo-ot-13-05-1997--8-06-18.html (Дата обращения - 11.05.2021).

3. Акционерное общество «Биохимик». [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.biohimik.ru/ (Дата обращения - 10.04.2021).

4. Аналитическая хроматография и капиллярный электрофорез: Материалы IV Всероссийской конференции с международным участием (г. Краснодар, 27 сентября - 3 октября). - Краснодар, 2020.

5. Астрафарм [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.astm-farm.ru/katalog.htm (Дата обращения - 10.04.2021).

6. Башура, Г.С. Большие заслуги маленького аэрозоля / Г.С. Башура. - М.: Мир, 2002. - 268 с.

7. Беспамятнов Г.П., Кротов Ю.А. Предельно допустимые концентрации химических веществ в окружающей среде: Справочник / Г.П. Беспамятнов, Ю.А. Кротов. - Л.: Химия, 1985. - 528 с.

8. Блох Г.А. Органические ускорители вулканизации каучуков / Г.А. Блох. -М., Л.: Химия, 1964. — 545 с.

9. Брыкина Г.Д., Марченко Д.Ю., Шпигун О.А. Твердофазная спектрофото-метрия / Г.Д. Брыкина, Д.Ю. Марченко, О.А. Шпигун // Журн. аналитической химии. - 1995. - Т. 50, № 5. - C. 484-491.

10. Булатов, А.Е. Перспективы развития производства инфузионных растворов на территории Российской Федерации : дис. ... кандидата фармацевтических наук : 14.04.03 / Булатов Андрей Евгеньевич. - Санкт-Петербург, 2013. - 148 с.

11. Булатов А.Е., Трофимова Е.О. Анализ тенденций в использовании первичной упаковки при производстве инфузионных растворов в РФ / А.Е. Булатов, Е.О. Трофимова // Ремедиум. - 2013. - № 1. - С. 48-51.

12. Буркацкая, Е.Н., Глысина Г.Г., Карпенко В.Н. Лабораторная диагностика интоксикаций пестицидами / Е.Н. Буркацкая, Г.Г. Глысина, В.Н. Карпенко. - М.: Медицина, 1978. - 125 с.

13. Бырько В.М. Дитиокарбаматы / В.М. Бырько. - Москва: Наука, 1984. -342 с.

14. Быстрые методы определения вредных веществ в воздухе / Е.А. Перегуд [и др.]. - Москва : Государственное научно-техническое издательство химической литературы [Госхимиздат], 1962.

15. Гадаскина И.Д., Филов В.А. Превращения и определение промышленных органических ядов в организме / И.Д. Гадаскина, В.А. Филов. - Л: Медицина 1971. - С. 254-255.

16. Гарбер, М.Р., Коваленко А.Е. Влияние тетурама на уровень тестостерона и спермиогенез у больных алкоголизмом / М.Р. Гарбер, А.Е. Коваленко // Проблемы эндокринологии. - 1988. - Т. 34, № 1. - С. 31-34.

17. Гигиенические критерии состояния окружающей среды, 78. Дитиокарба-матные пестициды, этилентиомочевина и пропилентиомочевина: общее введение / Всемирная организация здравоохранения. - Женева, 1991. -143 с.

18. ГОСТ 19212-87 Дифтордихлорметан (хладон 12). Технические условия [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://allgosts.ru/71/080/gost_19212-87?ysclid=lj2wx3qajo47584991

19. ГОСТ 8502-93 Дифторхлорметан (хладон 22) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://allgosts.ru/71/080/gost_8502-93

20. Государственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. - XIV изд. - Т.1. - М., 2018. - 1814 с.

21. Глузман, Л.Д. Лабораторный контроль коксохимического производства /

Л.Д. Глузман. - М., Металлургия, 1968. - 473 с.

122

22. Глухова, Л.Г. Сочетанное влияние пестицидов и этанола на организм человека (обзор литературы) / Л.Г. Глухова // Врачебное дело. - 1989. - № 11. - С. 102-106.

23. Гризодуб, А.И. Стандартизированные процедуры валидации методик контроля качества лекарственных средств / А.И. Гризодуб. - Харьков: Государственное предприятие «Украинский научный фармакопейный центр лекарственных средств», 2016. - 396 с.

24. Грушевская Н.Ю. Определение ускорителя вулканизации тиурама Д и некоторых продуктов его превращения при санитарно-химических исследованиях резин / Н.Ю. Грушевская // Гигиена и санитария. - 1986. - №4. - С. 59-61.

25. Грушко Я.М. Вредные органические соединения в промышленных выбросах в атмосферу / Я.М. Грушко. - Л.: Химия, 1982. - 216 с.

26. Губин, М. М., Азметова, Г. В. Особенности технологии производства новой лекарственной формы - Каметон-спрей (часть ^ / М.М. Губин, Г.В. Азметова // Ремедиум. - 2007. - №3. - С. 61-63.

27. Гужова, С.В. Термоэластопластичный материал для пробок фармацевтического назначения. - Автореферат дисс. ... канд. технических наук : 05.17.06 / Гужова Светлана Владимировна. - Казань, 2017. - 20 с.

28. Дальхимфарм [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://dhf.khv.ru/ (Дата обращения - 10.04.2022).

29. Другов, Ю.С. Газохроматографический анализ загрязненного воздуха: Практическое руководство : практическое руководство / Ю. С. Другов, А. А. Родин. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013. - 528 с.

30. Евразийская экономическая комиссия коллегия, Решение №150 от 25.10.2022.

31. Евразийская экономическая комиссия коллегия, Решение №100 от 11.08.2020.

32. Жаворонков, Н.И. Патогенез, диагностика, лечение и профилактика

123

отравлений животных карбаматными пестицидами : диссертация ... доктора ветеринарных наук : 16.00.04 / Жаворонков Николай Иванович. -Москва, 1980. - 462 с.

33. Зайнутдинов Х.С. Определение тетраметилтиурамдисульфида и трихлор-фенолята меди в трупном материале методом производной спектрофото-метрии / Х.С. Зайнутдинов // Судебно-медицинская экспертиза. - 1990. -Т. 33, № 4. - С. 27-30.

34. Зинченко, А.А. Фармакопейные аспекты контроля соединений серы в пробках препаратов для парентерального применения / А.А. Зинченко // Фармаком. - 2006. - №4. - С. 8.

35. Зинченко А.А., Жилякова Е.Т. Определение серосодержащих примесей в лекарственных препаратах, предназначенных для внутривенного введения / А.А. Зинченко, Е.Т. Жилякова // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - N 5. - С. 48-52.

36. Исследование состава веществ, мигрирующих в инфузионные лекарственные препараты из укупорочных пробок на основе галобутилкаучу-ков / С.В. Гужова, Н.Н. Симонова, Н.К. Романова [и др.] // Вестник рос-здравнадзора. - 2014. - №2.- С. 37-44.

37. Каскевич, Л.М. Влияние тетраметилтиурамдисульфида на внешнесекре-торную функцию поджелудочной железы / Л.М. Каскевич // Фармакология и токсикология. - 1976. - Т. 39, № 1. - С. 56-59.

38. Каскевич, Л.М. Клиника хронических интоксикаций, вызванных тетраме-тилтиурамдисульфидом / Л.М. Каскевич, В.П. Безуглый // Врачебное дело. - 1973. - № 3. - С. 5-7.

39. Каскевич, Л.М. Применение реогепатографии в диагностике токсикохи-мических поражений печени у лиц, работающих с ТМТД / Л.М. Каскевич // Гигиена и санитария. - 1975. - № 10. - С. 2.

40. Компания ООО ЗЕРОМЕД [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://zeromed.ru/shop/product/view/211/4372 (Дата обращения -11.05.2021).

41. Концерн «ЭСКОМ» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://escom.pro/ (Дата обращения - 10.04.2021).

42. Крамаренко В.Ф., Туркевич Б.М. Анализ ядохимикатов / В.Ф. Крама-ренко, Б.М. Туркевич. - Москва : Химия, 1978. - 263 с.

43. Красфарма [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://kraspharma.ru/ (Дата обращения - 10.04.2021).

44. Курбат, Н.М. Влияние производных дитиокарбаминовой кислоты на активность гексокиназы / Н.М. Курбат, М.А. Евец, М.В. Кораблёв // Гигиена труда и охрана здоровья населения: сб. материалов. - Минск, 1974. - С 162-164.

45. Курляндский, Б.А. Общая токсикология / Б.А. Курляндский. — М.: Медицина, 2002. — 608 с.

46. Лекарственные средства в клинике алкоголизма и наркоманий / Гофман А.Г., МузыченкоА.П. [и др.]. - Москва, 1999 г.

47. Локс, Ф. Упаковка и экология / Ф. Локс. - Москва: 1999. - 219 с.

48. Макарова Л.Ф. Влияние тиурама Д на активность окислительных ферментов печени в эксперименте / Л.Ф. Макарова // Гигиена и санитария. - 1988.

- №10. - С. 81

49. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -Москва: ООО «Издательство Новая Волна», Издатель С. Б. Дивов, 2002.— 540 с.

50. Медицинская информация [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://med-z.info/6012 (Дата обращения - 20.11.2021).

51. Мельников, Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение / Н.Н. Мельников. - Москва: Химия, 1987. - 712 с.

52. Методика определения летучих серосодержащих веществ в препаратах для внутривенного введения / Е.Т. Жилякова, О.О. Новиков, О.А. Селю-тин [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006.

- Т.142. - №12. - С. 701-703.

53. Методы определения микроколичеств пестицидов в продуктах питания,

125

кормах и внешней среде: Справочник. - Т. 2 / Сост. Клисенко М. А., Калинина А. А., Новикова К. Ф. [и др.]. - Москва: Агропромиздат, 1992. — 416 с.

54. Методы твердофазной спектроскопии в анализе воздуха рабочей зоны / С.В. Качин, Н.А. Козель, С.А. Сагалаков [и др.] // Вестник Красноярского государственного университета. Естественные науки. - 2003. - № 2. - С. 115-122.

55. Михайлов, И.Б. Основы фармакотерапии детей и взрослых: руководство для врачей / И.Б. Михайлов. - Москва: АСТ; Санкт-Петербург: Сова, 2005. - 798 с.

56. Моложанова, Е.Г. Метод одновременного определения в почве микроколичеств пестицидов различных групп / Е.Г. Моложанова, Л.Б. Ремизова // Гигиена и санитария. 1973. №11. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/metod-odnovremennogo-opredeleniya-v-pochve-mikrokolichestv-pestitsidov-razlichnyh-grupp (дата обращения: 16.02.2022).

57. МОСФАРМ [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.mosfarm.su/ (Дата обращения - 10.04.2021).

58. Мужановский Э.Б. Определение содержания тетурама и тиурама в биологическом материале [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.a4aea525-630e04cc-b1cfe2c9-74722d776562/https/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/456515/ (Дата обращения - 10.04.2021).

59. Мусийчук, Ю.И. Врачебная экспертиза при отравлениях химическими веществами / Ю.И. Мусийчук. - СПб, 2007. - 64 с.

60. Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.polysan.ru/ (Дата обращения - 10.04.2021).

61. Непесова, Ш.А. Активность ферментов лизосом различных органов крыс

при воздействии тетраметилтиурамдисульфида / Ш.А. Непесова, А.В. Васильев, В.А. Тутельян // Гигиена и санитария. - 1985. - №1. - С. 89-91.

62. О влиянии дисульфирама на функцию печени / Г.П. Колупаев [и др.] // Советская медицина. - 1986. - № 5. - С. 81-82.

63. Опыт использования метода MALDI/TOF/MS в фармацевтическом анализе / Писарев Д.И., Новиков О.О., Васильев Г.В. [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - Т. 18, № 10-2 (129). - С. 76-85.

64. Отравление сероуглеродом [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.f-med.ru/toksikologia/serouglerod.php (Дата обращения -22.02.2020).

65. Отравление сероуглеродом [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://homehelper.in.ua/zdorovye/otravlenie-serouglerodom.html (Дата обращения - 20.11.2020).

66. Особенности определения ТМТД в биологическом материале / В.К. Шор-манов [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. - 2010. - Т. 53, № 2. -С. 45-49.

67. Павловская, Г.С., Овечкин, В.Г. Методические указания на определение вредных веществ в воздухе / Г.С. Павловска, В.Г. Овечкин. - Москва: ЦРИА «МОРФЛОТ. - 1981.

68. ПАО «Биосинтез» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://biosintez.com/ (Дата обращения - 10.04.2021).

69. Патент № 2581745 Российская Федерация. МПК G01N30/00. Способ па-рофазного определения массовой концентрации четыреххлористого углерода, метиленхлорида, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, 1.1.2-трихлорэтана методом газовой хроматографии. №2014151108/28. Дата заяв. -16.12.2014, опубл. - 20.04.2016. Соболевская Л.А.

70. Пимков, И.В. Спектрофотометрическое определение диэтилдитиокарба-мата натрия / И.В. Пимков // Химия и химическая технология. - 2007. - Т. 50, вып. 6. - С. 111-112.

71. Повышение селективности полярографического определения тетурама / М.С. Гойзман [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1991. - Т. 25, № 2. - С. 77-81.

72. Познякова Т.Н. Ингибирование дисульфирамом альдегидредуктазы печени крыс / Т.Н. Познякова // Украинский биохичический журнал. - 1987. - Т. 59, № 3. - С. 19-23

73. Попов, А.А. Сорбционно-фотометрическое и сорбционно-люминесцент-ное определение микрокомпонентов в газах / А.А. Попов, К.К. Рунов // Концентрирование следов органических соединений. - М.: Наука, 1990. -С. 143-156.

74. Примесь - сероуглерод [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.ngpedia.ru/id318465p1.html (Дата обращения: 03.05.2021).

75. Пробки [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://medprobka.ru/product1/ (Дата обращения - 15.01.2021).

76. Прогнозируемые нелекарственные осложнения в терапии с использованием инфузионных растворов / Куликовский В.Ф. [и др.] // Научный результат. Серия Медицина и фармация. - 2015. - Т. 1, № 3. - С. 5-14.

77. Райст, П. Аэрозоли: введение в теорию / П. Райст. -М.: Мир, 1987.

78. Распоряжение Правительства РФ от 27.10.2017 N 2371-р «Об установлении количества конкретных озоноразрушающих веществ в допустимом объеме потребления озоноразрушающих веществ в Российской Федерации и допустимого объема производства озоноразрушающих веществ в Российской Федерации на 2018 год».

79. Регистр лекарственных средств России РЛС: энциклопедия лекарств -15-й вып. - Москва: РЛС-2007, 2006. - 1488 с.

80. Рецептура и свойства резин для изготовления изделий медицинского назначения: Каталог-справочник / Р.А. Вышегородская, Г.К. Мельникова, И.А. Элькина [и др.]. - М.: ЦНИИТЭнефтехимия,1985. - 560 с.

81. Руководство по контролю вредных веществ в воздухе рабочей зоны / [Муравьева С. И. и др.]. - Москва : Химия, 1991. - 368 с..

128

82. Рунов, В.К. Молекулярные сорбционно-спектроскопические методы анализа вод и воздуха / В.К. Рунов, С.В. Качин // Заводская лаборатория. -1993. - Т. 59. - № 7. - С. 1-4.

83. Рынок инфузионных растворов России [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://prcs.ru/files/gotovie-marketingovie-issledovanija/infuzionnie-rastvori.pdf (Дата обращения - 22.02.2020).

84. Садртдинова, Р.Р. Методы определения пестицидов / Р.Р. Садртдинова // Проблемы Науки. 2016. №1 (43). - URL: https://cyberleninka.rU/article/n/metody-opredeleniya-pestitsidov (дата обращения: 16.02.2022).

85. Санитарно-химические исследования многокомпонентного состава веществ, мигрирующих из резиновых медицинских пробок на основе бутил-каучуков / С.В. Гужова, Н.Н. Симонова, А.Г. Лиакумович [и др.] // Вестник росздравнадзора. - 2013. - №5.- С. 44-49.

86. Сероуглерод [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://umc.kirov.ru/materials/ahov/serouglerod.htm (Дата обращения -22.02.2020).

87. Сиволап, Ю.П. Фармакотерапия в наркологии / Ю.П. Сиволап, В.А. Савченко; под ред. Н.М. Жарикова. - Москва: Медицина, 2000. - 352 с.

88. Скорая помощь [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.03.ru/section/03/2071533 (Дата обращения - 22.02.2020).

89. Станкевич, П.Б. Влияние тетурама и диэтилдитиокарбамата натрия на моторную функцию ЖКТ животных / П.Б. Станкевич, Н.М. Курбат // Здравоохранение Белоруссии. - 1988. - № 8. - С. 42-44.

90. Структурно-метаболические и функционально-поведенческие показатели постнатальной токсичности тетраметилтиурамдисульфида в эксперименте / Л.Н. Бадаева, Н.В. Кокшарева, Л.М. Овсянникова [и др.] // Гигиена и санитария. - 1986. - №6. - С. 23-26.

91. Сфера-Фарм [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.sphera-

pharma.com/ (Дата обращения - 10.04.2021).

129

92. Тенцова, М.Т. Полимеры в фармации / М.Т. Тенцова. -Москва: Медицина, 1985.

93. Тетурам (ТеШгатит). Фармакологическое действие [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://med-z.info/6012 (Дата обращения: 21.11.2020).

94. ТУ 9467-001-54607141-2008 «Пробки и крышки для укупорки банок и флаконов с лекарственными средствами. Технические условия» от 17 декабря 2008.

95. Фреон 12 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://фреон12.рф/?yclid=1863104055836680682 (Дата обращения -10.04.2020).

96. Фреон 12 - злейший враг человечества или жертва судебной ошибки? [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.rasxodnik.com/news.php?code=3 (Дата обращения -10.04.2020).

97. ФСП-42-0015605804 (таблетки тетурама) (госудадарственный стандарт качества лекарственного средства). - ОАО «Татхимфармпрепараты», 2005. - 9 с.

98. ФСП-42-0550630805 (тетурам) (госудадарственный стандарт качества лекарственного средства). - ОАО «Фармстандарт-Лексредства», 2006. - 10 с.

99. Хализова, О.Д. Методы определения вредных веществ в воздухе и других средах / О.Д. Хализова. - Москва : Медгиз, 1961.

100. Хамидова, М.Х. Принципы лечения больных с алкогольным поражением печени / М.Х. Хамидова, Д.О. Облаяров // Медицинский журнал Узбекистана. - 1991. - № 3. - С. 35-38.

101. Характеристика пропеллентов [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://studbooks.net/1557712/meditsina/harakteristika_propellentov (Дата обращения - 10.04.2020).

102. Черпак В.В. Санитарно-гигиеническая характеристика условий труда и

130

состояние здоровья работающих с тетраметилтиурамдисульфидом [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.ef3ea515-630e0e5e-bdab23f4-74722d776562/https/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5142514/ (Дата обращения - 10.04.2020).

103. Шорманов, В.К. Определение фурадана в биологических жидкостях / В.К. Шорманов // Судебно-медицинская экспертиза. - 2005. - №5. - С. 36-39.

104. Шорманов, В.К. Сравнительное изучение изолирования ТМТД из биологического материала / В.К. Шорманов, А.В. Ким // Материалы всероссийского совещания судебно-медицинских экспертов по применению правил и медицинских критериев определения степени тяжести вреда, причинённого здоровью человека и итоговой научно-практической конференции РЦСМ. - Москва, 2008. - С. 223-225.

105. Экология [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://studfiles.net/preview/2486730/ (Дата обращения - 10.04.2020).

106. Юргель, Н.В. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / Н.В. Юргель, А.Л. Младенцева. - Москва: Издательство «Спорт и Культура - 2000» - 2007.

107. Яковлева Е.Ю. Анализ легких углеводородов и сернистых соединений на пористослойных капиллярных колонках с неполярной фазой / Е.Ю. Яковлева, Ю.В. Патрушев // Катализ в промышленности. - 2020. - Т. 20, №2 2. - С. 84-91.

108. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). Toxicological Profile for Carbon disulfide (Update). - Atlanta: Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services, 1996.

109. Azibe Yildiz. Protective effects of dexpanthenol in carbon tetrachloride-in-duced myocardial toxicity in rats / A. Yildiz, T. Demiralp, N. Vardi [et al.] // Tissue and Cell. - 2022. - Vol. 77.

110. Bocos-Bintintan, V. Hunting for Toxic Industrial Chemicals: Real-Time Detection of Carbon Disulfide Traces by Means of Ion Mobility Spectrometry/ V.

131

Bocos-Bintintan, I.A. Ratiu // Toxics. - 2020. - Dec 14;8(4):121.

111. Cabrera HA, Menezes HC, Oliveira JV, Batista RF. Evaluation of residual levels of benomyl, methyl parathion, diuron, and vamidothion in pineapple pulp and bagasse (Smooth cayenne) / H.A. Cabrera, H.C. Menezes, J.V. Oliveira [et al.] // J Agric Food Chem. - 2000. - Nov. - 48(11):5750-3. doi: 10.1021/jf9911444. PMID: 11087549.

112. Carbon disulfide induced decidualization disorder in the mice uterus at the window of implantation / F. Huang, Y. Wu, D. Zhang [at al.] // Ecotoxicol Environ Saf. - 2020. - Mar 1;190:110069.

113. Carbon tetrachloride exposure induces ovarian damage through oxidative stress and inflammatory mediated ovarian fibrosis / L. Xue, X. Li, X. Zhu [et al.] // Ecotoxicol Environ Saf.- 2022. - Sep 1;242:113859.

114. Carbon tetrachloride poisoning from an antique fire extinguisher / C.W. Meaden, G. Procopio, D.P. Calello [et al.] // The American Journal of Emergency Medicine. - 2020. - Vol. 38, Is. 10. - P. 2139-2141.

115. Carbon Tetrachloride Toxicity [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp30.pdf (Дата обращения -11.10.2022).

116. Chloroquine ameliorates carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice via the concomitant inhibition of inflammation and induction of apoptosis / C. Dai, X. Xiao, D. Li [et al.] // Cell Death Dis. - 2018. - Nov 26;9(12): 1164.

117. CPMP/ICH/381/95 (ICH Topic Q 2 (R1)). - Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology.

118. Detection of a glutathionyl-carbonylated group (GS-CO-) on D-dopachrome tautomerase with preferential binding of GS-CO- to MIF proteins in rat livers damaged by carbon tetrachloride / Mineyoshi Hiyoshi, Harumi Osago, Mikiko Kobayashi-Miura [et al.] // Chemico-Biological Interactions. - 2023. - Vol. 374.

119. Development of automated headspace gas chromatography determination of

dithiocarbamates in plant matrixes / A. Royer, M. Menand, A. Grimault [et al.]

132

// J Agrie Food Chem. - 2001. - May;49(5):2152-8. doi: 10.1021/jf0013196. PMID: 11368570.

120. Disulfiram is a potent inhibitor of proteases of the easpase family / C.S. Nobel, M. Kimland, D.W. Nicholson [et al.] // Chem Res Toxieol. - 1997. -Dec;10(12):1319-24. doi: 10.1021/tx970131m. PMID: 9437520.

121. Eda Güne§, Investigation of the protective effect of acetazolamide and SLC-0111 on carbon tetraehloride-induced toxicity in fruit fly / E. Güne§, H. Aydin, H.F. Nizamlioglu // Toxicology Reports. - 2021. - Volume 8. - Pages 13001304.

122. Effect of silymarin on blood coagulation profile and osmotic fragility in carbon tetrachloride induced hepatotoxicity in male Wistar rats / Aminat Bolanle Po-poola, Emmanuel Oluwaseun Ademilusi, Temitope Gabriel Adedeji [et al.] // Toxicology Reports. - 2022. - Vol. 9. - P. 1325-1330.

123. European Pharmacopoeia. - 5th ed. - Strasbourg: Counsil of Europe, 2005.

124. Fang Z.H. [Analysis of occupational chronic carbon disulfide poisoning: a study of 372 cases] / Z.H. Fang, R.M. Miao, H.Y. Song // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. - 2018. - Mar 20;36(3):202-203.

125. Farago, A. Nachweise und quantitative Bestimmung des Disulfiram in biologischem Material / A. Farago // Archif fur Toxicologie. 1967.

126. Futoshi, S. Environmental Fate and Safety Management of Agrochemicals (Multiresidue Analysis of Pesticides in Foods Using Liquid Chromatog-raphy/Mass Spectrometry) / S. Futoshi // ACS Symposium Serie. - 2005. - Vol. 899. - P. 28-37.

127. García-Reyes, J.F. Large Scale Pesticide Multiresidue Methods in Food Combining Liquid Chromatography- Time-of-Flight Mass Spectrometry and Tandem Mass Spectrometry / J.F. García-Reyes //Analytical Chemistry. - 2007. -79 (19):7308-23.

128. Inoue, T. Fate of Pesticides during Beer Brewing Fate / T. Inoue, Yas. Naga-tomi, K. Suga // J. Agric. Food Chem. - 2011. - Vol. 59, № 8. - P. 3857-3868.

129. Identification of novel glutathione conjugates of disulfiram and diethyldithio-carbamate in rat bile by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Evidence for metabolic activation of disulfiram in vivo / L. Jin, M.R. Davis, P. Hu [et al.] // Chem Res Toxicol. - 1994. - Jul-Aug. 7(4):526-33. doi: 10.1021/tx00040a008. PMID: 7981417.

130. Jortner, B.S. Nerve Fiber Regeneration in Toxic Peripheral Neuropathy/ B.S. Jortner // Toxicol Pathol. 2020 Jan;48(1): 144-151.

131. Lam, J.P., Mays, D.C., Lipsky, J.J. Inhibition of recombinant human mitochondrial and cytosolic aldehyde dehydrogenases by two candidates for the active metabolites of disulfiram / J.P. Lam, D.C. Mays, J.J. Lipsky // Biochemistry. -1997. - Nov. 4;36(44):13748-54. doi: 10.1021/bi970948e. PMID: 9354647.

132. Loo, T.W., Bartlett, M.C., Clarke, D.M. Disulfiram metabolites permanently inactivate the human multidrug resistance P-glycoprotein / T.W. Loo, M.C. Bartlett, D.M. Clarke // Mol Pharm. - 2004. - Nov-Dec. 1(6):426-33. doi: 10.1021 /mp049917l. PMID: 16028354.

133. Matthies, L. Nachweis und Quantifizierung von Hemmstoffen der Acetalde-hyd-Dehydrogenase in Basidiomyceten / L. Matthies. - [S. l.] : Göttingen, 1986. - 65 p.

134. Mechanism of dithiocarbamate inhibition of apoptosis: thiol oxidation by di-thiocarbamate disulfides directly inhibits processing of the caspase-3 proenzyme / C.S. Nobel, D.H. Burgess, B. Zhivotovsky [et al.] // Chem Res Toxicol. - 1997. - Jun. 10(6):636-43. doi: 10.1021/tx970006a. PMID: 9208169.

135. Medical Management Guidelines for Carbon Disulfide [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https ://wwwn.cdc.gov/T SP/MMG/MMGDe(tails.aspx?mmgid=470&toxid=84 (Дата обращения - 11.10.2022)

136. Multiresidue pesticide analysis of wines by dispersive solid-phase extraction and ultrahigh-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry/ K. Zhang, J.W. Wong, D.G. Hayward [et al.] // J Agric Food Chem. - 2009. -

May 27;57(10):4019-29. doi: 10.1021/jf9000023. Epub 2009 Apr 17. PMID:

134

19371141.

137. Nanita, S.C. High-throughput pesticide residue quantitative analysis achieved by tandem mass spectrometry with automated flow injection / S.C. Nanita, A.M. Pentz, F.Q. Bramble // Anal Chem. - 2009. - Apr 15;81(8):3134-42. doi: 10.1021/ac900226w. PMID: 19296591.

138. Nitrogen substituent polarity influences dithiocarbamate-mediated lipid oxidation, nerve copper accumulation, and myelin injury / H.L. Valentine, O.M. Viquez, K. Amarnath [et al.] // Chem Res Toxicol. -2009. - Jan;22(1):218-26. doi: 10.1021/tx8003714. PMID: 19093748; PMCID: PMC2665870.

139. Olbrich, R., Olbrich, R. "Disulfiram (Antabus ®) in der Suchtbehandlung / R. Olbrich, R. Olbrich // Suchttherapie. - 2007. - 53: 72-81.

140. Polyhalogen Compounds [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.vedantu.com/chemistry/freons-ddt-carbon-tetrachloride (Дата обращения - 11.10.2022).

141. Portolos, T. Combined Use of GC-TOF MS and UHPLC-(Q)TOF MS To Investigate the Presence of Nontarget Pollutants and Their Metabolites in a Case of Honeybee Poisoning / T. Portolos, M. Ibez, J.V. Sancho // J. Agric. Food Chem. - 2009. - Vol. 57, № 10. - Р. 4079-4090.

142. Pretreatment of red palm oil extracted from palm fruit (Elaeis guineensis) attenuates carbon tetrachloride induced toxicity in Wistar rats / O. Emmanuel, U.M. Okezie, E.J. Iweala [et al.] // Phytomedicine Plus. - 2021. - Vol.1, Is. 4. DOI:10.1016/j. phyplu.2021.100079

143. Reker, M. Medikament Antabus Wenn nichts hilft, hilft Antabus!? Fachtagung Suchtbewältigung als Lebensaufgabe ?! / M. Reker // Gütersloh - 2006. - Bd. 11. - S. 1-4.

144. S-allyl-glutathione, a synthetic analogue of glutathione protected liver against carbon tetrachloride toxicity: Focus towards anti-oxidative efficiency / P. Tha-yumanavan, C. Loganathan, A. Iruthayaraj [et al.] // Environmental Toxicology and Pharmacology. -2018. - Vol. 58. - P. 21-28.

145. Schwainsberg, F. Wirkung von Disulfiram auf die Toxizitat und Carcinogenitat

135

von N-Metil-N-nitrosobensylamin bei Ratten / F. Schwainsberg //Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 1981. - 1 Nov. - S. 43-47.

146. Shameenii A/P.P. Hepatoprotective effects of Pandanus amaryllifolius against carbon tetrachloride (CCl4) induced toxicity: A biochemical and histopatho-logical study/ Shameenii A/P.P. Thanebal, Senty Vun-Sang, Mohammad Iqbal // Arabian Journal of Chemistry. - 2021. - Vol. 14, Is. 10. D01:10.1016/j.arabjc.2021.103390.

147. Sieja, K. Health effect of chronic exposure to carbon disulfide (C2) on women employed in viscose industry / K. Sieja, J. von Mach-Szczypinski, J. von Mach-Szczypinski // Med Pr.- 2018. - May 22;69(3):329-335.

148. Singer, M. Alkohol und Alkoholfolgekrankheiten / M. Singer, S. Teyssen. - [S. l.] : Berlin, 2005. - 640 s.

149. Sita, F. Nachweis einiger Inhaltsstoffe in Drogen mit dem-modifizierten Ther-mofraktographie-Verfahren [Identification of certain essential compounds in drugs by a modified thermofractography method (author's transl)] / F. Sita, V. Chmelova-Hlavata, K. Chmel // J Chromatogr. - 1974. - Apr 24;91:441-50. German. doi: 10.1016/s0021-9673(01)97923-3. PMID: 4364090.

150. Soler, C. Liquid Chromatography Quadrupole Time-of-Flight Mass Spectrometry Analysis of Carbosulfan, Carbofuran, 3-Hydroxycarbofuran, and Other Metabolites in Food) / C. Soler, B. Hamilton, A. Furey // Anal. Chem. - 2007. - Vol. 79, № 4. - P. 1492-1501.

151. Sphingomonas sp. strain SB5 degrades carbofuran to a new metabolite by hydrolysis at the furanyl ring / I.S. Kim, J.Y. Ryu, H.G. Hur [et al.] // J Agric Food Chem. - 2004. - Apr. 21;52(8):2309-14. doi: 10.1021/jf035502l. PMID: 15080638.

152. Stathi, P. Effects of Dissolved Carbonates and Carboxylates on the Sorption of Thiuram Disulfide Pesticides on Humic Acids and Model Surfaces / P. Stathi, M. Louloudi, Y. Deligiannakis // Environ. Sci. Technol. - 2007. - Vol. 41, № 8. - P. 2782-2788.

153. Steudel, R. Homolytic Dissociation of the Vulcanization Accelerator Tetrame-thylthiuram Disulfide (TMTD) and Structures and Stabilities of the Related Radicals Me2NCSn (n = 1-4) / R. Steudel, Y. Steudel // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71, № 25. - P. 9302-9311.

154. Szu-Sung, Y. Determination of aldicarb residues in plant tissues using solid phase extraction and HPLC / Y. Szu-Sung // Pittsburg Cont., Anal. Chem. and Appl. Spectrose (Febr. 27 - March 4, 1994). - Chicago, 1994 - Vol. 3. - 209 p.

155. Thiram - Toxic inhalational lung injury / J. Siwiec, E. Siek, A. Grzywa-Celin-ska [et al.] // Ann Agric Environ Med. -2019. - Dec 19;26(4):672-673.

156. Toxicological evaluation of thiol-reactive compounds identified using a la assay to detect reactive molecules by nuclear magnetic resonance / J.R. Huth, D. Song, R.R. Mendoza [et al.] // Chem Res Toxicol. -2007. - Dec. - 20(12): 17529. doi: 10.1021/tx700319t. Epub 2007 Nov 15. PMID: 18001056.

157. Variability in delivered dose from pressurized metered-dose inhaler formulations due to a delay between shake and fire / R.H.M. Hatley, J. Parker, J.N. Pritchard [et al.] // Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. Feb 2017.-79.

158. Wang, J. Determination of pesticides in apple-based infant foods using liquid chromatography electrospray ionization tandem mass spectrometry / J. Wang, W. Cheung, D. Grant // J Agric Food Chem. - 2005. - Feb 9;53(3):528-37. doi: 10.1021/jf048413x. PMID: 15686398.

159. Wong, J. Development and Interlaboratory Validation of a QuEChERS-Based Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Method for Multiresidue Pesticide Analysis / J. Wong, Ch. Hao, K. Zhang // J. Agric. Food Chem. -2010. - Vol. 58, № 10. - P. 5897-5903.

160. Yasuhiro Masubuchi. Protection of mice against carbon tetrachloride-induced acute liver injury by endogenous and exogenous estrogens/ Yasuhiro Masubu-chi, Ayaka Ihara // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. - 2022. - Vol. 46.

■и

ОАО «Кяосяигст»

ул. Дргжбы, л. 4,1.11с» ш. Пен ккеш область, 440033

ОАО «Красфармя»

Ул. 60 .|с! Октября, д. 2. г. Красноярск. 660042

ООО «Мосфари»

городское поселение Боюра ккое, рабочим поселок Ьоторо. (скос, строение (ХЮ "МОСФЛРЧГ.д. 63.

гергясво-посатский мхннпиидльныи

район. Московская область. 141342

ОАО НПК «Эском»

( тарочарьевскос шоссе, л. 9т.

Г. Ставрополь. ( I дпрошмьский края. 35510?

О предоставлении сведении

Федеральная служба по надюру в сфсре ыравоохранення, в святи с носсупившим обращением КУ Воронежской облает «Вирингмкп» нопра конIроля качества н еершфнкашш лекарственных средств» о качестве решновых пробок, itcno.il.туемых XIя укупорки ннфу шоннмх растворов, сообщает о необходимости предоставить в Росправналшр еледу иннне евглення:

-сведения о решновых пробках, исиольтусмых оршипаиисй для укупорки лекарственных средств лля ммфутий (с ) катанием марки пробок и прон 1ВОЛН1С.1Я пробок);

-документы, нодгвержлатонше рстстраинм) в Российской Фе нрацнн решновых пробок, нецелыхемых для укупорки растворов лля ннф> шН:

-документы, подтверждающие их качество н бетоиаспость;

-паснорм вхолното контроля укупорочных материалов (пробки решновые).

Укатанные свеления следует направить в Ростлравна пор в срок до 21.12.2015.

{амсспм СДЪ р> ковнтн ■ с л я

Министерство тдравоохраисиии Российской Федерации

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЮР> В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ (РОС1ДРАВНАД М)Р)

С лавянская пл. 4, стр. I, 109074 Телефон: +7 (499) 57Я-02-20

Министерство здравоохранения Российской Федерации ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНЫЙ ЦЕНТР "ЭКСПЕРТИЗЫ СРЕДСТВ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ» (Ф1 ЬУ «НЦЭСМП» Минздрава России)

УТВЕРЖДАЮ Заместитель генерального директора Ф1 ЬУ «Н1 у^ М! здрава России по экспе^ Д-р мед.

АКТ

веПных средств

Н А. Меркулов

внедрения результатов диссертационной работы Селюгииа Олега Анатольевича на тему «Разработка методик определения неспецифических токсичных примесей в инфузионных лекарственных формах и аэрозолях»

« ¿Г» // 2022 г.

г. Москва

Настоящий акт составлен о том. что экспериментальная методика «Определение сероуглерода в инфузионных лекарственных средствах методом хромато-масс-спектрометрии». предложенная О.А. Селютиным, сотрудником ФГБОУ ВО МИРЭА - Российский технологический университет» (РТУ МИРЭА) Министерства образования и науки Российской Федерации; Россия. 119454, ЦФО. г. Москва, проспект Вернадского, д. 78, прошла апробацию в лаборатории спектральных методов анализа ИЦЭКЛС ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Результаты апробации показали, что валидациоииые характеристики методики количественного определения сероуглерода в инфузионных лекарственных препаратах позволяют получать достоверные результаты в диапазоне 0.1 - 10 мю в пробе 10 мл. Результаты внедрения методики определения сероуглерода в инфузионных лекарственных средствах методом хромато-масс-спектрометрии