Разработка метода контроля качества лекарственных препаратов, содержащих биологически активные наночастицы, на основе их собственного радиотеплового излучения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Петров Глеб Владимирович

• Петров Глеб Владимирович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Петров Глеб Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Литературный обзор

1.1 Классификация и физико-химические основы создания биологически активных наночастиц

1.1.2 Классификация наночастиц

1.1.3 Физико-химические свойства наночастиц

1.1.4 Размер. Удельная поверхность наночастиц

1.1.5 Поверхностные явления, плазмонный резонанс

1.1.6 Индукция наночастицами субмиллиметровых плотностных неоднородностей в водных растворах

1.2 Зарегистрированные ЛС и потенциальные биологические активные препараты на основе наночастиц

1.2.1 Иммунобиологические препараты

1.2.2 Неорганические лекарственные средства

1.2.3 Липосомальные лекарственные средства

1.2.4 Фуллерены

1.2.5 Полимерные наночастицы

1.3 Методы контроля качества лекарственных средств с наночастицами

1.3.1 Морфология и топографические характеристики наночастиц

1.3.2 Химическая и структурная характеристика наночастиц

1.3.3 Оптические, электронные и электрические свойства наночастиц

1.3.4 Магнитные свойства наночастиц

1.4 Механизмы биологической активности миллиметровых волн и их медицинское применение

ГЛАВА 2. Материалы и методы анализа

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Лекарственные препараты интерферона

2.1.2 Иммунобиологические препараты

2.1.3 Лечебно-профилактическое питание на основе комплекса гуминовых и фульвовых кислот

2.1.4 Прочие объекты исследования и расходные материалы

2.2 Методы исследования

2.2.1 Получение иммунобиологических препаратов и источники гуминово-

фульвовых кислот

2.2.2 Непрямой иммуноферментный анализ

2.2.3 Динамическое рассеяния света (DLS)

2.2.4 Детекция собственного радиотеплового излучения

2.2.5 Метод детектирования собственного радиотеплового излучения в доклинических испытаниях (измерение Т-клеточного ответа)

2.2.6 Определение концентрации белка

2.2.7 Электронная микроскопия

2.2.8 Метрологическое обеспечение

ГЛАВА 3. Результаты исследований и их обсуждение

3.1 Оптимизация условий измерения

3.1.1 Активация собственного радиотеплового излучения наночастиц

3.1.2 Радиотепловое излучение наночастиц со сложной формой поверхности

3.1.3 Оценка спектрального диапазона радиоизлучения наночастиц

3.1.4 Релаксационные характеристики собственного радиотеплового излучения от раствора наночастиц

3.2 Элементы валидации метода детекции собственного радиотеплового излучения

3.2.1 Специфичность радиотеплового излучения наночастиц

3.2.2 Предел обнаружения радиотеплового излучения наночастиц

3.2.3 Линейность радиотеплового излучения наночастиц

3.2.4 Многомесячная воспроизводимость результатов при контроле образцов без вскрытия упаковки

3.3 Применение метода детекции собственного радиотеплового излучения в доклинических исследованиях

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Наночастицы, как коллоидные образования с размером около 100 нм и менее, обладают крайне высокими значениями удельной площади поверхности, на порядки большими по сравнению с суспензиями. На поверхности наночастиц могут быть реализованы специфические физические процессы, например, плазмонный резонанс, квантовые точки (Kumbhakar P. et al., 2014, Khlebtsov N.G. et al., 2010), что приводит к изменению фармакокинетики и возможности управления площадью под кривой (area under the curve - AUC) (Reddy Obireddy S. et al., 2023). Активно разрабатываются наночастицы - носители активных фармацевтических ингредиентов - для их целенаправленной доставки с эффективным преодолением тканевых барьеров (Qiao R. et al., 2022). Современная фармацевтическая химия путем применения коллоидных адъювантов добилась стабилизации иммунобиологических лекарственных средств, состоящих как из олигомерных белков, так и нуклеиновых кислот (Kogo T. et al., 2022, Черепушкин С.А. et al., 2021). Применение адъювантов вносит известные трудности в классические методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств с наночастицами, включая абсорбционную спектрометрию и методы лазерного светорассеяния (Janvier S. et al., 2018). Причем отделение адъюванта с сохранением нативности биологически активных наночастиц является зачастую трудно выполнимой задачей.

Мы предположили, что можно зарегистрировать собственное радиотепловое излучение от поляризованных биологически активных наночастиц при их активации. Действительно, оказалось, что наночастицы сложной формы (например, антитела, интерфероны (ИФН), вирусоподобные частицы (virus-like particles - VLP)) излучают в микроволновом диапазоне волн на порядок и более интенсивнее фона после их нагрева или облучения светом (Syroeshkin A.V. et al., 2023). Этот феномен радиотепловой эмиссии наночастиц использован в настоящей работе для контроля качества лекарственных средств. При выборе наночастиц мы

сосредоточили основное внимание на препаратах, необходимых для противодействия новой коронавирусной инфекции и сопутствующим ей микс-инфекциям. Именно поэтому в перечне исследуемых наночастиц присутствуют моноклональные антитела (МАТ) к SARS-CoV-2, VLP к SARS-CoV-2 и ротавирусу, гуминово-фульвовые кислоты (ГФК) и препараты ИФН и антител к ним.

Степень разработанности темы исследования

Известно, что супрамолекулярные лекарственные средства (включая, биополимеры), помимо доказанного для низкомолекулярных веществ многоточечного кулоновского связывания, взаимодействуют с супрамолекулярной мишенью за счет дисперсионных (дерягинских) взаимодействий «поверхность-поверхность» (Derjaguin В.У. е1 а1., 2015). Особенностью этих взаимодействий является кулоновская подстройка мерцающих диполей за счет взаимного электромагнитного излучения поверхностей ^оНг М. а1., 2021). Динамическое перераспределение поверхностных диполей при связывании супрамолекулярных лекарственных веществ и супрамолекулярных рецепторов является важным условием в механизме действия биологически активных наночастиц. На примере вируса SARS-CoV-2 было продемонстрировано, что при частоте 95 ГГц инфекционная активность вируса полностью подавляется (Kaczmaгczyk L.S. а1., 2021). Данное исследование подтверждает значимость электромагнитного излучения, генерируемого мерцающими диполями, которые находятся на поверхности наночастиц. Оно также демонстрирует влияние излучения на лиганд-рецепторное взаимодействие. Эти данные мы приняли во внимание при разработке нового метода контроля качества лекарственных препаратов с наночастицами (в том числе, без вскрытия фабричной упаковки, поскольку регистрируется миллиметровое радиоизлучение), а также объединили их с достижениями нашего коллектива по контролю качества дисперсных лекарственных средств, выпустившего новую фармакопейную статью по применению лазерного светорассеяния (ОФС. 1.2.1.0008.15 ГФ РФ XV) и опытом определения размеров наночастиц в мутных и непрозрачных средах (Kolyabina E.S. et al., 2023).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка метода контроля качества лекарственных препаратов, содержащих биологически активные наночастицы, на основе их собственного радиотеплового излучения»

Цель работы:

Разработать экспресс-метод контроля качества лекарственных препаратов, с наночастицами, в том числе без вскрытия упаковки.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:

1. Описать кинетику активации собственного радиотеплового излучения наночастиц лекарственных средств различных фармакологических групп и лечебно-профилактического питания.

2. Изучить влияние температуры и световой активации в видимом диапазоне на интенсивность радиотепловой эмиссии препаратов, содержащих наночастицы.

3. Оптимизировать условия измерения радиотеплового излучения наночастиц в части геометрии установки и кюветного отсека.

4. Провести валидацию нового метода детекции радиотеплового излучения по следующим характеристикам: специфичность, повторяемость, воспроизводимость, линейность, предел обнаружения.

Научная новизна работы. Впервые в мировой практике обнаружено собственное радиотепловое излучение в миллиметровом диапазоне биологически активных наночастиц неправильной формы. Впервые показано, что радиотепловая эмиссия зависит от природы наночастиц с линейным соотношением между интенсивностью излучения и концентрацией наночастиц. Впервые метод детектирования радиотеплового излучения был применен при производстве вакцин и контроле качества лечебно-профилактического питания, в том числе в постановке без вскрытия первичной упаковки.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в обнаружении миллиметрового радиоизлучения от активированных наночастиц неправильной формы, что является творческим развитием дерягинской теории коллоидных систем и открывает возможность описания плазменных состояний поляризованных наночастиц. Практическая значимость для фармацевтической химии обусловлена

возможностью контроля стабильности иммунобиологических препаратов без вскрытия упаковки. Для нового поколения белковых вакцин на основе VLP этот метод включен в стандарт предприятия СТП № 01897357-002-2023 для экспресс-контроля производственных процессов и условий хранения. Результаты диссертационной работы были апробированы и внедрены в практику при доклинических испытаниях вакцины на основе VLP по Государственному контракту № 8а-04/23-051, заключенному между РУДН и ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи».

Методология и методы исследования. Новый метод детекции собственного радиотеплового излучения наночастиц прошел двухлетние сличения и интеркалибрации с методом динамического светорассеяния (DLS) для белковых и гуминово-фульвовых наночастиц. Особенностью работы являются еженедельные, ежемесячные исследования на воспроизводимость в отношении готовых лекарственных препаратов при 7-кратном исследовании на повторяемость. Специфичность метода была продемонстрирована на МАТ к различным эпитопам вируса SARS-CoV-2. Была использована линейка иммунобиологических методов для выделения характеристики антител, нового поколения белковых вакцин (УЬР), а также для описания гуморального и клеточного иммунного ответа вакцинированных лабораторных животных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наночастицы сложной формы (невыпуклые многогранники) при нагреве или облучении светом могут излучать в миллиметровом диапазоне с плотностью потока на два порядка выше фонового уровня.

2. Радиотепловое излучение биологически активных наночастиц может быть зарегистрировано в миллиметровом диапазоне широкополосным интегральным детектором, что открывает возможность вести контроль стабильности иммунобиологических лекарственных препаратов без вскрытия фабричной упаковки.

3. Старение биологически активных наночастиц (денатурация, коагуляция) приводит к потере радиоизлучающей способности в миллиметровом диапазоне.

Степень достоверности полученных результатов

Достоверность предложенного метода подтверждается следующими валидационными характеристиками. Специфичность активации радиотеплового излучения составила 99,5 % для антител с вируснейтрализующей активностью. Предел обнаружения собственной радиотепловой эмиссии наночастиц составил 0,008% для ГФК, при котором значения плотности потока излучения превышали фон в 7 раз. Линейная зависимость радиотеплового излучения нано-препаратов от концентрации образца была оценена при помощи коэффициента Пирсона, который составил 0,990. Внутрилабораторная прецизионность и повторяемость характеризовались малой величиной относительного стандартного отклонения ±5%.

Апробация результатов диссертационной работы

Основные результаты диссертационного исследования были представлены на следующих конференциях: 3-я Международная конференция «Modern Research in Biological, Pharmaceutical, Medical and Environmental Sciences» (Индия, 9 октября 2022 г., https://iaraconference.com/); 12-ая Всероссийская научная конференция студентов и аспирантов с международным участием «Молодая Фармация -потенциал будущего» (Санкт-Петербург, Россия, 14 марта - 18 апреля 2022г., https://youngpharmacy.tilda.ws); 3-я Международная конференция «Global issues in Multidisciplinary Academic Research» (Индия, 29 июля 2023 г., https://icgimar.com/#IARA); 8-ая Международная конференция СНГ МГО по гуминовым инновационным технологиям (HIT-2023) «Гуминовые вещества и фармация» (Томск, Россия, 4 - 6 октября 2023г., https://conf.ssmu.ru/). А также на научном семинаре кафедры фармацевтической и токсикологической химии Медицинского института РУДН, на плановом совещании в ФГБУ "НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи" МЗ РФ, на совещании с руководством Федерального государственного унитарного предприятия Специального конструкторского бюро Института радиотехники и электроники РАН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе научных статей в журналах, индексируемых в Scopus - 3, Chemical Abstracts

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.4.2 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия» по следующим областям исследования (п. 1 и 3):

п.1. Исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

п.3. Разработка новых, совершенствование, унификация и валидация существующих методов контроля качества лекарственных средств на этапах их разработки, производства и потребления.

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в проведении научных экспериментов и получении экспериментальных данных, обработке и интерпретации полученных результатов, апробации и внедрении результатов исследования, а также совместной с другими авторами подготовке публикаций по выполненной работе.

Структура и объём диссертации. Полный объём диссертации составляет 200 страниц, в том числе 37 рисунков и 6 таблиц. Библиографический список содержит 241 наименование. Описание представляемого исследования включает введение, 3 главы, заключение, библиографический список и два приложения.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в журналах, индексируемых в международных базах Scopus и Chemical

Abstracts:

1. Petrov, G.V. Controlling the Quality of Nanodrugs According to Their New Property - Radiothermal Emission / G.V. Petrov, D.A. Galkina, A.M. Koldina, T.V. Grebennikova, O.V. Eliseeva, Y.Yu. Chernoyzh, V.V. Lebedeva, A.V. Syroeshkin // Pharmaceutics. - 2024. - V. 16. - N 2. - P. 180. DOI: 10.3390/pharmaceutics16020180

2. Petrov, G.V. Physical and chemical characteristics of aqueous colloidal infusions of medicinal plants containing humic acids / G.V. Petrov, I.A. Gaidashev, A.V. Syroeshkin // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2023. - V. 16. - N 1. -P. 76-82. DOI: 10.22159/ijap.2024v16i1.49339

3. Petrov, G.V. Express method for quality control of products after the fluidized bed aerosol chamber by detecting radio thermal emission of nanoparticles / G.V. Petrov, V.V. Taranov, A.V. Syroeshkin // European Chemical Bulletin. - 2023. - V. 12. - N 6. - P. 3035-3041. DOI: 10.48047/ecb/2023.12.6.273

4. Syroeshkin, A.V. Radiothermal Emission of Nanoparticles with a Complex Shape as a Tool for the Quality Control of Pharmaceuticals Containing Biologically Active Nanoparticles / A.V. Syroeshkin, G.V. Petrov, V.V. Taranov, T.V. Pleteneva, A.M. Koldina, I.A. Gaydashev, E.S. Kolyabina, D.A. Galkina, E.V. Sorokina, E.V. Uspenskaya, I.V. Kazimova, M.A. Morozova, V.V. Lebedeva, S.A. Cherepushkin, I.V. Tarabrina, S.A. Syroeshkin, A.V. Tertyshnikov, T.V. Grebennikova // Pharmaceutics. -2023. - V. 15. - N 3. - P. 966. DOI: 10.3390/pharmaceutics15030966

Статьи в иных рецензируемых журналах:

5. Uspenskaya, E. Exploring the Effects of Cramped-Impact-Type Mechanical Action on Active Pharmaceutical Ingredient (Levofloxacin)—Prospects for Pharmaceutical Applications / Uspenskaya, E., Simutina, A., Kuzmina, E., Sukhanova, V., Garaev, T., Pleteneva, T., Koldina, A., Kolyabina, E., Petrov, G., Syroeshkin, A. // Powders. - 2023. - V. 2. - N 2. - P. 464-483. DOI: 10.3390/powders2020028

6. Petrov G.V. Express quality control of products after aerosol cameras of the fluidized bed by radiation of nanoparticles / G.V. Petrov, I.A. Gaidashev, V.V. Taranov, A.V. Syroeshkin // Int. J. of Adv. and Innov. Res. - 2022. - V. 9. - N 3. - P. 137-140.

Статьи в сборниках конференций:

7. Петров Г.В. Индуцированное радиотепловое излучение лекарственных препаратов, содержащих биологически активные наночастицы / Петров Г.В. // «Молодая фармация - потенциал будущего», XII всероссийская научная конференция студентов и аспирантов с международным участием (12 ; 2022; Санкт-Петербург). Сборник материалов конференции «Молодая фармация -потенциал будущего», 14 марта - 18 апреля 2022г. - Санкт-Петербург: Изд-во СПХФУ. - 2022. - C. 236-239.

8. Петров Г.В. Физико-химические характеристики водных коллоидных настоев лекарственных растений, содержащих гуминовые кислоты / Г.В. Петров, И.А. Гайдашев, А.В. Сыроешкин // Разработка лекарственных средств - традиции и перспектиивы. II Международная научно-практическая конференция (г. Томск, 04-06 октября 2023 г.): сборник материалов; под ред. М.В. Белоусова. - Томск: Изд-во СибГМУ. - 2023. - С. 247-250.

ГЛАВА 1. Литературный обзор

1.1 Классификация и физико-химические основы создания биологически

активных наночастиц

Современная наука заинтересована в развитии нанотехнологий. Внимание к наноматериалам (НМ), особенно к наночастицам (НЧ), возросла благодаря их уникальным физико-химическим свойствам. Они позволили кардинально пересмотреть подход к лечению ряда сложных заболеваний. Дальнейшее изучение этих свойств позволяет открыть новые возможности для фармацевтической промышленности при создании современных лекарственных препаратов.

Основой современных нанотехнологий являются НМ, у которых хотя бы одно измерение находится в наноразмерном диапазоне, то есть менее 100 нм [1]. Существует четыре класса НМ [2]:

1. НМ нулевой размерности: все три измерения НМ в наноразмерном диапазоне. К НМ нулевой размерности относятся квантовые точки и фуллерены;

2. Одномерные НМ: НМ, имеющие одно из трех измерений, значение которого выходит за пределы 100 нм. Сюда относятся, например, нанотрубки и наностержни;

3. Двумерные НМ: НМ имеет два из трех измерений, значение которых больше 100 нм. К данной группе можно отнести нанопленки и нанолисты;

4. Трехмерные НМ или объемные НМ: материалы не ограничены наноуровнем ни в одном измерении. К ним относятся сыпучие порошки и дисперсии НЧ.

1.1.2 Классификация наночастиц

В зависимости от природы происхождения НМ классифицируются как: органического происхождения, НЧ, состоящие из атомов углерода, или же углеродные, и НЧ неорганического происхождения [3].

НЧ органического происхождения — это те частицы, в составе которых присутствуют углеводы, липиды, белки и различные полимеры [4]. Самыми распространенными частицами данного класса являются липосомы, мицеллы, дендримеры и различные белковые комплексы (Рисунок 1). Отличительными характеристиками данных НМ является практически полное отсутствие токсических эффектов, их способность к биодеградации, а также их структурные особенности, как на примере липосом наличие полой сердцевины. НЧ органического происхождения подвержены электромагнитному и тепловому излучению, в результате чего может быть изменена их конформация [3]. Как правило, такие НЧ образуются за счет нековалентных межмолекулярных взаимодействий, что объясняет их структурное непостоянство [5]. Органические НЧ активно применяются в фармацевтической промышленности для таргетной доставки лекарственных средств [3], противораковой терапии [6] и при производстве современных иммунобиологических препаратов (ИБП), на примере вирусоподобных вакцин [7].

Рисунок 1. Основные типы НЧ органического происхождения. А -дендримеры; В - липосомы; С - мицеллы; D - ферритин [2].

НЧ, полностью состоящие из атомов углерода, относятся к углеродным [2,3]. Например, фуллерены, НЧ технического углерода и углеродные квантовые точки

(Рисунок 2). Фуллерены, представляющие собой молекулы углерода, характеризуются симметричной структурой с закрытыми порами. В зависимости от количества атомов углерода фуллерены различаются по форме конфигурации молекулы: так фуллерены Сбо, состоящие из 60 атомов углерода, имеют форму футбольного мяча [8]. Также были открыты иные формы фуллеренов С70 и С540 [9,10].

Виноградоподобные комплексы, состоящие из сплавленных сферических частиц, характерны для НЧ технического углерода [11]. Недавно открытые квазисферические углеродные НЧ, имеющие размер менее 10 нм, получили название квантовой точки [12].

Рисунок 2. Основные типы НЧ, состоящие из углерода. А - фуллерен Сбо; В - виноградоподобный комплекс частицы технического углерода; С - квантовые точки [2].

Углеродные НЧ обладают уникальными физико-химическими свойствами на наноуровне из-за их sp2-гибридизованных С-связей. НЧ имеют достаточно высокую электропроводность, обладают высокой прочностью, а благодаря своей способности образовывать прочные связи с электронами, способны к образованию устойчивых комплексов с металлами [13]. Также углеродные НЧ обладают оптическими, тепловыми и сорбционными свойствами, что позволяет использовать высокотехнологичные методы для контроля их качества [14]. Вышеуказанные свойства позволяют применять НЧ на основе углерода в доставке лекарств [15]. Более сложные по строению НЧ, такие как наноалмазы и углеродные нанотрубки, в последнее время используются в тканевой инженерии, благодаря их низкой токсичности и биосовместимости [16].

НЧ, не имеющие в своем составе углерода или же органических составляющих, относятся к последнему выделяемому классу частиц неорганической природы.

Металлические НЧ можно разделить на: моно-, би-, полиметаллические. Монометаллические НЧ представляют собой частицы, изготовленные из одного вида металла. Биметаллические представляют собой сплавы двух металлов или частицы, полученные в результате взаимодействия двух разных металлов, формируя конечную частицу по типу оболочка и сердцевина. Полиметаллические частицы получают в результате сплава нескольких металлов.

Для всех металлических НЧ характерно явление локализованного поверхностного плазмонного резонанса (ЛППР), который придает частицам исключительные электромагнитные и оптические свойства, которые в совокупности с их биологическими свойствами, могут быть использованы в создании наноустройств в области медицины и фармации [14, 17].

1.1.3 Физико-химические свойства наночастиц

Механические свойства НЧ (жесткость, упругость, пластичность, хрупкость и т.д.) могут изменяться под влиянием окружающей среды и внешних физических и химических воздействий [18]. В зависимости от природы происхождения частицы отличаются своими механическими характеристиками: так неорганические НЧ являются более хрупкими, менее прочными, пластичными и податливыми, чем органические частицы, которые имеют повышенную гибкость.

НЧ в отличие от микро- и макрочастиц обладают другими механическими свойствами, что объясняется поверхностным и квантовым эффектом [18]. Так дисперсный порошок FeAl, состоящий из микрочастиц (>4 мкм), является хрупким, в то время как ультрадисперсный порошок сплава FeAl обладает достаточной прочностью, а также повышенной пластичностью [19]. Считается, что новые свойства возникают из-за различных сил взаимодействия между НЧ или между

ними и поверхностью. Основной характеристикой взаимодействия между частицами являются Ван-дер-Ваальсовы силы, в свою очередь включающие: ориентационное, индукционное и дисперсионное взаимодействия [20-22].

Зависимость новых механических свойств НЧ от вышеперечисленных сил рассмотрены в следующих теориях. Так теория агрегативной устойчивости лиофобных дисперсных систем описывает стабильность коллоидных дисперсий на основе объединения эффекта Ван-дер-Ваальсового притяжения и электростатического отталкивания. Однако данная теория не подходит для описания коллоидных свойств в агрегированном состоянии [23].

Когда размер объектов уменьшается до нанодиапазона, поверхностные силы становятся основным фактором, влияющим на их адгезию, контакт и деформацию, что описывается моделью Дерягина-Мюллера-Топорова, которая применима к твердым наночастицам с низкой поверхностной энергией.

В НЧ происходит передача энергии за счет электронов и фотонов и сопровождающий процесс передачи эффект рассеяния [24]. От этого зависит теплопередача в НЧ. Характеристиками тепловых свойств являются теплоёмкость, теплопроводность, термостабильность и термоэлектрическая мощность [25].

Теплоемкость НЧ превышает значения частиц большего размерного диапазона. Экспериментальные исследования показали, что теплоемкость НЧ превышает значения аналогичных сыпучих материалов до 10% [26], например, в случае с НЧ АЬОз и SiO2 [27,28]. Температура плавления НЧ ниже, так как при уменьшении размера частицы, отношение ее поверхности к объему увеличивается, и температура плавления снижается из-за увеличения свободной энергии на ее поверхности [29]. При сравнении температур плавления НЧ золота (3 нм) с частицами большего размера наблюдается разница в 300 0С [30].

Электрическая и тепловая проводимость зависит от размера НЧ. Существует гиперболическая зависимость между отношением площади поверхности частицы к ее объему. Поэтому чем больше это соотношение, тем больше количество электронов для передачи тепла [31]. Более того, теплопроводности в НЧ также способствует микроконвекция, которая возникает в результате броуновского

движения [32]. Тем не менее, это явление происходит только тогда, когда твердые НЧ диспергируются в жидкости, образуя наножидкость. В качестве примера добавление НЧ меди к этиленгликолю повышает теплопроводность жидкости до 40% [33].

Кроме того, состав НЧ играет важную роль в термической стабильности. Например, термическая стабильность Au в сплаве Auo,8Feo,2 значительно выше, чем у чистого Au или Auo,2Feo,8 [34]. Как правило, НЧ из биметаллических сплавов обладают более высокой термостойкостью и температурой плавления, чем монометаллические, благодаря легирующему эффекту [35].

Термоэлектрическая мощность описывается формулой (1):

P = S • 2а (1)

где P - термоэлектрическая мощность, S - коэффициент Зеебека, а о -электропроводность.

Известно, что рассеяние НЧ в объемных материалах, или же легирование, повышает коэффициент термоэлектрической мощности [36]. Это повышение может быть связано с повышением коэффициента Зеебека или повышением электропроводности. Встраивание НЧ с регулируемым размером в объемные термоэлектрические материалы помогает снизить теплопроводность решетки и повышает коэффициент Зеебека за счет фильтрации энергии электронов [37].

1.1.4 Размер. Удельная поверхность наночастиц

В создании биологически активных НЧ их размер играет ключевую роль в длительности циркуляции, биораспределении и клиренсе. Как правило, они имеют размер < 100 нм, что обеспечивает более длительный период полувыведения in vivo и снижает печеночную фильтрацию. Кроме того, их небольшой размер обеспечивает более высокое внутриклеточное поглощение по сравнению с микрочастицами. НЧ размером менее 10 нм могут легко проходить через

кровеносные сосуды и выводиться почками, в то время как более крупные могут захватываться клетками мононуклеарной фагоцитарной системы. Препараты на основе НЧ также могут быть использованы при заболеваниях головного мозга, таких как Паркинсон, Альцгеймер или глиома, благодаря их способности проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [38]. Величина также может влиять на высвобождение лекарственного средства (ЛС), поскольку более мелкие частицы имеют большую удельную площадь поверхности, так что большинство связанных ЛС будет находиться на поверхности частиц или вблизи нее, что приводит к быстрому высвобождению действующего вещества (ДВ).

Форма НЧ (сфера, куб, стержень, пластина) также играет фундаментальную роль в процессе высвобождения ЛС. Различные исследования показывают, что сферические частицы являются подходящими кандидатами для доставки лекарств, поскольку они могут усваиваться быстрее, чем НЧ в форме стержней [39]. В некоторых случаях большее отношение площади поверхности к объему анизотропных структур определяет более высокую эффективность при комбинации НЧ с другими лекарственными препаратами (ЛП). Форма также может влиять на место их накопления в различных тканях организма: например, цилиндрические и правильные сферические НЧ накапливаются в печени; дисковидной формы в сердце; и нерегулярные сферические НЧ в селезенке [40].

Площадь поверхности считается важным показателем для НЧ, поскольку она влияет на реакционную способность и взаимодействие поверхности с лигандами. Удельная площадь поверхности относится к площади поверхности (м2) порошка, приведенной к массе (м2/кг) или объему (м2/м3) [41]. Европейская комиссия [42] предлагает определять частицы как нано-, когда их удельная площадь поверхности по объему превышает 60 м2/см3, исключая материалы, состоящие из частиц размером менее 1 нм.

Прямое измерение площади поверхности НЧ использует адсорбцию инертного газа, такого как азот или криптон, при различных условиях давления для образования монослоя газового покрытия. Количество молекул газа, необходимое для образования монослоя, и площадь поперечного сечения молекулы

адсорбируемого газа связаны с «общей площадью поверхности» частицы, включая внутренние поры и щели, с использованием уравнения Брунауэра-Эммета-Теллера

где р/ро - отношение давления в системе к давлению конденсации, а -величина адсорбции, ат - объем монослоя на поверхности адсорбента, С -отношение констант адсорбционного равновесия в первом слое и константы конденсации. Вместо газов могут быть также использованы органические молекулы, такие как моноэтиловый эфир этиленгликоля [44].

Существует несколько методов косвенного измерения НЧ, находящихся в воздухе, которые не учитывают пористость и другие неровности поверхности и, следовательно, могут быть неточными [45,46]. Диффузионные зарядные устройства в режиме реального времени измеряют «площадь активной поверхности», площадь частицы, которая взаимодействует с окружающим газом или ионами и доступна только снаружи [46]. Анализаторы электрической подвижности рассчитывают эквивалентный диаметр сферы, который может быть преобразован с использованием геометрических соотношений [45]. Эти методы не позволяют отличить интересующую НЧ от случайных частиц, которые могут встречаться в сложных средах. Также НЧ могут быть собраны на подложку, и их внешние размеры могут быть измерены с помощью электронной микроскопии, а затем преобразованы в площадь поверхности с использованием геометрических соотношений [41].

(2) [43]:

(2)

1.1.5 Поверхностные явления, плазмонный резонанс

Металлические и полупроводниковые НЧ обладают интересными поверхностными свойствами: линейным поглощением, излучением фотолюминесценции и нелинейными оптическими характеристиками благодаря

эффекту квантового удержания и ЛППР [47,48]. Явления ЛППР возникают, когда частота падающего фотона постоянна при коллективном возбуждении проводящих электронов [14]. Из-за этого явления НЧ благородных металлов демонстрируют сильную зависящую от размера полосу поглощения в УФ-видимом диапазоне, которая отсутствует в спектрах сыпучих металлов. Как правило, оптические свойства НЧ зависят от размера, формы и диэлектрической среды частиц [49].

Коллективные возбуждения проводящих электронов в металлах называются плазмонами [50]. В зависимости от условий различают объемные плазмоны, распространяющиеся по поверхности плазмоны и локализованные на поверхности плазмоны (Рисунок 3 А, В и С). Из-за своей продольной природы объемные плазмоны не могут возбуждаться видимым светом. Поверхностно распространяющиеся плазмоны распространяются вдоль металлических поверхностей волнообразно [48]. Колебание электрического поля вызывает когерентное колебание электронов. Между электронными ядрами возникает кумулятивное притяжение, из-за которого возникает восстанавливающая сила, что приводит к колебаниям облака электронов относительно каркаса ядра [49]. Это создает нескомпенсированные заряды на поверхности НЧ (Рисунок 3D). Поляризация поверхности частиц является основным эффектом, создающим восстанавливающую силу, вызывающую колебания, которую называют поверхностным плазмоном, имеющую определенную частоту [48].

Рисунок 3. Графическое представление типов плазмонов, где А - объемный; В - распространяющийся по поверхности; С - локализованный на поверхности. D - графическая иллюстрация ЛППР НЧ [2].

Оптические свойства НЧ также зависят от их размера. В работе [49] ссылаются на экспериментальные исследования НЧ серебра радиусом 30 и 60 нм. Пики экстинкции для них были различными. Решающее значение для оптических свойств НЧ имеет их форма. Для НЧ серебра, имеющих более сплюснутую форму, длина волны плазмонного резонанса смещена в красную область. Это наглядная демонстрация того, что плазмонный резонанс зависит от формы частиц [49,50].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петров Глеб Владимирович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kolahalam L.A. Review on nanomaterials: Synthesis and applications / L.A. Kolahalam, K.I. Viswanath, B. Diwakar, B. Govindh, V. Reddy, Y. Murthy // Mater Today Proc. - 2019. - V. 18. - P. 2182-2190. DOI 10.1016/j.matpr.2019.07.371.

2. Joudeh N. Nanoparticle classification, physicochemical properties, characterization, and applications: a comprehensive review for biologists / N. Joudeh, D. Linke // J Nanobiotechnology. - 2022. - V. 20. - N 1. - 262. DOI 10.1186/s12951-022-01477-8.

3. Ealias A.M. A review on the classification, characterisation, synthesis of nanoparticles and their application / A.M. Ealias, M.P. Saravanakumar // IOP Conf. Ser.: Mater. Sci. Eng. - 2017. - V. 263. - 032019. DOI 10.1088/1757-899X/263/3/032019.

4. Pan K. Organic Nanoparticles in Foods: Fabrication, Characterization, and Utilization / K. Pan, Q. Zhong // Annu. Rev. Food Sci. Technol. - 2016. - V. 7. - N 1. -P. 245-266. DOI 10.1146/annurev-food-041715-033215.

5. Ng K.K. Molecular Interactions in Organic Nanoparticles for Phototheranostic Applications/ K.K. Ng, G. Zheng // Chem. Rev. - 2015. - V. 115. - N 19. - P. 11012-11042. DOI 10.1021/acs. chemrev. 5b00140.

6. Gujrati M. Multifunctional Cationic Lipid-Based Nanoparticles Facilitate Endosomal Escape and Reduction-Triggered Cytosolic siRNA Release / M. Gujrati, A. Malamas, T. Shin, E. Jin, Y. Sun, Z. Lu // Mol. Pharmaceutics. - 2014. - V. 11. - N 8. -P. 2734-2744. DOI 10.1021/mp400787s.

7. Syroeshkin A. V. Radiothermal Emission of Nanoparticles with a Complex Shape as a Tool for the Quality Control of Pharmaceuticals Containing Biologically Active Nanoparticles / A.V. Syroeshkin, G.V. Petrov, V.V. Taranov, T.V. Pleteneva, A.M. Koldina, I.A. Gaydashev, E.S. Kolyabina, D.A. Galkina, E.V. Sorokina, E.V. Uspenskaya, I.V. Kazimova, M.A. Morozova, V.V. Lebedeva, S.A. Cherepushkin, I.V. Tarabrina, S.A. Syroeshkin, A.V. Tertyshnikov, T.V. Grebennikova // Pharmaceutics. -2023. - V. 15. - N 3. - P. 966. DOI 10.3390/pharmaceutics15030966.

8. Long C.M. Carbon black vs. black carbon and other airborne materials containing elemental carbon: Physical and chemical distinctions / C.M. Long, M.A. Nascarella, P.A. Valberg // Environmental Pollution. - 2013. - V. 181. - P. 271-286. DOI 10.1016/j.envpol.2013.06.009.

9. Dresselhaus M.S. Fullerenes / M.S. Dresselhaus, G. Dresselhaus, P.C. Eklund // J. Mater. Res. - 1993. - V. 8. - N 8. - P. 2054-2097. DOI 10.1557/JMR.1993.2054.

10. Биглова Ю.Н. Химия Фуллеренов I. общая характеристика, получение и физические свойства / Ю.Н. Биглова, Н.Н. Сигаева, Р.Ф. Талипов, Ю.Б. Монаков // Вестник Башкирск. ун-та. - 2004. - T. 1. - С. 24-29.

11. Yuan X. Cellular Toxicity and Immunological Effects of Carbon-based Nanomaterials / X. Yuan, X. Zhang, L. Sun, Y. Wei, X. Wei // Part. Fibre Toxicol. -2019. - V. 16. - N 1. - 18. DOI 10.1186/s12989-019-0299-z.

12. Lu K. Multifarious roles of carbon quantum dots in heterogeneous photocatalysis / K. Lu, Q. Quan, N. Zhang, Y. Xu // Journal of Energy Chemistry. - 2016. - V. 25. - N 6. - P. 927-935. DOI 10.1016/jjechem.2016.09.015.

13. Mauter M.S. Environmental Applications of Carbon-Based Nanomaterials / M.S. Mauter, M. Elimelech // Environ. Sci. Technol. - 2008. - V. 42. - N 16. - P. 58435859. DOI 10.1021/es8006904.

14. Khan I. Nanoparticles: Properties, applications and toxicities / I. Khan, K. Saeed, I. Khan // Arabian Journal of Chemistry. - 2019. - V. 12. - N 7. - P. 908-931. DOI 10.1016/j.arabjc.2017.05.011.

15. Sridharan R. Carbon nanomaterials and its applications in pharmaceuticals: A brief review / R. Sridharan, B. Monisha, P. Kumar, K. Gayathri // Chemosphere. -2022. - V. 294. - 133731. DOI 10.1016/j.chemosphere.2022.133731.

16. Ahlawat J. Application of carbon nano onions in the biomedical field: recent advances and challenges / J. Ahlawat, S. Asil Masoudi, G.B. Guillama, M. Nurunnabi, M. Narayan // Biomater. Sci. - 2021. - V. 9. - N 3. - P. 626-644. DOI 10.1039/D0BM01476A.

17. Mody V.V. Introduction to metallic nanoparticles / V.V. Mody, R. Siwale, A. Singh, H.R. Mody // J. Pharm. Bioallied Sci. - 2010. - V. 2. - N 4. - 282-289. DOI 10.4103/0975-7406.72127.

18. Wu Q. Mechanical properties of nanomaterials: A review / Q. Wu, W.-S. Miao, Y.-D. Zhang, H.-J. Gao, D. Hui // Nanotechnol. Rev. - 2020. - V. 9. - N 1. - P. 259-273. DOI 10.1515/ntrev-2020-0021.

19. Schmitz A. Synthesis of plasmonic Fe/Al nanoparticles in ionic liquids / A. Schmitz, H. Mayer, M. Meischein, A.G. Manjon, L. Schmolke, B. Giesen, C. Schlusener, P. Simon, Y. Grin, R.A. Fischer, C. Scheu, A. Ludwig, C. Janiak // RSC Adv. - 2020. -V. 10. - P. 12891-12899. DOI 10.1039/D0RA01111H.

20. Keesom, W.H. On the deduction of the Equation of State from Boltzmann's Entropy Principle: сб. науч. тр. / KNAW. - 1912. - V. 15. - N 1. - P. 240-256. Режим доступа: https://dwc.knaw.nl/DL/publications/PU00012940.pdf.

21. Schmickler W. Double layer theory / W. Schmickler // Journal of Solid State Electrochemistry. - 2020. - V. 24. - P. 2175-2176. DOI 10.1007/s10008-020-04597-z.

22. London F. The general theory of molecular forces / F. London // Transactions of the Faraday Society. - 1937. - V. 33. - P. 8b. DOI 10.1039/tf937330008b.

23. Guo D. Mechanical properties of nanoparticles: basics and applications / D. Guo, G. Xie, J. Luo // J. Phys. D: Appl. Phys. - 2014. - V. 47. - N 1. - 3001. DOI 10.1088/0022-3727/47/1/013001.

24. Savage T. Rao A. Thermal Properties of Nanomaterials and Nanocomposites: сб. науч. тр. / Thermal Conductivity. Springer US. - 2004. - P. 261284. DOI 10.1007/0-387-26017-X_12.

25. Andrievski R.A. Review of thermal stability of nanomaterials / R.A. Andrievski // J. Mater. Sci. - 2014. - V. 49. - N 4. - P. 1449-1460. DOI 10.1007/s10853-013-7836-1.

26. Likhachev V.N. Anomalous heat capacity of nanoparticles / V.N. Likhachev, G.A. Vinogradov, M.I. Alymov // Phys. Lett. A. - 2006. - V. 357. - N 3. - P. 236-239. DOI 10.1016/j.physleta.2006.04.050.

27. Wang L. Heat capacity enhancement and thermodynamic properties of nanostructured amorphous SiO2 / L. Wang, Z.C. Tan, S.H. Meng, A. Druzhinina, R.A. Varushchenko, G.H. Li // J. Non. Cryst. Solids. - 2001. - V. 296. - N 1-2. - P. 139-142. DOI 10.1016/S0022-3093(01)00902-4.

28. Wang L. Enhancement of Molar Heat Capacity of Nanostructured A12O3 / L. Wang, Z.C. Tan, M. Shuanghe, D. Liang, G.H. Li // Journal of Nanoparticle Research.

- 2001. - V. 3. - P. 483-487. DOI 10.1023/A:1012514216429.

29. Shim J.-H. Thermal stability of unsupported gold nanoparticle: a molecular dynamics study / J.-H. Shim, B.-J. Lee, Y.W. Cho // Surf. Sci. - 2002. - V. 512. - N 3. -P. 262-268. DOI 10.1016/S0039-6028(02)01692-8.

30. Roduner E. Size matters: why nanomaterials are different / E. Roduner // Chem. Soc. Rev. - 2006. - V. 35. - N 7. - P. 583-592. DOI 10.1039/b502142c.

31. Qiu L. A review of recent advances in thermophysical properties at the nanoscale: From solid state to colloids / L. Qiu, Z. Ning, Y. Feng, E.E. Michaelides, G. Zyla, D. Jing, X. Zhang, P. Norris, C.N. Markides, O. Mahian // Phys. Rep. - 2020. - V. 843. - P. 1-81. DOI 10.1016/j.physrep.2019.12.001.

32. Shima P.D. Role of microconvection induced by Brownian motion of nanoparticles in the enhanced thermal conductivity of stable nanofluids / P.D. Shima, J. Philip, B. Raj // Appl. Phys. Lett. - 2009. - V. 94. - N 22. DOI 10.1063/1.3147855.

33. Sundar L.S. Thermal conductivity enhancement of nanoparticles in distilled water / L.S. Sundar, K.V. Sharma // International Journal of Nanoparticles. - 2008. - V. 1. - N 1. - P. 66-67. DOI 10.1504/IJNP.2008.017619.

34. Naitabdi A. Thermal Stability and Segregation Processes in Self-Assembled Size-Selected Au * Fe 1- * Nanoparticles Deposited on TiO 2 (110): Composition Effects / A. Naitabdi, L.K. Ono, F. Behafarid, B.R. Cuenya // The Journal of Physical Chemistry C. - 2009. - V. 113. - N 4. - P. 1433-1446. DOI 10.1021/jp806570a.

35. Cuenya B.R. Synthesis and catalytic properties of metal nanoparticles: Size, shape, support, composition, and oxidation state effects / B.R. Cuenya // Thin Solid Films.

- 2010. - V. 518. - N 12. - P. 3127-3150. DOI 10.1016/J.TSF.2010.01.018.

36. Zebarjadi M. Effect of nanoparticle scattering on thermoelectric power factor / M. Zebarjadi, K. Esfarjani, A. Shakouri, J.-H. Bahk, Z. Bian, G. Zeng, J.E. Bowers, H. Lu, J. Obore, A. Gossard // Appl. Phys. Lett. - 2009. - V. 94. - N 20. - 202105. DOI 10.1063/1.3132057.

37. Bian Z. Cross-plane Seebeck coefficient and Lorenz number in superlattices / Z. Bian, M. Zebarjadi, R. Singh, Y. Ezzahri, A. Shakouri, G. Zeng, J.-H. Bahk, J.E. Bowers, J. Obore, A. Gossard // Phys. Rev. B. - 2007. - V. 76. - N 20. - 205311. DOI 10.1103/PhysRevB.76.205311.

38. Kroll R.A. Improving Drug Delivery to Intracerebral Tumor and Surrounding Brain in a Rodent Model: A Comparison of Osmotic versus Bradykinin Modification of the Blood-Brain and/or Blood-Tumor Barriers / R.A. Kroll, M.A. Pagel, L.L. Moldoon, S. Roman-Goldstein, S.A. Fiamengo, E.A. Neuwelt // Neurosurgery. -1998. - V. 43. - N 4. - P. 879-886. DOI 10.1097/00006123-199810000-00090.

39. Chithrani B.D. Determining the Size and Shape Dependence of Gold Nanoparticle Uptake into Mammalian Cells / B.D. Chithrani, A.A. Ghazani, W.C.W. Chan // Nano Lett. - 2006. - V. 6. - N 4. - P. 662-668. DOI 10.1021/nl052396o.

40. Devarajan P.V. Particle Shape: A New Design Parameter for Passive Targeting In Splenotropic Drug Delivery / P.V. Devarajan, A. Jindal, R. Patil, F. Mulla, R. Gaikwad // J. Pharm. Sci. - 2010. - V. 99. - N 6. - P. 2576-2581. DOI 10.1002/jps.22052.

41. Stefaniak A.B. Principal Metrics and Instrumentation for Characterization of Engineered Nanomaterials: сб. науч. тр. / Metrology and Standardization of Nanotechnology. Wiley. - 2017. - P. 151-174. DOI 10.1002/9783527800308.ch8.

42. Bleeker E.A.J. Considerations on the EU definition of a nanomaterial: Science to support policy making / E.A.J. Bleeker, W.H.D. Jong, G. Re, M. Groenewold, E.H.W. Heugens, M. Koers-Jacquemijns, D. Van de Meent, J. Popma, A. Rietveld, S.W.P. Wijnhoven, F.R. Cassee, A.G. Oomen // Regulatory Toxicology and Pharmacology. - 2013. - V. 65. - N 1. - P. 119-125. DOI 10.1016/j.yrtph.2012.11.007.

43. Brunauer S. Adsorption of Gases in Multimolecular Layers / S. Brunauer, P.H. Emmett, E. Teller // J. Am. Chem. Soc. - 1938. - V. 60. - N 2. - P. 309-319. DOI 10.1021/ja01269a023.

44. Hassellöv M. Nanoparticle analysis and characterization methodologies in environmental risk assessment of engineered nanoparticles / M. Hassellöv, J.W. Readman, J.F. Ranville, K. Tiede // Ecotoxicology. - 2008. - V. 17. - N 5. - P. 344-361. DOI 10.1007/s10646-008-0225-x.

45. LeBouf R.F. Measuring surface area of airborne titanium dioxide powder agglomerates: relationships between gas adsorption, diffusion and mobility-based methods / R.F. LeBouf, B.K. Ku, B. Chen, D. Frazer, J.L. Cumpston, A.B. Stefaniak // Journal of Nanoparticle Research. - 2011. - V. 13. - N 12. - P. 7029-7039. DOI 10.1007/s11051-011-0616-4.

46. Keller A. Surface science with nanosized particles in a carrier gas / A. Keller, M. Fierz, K. Siegmann, H.C. Siegmann, A. Filippov // J. Vac. Sci. Technol. - 2001. - V. 19. - N 1. - P. 1-8. DOI 10.1116/1.1339832.

47. Kumbhakar P. Optical Properties of Nanoparticles and Nanocomposites / P.Kumbhakar, S.S. Ray, A.L. Stepanov // J. Nanomater. - 2014. - V. 2014. - P. 1-2. DOI 10.1155/2014/181365.

48. Khlebtsov N.G. Optical properties and biomedical applications of plasmonic nanoparticles / N.G. Khlebtsov, L.A. Dykman // J. Quant. Spectrosc. Radiat. Transf. -2010. - V. 111. - N 1. - P. 1-35. DOI 10.1016/j.jqsrt.2009.07.012.

49. Kelly K.L. The Optical Properties of Metal Nanoparticles: The Influence of Size, Shape, and Dielectric Environment / K.L. Kelly, E. Coronado, L.L. Zhao, G.C. Schatz // J. Phys. Chem. B. - 2003. - V. 107. - N 3. - P. 668-677. DOI 10.1021/jp026731y.

50. Kreibig U., Vollmer M. Optical Properties of Metal Clusters: сб. науч. тр. / Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. - 1995. - V. 25.

51. Suttiponparnit K. Role of Surface Area, Primary Particle Size, and Crystal Phase on Titanium Dioxide Nanoparticle Dispersion Properties / K. Suttiponparnit, J.

Jiang, M. Sahu, S. Suvachittanont, T. Charinpanitkul, P. Biswas // Nanoscale Res. Lett. -2011. - V. 6. - N 1. - 27. DOI 10.1007/s11671-010-9772-1.

52. Vainio U. Small-Angle X-ray Scattering and Rheological Characterization of Aqueous Lignosulfonate Solutions / U. Vainio, R.A. Lauten, R. Serimaa // Langmuir.

- 2008. - V. 24. - N 15. - P. 7735-7743. DOI 10.1021/la800479k.

53. Yamasaki K. Characterization of the Interaction of Daptomycin with Site II on Human Serum Albumin /K. Yamasaki, K. Sakurama, K. Nishi, H. Watanabe, T. Maruyama, H. Seo, M. Otagiri, K. Taguchi // J. Pharm. Sci. - 2020. - V. 109. - N 9. - P. 2919-2924. DOI 10.1016/j.xphs.2020.06.011.

54. Anarjan N. Preparation of Astaxanthin Nanodispersions Using GelatinBased Stabilizer Systems / N. Anarjan, I.A. Nehdi, H.M. Sbihi, S.I. Al-Resayes, H.J. Malmiri, C.P. Tan // Molecules. - 2014. - V. 19. - N 9. - P. 14257-14265. DOI 10.3390/molecules190914257.

55. Zamoshchina T.A. Effect of Humic Acids from Lowland Peat on Endurance of Rats in Forced Swim Test in Relation to Serum Lactate and Corticosterone / T.A. Zamoshchina, M.V. Zykova, A.A. Gostyukhina, L.A. Logvinova, K.V. Zaitsev, T.V. Lasukova, M.V. Svetlik, E.A. Kurtsevich, N.G. Abdulkina, M.V. Belousov, A.M. Dygai // Bull. Exp. Biol. Med. - 2020. - V. 169. - N 6. - P. 734-737. DOI 10.1007/s10517-020-04967-7.

56. Uspenskaya E.V. Nanodispersions of Polyelectrolytes Based on Humic Substances: Isolation, Physico-Chemical Characterization and Evaluation of Biological Activity / E.V. Uspenskaya, A.V. Syroeshkin, T.V. Pleteneva, I.V. Kazimova, T.V. Grebennikova, I.T. Fedyakina, V.V. Lebedeva, O.E. Latyshev, O.V. Eliseeva, V.F. Larichev, T.M. Garaev, T.V. Maximova, M.A. Morozova, P.M. Hanh // Pharmaceutics.

- 2021. - V. 13. - N 11. - 1954. DOI 10.3390/pharmaceutics13111954.

57. Носик Д.Н. Противовирусная активность экстрактов базидиомицетов и гуминовых соединений в отношении вируса иммунодефицита человека (Retroviridae: Orthoretrovirinae: Lentivirus: Human immunodeficiency virus 1) и вируса простого герпеса (Herpesviridae: Simplexvirus: Human alphaherpesvirus 1) / Д.Н. Носик, Н.Н. Носик, Т.В. Теплякова, O.A. Лобач, ИА. Киселева, Н.Г.

Кондрашина, М.С. Бочкова, Г.Г. Ананько // Вопр. Вирусол. - 2020. - Т. 65. - N 5. -С. 276-283. DOI 10.36233/0507-4088-2020-65-5-4.

58. Lu F.-J. In vitro anti-influenza virus activity of synthetic humate analogues derived from protocatechuic acid / F.-J. Lu, S.N. Tseng, M.L. Li, S.R. Shih // Arch. Virol. - 2002. - V. 147. - N 2. - P. 273-284. DOI 10.1007/s705-002-8319-5.

59. Klöcking R. Anti-HSV-1 Activity of Synthetic Humic Acid-Like Polymers Derived fromp -Diphenolic Starting Compounds / R. Klöcking, B. Helbig, G. Schötz, M. Schacke, P. Wutzler // Antivir. Chem. Chemother. - 2002. - V. 13. - N 4. - P. 241-249. DOI 10.1177/095632020201300405.

60. Hafez M. Humic substances as an environmental- friendly organic wastes potentially help as natural anti-virus to inhibit COVID-19 /M. Hafez, A.I. Popov, V.N. Zelenkov, T.V. Teplyakova, M. Rashad // Science Archives. - 2020. - V. 1. - N 2. - P. 53-60. DOI 10.47587/SA.2020.1202.

61. Bunkin N.F. Structure of the nanobubble clusters of dissolved air in liquid media / N.F. Bunkin, S.O. Yurchenko, N.V. Suyazov, A.V. Shkirin // J. Biol. Phys. -2012. - V. 38. - N 1. - P. 121-152. DOI 10.1007/s10867-011-9242-8.

62. Chen Y. Gold nanoparticles for skin drug delivery / Y. Chen, X. Feng // Int. J. Pharm. - 2022. - V. 625. DOI 10.1016/j.ijpharm.2022.122122.

63. Li X. Design of Smart Size-, Surface-, and Shape-Switching Nanoparticles to Improve Therapeutic Efficacy / X. Li, E.C. Montague, A. Pollinzi, A. Lofts, T. Hoare // Small. - 2022. - V. 18. - N 6. - e2104632. DOI 10.1002/smll.202104632.

64. Holban A.M. Series Preface: Pharmaceutical Nanotechnology: монография. Fullerens, Graphenes and Nanotubes. William Andrew Publishing. - 2018. - P. 23-24. DOI 10.1016/b978-0-12-813661-4.00023-7.

65. Silva Andrade B. Long-COVID and Post-COVID Health Complications: An Up-to-Date Review on Clinical Conditions and Their Possible Molecular Mechanisms / B. Silva Andrade, S. Siqueira, W.R. de Assis Soares, F. de Souza Rangel, N.O. Santos, A.D.S. Freitas, P.R. da Silveira, S. Tiwari, K.J. Alzahrani, A. Goes-Neto, V. Azevedo, P. Ghosh, D. Barh // Viruses. - 2021. - V. 13. - N 4. - 700. DOI 10.3390/v13040700.

66. Lin H.-H. Zika virus structural biology and progress in vaccine development / H.-H. Lin, B.-S. Yip, L.-M. Huang, S.-C. Wu // Biotechnol. Adv. - 2018. - V. 36. - N 1. - P. 47-53. DOI 10.1016/j .biotechadv.2017.09.004.

67. Srivastava V. Yeast-Based Virus-like Particles as an Emerging Platform for Vaccine Development and Delivery / V. Srivasrava, K.N. Nand, A. Ahmad, R. Kumar // Vaccines (Basel). - 2023. - V. 11. - N 2. - 479. DOI 10.3390/vaccines11020479.

68. Quan F.-S. Progress in the development of virus-like particle vaccines against respiratory viruses / F.-S. Quan, S. Basak, K.-B. Chu, S.S. Kim, S.-M. Kang // Expert Rev. Vaccines. - 2020. - V. 19. - N 1. - P. 11-24. DOI 10.1080/14760584.2020.1711053.

69. Lee A.C. Nasopharyngeal Type-I Interferon for Immediately Available Prophylaxis Against Emerging Respiratory Viral Infections / A.C. Lee, Y. Jeong, S. Lee, H. Jang, A. Zheng, S. Kwon, J.E. Repine // Front. Immunol. - 2021. - V. 12. - 660298. DOI 10.3389/fimmu.2021.660298.

70. Jakimovski D. Interferon ß for Multiple Sclerosis / D. Jakimovski, C. Kolb, M. Ramanathan, R. Zivadinov, B. Weinstock-Guttman // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2018. - V. 8. - N 11. - a032003. DOI 10.1101/cshperspect.a032003.

71. Dicitore A. Antitumor activity of interferon-ß1a in hormone refractory prostate cancer with neuroendocrine differentiation / A. Dicitore, E.S. Grassi, M.O. Borghi, G. Gelmini, M.C. Cantone, G. Gaudenzi, L. Persani, M. Caraglia, G. Vitale // J. Endocrinol. Invest. - 2017. - V. 40. - N 7. - P. 761-770. DOI 10.1007/s40618-017-0631-0.

72. He Y. FOXA1 overexpression suppresses interferon signaling and immune response in cancer / Y. He, L. Wang, T. Wei, Y.-T. Xiao, H. Sheng, H. Su, D.P. Hollern, X. Zhang, J. Ma, S. Wen, H. Xie, Y. Yan, Y. Pan, X. Hou, X. Tang, V.J. Suman, J.M. Carter, R. Weinshilboum, L. Wang, K.R. Kalari, S.J. Weroha, A.H. Bryce, J.C. Boughey, H. Dong, C.M Perou, D. Ye, M.P. Goetz, S. Den, H. Huang // Journal of Clinical Investigation. - 2021. - V. 131. - N 14. - e147025. DOI 10.1172/JCI147025.

73. Pestka S. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors / S. Pestka, C.D. Krause, M.R. Walter // Immunol. Rev. - 2004. - V. 202. - N 1. - P. 8-32. DOI 10.1111/j.0105-2896.2004.00204.x.

74. Moore G.E. Interferon. / G.E. Moore // Surg. Gynecol. Obstet. - 1981. - V. 153. - N 1. - P. 97-102. PMID 6166059.

75. Krachmarova E. Nucleic acids in inclusion bodies obtained from E. coli cells expressing human interferon-gamma / E. Krachmarova, I. Ivanov, G. Nacheva // Microb. Cell. Fact. - 2020. - V. 19. - N 1. - 139. DOI 10.1186/s12934-020-01400-6.

76. Utsumi J. Characterization of E. coli-Derived Recombinant Human Interferon-ß as Compared with Fibroblast Human Interferon-ß / J. Utsumi, S. Yamazaki, K. Hosoi, S. Kimura, K. Hanada, T. Shimazu, H. Shimuzu // J. Biochem. - 1987. - V. 101. - N 5. - P. 1199-1208. DOI 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a121984.

77. Stanton G.J. Interferon Review / J. Stanton, D.A. Weigent, W.R. Fleischmann Jr, F. Dianzani, S. Baron // Invest. Radiol. - 1987. - V. 22. - N 3. - P. 259273. DOI 10.1097/00004424-198703000-00017.

78. Устинникова О.В. Обзор методических подходов к оценке качества лекарственных средств на основе рекомбинантных интерферонов / O.B. Устинникова, Л.А. Гайдерова, М.Л. Байкова, Т.Н. Лобанова, И.М. Щербаченко, Е.О. Голощапова, В.П. Бондарев // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2017. - V. 17. - N 3. - P. 152-157.

79. McHutchison J.G. Interferon Alfa-2b Alone or in Combination with Ribavirin as Initial Treatment for Chronic Hepatitis C / J.G. McHutchinson, S.C. Gordon, E.R. Schiff, M.L. Shiffman, W.M. Lee, V.K. Rustgi, Z.D. Goodman, M.H. Ling, S. Cort, J.K. Albrecht // N. Engl. J. Med. - 1998. - V. 339. - N 21. - P. 1485-1492. DOI 10.1056/NEJM199811193392101.

80. Xu N. Interferon a-2b spray shortened viral shedding time of SARS-CoV-2 Omicron variant: An open prospective cohort study / N. Xu, J. Pan, L. Sun, C. Zhou, S. Huang, M. Chen, J. Zhang, T. Zhu, J. Li, H. Zhang, Y. Gao // Front. Immunol. - 2022. -V. 13. DOI 10.3389/fimmu.2022.967716.

81. Bellucci G. The value of Interferon P in multiple sclerosis and novel opportunities for its anti-viral activity: a narrative literature review / G. Bellucci, A. Albanese, C. Rizzi, V. Rinaldi, M. Salvetti, G.Ristori // Front. Immunol. - 2023. - V. 14. DOI 10.3389/fimmu.2023.1161849.

82. Shearer W.T. Recombinant Human Gamma Interferon in Human Immunodeficiency Virus-Infected Children: Safety, CD4 + -Lymphocyte Count, Viral Load, and Neutrophil Function (AIDS Clinical Trials Group Protocol 211) / W.T. Shearer, M.W. Kline, S.L. Abramson, T. Fenton, S.E. Starr, S.D. Douglas // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 1999. - V. 6. - N 3. - P. 311-315. DOI 10.1128/CDLI.6.3.311-315.1999.

83. Hill A. Vaccine Delivery and Immune Response Basics / A. Hill, M. Beitelshees, B.A. Pfeifer // Methods Mol. Biol. - 2021. - V. 2183. - P. 1-8. DOI 10.1007/978-1-0716-0795-4_1.

84. Bai B. Virus-like particles of SARS-like coronavirus formed by membrane proteins from different origins demonstrate stimulating activity in human dendritic cells / B. Bai, Q. Hu, P. Zhou, Z. Shi, J. Meng, B. Lu, Y. Huang, P. Mao, H. Wang // PloS One. - 2008. - V. 3. - N 7. - e2685. DOI 10.1371/journal.pone.0002685.

85. Pushko P. Development of virus-like particle technology from small highly symmetric to large complex virus-like particle structures / P. Pushko, P. Pumpens, E. Grens // Intervirology. - 2013. - V. 56. - N 3. - P. 141-65. DOI 10.1159/000346773.

86. Bayer M.E. Particles associated with Australia Antigen in the Sera of Patients with Leukaemia, Down's Syndrome and Hepatitis / M.E. Bayer, B.S. Blumberg, B. Werner // Nature. - 1968. - V. 218. - N 5146. - P. 1057-1059. DOI 10.1038/2181057a0.

87. Latham T. Formation of wild-type and chimeric influenza virus-like particles following simultaneous expression of only four structural proteins / T. Latham, J.M. Galarza // J. Virol. - 2001. - V. 75. - N 13. - P. 6154-6165. DOI 10.1128/JVI.75.13.6154-6165.2001.

88. Li H.-Y. Virus-like particles for enterovirus 71 produced from Saccharomyces cerevisiae potently elicits protective immune responses in mice / H.-Y.

Li, J.-F. Han, C.-F. Qui, R. Chen // Vaccine. - 2013. - V. 31. - N 32. - P. 3281-3287. DOI 10.1016/j.vaccine.2013.05.019.

89. Fernandes F. Insect cells as a production platform of complex virus-like particles / F. Fernandes, A.P. Teixeira, N. Carinhas, M.J.T. Carrondo, P.M. Alves // Expert Rev. Vaccines. - 2013. - V. 12. - N 2. - P. 225-236. DOI 10.1586/erv.12.153.

90. Scotti N. Virus-like particles produced in plants as potential vaccines / N. Scotti, E.P. Rybicki // Expert Rev. Vaccines. - 2013. - V. 12. - N 2. - P. 211-224. DOI 10.1586/erv.12.147.

91. Mohsen M.O. Interaction of Viral Capsid-Derived Virus-Like Particles (VLPs) with the Innate Immune System / M. Mohsen, A.C. Gomes, M. Vogel, M.F. Bachmann // Vaccines (Basel). - 2018. - V. 6. - N 3. - 37. DOI 10.3390/vaccines6030037.

92. Buonaguro L. Developments in virus-like particle-based vaccines for infectious diseases and cancer / L. Buonaguro, M. Tagliamonte, M.L. Tornesello, F.M. Buonaguro // Expert Rev. Vaccines. - 2011. - V. 10. - N 11. - P. 1569-1583. DOI 10.1586/erv.11.135.

93. Andersson A.-M.C. Virus-Like-Vaccines against HIV / A.-M.C. Andersson, M. Schwerdtfeger, P.J. Holst // Vaccines (Basel). - 2018. - V. 6. - N 1. -10. DOI 10.3390/vaccines6010010.

94. Joe C.C.D. Glycoengineered hepatitis B virus-like particles with enhanced immunogenicity / C.C.D. Joe, S. Chatterjee, G. Lovrecz, T.E. Adams, M. Thaysen-Andersen, R. Walsh, S.A. Locarnini, P. Smooker, H.J. Netter // Vaccine. - 2020. - V. 38. - N 22. - P. 3892-3901. DOI 10.1016/j.vaccine.2020.03.007.

95. Le D.T. Adeno-associated virus capsid protein expression in Escherichia coli and chemically defined capsid assembly / D.T. Le, M.T. Radukic, K.M. Müller // Sci. Rep. - 2019. - V. 9. - N 1. - 18631. DOI 10.1038/s41598-019-54928-y.

96. Hirschberg S. SARS-CoV-2 Virus-like Particles (VLPs) Specifically Detect Humoral Immune Reactions in an ELISA-Based Platform / S. Hirschberg, H. Bauer, J. Kamhieh-Milz, F. Ringel, C. Harms, O.K. Eddin, A. Praß, K. Hanack, K. Schulze-Forster // Antibodies (Basel). - 2022. - V. 11. - N 4. - 76. DOI 10.3390/antib11040076.

97. Nooraei S. Virus-like particles: preparation, immunogenicity and their roles as nanovaccines and drug nanocarriers / S. Nooraei, H. Bahrulolum, Z.S. Hoseini, C. Katalani, A. Hajizade, A.J. Easton, G. Ahmadian // J. Nanobiotechnology. - 2021. - V. 19. - N 1. - 59. DOI 10.1186/s12951-021-00806-7.

98. Lin Y.-L. Enterovirus type 71 neutralizing antibodies in the serum of macaque monkeys immunized with EV71 virus-like particles / Y.-L. Lin, C.-I. Yu, Y.-C. Hu, T.-J. Tsai, Y.-C. Kuo, W.-K. Chi, A.-N. Lin, B.-L. Chiang // Vaccine. - 2012. - V. 30. - N 7. - P. 1305-1312. DOI 10.1016/j.vaccine.2011.12.081.

99. Rodríguez-Limas W.A. Molecular and process design for rotavirus-like particle production in Saccharomyces cerevisiae / W.A. Rodríguez-Limas, K.E.J. Tyo, J. Nielsen, O.T. Ramírez, L.A. Palomares // Microb. Cell. Fab. - 2011. - V. 10. - 33. DOI 10.1186/1475-2859-10-33.

100. Akahata W. A virus-like particle vaccine for epidemic Chikungunya virus protects nonhuman primates against infection / W. Akahata, Z.-Y. Yang, H. Andersen, S. Sun, H.A. Holdaway, W.-P. Kong, M.G. Lewis, S. Higgs, M.G. Rossmann, S. Rao, G.J. Nabel // Nat. Med. - 2010. - V. 16. - N 3. - P. 334-338. DOI 10.1038/nm.2105.

101. Chung Y.H. Viral nanoparticles for drug delivery, imaging, immunotherapy, and theranostic applications // Y.H. Chung, H. Cai, N.F. Steinmetz // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2020. - V. 156. - P. 214-235. DOI 10.1016/j.addr.2020.06.024.

102. Steinmetz N.F. Viral nanoparticles as platforms for next-generation therapeutics and imaging devices / N.F. Steinmetz // Nanomedicine. - 2010. - V. 6. - N 5. - P. 634-641. DOI 10.1016/j.nano.2010.04.005.

103. Kato T. Development of Rous sarcoma Virus-like Particles Displaying hCC49 scFv for Specific Targeted Drug Delivery to Human Colon Carcinoma Cells / T. Kato, M. Yui, V.K. Deo, E.Y. Park // Pharm. Res. - 2015. - V. 32. - N 11. - P. 36993707. DOI 10.1007/S11095-015-1730-2.

104. Mohsen M.O. Vaccination with nanoparticles combined with microadjuvants protects against cancer / M.O. Mohsen, M.D. Heath, G. Cabral-Miranda, C. Lipp, A. Zeltins, M. Sande, J.V. Stein, C. Riether, E. Roesti, L. Zha, P. Engeroff, A. El-Turabi, T.M. Kundig, m. Vogel, M.A. Skinner, D.E. Speiser, A. Knuth, M.F. Kramer,

M.F. Bachmann // J. Immunother. Cancer. - 2019. - V. 7. - N 1. - 114. DOI 10.1186/s40425-019-0587-z.

105. Feizi S. Silver nanoparticles as a bioadjuvant of antibiotics against biofilmmediated infections with methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa in chronic rhinosinusitis patients / S. Feizi, C.M. Cookslley, R. Nepal, A.J. Psaltis, P.-J. Wormald, S. Vreugde // Pathology. - 2022. - V. 54. - N 4. - P. 453-459. DOI 10.1016/j.pathol.2021.08.014.

106. Bruna T. Silver Nanoparticles and Their Antibacterial Applications / T. Bruna, F. Maldonado-Bravo, P. Jara, N. Caro // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - V. 22. - N 13. - 7202. DOI 10.3390/ijms22137202.

107. Mascarenhas-Melo F. Inorganic nanoparticles in dermopharmaceutical and cosmetic products: Properties, formulation development, toxicity, and regulatory issues / F. Mascarenhas-Melo, A. Mathur, S. Murugappan, A. Sharma, K. Tanwar, K. Dua, S.K. Singh, P.G. Mazzola, D.N. Yadav, A.K. Rengan, F. Veiga, A.C. Paiva-Santos // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2023. - V. 192. - P. 25-40. DOI 10.1016/j.ejpb.2023.09.011.

108. Eidsvag H. TiO2 as a Photocatalyst for Water Splitting—An Experimental and Theoretical Review / H. Eidsvag, S. Bentouba, P. Vajeeston, S. Yohi, D. Velauthapillai // Molecules. - 2021. - V. 26. - N 6. - 1687. DOI 10.3390/molecules26061687.

109. Ashkezari S. Antibiotic and inorganic nanoparticles co-loaded into carboxymethyl chitosan-functionalized niosome: Synergistic enhanced antibacterial and anti-biofilm activities / S. Ashkezari, M.S. Abtahi, Z. Sattari, M.T. Yaraki, F. Hosseini, R.I. Salehi, E. Afzali, S. Hajihosseini, N. Mousavi-Niri // J. Drug. Deliv. Sci. Technol. -2023. - V. 83. - 104386. DOI 10.1016/j.jddst.2023.104386.

110. Reddy Obireddy S. Synthesis and properties of alginate-based nanoparticles incorporated with different inorganic nanoparticulate modifiers for enhanced encapsulation and controlled release of favipiravir / S. Reddy Obireddy, S. Bellala, M. Chintha, S. Akkulanna, S.M.C. Subbarao // Arabian Journal of Chemistry. - 2023. - V. 16. - N 7. - 104751. DOI 10.1016/j.arabjc.2023.104751.

111. Chen H.J. Functionalized Spiky Particles for Intracellular Biomolecular Delivery / H.J. Chen, T. Hang, C. Yang, D. Liu, C. Su, S. Xiao, C. Liu, D.-A. Lin, T. Zhang, Q. Jin, J. Tao, M.X. Wu, J. Wang, X. Xie // ACS Cent. Sci. - 2019. - V. 5. - N 6. - P. 960-969. DOI 10.1021/acscentsci.8b00749.

112. Wang J. Physical activation of innate immunity by spiky particles / J. Wang, H.-J. Chen, T. Hang, Y. Yu, G. Liu, G. He, S. Xiao, B.-R. Yang, C. Yang, F. Liu, J. Tao, M.X. Wu, X. Xie // Nat. Nanotechnol. - 2018. - V. 13. - N 11. - P. 1078-1086. DOI 10.1038/s41565-018-0274-0.

113. Amaldoss M.J.N. Inorganic nanoparticle-based advanced cancer therapies: Promising combination strategies / M.J.N. Amaldoss, J.-L. Yang, P. Koshy, A. Unnikrishnan, C.C. Sorrell // Drug Discov. Today. - 2022. - V. 27. - N 12. - 103386. DOI 10.1016/j.drudis.2022.103386.

114. Bangham A.D. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids / A.D. Bangham, M.M. Standish, J.C. Watkins // J. Mol. Biol. - 1965. - V. 13. - N 1. - P. 238-252. DOI 10.1016/S0022-2836(65)80093-6.

115. Bangham A.D. The diffusion of ions from a phospholipid model membrane system / A.D. Bangham, M.M. Standish, J.C. Watkins, G. Weissmann // Protoplasma. -1967. - V. 63. - N 1. - P. 183-187. PMID 6037197.

116. Papahadjopoulos D. Phospholipid model membranes. II. Permeability properties of hydrated liquid crystals / D. Papahadjopoulos, J.C. Watkins // Biochim. Biophys. Acta. - 1967. - V. 135. - N 4. - P. 639-652. DOI 10.1016/0005-2736(67)90095-8.

117. Alahari S.K. Novel chemically modified oligonucleotides provide potent inhibition of P-glycoprotein expression / S.K. Alahari, R. DeLong, M.H. Fisher, N.M. Dean, P. Villet, R.L. Juliano // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1998. - V. 286. - N 1. - P. 419-428. PMID 9655887.

118. Kimelberg H.K. The effect of entrapment in liposomes on the in vivo distribution of [3H]methotrexate in a primate. / H.K. Kimelberg, T.F. Tracy, S.M. Biddlecome, R.S. Bourke // Cancer Res. - 1976. - V. 36. - N 8. - P. 2949-2957. PMID 819137.

119. Poste G. Lipid vesicles as carriers for introducing materials into cultured cells: influence of vesicle lipid composition on mechanism(s) of vesicle incorporation into cells. / G. Poste, D. Papahadjopoulos // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1976. - V. 73. - N 5. - P. 1603-1607. DOI 10.1073/pnas.73.5.1603.

120. Juliano R.L. Pharmacokinetics of liposome-encapsulated anti-tumor drugs / R.L. Juliano, D. Stamp // Biochem. Pharmacol. - 1978. - V. 27. - N 1. - P. 21-27. DOI 10.1016/0006-2952(78)90252-6.

121. Olson F. Preparation of liposomes of defined size distribution by extrusion through polycarbonate membranes / F. Olson, C.A. Hunt, F.C. Szoka, W.J. Vail, D. Papahadjopoulos // Biochim. Biophys. Acta. - 1979. - V. 557. - N 1. - P. 9-23. DOI 10.1016/0005-2736(79)90085-3.

122. Hope M.J. Production of large unilamellar vesicles by a rapid extrusion procedure. Characterization of size distribution, trapped volume and ability to maintain a membrane potential / M.J. Hope, M.B. Bally, G. Webb, P.R. Cullis // Biochim. Biophys. Acta. - 1985. - V. 812. - N 1. - P. 55-65. DOI 10.1016/0005-2736(85)90521-8.

123. Zhigaltsev I.V. Bottom-Up Design and Synthesis of Limit Size Lipid Nanoparticle Systems with Aqueous and Triglyceride Cores Using Millisecond Microfluidic Mixing / I.V. Zhigaltsev, N. Belliveau, I. Hafez, A.K.K. Leung, J. Huft, C. Hansen, P.R. Cullis // Langmuir. - 2012. - 28. - N 7. - P. 3633-3640. DOI 10.1021/la204833h.

124. Mayhew E. Inhibition of tumor cell growth in vitro and in vivo by 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine entrapped within phospholipid vesicles / E. Mayhew, D. Papahadjopoulos, Y.M. Rustum, C. Dave // Cancer Res. - 1976. - V. 36. - N 12. - P. 4406-4411. PMID 187321.

125. Kobayashi T. Enhancement of the cancer chemotherapeutic effect of cytosine arabinoside entrapped in liposomes on mouse leukemia L-1210 / T. Kobayashi, S. Tsukagoshi, Y. Sakurai // Gan. - 1975. - V. 66. - N 6. - P. 719-720. PMID 1225724.

126. Mehta R. Liposomal amphotericin B is toxic to fungal cells but not to mammalian cells / R. Mehta, G. Lopez-Berestein, R. Hopfer, K. Mills, R.L. Juliano //

Biochim. Biophys. Acta. - 1984. - V. 770. - N 2. - P. 230-234. DOI 10.1016/0005-2736(84)90135-4.

127. Lopez-Berestein G. Liposomal Amphotericin B for the Treatment of Systemic Fungal Infections in Patients with Cancer: A Preliminary Study / G. Lopez-Berestein, V. Fainstein, R. Hopfer, K. Mehta, M.P. Sullivan, M. Keating, M.G. Rosenblum, R. Mehta, M. Luna, E.M. Hersh, J. Reuben, R.L. Juliano, G.P. Bodey // J. Infect. Dis. - 1985. - V. 151. - N 4. - P. 704-710. DOI 10.1093/infdis/151.4.704.

128. Gabizon A. Systemic administration of doxorubicin-containing liposomes in cancer patients: a phase I study / A. Gabizon, T. Peretz, A. Sulkes, S. Amselem, R. Ben-Yosef, N. Ben-Baruch, R. Catane, S. Biran, Y. Barenholz // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. -1989. - V. 25. - N 12. - P. 1795-1803. DOI 10.1016/0277-5379(89)90350-7.

129. Safra T. Pegylated liposomal doxorubicin (doxil): Reduced clinical cardiotoxicity in patients reaching or exceeding cumulative doses of 500 mg/m2 / T. Safra, F. Muggia, S. Jeffers, D.D. Tsao-Wei, S. Groshen, O. Lyass, R. Henderson, G. Berry, A. Gabizon // Ann. Oncol. - 2000. - V. 11. - N 8. - P. 1029-1034. DOI 10.1023/A:1008365716693.

130. Yadav N. Liposomal doxorubicin-induced palmoplantar erythrodysthesia syndrome / N. Yadav, B. Madke, S. Kar, K. Prasad// Indian Dermatol. Online J. - 2015. - V. 6. - N 5. - P. 366-368. DOI 10.4103/2229-5178.164488.

131. Aldughaim M.S. Specific Targeting of PEGylated Liposomal Doxorubicin (Doxil®) to Tumour Cells Using a Novel TIMP3 Peptide / M.S. Aldughaim, M. Muthana, F. Alsaffar, M.D. Barker // Molecules. - 2020. - V. 26. - N 1. - 100. DOI 10.3390/molecules26010100.

132. Tenchov R. Lipid Nanoparticles—From Liposomes to mRNA Vaccine Delivery, a Landscape of Research Diversity and Advancement / R. Tenchov, R. Bird, A.E. Curtze, Q. Zhou // ACS Nano. - 2021. - V. 15. - N 11. - P. 16982-17015. DOI 10.1021/acsnano. 1c04996.

133. Koynova R. Cationic lipids: molecular structure / transfection activity relationships and interactions with biomembranes / R. Koynova, B. Tenchov // Top. Curr. Chem. - 2010. - V. 296. - P. 51-93. DOI 10.1007/128 2010 67.

134. Akinc A. The Onpattro story and the clinical translation of nanomedicines containing nucleic acid-based drugs / A. Akinc, M.A. Maier, M. Manoharan, K. Fitzgerald, M. Jayaraman, S. Barros, S. Ansell, X. Du, M.J. Hope, T.D. Madden, B.L. Mui, S.C. Semple, Y.K. Tam, M. Ciufolini, D. Witzigmann, J.A. Kulkarni, R. van der Meel, P.R. Cullis // Nat Nanotechnol. - 2019. - V. 14. - N 12. - P. 1084-1087. DOI 10.1038/s41565-019-0591-y.

135. Schoenmaker L. mRNA-lipid nanoparticle COVID-19 vaccines: Structure and stability / L. Schoenmaker, D. Witzigmann, J.A. Kulkarni, R. Verbeke, G. Kersten, W. Jiskoot, D.J.A. Crommelin // Int. J. Pharm. - 2021. - V. 601. - 120586. DOI 10.1016/j.ijpharm.2021.120586.

136. Kroto H.W. C60: Buckminsterfullerene / H.W. Kroto, J. Heath, S. O'Brien, R. Curl, R. Smalley // Nature. - 1985. - V. 318. - N 6042. - P. 162-163. DOI 10.1038/318162a0.

137. Friedman S.H. Inhibition of the HIV-1 protease by fullerene derivatives: model building studies and experimental verification / S.H. Friedman, D.L. DeCamp, R.P. Sijbesma, G. Srdanov, F. Wudl, G.L. Kenyon // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - V. 115. - N 15. - P. 6506-6509. DOI 10.1021/ja00068a005.

138. Schinazi R.F. Synthesis and virucidal activity of a water-soluble, configurationally stable, derivatized C60 fullerene / R.F. Schinazi, R. Sijbesma, G. Srdanov, C.L. Hill, F. Wudl // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - V. 37. - N 8. -P. 1707-1710. DOI 10.1128/AAC.37.8.1707.

139. Foley S. Cellular localisation of a water-soluble fullerene derivative / S. Foley, C. Crowley, M. Smaihi, C. Bonfils, B.F. Erlanger, P. Seta, C. Larroque // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - V. 294. - N 1. - P. 116-119. DOI 10.1016/S0006-291X(02)00445-X.

140. Pantarotto D. Synthesis and biological properties of fullerene-containing amino acids and peptides / D. Pantarotto, N. Tagmatarchis, A. Bianco, M. Prato // Mini Rev. Med. Chem. - 2004. - V. 4. - N 7. - P. 805-814. PMID 15379647.

141. Paradise W.A. Nitric Oxide: Perspectives and Emerging Studies of a Well Known Cytotoxin / W.A. Paradise, B.J. Vesper, A. Goel, J.D. Waltonen, K.W. Altman,

G.K. Haines, J.A. Radosevich // Int. J. Mol. Sci. - 2010. - V. 11. - N 7. - P. 2715-2745. DOI 10.3390/ijms11072715.

142. Higashi N. pH-responsive, self-assembling nanoparticle from a fullerene-tagged poly(l-glutamic acid) and its superoxide dismutase mimetic property / N. Higashi, T. Shosu, T. Koga, M. Niwa, T. Tanigawa // J. Colloid Interface Sci. - 2006. - V. 298. -N 1. - P. 118-123. DOI 10.1016/j.jcis.2005.12.015.

143. Basso A.S. Reversal of axonal loss and disability in a mouse model of progressive multiple sclerosis / A.S. Basso, D. Frenkel, F.J. Quintana, F.A. Costa-Pinto, S. Petrovic-Stojkovic, L. Puckett, A. Monsonego, A. Bar-Shir, Y. Engel, M. Gozin, H.L. Weiner // J. Clin. Invest. - 2008. - V. 118. - N 4. - P. 1532-1543. DOI 10.1172/JCI33464.

144. Makarova E.G. Fullerene C60 Prevents Neurotoxicity Induced by Intrahippocampal Microinjection of Amyloid-beta Peptide / E.G. Makarova, R.Ya Gordon., I.Ya Podolski. // J. Nanosci. Nanotechnol. - 2012. - V. 12. - N 1. - P. 119-126. DOI 10.1166/jnn.2012.5709.

145. Silva B.V.M. A Label and Probe-Free Zika Virus Immunosensor Prussian Blue@carbon Nanotube-Based for Amperometric Detection of the NS2B Protein / B.V.M. Silva, M.T. Cordeiro, M.A.B. Rodrigues, E.T.A. Marques, R.F. Dutra // Biosensors (Basel). - 2021. - V. 11. - N 5. - 157. DOI 10.3390/bios11050157.

146. Ramos-Soriano J. Synthesis of Highly Efficient Multivalent Disaccharide/[60]Fullerene Nanoballs for Emergent Viruses / J. Ramos-Soriano, J.J. Reina, B.M. Illescas, N. de la Cruz, L. Rodríguez-Pérez, F. Lasala, J. Rojo, R. Delgado, N. Martín // J. Am. Chem. Soc. - 2019. - V. 141. - N 38. - P. 15403-15412. DOI 10.1021/jacs.9b08003.

147. Giannopoulos G. Fullerene Derivatives for Drug Delivery against COVID-19: A Molecular Dynamics Investigation of Dendro[60]fullerene as Nanocarrier of Molnupiravir / G. Giannopoulos // Nanomaterials (Basel). - 2022. - V. 12. - N 15. -2711. DOI 10.3390/nano12152711.

148. Alphandery E. Nano dimensions/adjuvants in COVID-19 vaccines / E. Alphandery // J. Mater. Chem. B. - 2022. - V. 10. - N 10. - P. 1520-1552. DOI 10.1039/D1TB02408F.

149. Serrano-Aroca A. Carbon-Based Nanomaterials: Promising Antiviral Agents to Combat COVID-19 in the Microbial-Resistant Era / A. Serrano-Aroca, K. Takayama, A. Tunon-Molina, M. Seyran, Sk.S. Hassan, P. Pal Choudhury, V.N. Uversky, K. Lundstrom, P. Adali, G.Palu, A.A.A. Alijjabali, R. Kadimalla, M.M. Tambuwala, A. Lal, T.M. Abd El-Aziz, S. Sherchan, D. Barh, E.M. Redwan, N.G. Bazan, Y.K. Mishra, B.D. Uhal, A. Brufsky // ACS Nano. - 2021. - V. 15. - N 5. - P. 8069-8086. DOI 10.1021/acsnano.1c00629.

150. Pantarotto D. Solid-Phase Synthesis of Fullerene-peptides / D. Pantarotto, A. Bianco, F. Pellarini, A. Tossi, A. Gianhaspero, I. Zelezetsky, J.-P. Briand, M. Prato // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - V. 124. - N 42. - P. 12543-12549. DOI 10.1021/ja027603q.

151. Pellarini F. A Novel [60]Fullerene Amino Acid for Use in Solid-Phase Peptide Synthesis / F. Pellarini, D. Pantarotto, T.D. Ros, A. Gianhaspero, A. Tossi, M. Pratto // Org. Lett. - 2001. - V. 3. - N 12. - P. 1845-1848. DOI 10.1021/ol015934m.

152. Mashino T. Respiratory chain inhibition by fullerene derivatives: hydrogen peroxide production caused by fullerene derivatives and a respiratory chain system / T. Mashino, N. Usui, K. Okuda, T. Hirota, M. Mochizuki // Bioorg. Med. Chem. - 2003. -V. 11. - N 7. - P. 1433-1438. DOI 10.1016/S0968-0896(02)00610-7.

153. Tsao N. In vitro action of carboxyfullerene / N. Tsao, T.-Y. Luh, C.-K. Chou, T.-Y. Chang, J.-J. Wu, C.-C. Liu, H.-Y. Lei // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. - V. 49. - N 4. - P. 641-649. DOI 10.1093/jac/49.4.641.

154. Patrulea V. An Update on Antimicrobial Peptides (AMPs) and Their Delivery Strategies for Wound Infections / V. Patrulea, G. Borchard, O. Jordan // Pharmaceutics. - 2020. - V. 12. - N 9. - 840. DOI 10.3390/pharmaceutics12090840.

155. Tsao N. Inhibition of Escherichia coli -Induced Meningitis by Carboxyfullerence / N. Tsao, P.P. Kanakamma, T.Y. Luh, C.K. Chou, H.Y. Lei // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - V. 43. - N 9. - P. 2273-2277. DOI 10.1128/AAC.43.9.2273.

156. Tsao N. Inhibition of the increased permeability of blood-brain barrier in Escherichia Coli - induced meningitis by carboxyfullerene / N. Tsao, C. Wu, H. Hsu, C.-C. Liu, T.Y. Luh, C.K. Chou, H.Y Lei // Fullerene Science and Technology. - 2007. - V. 9. - N 3. - P. 307-320. DOI 10.1081/FST-100104495.

157. Patel M.B. Novel Cationic Quinazolin-4(3 H )-one Conjugated Fullerene Nanoparticles as Antimycobacterial and Antimicrobial Agents / M.B. Patel, U. Harikrishnan, N.N. Valand, N.R. Modi, S.K. Menon // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2013.

- V. 346. - N 3. - P. 210-220. DOI 10.1002/ardp.201200371.

158. Bolshakova O. Fullerenes on a Nanodiamond Platform Demonstrate Antibacterial Activity with Low Cytotoxicity / O. Bolshakova, V. Lebedev, E Mikhailova, O. Zherebyateva, L. Aznabaeva, V. Burdakov, Y. Kulvelis, N. Yevlampieva, A. Mironov, I. Miroshnichenko, S. Sarantseva // Pharmaceutics. - 2023. - V. 15. - N 7.

- 1984. DOI 10.3390/pharmaceutics15071984.

159. Cano A. Current advances in the development of novel polymeric nanoparticles for the treatment of neurodegenerative diseases/ A. Cano, E. Sanchez-Lopez, M. Ettcheto, A. Lopez-Machado, M. Espina, E.B. Souto, R. Galindo, A. Camins, M.L. Garcia, P. Turowski // Nanomedicine (Lond.). - 2020. - V. 15. - N 12. - P. 12391261. DOI 10.2217/nnm-2019-0443.

160. Cano A. Dual-drug loaded nanoparticles of Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)/Ascorbic acid enhance therapeutic efficacy of EGCG in a APPswe/PS1dE9 Alzheimer's disease mice model / A. Cano, M. Ettcheto, J.H. Chang, E. Barroso, M. Espina, B.A. Kühne, M. Barenys, C. Auladell, J. Folch, E.B. Souto, A. Camins, P. Turowski, M.L. Garcia // J. Control. Release. - 2019. - V. 301. - P. 62-75. DOI 10.1016/j.jconrel.2019.03.010.

161. Schaffazick S.R. Freeze-drying polymeric colloidal suspensions: nanocapsules, nanospheres and nanodispersion. A comparative study / S.R. Schaffazick, A.R. Pohlmann, T. Dalla-Costa, S.S. Guterres // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2003. - V. 56. - N 3. - P. 501-505. DOI 10.1016/S0939-6411(03)00139-5.

162. Crucho C.I.C. Polymeric nanoparticles: A study on the preparation variables and characterization methods / C.I.C. Crucho, M.T. Barros // Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. - 2017. - V. 80. - P. 771-784. DOI 10.1016/j.msec.2017.06.004.

163. Qiao R. Functional Polymeric Nanoparticles for Drug Delivery / R. Qiao // Curr. Pharm. Des. - 2022. - V. 28. - N 5. - 339. DOI 10.2174/138161282805220111142951.

164. Pan Y. Bioadhesive polysaccharide in protein delivery system: chitosan nanoparticles improve the intestinal absorption of insulin in vivo / Y. Pan, Y. Li, H. Zhao, J. Zheng, H. Xu, G. Wei, J. Hao, F. Cui // Int. J. Pharm. - 2002. - V. 249. - N 1-2. - P. 139-147. DOI 10.1016/S0378-5173(02)00486-6.

165. Sarmento B. Insulin-Loaded Nanoparticles are Prepared by Alginate Ionotropic Pre-Gelation Followed by Chitosan Polyelectrolyte Complexation / B. Sarmento, A.J. Ribeiro, F. Veiga, D.C. Ferreira, R.J. Neufeld // J. Nanosci. Nanotechnol.

- 2007. - V. 7. - N 8. - P. 2833-2841. DOI 10.1166/jnn.2007.609.

166. Sgorla D. Development and characterization of lipid-polymeric nanoparticles for oral insulin delivery/ D. Sgorla, A. Lechanteur, A. Almeida, F. Sousa, E. Melo, E. Bunhak, R. Mainardes, N. Khalil, O. Cavalcanti, B. Sarmento // Expert Opin. Drug Deliv. - 2018. - V. 15. - N 3. - P. 213-222. DOI 10.1080/17425247.2018.1420050.

167. Ahmed A. Surface-modified polymeric nanoparticles for drug delivery to cancer cells / A. Ahmed, S. Sarwar, Y. Hu, M.U. Munir, M.F. Nisar, F. Ikram, A. Asif, S.U. Rahman, A.A. Chaudhry, I.U. Rehman // Expert Opin. Drug Deliv. - 2021. - V. 18.

- N 1. - P. 1-24. DOI 10.1080/17425247.2020.1822321.

168. Ashley C.E. The targeted delivery of multicomponent cargos to cancer cells by nanoporous particle-supported lipid bilayers / C.E. Ashley, E.C. Carnes, G.K. Phillips, D. Padilla, P.N. Durfee, P.A. Brown, T.N. Hanna, J. Liu, B. Phillips, M.B. Carter, N.J. Carroll, X. Jiang, D.R. Dunphy, C.L. Willman, D.N. Petsev, D.G. Evans, A.N. Parikh, B. Chackerian, W. Wharton, D.S. Peabody, C.J. Brinker // Nat. Mater. - 2011. - V. 10. - N 5. - P. 389-397. DOI 10.1038/nmat2992.

169. Hu J.K. Nonsurgical treatment of skin cancer with local delivery of bioadhesive nanoparticles / J.K. Hu, H.W. Suh, M. Qureshi, J.M. Lewis, S. Yaqoob, Z.M.

Moscato, S. Griff, A.K. Lee, E.S. Yin, W.M. Saltzman, M. Girardi // Proc. Natl. Acad Sci. USA. - 2021. - V. 118. - N 7. DOI 10.1073/pnas.2020575118.

170. Naahidi S. Biocompatibility of engineered nanoparticles for drug delivery / S. Naahidi, M. Jafari, F. Edalat, K. Raymond, A. Khademhosseini, P. Chen // J. Control. Release. - 2013. - V. 166. - N 2. - P. 182-194. DOI 10.1016/jjconrel.2012.12.013.

171. He C. Size-dependent absorption mechanism of polymeric nanoparticles for oral delivery of protein drugs / C. He, L. Yin, C. Tang, C. Yin // Biomaterials. - 2012. -V. 33. - N 33. - P. 8569-8578. DOI 10.1016/j.biomaterials.2012.07.063.

172. Peltonen L. Practical guidelines for the characterization and quality control of pure drug nanoparticles and nano-cocrystals in the pharmaceutical industry/ L. Peltonen // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2018. - V. 131. - P. 101-115. DOI 10.1016/j.addr.2018.06.009.

173. Vladar A.E., Hodoroaba V.-D. Characterization of nanoparticles by scanning electron microscopy: сб. науч. тр. Characterization of Nanoparticles. Elsevier. - 2020. -P. 7-27. DOI 10.1016/B978-0-12-814182-3.00002-X.

174. Kano S. Nanoparticle characterization based on STM and STS / S. Kano, T. Tada, Y. Majima // Chem. Soc. Rev. - 2015. - V. 44. - N 4. - P. 970-987. DOI 10.1039/C4CS00204K.

175. Kumar A., Dixit C.K. Methods for characterization of nanoparticles: сб. науч. тр. Advances in Nanomedicine for the Delivery of Therapeutic Nucleic Acids. -2017. - P. 43-58. DOI 10.1016/B978-0-08-100557-6.00003-1.

176. Smith J.R. AFM in Surface Finishing: Part I. An Introduction / J.R. Smith, S. Breakspear, S.A. Campbell // Transactions of the IMF. - 2003. - V. 81. - N 2. - P. 2629. DOI 10.1080/00202967.2003.11871484.

177. Binnig G. Atomic Force Microscope / G. Binnig, C.F. Quate, Ch. Gerber // Phys. Rev. Lett. - 1986. - V. 56. - N 9. - P. 930-933. DOI 10.1103/PhysRevLett.56.930.

178. Smith J.R. Characterization of drug delivery vehicles using atomic force microscopy: current status / J.R. Smith, T.O.B. Olusanya, D.A. Lamprou // Expert Opin. Drug Deliv. - 2018. - V. 15. - N 12. - P. 1211-1221. DOI 10.1080/17425247.2018.1546693.

179. Shipelin V.A. Analysis of toxicity biomarkers of fullerene C60 nanoparticles by confocal fluorescent microscopy / V.A. Shipelin, T.A. Smirnova, I.V. Gmoshinskii, V.A. Tutelyan // Bull. Exp. Biol. Med. - 2015. - V. 158. - N 4. - P. 443-449. DOI 10.1007/s10517-015-2781-4.

180. Li Z. The measurement system of nanoparticle size distribution from dynamic light scattering data / Z. Li, Y. Wang, J. Shen, W. Liu, X. Sun // Opt. Lasers Eng. - 2014. - V. 56. - P. 94-98. DOI 10.1016/j.optlaseng.2013.12.004.

181. Gross J. Nanoparticle tracking analysis of particle size and concentration detection in suspensions of polymer and protein samples: Influence of experimental and data evaluation parameters / J. Gross, S. Sayle, A.R. Karow, U. Bakowsky, P. Garidel // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2016. - V. 104. - P. 30-41. DOI 10.1016/j.ejpb.2016.04.013.

182. Naderi M. Surface Area: Brunauer-Emmett-Teller (BET): монография. Progress in Filtration and Separation. - 2015. - P. 585-608. DOI 10.1016/B978-0-12-384746-1.00014-8.

183. Bardestani R. Experimental methods in chemical engineering: specific surface area and pore size distribution measurements—BET, BJH, and DFT / R. Bardestani, G.S. Patience, S. Kaliaguine // Can. J. Chem. Eng. - 2019. - V. 97. - N 11. -P. 2781-2791. DOI 10.1002/cjce.23632.

184. Epp J. X-ray diffraction (XRD) techniques for materials characterization: монография. Materials Characterization Using Nondestructive Evaluation (NDE) Methods. - 2016. - P. 81-124. DOI 10.1016/B978-0-08-100040-3.00004-3.

185. Deepty M. XRD, EDX, FTIR and ESR spectroscopic studies of co-precipitated Mn-substituted Zn-ferrite nanoparticles / M. Deepty, C. Srinivas, E.R.Kumar , N.K. Mohan, C. Prajapat, T.V. Rao, S.S. Meena, A. Verma, D.L. Sastry // Ceram. Int. - 2019. - V. 45. - N 6. - P. 8037-8044. DOI 10.1016/j.ceramint.2019.01.029.

186. Sikora A. A systematic comparison of different techniques to determine the zeta potential of silica nanoparticles in biological medium / A. Sikora, D. Bartczak, D. Geißler, V. Kestens, G. Roebben, Y. Ramaye, Z. Varga, M. Palmai, A.G. Shard, H. Goenaga-Infante, C. Minelli // Analytical Methods. - 2015. - V. 7. - N 23. - P. 98359843. DOI 10.1039/C5AY02014J.

187. Lin T. Applications of surface-enhanced Raman spectroscopy in detection fields / T. Lin, Y. Song, J. Liao, F. Liu, T. Zeng // Nanomedicine (Lond.). - 2020. - V. 15. - N 30. - P. 2971-2989. DOI 10.2217/nnm-2020-0361.

188. Patel S. DNA binding and dispersion activities of titanium dioxide nanoparticles with UV/vis spectrophotometry, fluorescence spectroscopy and physicochemical analysis at physiological temperature / S. Patel, P. Patel, S. Undre, S. Pandya, M. Singh, S. Bakshi // J. Mol. Liq. - 2016. - V. 213. - P. 304-311. DOI 10.1016/j.molliq.2015.11.002.

189. Claxton J. Sequential Magnetic Mapping of Bacteria Loaded with Pd-Fe Nanoparticles / J. Claxton, N. Joudeh, A. Royne. D. Linke, P. Mikheenko // 2020 IEEE 10th International Conference Nanomaterials: Applications & Properties (NAP). IEEE. -2020. - P. 1-5. DOI 10.1109/NAP51477.2020.9309619.

190. Passeri D. Magnetic force microscopy / D. Passeri, C. Dong, M. Reggente, L. Angeloni, M. Barteri, F.A. Scaramuzzo, F. De Angelis, F. Marinelli, F. Antonelli, F. Rinaldi, C. Marianecci, M. Carafa, A. Sorbo, D. Sordi, I.W. Arends, M. Rossi // Biomatter. - 2014. - V. 4. - N 1. - e29507. DOI 10.4161/biom.29507.

191. Sawicki M. Sensitive SQUID magnetometry for studying nanomagnetism / M. Sawicki, W. Stefanowicz, A. Ney // Semicond. Sci. Technol. - 2011. - V. 26. - N 6. - 064006. DOI 10.1088/0268-1242/26/6/064006.

192. Enpuku K. Detection of Magnetic Nanoparticles with Superconducting Quantum Interference Device (SQUID) Magnetometer and Application to Immunoassays / K. Enpuku, T. Minotani, T. Gima, Y. Kuroki, Y. Itoh, M. Yamashita, Y. Katakura, S. Kuhara // Jpn. J. Appl. Phys. - 1999. - V. 38. - N 10A. - P. L1102-L1105. DOI 10.1143/JJAP.38.L1102.

193. Flores-Arias Y. Magnetic phase transitions in ferrite nanoparticles characterized by electron spin resonance / Y. Flores-Arias, G. Vazquez-Victorio, R. Ortega-Zempoalteca, U. Aceveddo-Salas, S. Amar, R. Valenzuela // J. Appl. Phys. -2015. - V. 117. - N 17. DOI 10.1063/1.4916935.

194. Lebedev Y. Electron Spin Resonance / Y. Lebedev, D. Marsh, R.P. Mason, A.G. Davies, M.D. Sevilla, G. Gescheidt, K. Möbius, F.E. Mabbs, K.A. McLauchlan, D.

Becker, D. Collinson, M.T. Yeung, J.A. Degray // The Royal Society of Chemistry. -1994. - V. 14. DOI 10.1039/9781847553515.

195. ГОСТ 24375-80 Радиосвязь. Термины и определения. М., 2005. 37 с. (Стандартинформ).

196. Pakhomov A.G. Low-intensity millimeter waves as a novel therapeutic modality / A.G. Pakhomov, P.R. Murthy // IEEE Transactions on Plasma Science. - 2000. - V. 28. - N 1. - P. 34-40.

197. Ивановский Г.В. Электромагнитные волны миллиметрового диапазона в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Г.В. Ивановский, Ж.М. Высотская, Л.С. Мхитариан, Е.В. Дмитриченко, Б.Н. Угаров // Врач. Дело. -1991. - Т. 10. - С. 90-92. PMID 1803760.

198. Бабов К.Д. Влияние электромагнитных волн частотой 59-63 ГГц на больных инфарктом миокарда в подострой стадии / К.Д. Бабов, С.А. Новиков, Л.Е. Михно // Вопр. Курортол. Физиотер. Леч. Физ. Культ. - 1993. - Т. 6. - С. 10-13. PMID 8154110.

199. Kislov V.V. Low Intensity Millimeter Waves in Medicine and Biology / V.V. Kislov, N.D. Devyatkov, O.V. Betskii // Crit. Rev. Biomed. Eng. - 2000. - V. 28. -N 1-2. - P. 247-268. DOI 10.1615/CritRevBiomedEng.v28.i12.420.

200. Смирнов А.И Экспериментальное исследование действия слабоинтенсивного сверхвысокочастотного электромагнитного излучения миллиметрового диапазона на метастатический процесс при злокачественных новообразованиях / А.И. Смирнов, С.В. Зиновьев, В.М. Боголюбов // Вопр. Курортол. Физиотер. Леч. Физ. Культ. - 1991. - Т. 4. - С. 23-27. PMID 1792721.

201. Radzievsky A.A. Electromagnetic millimeter wave induced hypoalgesia: Frequency dependence and involvement of endogenous opioids / A.A. Radzievsky, O.V. Gordiienko, S. Alekseev, I. Szabo, A. Cowan, M.C. Ziskin // Bioelectromagnetics. -2008. - V. 29. - N 4. - P. 284-295. DOI 10.1002/bem.20389.

202. Kaczmarczyk L.S. Corona and polio viruses are sensitive to short pulses of W-band gyrotron radiation / L.S. Kaczmarczyk, K.S. Marsay, S. Shevchenko, M.

Pilossof, N. Levi, M. Einat, M. Oren, Gerlitz G. // Environ. Chem. Lett. - 2021. - V. 19.

- N 6. - P. 3967-3972. DOI 10.1007/s10311 -021-01300-0.

203. Сорокин Е.В. Моноклональные антитела к гемагглютинину вируса гриппа A/H7N3 (Orthomyxoviridae: Alphainfluenzavirus: Influenza A virus) / Е.В. Сорокин, Т.Р. Царева, И.А. Руднева, Б.И. Тимофеев, А.В. Ляшко, М.А. Баланова, Е.К. Артемов, Т.В. Гребенникова, Т.А. Тимофеева// Вопр. Вирусол. - 2021. - Т. 66.

- N 3. - С. 189-197. DOI 10.36233/0507-4088-45.

204. Kogo T. Polyrotaxane-Based Supramolecular Material for Improvement of Pharmaceutical Properties of Protein Drugs / T. Kogo, K. Utatsu, T. Taharabaru, R. Onodera, K. Motoyama, T. Higashi // J. Pharm. Sci. - 2022. - V. 111. - N 7. - P. 21162120. DOI 10.1016/j.xphs.2022.01.018.

205. Grimaldi M. A New Approach to Supramolecular Structure Determination in Pharmaceutical Preparation of Self-Assembling Peptides: A Case Study of Lanreotide Autogel / M. Grimaldi, A. Santoro, M. Buonocore, C. Crivaro, N. Funicello, M. Sublimi Saponetti, C. Ripoli, M. Rodriquez, S. De Pasquale, F. Bobba, L. Ferrazzano, W. Cabri, A.M. D'Ursi, A. Ricci // Pharmaceutics. - 2022. - V. 14. - N 3. - 681. DOI 10.3390/pharmaceutics14030681.

206. Derjaguin B.V. Molecular attraction of condensed bodies / B.V. Derjaguin, I.I. Abrikosova, E.M. Lifshitz // Physics-Uspekhi. - 2015. - V. 58. - N 9. - P. 906-924. DOI 10.3367/UFNe.0185.201509i.0981.

207. Stöhr M. Coulomb interactions between dipolar quantum fluctuations in van der Waals bound molecules and materials / M. Stöhr, M. Sadhukhan, Y.S. Al-Hamdani, J. Hermann, A. Tkatcchenko // Nat. Commun. - 2021. - V. 12. - N 1. - 137. DOI 10.1038/s41467-020-20473-w.

208. Дерягин Б.В. Термодинамика свободных, вспененных и эмульсионных пленок: монография. Коллоидный журнал. - 1994. - Т. 56. - С. 133-134.

209. Черепушкин С.А. Синтез и характеристика вирусоподобных частиц ротавируса А (Reoviridae: Sedoreovirinae: Rotavirus: Rotavirus A) человека / С.А. Черепушкин, В.В. Цибезов, А.Г. Южаков, О.Е. Латышев, К.П. Алексеев, Э.Г.

Алтаева, К.М. Хаметова, Г.К. Воркунова, К.А. Южакова, Т.В. Гребенникова // Вопр. Вирусол. - 2021. - Т. 66. - N 1. - С. 65-73. DOI 10.36233/0507-4088-27.

210. Uspenskaya E.V. Preparation, Characterization And Studies Of Physicochemical And Biological Properties Of Drugs Coating Lactose In Fluidized Beds / E.V. Uspenskaya, T.V. Pleteneva, A.V. Syroeshkin, I.V. Tarabrina // Int. J. Appl. Pharm.

- 2020. - V. 12. - N 5. - P. 272-278. DOI 10.22159/ijap.2020v12i5.38281.

211. Syroeshkin A.V. Mechanochemical activation of pharmaceutical substances as a factor for modification of their physical, chemical and biological properties / A.V. Syroeshkin, E.V. Uspenskaya, T.V. Pleteneva, T.V. Maksimova, A.M. Koldina, O.V. Levitskaya, I.A. Zlatskiy // Int. J. Appl. Pharm. - 2019. - V. 11. - N 3. - P. 118-123. DOI 10.22159/ijap.2019v11i3.32413.

212. Мартыненко Ю.В. Тепловое излучение наночастиц / Ю.В. Мартыненко, Л.И. Огнев // Журнал технической физики. - 2005. - Т. 75. - N 11. -С. 13-132.

213. Пухов К.К. Спонтанное излучение в диэлектрических наночастицах / К.К. Пухов, Т.Т. Басиев, Ю.В. Орловский // Письма в ЖЭТФ. - 2008. - Т. 88. - N 1.

- С. 14-20.

214. Giannini V. Plasmonic Nanoantennas: Fundamentals and Their Use in Controlling the Radiative Properties of Nanoemitters / V. Giannini, A. Fernández-Domínguez, S. Heck, S. Maier // Chem. Rev. - 2011. - V. 111. - N 6. - P. 3888-3912. DOI 10.1021/cr1002672.

215. Novotny L. Antennas for light / L. Novotny, N. van Hulst // Nature Photonics. - 2011. - V. 5. - N 2. - P. 83-90. DOI 10.1038/nphoton.2010.237.

216. Danilov F.I. Activation Energy of Electrochemical Reaction at a Constant Value of Electrode Potential / F.I. Danilov, V.S. Protsenko // Russian Journal of Electrochemistry. - 2009. - V. 45. - N 9. - P. 1037-1040. DOI 10.1134/S1023193509090080.

217. Minghua J. Systematic Investigation of the Physical and Electrochemical Characteristics of the Vanadium (III) Acidic Electrolyte with Different Concentrations and Related Diffusion Kinetics / J. Minghua, L. Chengjie, A. Xinyu, X. Zeyu, L. Jianguo,

Y. Chuanwei, F. Dawei, F. Xinzhuang // Front. Chem. - 2020. - V. 8. - 502. DOI 10.3389/fchem.2020.00502.

218. Глухова О.Е. Углеродная нанотрубка как излучающий элемент терагерцовой антенны: математическое моделирование / О.Е. Глухова, А.С. Колесникова, И.С. Нефедов, И.Н. Салий, М.М. Слепченков, Г.В. Савостьянов // Антенны. - 2013. - Т. 7. - С. 66-70.

219. De Lauro A. Shape Complementarity Optimization of Antibody-Antigen Interfaces: The Application to SARS-CoV-2 Spike Protein / A. De Lauro, L. Di Rienzo, M. Miotto, P. P Olimpieri, E. Milanetti, G. Ruocco // Front. Mol. Biosci. - 2022. - V. 9.

- 874296. DOI 10.3389/fmolb.2022.874296.

220. Watanabe H. Detailed structure of mouse interferon a2 and its interaction with Sortilin / H. Watanabe, T. Yabe-Wada, N. Onai, M. Unno // J. Biochem. - 2021. -V. 170. - N 2. - P. 265-273. DOI 10.1093/jb/mvab038.

221. Zhou W. Biomimetic AgNPs@antimicrobial peptide/silk fibroin coating for infection-trigger antibacterial capabаility and enhanced osseointegration / W. Zhou, T. Bai, L. Wang, Y. Cheng, D. Xia, S. Yu, Y. Zheng // Bioact. Mater. - 2022. - V. 20. - P. 64-80. DOI 10.1016/j .bioactmat.2022.05.015.

222. Krasnok A.E. Optical nanoantennas / A.E. Krasnok, I.S. Maksymov, A.I. Denisyuk, P.A. Belov, A.E. Miroshnichenko, C.R. Simovski, Yu. S. Kivshar // Physics-Uspekhi. - 2013. - V. 56. - N 6. - P. 539-564. DOI 10.3367/UFNe.0183.201306a.0561.

223. Гриценко А.В. Нанопатч-антенны как эволюция оптических антенн / A.B. Гриценко, С.П. Елисеев, Н.С. Курочкин, A.r. Витухновский // Вестник РФФИ.

- 2019. - Т. 103. - N 3. - С. 78-92. DOI 10.22204/2410-4639-2019-103-03-78-92.

224. Молдосанов К.А. Терагерц-инфракрасный конвертер на основе металлических наночастиц: потенциал применения / К.А. Молдосанов, В.М. Лелевкин, П.В. Козлов, А.К. Кавеев // Вестник КРСУ - 2013. - Т. 13(4). - С. 69-77.

225. Жижин В.В. Будущее широкополосной радиосвязи: миллиметровый диапазон / В.В. Жижин // Беспроводные Технологии. - 2017. - Т. 1. - С. 51-55.

226. Свиридов А.Н. Тепловое излучение субволновых частиц / А.Н. Свиридов, Л.Д. Сагинов // Прикладная физика. - 2021. - Т. 2. - С. 12-21. DOI 10.51368/1996-0948-2021-2-12-21.

227. Syroeshkin A.V. Mechanical Transformation of Compounds Leading to Physical, Chemical, and Biological Changes in Pharmaceutical Substances / A.V. Syroeshkin, E.V. Uspenskaya, T.V. Pleteneva, M.A. Morozova, I.A. Zlatsky, A.M. Koldina, M.V. Nikiforova // ScientificWorldJournal. - 2018. - V. 2018. DOI 10.1155/2018/8905471.

228. Morozova M.A. Slow quasikinetic changes in water-lactose complexes during storage / M.A. Morozova, A.M. Koldina, T.V. Maksimova, A.V. Marukhlenko, I.A. Zlatsky, A.V. Syroeshkin // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2021. - V. 13. - N 1. - P. 227-232. DOI 10.22159/ijap.2021v13i1.39837.

229. Смирнов А.Н. Структура воды: гигантские гетерофазные кластеры воды / А.Н. Смирнов, В.Б. Лапшин, А.В. Балышев, И.М. Лебедев, А.В. Сыроешкин // Химия и технология воды. - 2005. - Т. 2. - C. 11-37.

230. Дедков Г.В. О тепловом вакуумном излучении наночастиц и их ансамблей / Г.В. Дедков, А.А. Кясов // Письма в ЖТФ. - 2014. - Т. 40. - N 20. - С. 15-21.

231. Marsay K.S. Corona and polio viruses are sensitive to short pulses of W-band gyrotron radiation / K.S. Marsay, S. Shevchenko, M. Pilossof, N. Levi, M. Einat, M. Oren, G. Gerlitz // Environ. Chem. Lett. - 2021. - V. 19. - N 6. - P. 3967-3972. DOI 10.1007/s10311-021-01300-0.

232. Kurteva E. Interferon-Gamma Release Assays Outcomes in Healthy Subjects Following BNT162b2 MRNA COVID-19 Vaccination / E. Kurteva, G. Vasilev, K. Tumangelova-Yuzeir, I. Ivanova, E. Ivanova-Todorova, T. Velikova, D. Kyurkchiev // Rheumatol. Int. - 2022. - V. 42. - N 3. - P. 449-456. DOI 10.1007/s00296-022-05091-7.

233. Walter M.R. The Role of Structure in the Biology of Interferon Signaling / M.R. Walter // Front. Immunol. - 2020. - V. 11. DOI 10.3389/fimmu.2020.606489.

234. Tariq H. Virus-Like Particles: Revolutionary Platforms for Developing Vaccines Against Emerging Infectious Diseases / H. Tariq, S. Batool, S. Asif, M. Ali, B.H. Abbasi // Front. Microbiol. - 2022. - V. 12. DOI 10.3389/fmicb.2021.790121.

235. Kewei T. High-Throughput Calculation of Interlayer van der Waals Forces Validated with Experimental Measurements / T. Kewei, Q. Weihong, W. Yaru, R. Guoliang, L. Weimin // Research (Wash. D.C.). - 2022. - V. 2022. DOI 10.34133/2022/9765121.

236. Bunkin N.F. Long-Term Effect of Low-Frequency Electromagnetic Irradiation in Water and Isotonic Aqueous Solutions as Studied by Photoluminescence from Polymer Membrane / N.F. Bunkin, P.N. Bolotskova, E.V. Bondarchuk, V.G. Gryaznov, S.V. Gudkov, V.A. Kozlov, M.A. Okuneva, O.V. Ovchinnikov, O.P. Smoliy, I.F. Turkanov // Polymers (Basel). - 2021. - V. 13. - N 9. - 1443. DOI 10.3390/polym13091443.

237. Srinivasan B. A guide to enzyme kinetics in early drug discovery / B. Srinivasan // FEBS J. - 2022. - V. 209. - N 9. - P. 2292-2305. DOI 10.1111/febs.16404.

238. Brotzakis Z.F. Enhanced Sampling of Protein Conformational Transitions via Dynamically Optimized Collective Variables / Z.F. Brotzakis, M. Parrinello // J. Chem. Theory Comput. - 2019. - V. 15. - N 2. - P. 1393-1398. DOI 10.1021/acs.jctc.8b00827.

239. Hong L. Elastic and conformational softness of a globular protein / L. Hong, D.C. Glass, J.D. Nickels, S. Perticaroli, Z. Yi, M. Tyagi, H. O'Neill, Q. Zhang, A.P. Sokolov, J.C. Smith // Phys. Rev. Lett. - 2013. - V. 110. - N 2. - 028104. DOI 10.1103/PhysRevLett. 110.028104.

240. Yawen G. Microbubble-enhanced water activation by cold plasma / G. Yawen, L. Mingbo, S. Chao, Z. Xuehua // Chemical Engineering Journal. - 2022. - V. 446. - N 4. - 137318. DOI 10.1016/j.cej.2022.137318.

241. Xuequan C. Terahertz (THz) biophotonics technology: Instrumentation, techniques, and biomedical applications / C. Xuequan, H. Lindley-Hatcher, R.I. Stantchev, J. Wang, K. Li, A.H. Serrano, Z.D. Taylor, E. Castro-Camus, E. Pickwell-

MacPherson // Chem. Phys. Rev. - 2022. - V. 3. - N 1. - 011311. DOI 10.1063/5.0068979.

радиотеплового излучения

см

120 100 80 60 40 20

120 100

см

^ 80 ^ 60 40 20

г = 0,9869

120

100

см

Е 80

В:

60

40

20

Р/Б

г = 0,9928

1-■-1-■-1-■-1-■-1-■-1-■-1-■-Г"

5 10 15 20 25 30 т) г 115 120 125 130 135 140 145 150з)СМ2

г = 0,9929

-'-1-1-1-1-г-

-I-'-Г"

40

35

30

Е 25

? 20

иГ 15

10

5

0

?/V

г = 0,9963

-л-'-1-'-1-•-Г"

-1-'-1—

8 10 12 14

10 15 20 25 30

И, мм V, мл

Рисунок 30. Влияние насыпной массы, площади поверхности, высоты столбика порошка и объема раствора на излучающую способность. Стандартные отклонения в пределах фигур (п=7).

1,тт Ътт

1,тт 1:,тт

Рисунок 31. Расчет энергии активации для всех температурных точек эксперимента с ГФК (п=7).

Рисунок 32. Стабильность во времени радиотепловой эмиссии при тепловой активации препарата АЮТу (t=37 0С, кривая 1) и световой активации УЪР SARS-CoV-2 (1=412 нм, на вставке). Кривые 2 и 3 - радиотепловое излучение порошка лактозы и плацебо к препарату препарата АЮТу, соответственно (п=7).

0 5 10 15 20 25 30 35 40

т'т

Рисунок 33. Кинетика возрастания и релаксации плотности потока радиотепловой эмиссии НЧ ГФК. Стрелками указано включение и выключение освещения при 412 нм (п=7).

Рисунок 34. Специфичность

(п=7).

собственного радиотеплового излучения ЛПП на основе ГФК в условиях разных температур

1000 10000

ИФН-р1а

55 ю -

0,621

7,53 18,2Т

100 с1, пт

1000 10000

—•—ИФН-р1а Коагулированный

Т 531

II

•ч

: I Т 5560

I Ни.

1000 10000

1000 10000

100 1000 10000 с1, пт

о

Рисунок 35. Распределение по интенсивности размера частиц на примере ИФН - а2Ь, ИФН - р1а, ИФН - у, Гам-VLP - мультивак надлежащего срока годности и искусственно состаренных нагреванием (п = 7).

200 250 300 350 400 450 500 550

с1, пт

Рисунок 36. Кривая зависимости собственного радиотеплового излучения ЛПП, содержащего ЛРС, от их размерного спектра (п=7).

Таблица 6. Изменение веса животных (г), инфицированных вирусом SARS-CoV-2 (среднее+стандартная ошибка среднего, m±SEM).

Группа № животного Сутки после заражения

0 1 2 3 4

1 116,73 115,28 112,67 112,53 114,36

2 112,39 112,53 111,92 110,87 109,2

Физ. р-р 3 132,88 136,4 139,63 136,31 133,53

4 116,78 116,47 116,37 115,72 111,79

m±SEM 119,7±4,5 120,2±5,5 120,1±6,6 118,9±5,9 117,2±5,6

1 118,26 116,94 116,21 115,53 115,82

2 110,75 111,08 109,78 111,66 111,3

^^ 80 3 105,3 105,78 106,28 106,64 107,48

4 109,63 112,63 114,28 114,36 112,5

m±SEM 111±2,7 111,6±2,3 111,6±2,2 112±2 111,8±1,7

1 113,8 113,59 112,63 113,83 113,93

2 127,56 130,98 130,64 127,43 126,19

^^ 120 3 138,93 140,67 142,39 142,73 141,57

4 96,5 95,32 96,92 97,13 98,1

m±SEM 119.2±9,1 120,1±10 120,6±10 120,3±9,7 119,9±9,2

и<

Рисунок 37. Определение титра антител к S-белку вируса SARS-CoV-2 у сирийских хомяков после 2-й и 3-й иммунизации. По оси абсцисс указаны группы хомяков, которым вводили: физ. р-р; вакцину Гам-VLP-мультивак 120 мкг/доза. По оси ординат приведены обратные значения титра антител (п=7).

Документы по разработке и применению на производстве экспресс-метода

для контроля качества ИБП

1. Причина, цель проводимых испытаний

1.1. Причина испытаний - разработка нового препарата и аттестация аналитических методов контроля качества готового лекарственного средства.

1.2. Цель проводимых испытаний:

1.2.1. Подтвердить пригодность верифицируемого метода контроля препаратов Гам-VLP-мультивак (вакцина на основе вирусоподобных частиц для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2), эмульсия для внутримышечного введения, 0,5 мл/доза и Гам-VLP-рота (вакцина против ротавирусной инфекции человека на основе вирусоподобных частиц ротавируса типа А), эмульсия для внутримышечного введения, 0,5 мл/доза по показателю «Собственное радиотепловое излучение» в фактических условиях его применения и оценить повторяемость и промежуточную (внутрилабораторную) прецизионность для включения методики в нормативный документ.

1.3. Область приложения результатов испытаний - контроль препаратов Гам-VLP-мультивак (вакцина на основе вирусоподобных частиц для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2), эмульсия для внутримышечного введения, 0,5 мл/доза и Гам-VLP-рота (вакцина против ротавирусной инфекции человека на основе вирусоподобных частиц ротавируса типа А), эмульсия для внутримышечного введения, 0,5 мл/доза по показателю «Собственное радиотепловое излучение» согласно проекту НД.

2. Объект аттестации

Название объекта аттестации

Метод контроля качества по показателю «Собственное

радиотепловое излучение» препаратов Гам-VLP-мультивак без вскрытия первичной упаковки (вакцина на основе вирусоподобных частиц для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2), эмульсия для внутримышечного введения, 0,5 мл/доза и Гам-VLP-рота (вакцина против ротавирусной инфекции человека на основе вирусоподобных частиц ротавируса

типа А), эмульсия для внутримышечного введения, 0,5 мл/доза

Предприятие ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов

Адрес г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 10к2

Помещения каб. 278, ФГСН

Дата предыдущей валидации Не проводилась

3. Персонал и ответственность

Процедура Должность ФИО

Проведение валидационных анализов и составление отчета о проведении валидации Ассистент Петров Г.В.

Проведение валидационных анализов Профессор, заведующий кафедрой Сыроешкин А.В.

Обработка результатов и составление отчета Ассистент Петров Г.В.

Контроль проведения валидационных испытаний и оформления документации Профессор, заведующий кафедрой Сыроешкин А.В.

4. Критерии приемлемости

4.1. При воспроизведении метода контроля препарата по показателю «Собственное радиотепловое излучение» определяли следующие валидационные характеристики:

■ Специфичность - отсутствие мешающих факторов. В контрольном (фоновом) растворе показатели плотности потока радиотеплового излучения не должны превышать фоновых значений (1 мкВт/м2).

■ Воспроизводимость - при проведении одного анализа измеряют не менее 7 репрезентативных образцов одной серии препарата, рассчитывают среднее значение плотности потока собственного радиотеплового излучения (Mean). Показания радиотепловой эмиссии при повторных измерениях должны совпадать

или различаться между собой не более чем на 15-20%. Относительное стандартное отклонение (Std Dev) результатов измерений должно быть не более 5 мкВт/м2.

■ Повторяемость (сходимость) - результаты 7 единичных определений одного и того же образца препарата должны согласовываться между собой. Коэффициент вариации (RSD, %) должен быть менее 30%.

■ Внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность - значения, полученные разными аналитиками, в разные дни должны отличаться статистически незначимо (изменение условий проведения методики не должно оказывать влияния на результаты анализа).

■ Предел обнаружения - наименьшее количество (концентрация) определяемого вещества в образце, которое может быть обнаружено с использованием метода детекции радиотеплового излучения.

■ Аналитическая область методики - результаты между максимальным и минимальным значением, полученные с использованием валидируемой методики контроля препарата по показателю «Собственное радиотепловое излучение», должны превышать фоновые значения и быть более 2 мкВт/м2, а также иметь приемлемый уровень правильности.

■ Линейность методики - наличие линейной зависимости собственного радиотеплового излучения образца от его концентрации в анализируемой пробе в пределах аналитической области методики.

■ Правильность - валидируемая методика признается правильной, если значения, принимаемые за истинные, лежат внутри доверительных интервалов соответствующих средних результатов анализов, полученных экспериментально по данной методике.

4.2. Значение по показателю «Собственное радиотепловое излучение» должно находиться в пределах от 5 до 20 мкВт/м2 для Гам-VLP-мультивак 80 мкг/доза и в пределах от 2 до 30 мкВт/м2 для Гам-VLP-Рота в зависимости от исследуемой концентрации.

5.1. Испытуемые образцы

5.1.1. Гам-VLP-мультивак (вакцина на основе вирусоподобных частиц для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2), эмульсия для внутримышечного введения, 0,5 мл/доза, серии: 019-010523 от 05.2023; 019020523 от 05.2023; 019-030523 от 05.2023.

5.1.2. Гам-VLP-рота (вакцина против ротавирусной инфекции человека на основе вирусоподобных частиц ротавируса типа А), эмульсия для внутримышечного введения, 0,5 мл/доза, концентрации: 30 мкг/доза, 60 мкг/доза, 80 мкг/доза и 120 мкг/доза.