Разработка метода проектирования микронасосов для систем культивирования клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.04.13, кандидат наук Петров Владимир Андреевич

• Петров Владимир Андреевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Петров Владимир Андреевич

Условные обозначения

Введение

Глава 1. Обзор современного состояния разработок в области микронасосов для культивирования клеток и медико-биологических исследований

Глава 2. Конструкция и принцип работы микронасоса

2.1. Конструкция микронасоса

2.2. Разработка технологии изготовления элементов микронасоса

2.3. Пневмопривод и блок управления

2.4. Разработка блока управления

2.5. Пневматическая часть

2.6. Программно-аппаратная часть

2.7. Принцип работы микронасоса

Глава 3. Физико-математическое моделирование микронасоса

3.1. Обзор и постановка задачи

3.2. Объекты и режимы моделирования

3.3. Методы моделирования

3.4. Определение закона изменения давления над мембраной

3.5. Решение уравненений, описывающих движение мембраны

3.6. Зависимость расхода от движения мембраны

3.7. Результаты численного моделирования

Глава 4. Экспериментальные исследования характеристик микронасосов

4.1. Определение модуля Юнга материала мембран

4.2. Постановка задачи

4.3. Описание объектов исследования

4.4. Описание экспериментальной установки

4.5. Результаты эксперимента

4.6. Проведение гидродинамических испытаний микронасосов для определения влияния на характеристики насоса геометрических и режимных параметров

4.7. Постановка задачи

4.8. Описание объектов исследования

4.9. Описание экспериментальной установки

4.10. Результаты гидродинамических испытаний

4.11. Сравнение результатов расчетного и экспериментального исследований

Глава 5. Проектирование микронасосов для микрофлюидных систем

Список литературы

Условные обозначения

р - давление, Па,

f - частота (частота переключения клапанов), Гц р - плотность, кг/м3, т - масса, кг,

у(Ь) - скорость движения мембраны, мм/с, Q - подача жидкости, мкл/с, d - диаметр клапана микронасоса, мкм, q - высота перемычки клапана, мкм, г - ширина перемычки клапана, мкм, h - толщина мембраны, мкм, £ - площадь мембраны, мм ,

2

А - сечение подводящей трубки, мм а(€) - механиеское напряжение, Н/м , е(£) - относительная деформация, Е - модуль Юнга, кПа, ^ - вязкость ПДМС, Па с, V - коэффициент Пуассона,

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка метода проектирования микронасосов для систем культивирования клеток»

Введение

Актуальность. Во всех областях знаний - от медицины и биологии до освоения космоса и микроэлектроники - существуют задачи, связанные с транспортировкой микрообъемов различных жидкостей. Для решения таких задач создаются системы, которые хранят, транспортируют, смешивают жидкости и выполняют другие разнообразные действия. Некоторые микросистемы изготавливаются тысячами копий для применения в серийных изделиях, другие существуют в единственном экземпляре, например, созданные для проверки научной теории. Одним из примеров применения таких микросистем является направление «Лаборатория на чипе» (lab-on-a-chip или micro total analysis systems, сокр. LOC; ^TAS). Эти миниатюрные устройства размером несколько квадратных миллиметров открывают уникальные возможности для проведения исследований в различных областях биологии, экологии и медицины. Такие системы позволяют упрощать создание и изучение клеточных моделей тканей, моделировать их взаимодействия, развивать персонализированную медицину, ускорять фармакологические исследования препаратов и токсинов, а так же решать многие другие задачи. Данные системы могут содержать один или несколько элементов, объединенных между собой или являющимися независимыми модулями. Назначение данных элементов может быть самым разнообразным: от резервуаров или каналов до сложнейших систем химического анализа.

Основной мотивацией работ по разработке микрофлюидных элементов является необходимость уменьшения размеров лабораторных комплексов, автоматизация работ и снижение объемов анализируемых проб. В настоящее время появилась целая наука микрогидродинамика, или микрофлюидика (англ. microfluidics), — междисциплинарная наука, описывающая поведение малых (порядка микро и нанолитра) объёмов жидкостей. Микрофлюидные устройства становятся многообещающим промышленным инструментом создания новых методов и продуктов. Они уже широко применяются в химической промышленности, молекулярной биологии, микроэлектронике и многих других

областях. Интеграция в микрофлюидные устройства специальных функциональных элементов позволяет создавать новые аналитические системы и приборы с уникальными техническими и эксплуатационными характеристиками. Использование микро и наноразмерных элементов дает возможность реализовывать новые методы анализа, например, осуществлять исследование отдельных биологических объектов (клеток, бактерий и малочисленных колоний), проводить разнообразные анализы и тесты [1,2].

Обязательным элементом микрофлюидных систем является нагнетательное устройство - насос. Для этого применяются как насосы, расположенные вне микрофлюидной системы, так и встроенные в них.

Медико-биологическое исследование с клетками является сложным, трудоемким и многоступенчатым процессом, требует определенных навыков и затрат времени. Использование микрофлюидных устройств с интегрированными микронасосами при проведении микробиологических исследований позволит повысить достоверность результатов, увеличить разнообразие тестов, снизить затраты времени исследователей и уменьшить влияние человеческого фактора на результаты. Применение внешних насосов и вытесняющих систем не всегда позволяет удовлетворить требования к постановке эксперимента, так как неизбежно приводит к увеличению объема жидкости и появлению паразитных объемов.

Результаты исследований, проведенных различными учеными на Земле и в условиях космического полета на орбитальной станции, указывают на то, что клетки восприимчивы к любым внешним воздействиям и характер течения жидкости в системе с клеточными структурами влияет на их жизнедеятельность. Изменение давления и наличие течения жидкости запускают процессы, не характерные для клеток, культивирующихся в состоянии покоя, что доказывает важность обеспечения строго заданного характера течения жидкости в системах для биологических исследований. Было проведено большое количество

исследований in vitro, показавших, что клетки активно реагируют как на биохимические, так и на биомеханические сигналы. Например, в [3] было показано, что низкое статическое давление - в диапазоне 40-80 мм.рт.ст. -стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток через активацию пути протеин-киназы С, в то время как при большем давлении -100-180 мм.рт.ст. -повышается экспрессия фактора роста соединительной ткани (CTGF), что повышает продукцию белков внеклеточного матрикса (коллагена I и IV, ламинина) и индуцирует апоптоз. В работе [4] было исследовано влияние на фенотип клеток мышечной ткани давления без сопутствующего растяжения. Было показано, что при воздействии повышенного давления клетки гладкой мышечной ткани приобретали вытянутую морфологию, а их количество после 5 дней воздействия было выше по сравнению с количеством клеток в контроле. Механические воздействия индуцируют изменения в составе, механических свойствах и структуре суставной хрящевой ткани [5]. В этой работе ткань подвергалась воздействию постоянного избыточного давления и циклам смены давления. Во время нагрузки на сустав хондроциты сначала подвергаются градиентному гидростатическому воздействию, затем происходит ток жидкости. Хондроциты отвечают на постоянные и циклические нагрузки, меняя свою метаболическую активность. Было показано, что различные режимы циклического гидростатического воздействия на клеточные культуры суставного хряща влияют на синтез протеогликанов (сложных белков) [6]. В работе [7] было продемонстрировано, что при воздействии циклического гидростатического давления в течение пяти дней клетки костного мозга меняют свою морфологию, они становятся меньшего размера и приобретают более округлую форму, чем контрольные клетки, культивируемые в покое.

Особый интерес представляют фармакодинамические исследования действий лекарственных препаратов в условиях космического полета, которые позволят выяснить процессы всасывания, экскреции, распределения и метаболизма лекарственных средств в невесомости. Доказано, что в условиях

космического полета меняется фармакокинетика лекарственных препаратов, поэтому необходимо развивать медико-биологические эксперименты на орбите [8-12]. Дальнейшее освоение космического пространства и увеличение длительности полетов требуют подробного изучения воздействия факторов космического полета на биологические объекты и человека. В связи с этим возникают новые цели для медико-биологических экспериментов в космосе. Существует необходимость в увеличении количества полётных экспериментов. Очень важным и нерешенным остается вопрос о направленности эволюционного процесса в невесомости. Есть основания считать, что невесомость будет создавать специфические условия отбора для некоторых мутаций, т. е. менять адаптивную ценность генотипа. Изучив реакцию живого на невесомость, можно понять роль гравитации в зарождении и становлении жизни на Земле. Необходимо создавать искусственные замкнутые экологические биосистемы и биологические системы жизнеобеспечения.

Результаты экспериментов, приведенные в литературе, указывают на то, что клетки восприимчивы к любым внешним воздействиям, и характер течения жидкости в системе с клеточными структурами в том числе влияет на их жизнедеятельность, запуская процессы, не характерные для клеток в покое, что доказывает важность обеспечения строго заданного характера течения жидкости в системах для биологических исследований [13,14].

Необходимо отметить, что в системах, использующих внешнее нагнетательное устройство, сосредоточен большой нерабочий неактивный объем жидкости, поэтому сложно обеспечить герметичность и стерильность.

Обобщая имеющуюся информацию о развитии медико-биологических исследований, можно сказать, что направление развития микрофлюидных устройств является важным и перспективным. Поэтому разработка метода проектирования микронасосов для систем культивирования клеток, интегрированных в микрофлюидную систему, имеющих минимальные размеры,

обеспечивающих точно дозируемые объемы жидкости, является актуальной задачей.

Цель и задачи работы.

Основной целью работы является разработка метода проектирования микронасосов, интегрированных в микрофлюидные системы различных типов для культивирования клеток.

Большинство исследователей и разработчиков [1,15,16] определяет микронасос как насос с характерными размерами - от нескольких микрометров до нескольких сантиметров. Микронасос универсальной микрофлюидной системы для проведения биологических, медицинских или биохимических исследований должен удовлетворять следующим требованиям:

- обеспечение подачи жидкости вязкостью 1 сСт в диапазоне 0-0,5 микролитров в секунду,

- насос должен обеспечивать напор 0,12 м,

- поток жидкости не должен травмировать клетки (скорость изменения давления не более 20 кПа/сек),

- канал микрофлюидного устройства имеет высоту 100 мкм и ширину 400

мкм,

- проточная часть насоса не должна иметь нерабочие неактивные объемы жидкости,

- конструкция насоса должна обеспечивать возможность полной его стерилизации,

- насос должен обеспечивать подачу жидкости с заданными гидродинамическими параметрами в течение всего срока эксплуатации

В работе решались следующие задачи:

1. Разработать математическую модель, позволяющую определить параметры нагнетаемой жидкости в каналах микронасоса;

2. Провести расчетные исследования динамических характеристик микронасосов (получить зависимости напора и подачи от его основных геометрических и режимных параметров);

3. Разработать технологию изготовления микронасосов на требуемые гидродинамические параметры;

4. Разработать метод определения динамических параметров микронасосов в микрофлюидных системах без нарушения их герметичности;

5. Создать экспериментальный стенд для проведения исследований микронасосов и определить расчетно-эмпирические зависимости.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- разработан метод проектирования мембранных микронасосов с тремя активными элементами для систем культивирования клеток;

- впервые предложена математическая модель движения мембран микронасоса, изготовленных из вязко-эластичного материала, позволяющая осуществить расчетно-эмпирическое прогнозирование его характеристик;

- разработан алгоритм решения уравнений, описывающих работу микронасоса, позволяющий определить влияние геометрических и режимных параметров на его характеристики с учетом сопутствующих параметров;

- на основании расчетно-экспериментальных методов исследовано влияние основных геометрических и режимных параметров на работоспособность микронасоса;

Теоретическая значимость работы заключается в том, что полученные выводы дополняют теорию транспорта жидкости в биотехнических системах

микромасштаба. Решена задача, которая достоверно описывает движение вязко-эластичных мембран микронасоса, что позволяет разрабатывать насосы разного назначения и разного масштаба. Основные теоретические результаты могут стать фундаментом для дальнейших разработок насосов для нагнетания жидкости в микрообъёмах.

Практическая значимость работы:

- разработан способ проектирования микронасосов для нагнетания микрообъемов питательной жидкости на заданные параметры, позволяющий оптимизировать геометрические параметры насосов и принимать конструктивные решения, которые могут быть использованы при разработке новых перспективных высокоэффективных микронасосов различного назначения;

- разработана технология изготовления микронасосов с конкретными динамическими параметрами, обеспечивающая стерильность и повторяемость результатов, что имеет большое значение для эксплуатации;

- спроектированы, изготовлены и испытаны микрофлюидные насосные системы разного назначения; некоторые из них производятся серийно и используются для медико-биологических исследований.

Работа выполнялась в рамках Государственного контракта от «10» октября 2011 г. № 16.522.12.2015 в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России и договора на выполнение научно-исследовательской работы №4879006070 в ФГБОУ Московском Авиационном Институте.

Методология и методы исследования. Методологическую основу работы составили научные труды отечественных и зарубежных ученых в области разработки научных блоков и систем для культивирования клеток, медико-биологических исследований в космосе, а также в области проектирования микронасосов разного назначения.

Информационные источники научного исследования:

- проанализированы литературные данные, изложенные в книгах, научных статьях, докладах о разработках в области медико-биологических исследований, исследований в космосе, экспериментах с микрофлюидными устройствами,

- отечественные и зарубежные официальные документы: постановления и ГОСТы;

- собственные расчетные алгоритмы, результаты расчетов и экспериментов.

Постоянные, которые использовались или получены в расчетном исследовании, определялись и проверялись специальными экспериментальными исследованиями.

Основные положения, выносимые на защиту: метод математического моделирования движения мембран микронасоса и алгоритм решения; расчетно-эмпирические зависимости динамических характеристик микронасосов от геометрических и режимных параметров; технология изготовления микронасосов, обеспечивающая требуемые гидродинамические параметры.

Достоверность результатов работы обеспечена: использованием при физическом и математическом моделировании фундаментальных законов механики; применением достоверных опытных данных, полученных с минимальными допущениями и ограничениями; большим экспериментальным и статистическим материалом с использованием при их проведении проверенных методов исследований, приборов и измерений, обеспечивающих точность регламентированную ГОСТами; хорошим согласованием теоретических и экспериментальных результатов, полученных при испытании микронасосов. Статистическая обработка экспериментальных данных проводилась общепринятыми методами статистики. Оценка отклонений результатов от средних значений использовалось распределение Стьюдента с достоверной вероятностью 95%.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на 13-ой Международной конференции "Авиация и космонавтика - 2014" и XLII Международной молодёжной научной конференции «Гагаринские чтения» 2016.

Публикации. Основные результаты опубликованы в 12 печатных работах: 6 статей в журналах, входящих в перечень ВАК РФ, из них 2 по специальности 05.04.00, 2 статьи в журналах, входящих в международную реферативную базу данных Scopus, 1 свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ и 3 в тезисах конференций.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, основных выводов, заключения и списка литературы. Объем диссертации - 102 стр. Библиография составляет 81 наименование.

Глава 1. Обзор современного состояния разработок в области микронасосов для культивирования клеток и медико-биологических

исследований

Развитие микронасосов началось в семидесятые годы. Первая работающая конструкция микронасоса на пьезодисках описана в патенте США в 1976 году [7]. Рабочая камера данного насоса образована двумя пьезодисками, которые прогибаясь, нагнетают жидкость.

Классическим примером микронасоса, получившего массовое распространение, является насос, подающий инсулин в кровь для поддержания уровня сахара. Первая публикация датирована 1978 годом [17]. Первоначально конструкция представляла собой систему, которая забирала инсулин из бутылочки. Современные микронасосы для подачи инсулина представляют собой автоматизированные системы, контролирующие уровень сахара и самостоятельно дозирующие препарат. Компактные модели с управляющим модулем на поясе пациента включают поршневой насос, выполненный в виде шприца, с объемом инсулина на два-три дня.

Микрофлюидные устройства, применяемые сегодня для биологических исследований, используют технологии, впервые разработанные для полупроводниковой промышленности [18]. Такие устройства обычно называют «системы миниатюрного общего анализа» или «лаборатория на чипе». В биологии микрофлюидные системы позволяют рационализировать проведение исследований, уменьшить объем образца, снизить затраты на реагенты и максимизировать сведения, почерпнутые из каждого образца, обеспечить групповую обработку образцов аналогично мульти-луночным планшетам, предоставить исследователю существенно больший контроль и повысить достоверность клеточных исследований.

Разработка микросистем давно уже перешла из областей биологии и клинических исследований в инженерные области [19]. В настоящее время

существует множество устройств, которые можно отнести к микронасососам. Их можно разделить на те же классы, что и полноразмерные насосы: объемные и динамические.

В динамических насосах энергия от рабочего элемента, например, рабочего колеса, непрерывно передается протекающей через него жидкости. К динамическим относятся лопаточные насосы (осевые, диагональные, центробежные) и насосы трения (струйные и дисковые). Основными преимуществами этого класса насосов являются их простота и надежность работы. Однако при миниатюризации этих насосов существенно падает их эффективность, и не удается обеспечить точное дозирование жидкости. Тем не менее существуют образцы динамических микронасосов. Например, осевой насос для подачи крови в печень [20,21](рис 1.1). Такой насос создает равномерное течение жидкости.

Рисунок 1.1. Осевой насос для подачи крови в печень

В 2005 году было предложено использовать дисковые насосы [22]. Вращающиеся диски за счет действия вязких сил увлекают за собой жидкость, создавая давление до 1кПа и обеспечивая подачу до трех миллилитров в минуту. Данный насос, как и осевой, не обеспечивает пульсирующего характера течения жидкости. Существенным недостатком предложенной конструкции является сложность интеграции в микрофлюидное устройство.

Еще одним примером динамического микронасоса является электроосмотический насос. Такие насосы можно изготовить практически любых размеров. Принцип работы основан на перемещении жидкости в результате взаимодействия внешнего электрического поля с электрическими зарядами, диполями или частицами, внедренными в нагнетаемую жидкость. Конструкция насоса представляет собой две системы электродов, находящихся в контакте с жидкостью. Заряды могут быть введены в жидкость с помощью процессов полевой эмиссии или полевой ионизации. Электрическое поле образуется между парой электродов. Кулоновские силы, создаваемые внешним электрическим полем, действуют на заряды в жидкости. Благодаря наличию вязких сил движущиеся к коллектору ионы увлекают за собой рабочую жидкость, создавая эффект перекачивания. Преимуществами электроосмотических насосов являются отсутствие движущихся частей и возможность тончайшего дозирования жидкостей при их перекачивании. Однако данные микронасосы имеют ряд ограничений, главным из которых является электролиз перекачиваемого раствора, что может привести к изменению его состава, а также газовыделению, что в свою очередь может привести к ухудшению или прекращению перекачивания жидкости. Предложенные до настоящего времени приемы электрокинетического перекачивания не обеспечивает одновременного выполнения двух обязательных условий: стабильной работы микронасоса и исключение влияния процессов электролиза на химический состав перекачиваемой жидкости.

Одна из необычных конструкций микронасоса описана в 2004 году [23], рис. 1.2. За основу взят принцип движения живых организмов в природе. Например, рыбы для перемещения в толще воды создают локальные вихри, которые уменьшают сопротивление среды, что позволяет достигать огромных скоростей. Активным элементом насоса является пластинка, закрепленная на оси. Колебания пластинки создают вихри, которые обеспечивают перепад давлений насоса. Данный насос имеет значительные ограничения по напору и не может обеспечивать точную подачу.

А

inlet /

1 тт

Рисунок 1.2. Конструкция насоса на принципе движения живых организмов Объемный насос - это гидравлическая машина, в которой энергия от рабочего элемента, например, мембраны или поршня, передается некоторому объему жидкости, ограниченному объемом его рабочей камеры. Рабочая камера объемного насоса попеременно сообщается с линиями нагнетания и всасывания - входом и выходом насоса. К ним относят: возвратно-поступательные и роторные насосы. Возвратно-поступательные насосы - это, прежде всего, поршневые и мембранные насосы. В них вытеснение жидкости в область повышенного давления, а также засасывание осуществляется через клапаны. В роторных насосах ,в отличие от поршневых, вытеснение жидкости происходит из рабочих камер ротора, совершающего вращательное движение. Отличительной особенностью роторных насосов является отсутствие всасывающих и напорных клапанов.

Объемные насосы мембранного типа широко применяются в «лаборатории на чипе». Они хорошо масштабируются. Существует огромное многообразие различных конструкций мембранных насосов. Разделяют два основных класса: мембранные насосы с активными и пассивными клапанами. Активные клапаны насосов имеют самостоятельные приводы, а пассивные - меняют свое состояние под воздействием потока жидкости. Насосы с пассивными клапанами получили значительно большее распространение из-за их простоты.

Известны конструкции насосов, где функцию клапанов выполняют участки канала определенной формы [24]. Гидравлическое сопротивление этих элементов зависит от направления движения жидкости (рис 1.3) - за счет этого, при уменьшении объема рабочей камеры, больше жидкости поступает из выходного канала по направлению 2, чем из подающего в направлении 1. Такие насосы могут перекачивать жидкость только в одном направлении.

£

Рисунок 1.3. Конструкция бесклапанного мембранного насоса Во многих известных микромембранных насосах деформация мембраны происходит под действием пьезоэффекта. В ранних конструкциях пьезонасосов использовались обычные пьезоэлектрические актуаторы, рассчитанные на значительные нагрузки, требующие приложения нескольких сотен вольт при изменении размеров на несколько микрометров [25]. Для увеличения амплитуды использовались механические или гидравлические усилители [26]. Более удачным оказалось использование пьезодисков, например, используемых в зуммерах или звукоснимателях (рис. 1.4) [18]. Большая площадь поверхности позволяет использовать их в контакте с мембраной. При этом прикладываемое напряжение составляет всего десятки вольт. Низкая стоимость пьезодисков позволяет делать одноразовые изделия.

Рисунок 1.4. Принцип работы насоса на основе пьезодиска Известна конструкция насоса с тремя клапанами управляющимися пьезодисками [27], рис. 1.5. Мембраны последовательно выгибаются и проталкивают жидкость.

Рисунок 1.5. Перистальтический насос с пьезодисками

В статье [28] рассматривается насос, у которого мембрана управляется импульсами с частотой от 0,1 Гц до сотен герц. При подаче напряжения мембрана изгибается под действием электростатических сил, рабочая камера увеличивается. Жидкость засасывается через входной клапан насоса. При снятии напряжения мембрана возвращается в исходное положение, уменьшая объем рабочей камеры. Жидкость выдавливается через выходной клапан.

Очевидная простота и надежность насосов без клапанов или с пассивными клапанами способствует появлению все новых и новых конструкций [29-31]. Однако недостатками таких насосов являются наличие противотока, величина которого меняется при изменении расхода, наличие нерабочего объема,

значительные ограничения по величине развиваемого давления на выходе из насоса.

Применение пьезодиска не единственный вариант воздействия на мембрану. Например, у насоса, описанного в статье 1994 года [32], мембрана изменяет свою форму за счет нагрева воздуха, подающегося в камеру над мембраной от титановой проволоки, через которую течет электрический ток. Насос управляется электрическими импульсами длительностью 58 мс, величиной 15 В, подающимися с частотой 5 Гц. Амплитуда колебания мембраны - 100 мкм. Насос может создавать подачу до 44 мкл в минуту и обеспечивать давление до 38 гПа. Потребляемая мощность составляет 0,45 Вт. Однако наличие нагревательного элемента и тепловых потоков исключает применение таких мембранных насосов для биологических жидкостей и тонких химических применений.

В насосе [33], состоящем из рабочей камеры, двух активных клапанов и системы стабилизации потока, мембрана отклоняется под действием давления воздуха. Система стабилизации позволяет получить из пульсирующего течения насоса практически непрерывное. Насос обеспечивает максимальный подачу до 5 мл/мин. При пневматическом давлении 40 кПа подача составляет 2,6 мл/мин и напор 25 кПа. Данная конструкция лишена таких недостатков, как однонаправленность и негерметичность клапанов. Однако предложенная конструкция не позволяет менять объем впрыска.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петров Владимир Андреевич, 2017 год

Список литературы

1. Laser D.J., Santiago J.G. A review of micropumps // J. Micromechanics Microengineering. 2004. Vol. 14, № 6. P. R35-R64.

2. Chin C.D., Laksanasopin T., Cheung Y.K., Steinmiller D., Linder V., Parsa H., Wang J., Moore H., Rouse R., Umviligihozo G., Karita E., Mwambarangwe L., Braunstein S.L., van de Wijgert J., et al. Microfluidics-based diagnostics of infectious diseases in the developing world. // Nat. Med. Nature Publishing Group, 2011. Vol. 17, № 8. P. 1015-1019.

3. Hishikawa K., Oemar B.S., Nakaki T. Static pressure regulates connective tissue growth factor expression in human mesangial cells. // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, № 20. P. 16797-16803.

4. Watase M., Awolesi M.A., Ricotta J., Sumpio B.E. Effect of pressure on cultured smooth muscle cells // Life Sci. 1997. Vol. 61, № 10. P. 987-996.

5. Parkkinen J.J., Lammi M.J., Inkinen R., Jortikka M., Tammi M., Virtanen I., Helminen H.J. Influence of short-term hydrostatic pressure on organization of stress fibers in cultured chondrocytes // J. Orthop. Res. 1995. Vol. 13, № 4. P. 495-502.

6. Parkkinen J.J., Ikonen J., Lammi M.J., Laakkonen J., Tammi M., Helminen H.J. Effects of cyclic hydrostatic pressure on proteoglycan synthesis in cultured chondrocytes and articular cartilage explants // Arch Biochem Biophys. 1993. Vol. 300, № 1. P. 458-465.

7. Lyell J.T., Samuel P.B. Micro pump powerd by piezoelectric disk benders: pat. 538,945 USA. 1976.

8. Таирбеков М.Г. Гравитационная биология клетки. М.: ИМБП, 1997. 128 p.

9. Todd P., Pecaut M.J., Fleshner M. Combined effects of space flight factors and radiation on humans. // Mutat. Res. 1999. Vol. 430, № 2. P. 211-219.

10. Maalouf M., Durante M., Foray N. Biological Effects of Space Radiation on Human Cells: History, Advances and Outcomes // J. Radiat. Res. 2011. Vol. 52, № 2. P. 126-146.

11. Таирбеков М.Г. Исследования в области клеточной биологии в полете автоматических космических аппаратов (Особенности подготовки и проведения экспериментов) // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2006. Vol. 40, № 5. P. 3-15.

12. Григорьев А.И., Ильин Е.А. Животные в космосе // Вестник Российской академии наук. 2007. Vol. 77, № 11. P. 963-973.

13. Семёнова О.В., Петров В.А., Герасименко Т.Н., Александрова А.В., Бурмистрова О.А., Хуторненко А.А., Осипьянц А.И., Полозников А.А., Сахаров Д.А. Анализ влияния режимов циркуляции на функциональное состояние сфероидов HepaRG, культивируемых в микробиореакторе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016. Vol. 161, № 3. P. 405-410.

14. Wu M.-H., Huang S.-B., Lee G.-B. Microfluidic cell culture systems for drug research. // Lab Chip. 2010. Vol. 10, № 8. P. 939-956.

15. Gravesen P., Ns D., Nordborg D.K. Microfluidics - a review // Micromechanics. 1993. Vol. 168. P. 168-182.

16. Nguyen N.-T., Huang X., Chuan T.K. MEMS-Micropumps: A Review // J. Fluids Eng. 2002. Vol. 124, № 2. P. 384.

17. Spencer W.J., Corbett W.T., Dominguez L.R., Shafer B.D. An electronically controlled piezoelectric insulin pump and valves // IEEE Trans. Sonics Ultrason. 1978. Vol. 25, № 3. P. 153-156.

18. Woias P. Micropumps - summarizing the first two decades // Proc. SPIE - Int. Soc. Opt. Eng. 2001. Vol. 4560 BT-. P. 39-52.

19. Sackmann E.K., Fulton A.L., Beebe D.J. The present and future role of microfluidics in biomedical research. // Nature. Nature Publishing Group, 2014. Vol. 507, № 7491. P. 181-189.

20. Marseille O., Habib N., Reul H., Rau G. Implantable micropump system for augmented liver perfusion // Artif. Organs. 1998. Vol. 22, № 6. P. 458-460.

21. Havlik R., Kerkhoffs W., Jiao L.R., Schumacher O., Reul H., Habib N. Intravascular micropump for augmented liver perfusion: First in vivo experience // Artif. Organs. 2001. Vol. 25, № 5. P. 392-394.

22. Blanchard D., Ligrani P., Gale B. Single-disk and double-disk viscous micropumps // Sensors Actuators, A Phys. 2005. Vol. 122, № 1 SPEC. ISS. P. 149-158.

23. Atencia J., Beebe D.J. Magnetically-driven biomimetic micro pumping using vortices. // Lab Chip. 2004. Vol. 4, № 6. P. 598-602.

24. Yang C., Miao J., Lih F., Liu T., Ho M. The Performance Analysis of Valveless Micropump with Contoured Nozzle / Diffuser. 2011. Vol. 5, № 2. P. 199-204.

25. Robinson S. Driving Piezoelectric Actuators // Power Electron. Technol. 2006. Vol. April. P. 40-44.

26. Kar S., Mcwhorter S., Ford S.M., Soper S.A. Piezoelectric mechanical pump with nanoliter per minute pulse-free flow delivery for pressure pumping in microchannels // Measurement. 1998. Vol. 123, № July. P. 1435-1441.

27. Yang H., Tsai T.H., Hu C.C. Portable valve-less peristaltic micropump design and fabrication // DTIP MEMS MOEMS - Symp. Des. Test, Integr. Packag. MEMS/MOEMS. 2008. № April. P. 273-278.

28. Zengerle R., Richter M. Simulation of microfluid systems // J. Micromechanics Microengineering. 1994. Vol. 4, № 4. P. 192.

29. Ullmann A., Fono I. The piezoelectric valve-less pump-improved dynamic model // J. Microelectromechanical Syst. 2002. Vol. 11, № 6. P. 655-664.

30. Zengerle R., Ulrich J., Kluge S., Richter M., Richter A. A bidirectional silicon micropump // Sensors Actuators A Phys. 1995. Vol. 50, № 1-2. P. 81-86.

31. Vanderschoot B.H., Jeanneret S., Vandenberg A., Derooij N.F. A Silicon Integrated Miniature Chemical-Analysis System // Sensors and Actuators B-Chemical. 1992. Vol. 6, № 1-3. P. 57-60.

32. Bustgens B., Bacher W., Menz W., Schomburg W.K. Micropump manufactured by thermoplastic molding // Proc. IEEE Micro Electro Mech. Syst. An Investig. Micro Struct. Sensors, Actuators, Mach. Robot. Syst. 1994. P. 18-21.

33. Inman W., Domansky K., Serdy J., Owens B., Trumper D., Griffith L.G. Design, modeling and fabrication of a constant flow pneumatic micropump // J. Micromechanics Microengineering. 2007. Vol. 17, № 5. P. 891-899.

34. Yamada T., Naruse Y. Pneumatically driven micro-pump. US, 1996.

35. Duffy D.C., McDonald J.C., Schueller O.J.A., Whitesides G.M. Rapid prototyping of microfluidic systems in poly(dimethylsiloxane) // Anal. Chem. 1998. Vol. 70, № 23. P. 4974-4984.

36. Петров В.А., Герасименко Т.Н., Киндеева О.В., Хаустов А.И. Микронасосы для микрофлюидных устройств: особенности выбора материалов и технология изготовления // Машиностроение и инженерное образование. 2017. Vol. 2(51). P. 44-50.

37. Френкель Н.З. Гидравлика. Наука, 1956. 456 p.

38. Жабо В.В., Уваров В.. Гидравлика и насосы. Энергоатомиздат, 1984. 328 p.

39. Абдурашитов С.А. Насосы и компрессоры. Москва: Недра, 1974. 296 p.

40. Башта Т.М. Объемные насосы и гидравличесие двигатели гидосистем.

Москва: Машиностроение, 1974. 606 p.

41. Чиняев И.А. Поршневые насосы. Машиностроение, 1966.

42. Nedelcu O.T., Morelle J.L., Tibeica C., Voccia S., Codreanu I., Dahms S. Modelling and simulation of a pneumatically actuated micropump // Proc. Int. Semicond. Conf. CAS. 2007. Vol. 1. P. 77-80.

43. Huang C.-W., Huang S.-B., Lee G.-B. Pneumatic micropumps with serially connected actuation chambers // J. Micromechanics Microengineering. 2006. Vol. 16, № 11. P. 2265-2272.

44. Busek M., Notzel M., Polk C., Sonntag F. Characterization and simulation of peristaltic micropumps // J. Sensors Sens. Syst. 2013. Vol. 2, № 2. P. 165-169.

45. Teixeira P.R.F., Awruch A.M. Numerical simulation of fluid-structure interaction using the finite element method // Comput. Fluids. 2005. Vol. 34, № 2. P. 249273.

46. Zhang L.T., Gay M. Immersed finite element method for fluid-structure interactions // J. Fluids Struct. 2007. Vol. 23, № 6. P. 839-857.

47. Van de Vosse F.N., de Hart J., Van Oijen C.H.G.A., Bessems D., Gunther T.W.M., Segal A., Wolters B.J.B.M., Stijnen J.M.A., Baaijens F.P.T. Finite-element-based computational methods for cardiovascular fluid-structure interaction // J. Eng. Math. 2003. Vol. 47, № 3-4. P. 335-368.

48. Zienkiewicz O.C., Taylor R.L., Nithiarasu P. The Finite Element Method for Fluid Dynamics. 2014. 544 p.

49. Tezduyar T. Finite element methods for fluid dynamics with moving boundaries and interfaces // Encycl. Comput. Mech. 2004. Vol. 3. P. 1-55.

50. Chakraborty D., Prakash J.R., Friend J., Yeo L. Fluid-structure interaction in deformable microchannels // Phys. Fluids. 2012. Vol. 24, № 10.

51. Carvalho M. da S., Scriven L.E. Flows in forward deformable roll coating gaps : Comparison between spring and plane-strain models of roll cover // J. Comput. Phys. 1997. Vol. 138, № 2. P. 449-479.

52. Osman O.O., Shirai A., Kawano S. A numerical study on the performance of micro-vibrating flow pumps using the immersed boundary method // Microfluid. Nanofluidics. Springer Berlin Heidelberg, 2015. Vol. 19, № 3. P. 595-608.

53. Peskin C.S. Numerical analysis of blood flow in the heart // J. Comput. Phys. 1977. Vol. 25, № 3. P. 220-252.

54. Peskin C. The immersed boundary method // Acta Numer. 2002. Vol. 11, № January 2002. P. 479-517.

55. Bourouina T., Grandchamp J.-P. Modeling micropumps with electrical equivalent networks // J. Micromechanics Microengineering. 1996. Vol. 6, № 4. P. 398-404.

56. Wunderlich B.K., Klessinger U. a, Bausch A.R. Diffusive spreading of time-dependent pressures in elastic microfluidic devices. // Lab Chip. 2010. Vol. 10, № 8. P. 1025-1029.

57. Идельчик И.Е. Справочник по гидравлическим сопротивлениям. М: Машиностроение, 1992. 672 p.

58. Henrik B. Theoretical Microfluidic. Oxford University press, 2008. 363 p.

59. Morganti E., Fuduli I., Montefusco A., Petasecca M., Pignatel U.G. SPICE modelling and design optimization of micropumps // Int. J. Environ. Anal. Chem. 2005. Vol. 85, № 9-11. P. 687-698.

60. Goulpeau J., Trouchet D., Ajdari A., Tabeling P. Experimental study and modeling of polydimethylsiloxane peristaltic micropumps // J. Appl. Phys. 2005. Vol. 98, № 4.

61. Goldschmidtboing F., Doll A., Heinrichs M., Woias P., Schrag H.-J., Hopt U.T. A

generic analytical model for micro-diaphragm pumps with active valves // J. Micromechanics Microengineering. 2005. Vol. 15, № 4. P. 673-683.

62. Studer V., Hang G., Pandolfi A., Ortiz M., Anderson W.F., Quake S.R. Scaling properties of a low-actuation pressure microfluidic valve // J. Appl. Phys. 2004. Vol. 95, № 1. P. 393-398.

63. Yang C., Hu D., Sun B., Cui X., Zhu Q., Lam R.H.W. Mixing in an enclosed microfluidic chamber through moving boundary motions // Microfluid. Nanofluidics. Springer Berlin Heidelberg, 2015. Vol. 19, № 3. P. 711-720.

64. Ржаницын А.Р. Теория ползучести. Стройиздат, 1968.

65. Кристенсен Р. Введение в теорию вязкоупругости. Мир, 1974.

66. Ферри Д. Вязкоупругие свойства полимеров. 1963. 535 p.

67. Адамов А.А., Матвеенко В.П., Труфанов Н.А., Шардаков И.Н. Методы прикладной вязкоупругости. УрО РАН, 2003.

68. Reddy J.N. Theory and analysis of elastic plates and shells. 2006. P. 568.

69. Sircar R. Dynamic response of circular plates on elastic foundation subjected to sonic booms // Indian Journal of Pure and Applied Mathematic. 1973. Vol. 6, № 5. P. 530-538.

70. Петров В.А., Герасименко Т.Н., Киндеева О.В., Хаустов А.И. Определение закона изменения управляющего давления над клапанами микронасоса с пневматическим приводом // Инженерный журнал наука и инновации. 2017. Vol. 7(67). P. 14.

71. Малозёмов В.В., Рожнов В.Ф., Правецкий В.Н. Системы жизнеобеспечения экипажей летательных аппаратов. М.: Машиностроение, 1986.

72. Тихонов А.Н. Уравнения математической физики. Издательство Московского Университета, 1999.

73. Курант Р., Гильберт Д. Методы математической физики. 1945. 620 p.

74. Абрамоциц М., Стиган И. Справочник по специальным функциям. М.: "Наука," 1979.

75. Градштейн И.С., Рыжик И.М. Таблицы интегралов, сумм, рядов и произведений. Государственное издательство физико-математической литературы, 1963. P. 1108.

76. Эльсгольц Л.Э. Дифференциальные уравнения и вариационное исчисление. Гостехиздат, 1969. 424 p.

77. Амосов А.А., Дубинский Ю.А., Копченова Н.В. Вычислительные методы для инженеров. Высш. шк., 1994. 544 p.

78. Hairer E., Wanner G. Solving Ordinary Differential Equations II. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 1996. Vol. 14.

79. Фихтенгольц Г.М. Курс дифференциального и интегрального исчисления том 3. Физматлит, 2001.

80. Johnston I.D., McCluskey D.K., Tan C.K.L., Tracey M.C. Mechanical characterization of bulk Sylgard 184 for microfluidics and microengineering // J. Micromechanics Microengineering. 2014. Vol. 24.

81. Wang Z. Polydimethylsiloxane Mechanical Properties Measured by Macroscopic Compression and Nanoindentation Techniques. 2011. P. 68.

82. Armani D., Liu C., Aluru N. Re-configurable fluid circuits by PDMS elastomer micromachining // Twelfth IEEE Int. Conf. Micro Electro Mech. Syst. 1999. P. 222-227.

83. Jeong O.C., Park S.W., Yang S.S., Pak J.J. Fabrication of a peristaltic PDMS micropump // Sensors Actuators, A Phys. 2005. Vol. 123-124. P. 453-458.

84. Ha M.L., Wu J., Lee N.Y. One-Step Plastic Surface Modification for Irreversible

Sealing With Pdms Elastomer At Room Temperature. 2014. P. 1674-1676.

85. Семёнова О.В., Петров В.А., Трушкин Е.В., Хаустов А.И. Разработка метода определения расхода питательной жидкости в замкнутом микроканале биореактора на орбитальной станции // Биотехносфера. 2014. Vol. 4, № 34. P. 49-54.