Разработка лазерного метода определения подлинности жидких лекарственных форм тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат биологических наук Ульянцев, Александр Сергеевич

• Ульянцев, Александр Сергеевич
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ульянцев, Александр Сергеевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1. Современная« система контроля качества и определения подлинности фармацевтической продукции в Российской Федерации.

1.1 Общие методы анализа и подходы.

1.2 Контроль качества воды очищенной, воды для инъекций и водных растворов лекарственных средств.

1.3 Контроль качества лекарственных средств гетерогенной природы.

1.4 Современные методы анализа веществ без нарушения целостности упаковки.

1.4.1 Спектроскопия ядерного квадрупольного резонанса (ЯКР-спектроскопия).

1.4.2 Спектроскопия в ближней ИК-области (БИК-спектроскопия).

1.4.3 Рамановская спектроскопия.

2. Природные и неприродные водные растворы для бальнеотерапии и лечебно-профилактического питания.

2.1 Лечебно-столовые и лечебные минеральные воды.

2.1.1 Классификация. 2.1.2 Химический состав подземных вод.

2.1.3 Показания к применению минеральных вод.

2.1.4 Контроль качества.

2.2. Лёгкая вода (ddw - deuterium depleted water).

2.2.1 Кластерная организация воды.

2.2.2 Биологические эффекты ddw.

2.2.3 Методы определения изотопного состава воды.

2.3 Методы исследования воды и водных растворов.

2.3.1 Расчётные методы моделирования структуры воды.

2.3.2 Малоугловое светорассеяние (LALLS).

2.3.3 Динамическое светорассеяние (DLS).

2.3.4 Лазерная интерферометрия.'.

Глава 2. Материалы и методы анализа .;.

1;. Объекты исследования .„.;.л.А.;.

2. Лазерные методы анализа.

2.1 Малоугловое рассеяние лазерного излучения.

2.2 Динамическое рассеяние света.

2.3 Метод когерентной микроскопии.

3. Определение градиента*.рН на, межфазной границе ЕГК воды.

4. Исследования с применением клеточного биосенсора.:.:.

5. Микроэлементный'анализл.:.

6;- Метод^ядерного^магнитного.'резонанса^ЯМР — «спиновое,эхо»)й.'.».;.;.;. 66;

7. Определение содержания тяжёлых:изотопов в препаратах воды.

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение.

1. Реакция клеточного биосенсора; на дейтерий-зависимое; изменение структуры ВОДЫ .;.:.68'

2. Физико-химические основы разработки, нового; лазерного: метода определения подлинности водных растворов

2:1 Светорассеяние взвесей и гомогенных водных растворов.л.

2.1ч1 Определение дисперсных характеристик взвесей латексных микросфер;.

2.1.2 Определение дисперсных характеристик биологического материала.

2 Л .3- Определение дисперсных характеристик минеральных вод.

2.1.4 Дисперсионный анализ растительных экстрактов.

2.1.5 Дисперсионный анализ мазевых основ;.!.

2.2. Концентрационные градиенты рН- и. формирование межфазных, границ- у дейтерий-стабшизированных гигантских гетёрофазных кластеров воды.

2.2Л Определение градиента Ар,н+ на межфазной границе ГГК воды

2.2.2 Определение спектральных характеристик раствора индикатора фенолового красного.

2.2.3 Определение времени спин-спиновой релаксации протонов.

3: Новый лазерный метод определения подлинности.

3.1 Определение чувствительности, повторяемости и воспроизводимости нового метода на примере инфузионных растворов.

3.2 Анализ бутилированных лечебно-столовых и лечебных минеральных вод.

3.3 Анализ препаратов воды с различным изотопным составом.

3.4 Пользовательский режим измерений.

4. Микроэлементный анализ минеральных вод.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка лазерного метода определения подлинности жидких лекарственных форм»

В условиях аптечных учреждений не представляет особого труда определить подлинность и провести анализ лекарственных средств. Для этого можно применить привычные рутинные методы, такие как рефрактометрия, поляриметрия, титриметрия, химические реакции и т.д. Однако необходимо иметь определённый уровень знаний и навыков, чтобы умело владеть подобными методами, что, к примеру, для посетителей аптек и работников оптовых складов не представляется возможным. Посетителю аптеки или работнику фармацевтического склада важнее ответить на вопрос: «Является ли подлинной та продукция, которую он приобретает или получает на склад?». Для этого стали разрабатываться новые методы, позволяющие в экспресс-режиме проводить анализ готовой продукции. Более того, с появлением на рынке широкого ассортимента фармацевтической продукции как отечественного, так и импортного производства, становится актуальной разработка новых методов экспресс-определения подлинности для выявления недобросовестных производителей.

С момента экспериментальной реализации первых лазерных систем -рубинового лазера в 1960 году и гелий-неонового лазера в 1961 году - появилось огромное количество других подобных разработок. Ныне лазеры играют важную роль в области научных и технических измерений, информационных технологий, в области обработки материалов, в том числе в медицинской и фармацевтической отрасли. Внедрение лазерных технологий в анализ веществ и их развитие позволили разработать инновационные методы [1].

В настоящей работе предложены физико-химические основы для метода определения подлинности, базирующегося на кинетике мерцания гигантских гетерофазных кластеров (ГГК) воды - дейтерий-стабилизированных кинетически устойчивых долгоживущих неоднородностей с определёнными временами релаксации [33, 56]. Для нового метода не требуется наличие абсолютных значений параметров, он базируется на статистической обработке разностных значений физико-химических параметров.

Цель и задачи исследования

Целью исследования является разработка нового лазерного метода определения подлинности жидких лекарственных форм без вскрытия упаковки для внедрения его в практику экспресс-анализа. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать биологическую активность/токсичность препаратов высокоомной воды (основы жидких лекарственных форм) с различной концентрацией и размерными спектрами ГТК;

2. Определить релаксационные характеристики ГГК воды после их разрушения на субмикронных фильтрах по величинам времени спин-спиновой релаксации протонов (Т2), разнице градиента электрохимического потенциала (Дцн+Х и светорассению, контролируемому методами малоуглового светорассеяния (ЬАЬЬБ) и лазерной интерферометрии (Ы);

3. Установить возможный механизм формирования ГГК воды из супрамолекулярных структур нанометрового диапазона;

4. Получить статистически достоверные двумерные диаграммы светорассеяния (20-Ь8), иллюстрирующие соотношение скорости мерцания и устойчивости ГГК воды;

5. Разработать методику определения подлинности без вскрытия упаковки инфузионных растворов, минеральных вод, препаратов воды, обеднённых по тяжёлым изотопам (сШ\у).

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Ульянцев, Александр Сергеевич

выводы

1. Установлено, что оптимальным соотношением D/H для существования клеток S. ambigua является интервал от 75 до 125 ррт, обеднение или обогащение высокоомной воды по дейтерию снижает продолжительность жизни клеточного биосенсора, практически не влияя на энергию активации кинетики гибели;

2. Экспериментально показано, что после разрушения ГГК воды восстанавливаются в течение 30-60 минут по данным величин Т2, pH и результатам малоуглового рассеяния лазерного света (LALLS);

3. Установлено участие дисперсионных взаимодействий в «сборке» ГГК воды из нанокластеров при стабилизации образующихся субмиллиметровых образований за счёт HOD и формирования межфазного градиента Н+;

4. Разработана методика определения подлинности инфузионных растворов и бутилированных минеральных вод, позволяющая выявлять бракованную продукцию без вскрытия упаковки;

5. Предложен метод определения степени обеднения воды по тяжёлым изотопам с применением множественного дескрипторного анализа кинетики релаксации дейтерий-зависимых плотностных неоднородностей водных растворов субмиллиметрового диапазона.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В »результате исследований, проведённых в рамках данной диссертационной работы, обоснована и доказана возможность применения метода* лазерной интерферометрии (когерентной микроскопии) для определения- подлинности водных растворов лекарственных средств и бутилированных минеральных вод без нарушения целостности первичной упаковки. Разрабатываемый метод основывается на анализе кинетики релаксации надмолекулярных структур и гигантских кластеров воды. Он оказался пригодным для анализа препаратов-воды с * различным изотопным составом, что позволяет его внедрить в изотопный анализ. Массовое внедрение лазерной интерферометрии позволит значительно снизить время и стоимость анализа и* позволит пользователям без, специальных навыков и умений, определять подлинность, интересующей его продукции. Когерентная микроскопия« может стать наряду со спектроскопическими' методами, позволяющими! идентифицировать вещества без вскрытия тары. Обнаруженный градиент электрохимического потенциала на границе ГТК-континуальная вода позволяет дать ответ на ряд вопросов, касаемых химии воды и водных растворов.

Помимо разрабатываемого метода, в работе использовано множество других методов анализа: ЯМР - «спиновое эхо»; атомно-абсорбционная спектрометрия; с зеемановской коррекцией; малоугловое и динамическое светорассеяние; биотестирование; масс-спектрометрия; многопроходная ИК-спектроскопия» и другие.

В' работе впервые продемонстрировано применение методов малоуглового рассеяния лазерного света и динамического рассеяния для дисперсионного анализа ^ сухих растительных экстрактов, их растворов и мазевых основ; что является^ очень удобным и информативным при разработке новых лекарственных форм и контроле качества. Применяемые в настоящее визуальные и микроскопические методы контроля дисперсной фазы безнадёжно устарели и не обладают большой информативностью. Простота, быстрота анализа и информативность использования малоуглового и динамического светорассеяния предполагает применение этих метод для стандартизации и контроля качества субстанций и вспомогательных веществ при производстве лекарственных средств. Применение этих методов позволит оптимизировать технологические процессы производства на фармацевтических предприятиях.

Продемонстрированное изменение концентрации микроэлементов в образцах минеральных вод после специальной? пробоподготовки. демонстрирует важность контроля в них дисперсной фазы и необходимости жёсткой пробоподготовки для микроэлементной характеристики подземных вод. Алюмосиликатные наночастицы с окклюдированными на них микроэлементами обеспечивают их доставку в различные органы и ткани, что обеспечивает необходимый терапевтический эффект.

Дисперсионный анализ образцов плазмид продемонстрировал возможность их применения' в качестве стандартных образцов дисперсности и размеров, частиц. Применение биологических объектов1 в ч качестве стандартов позволит значительно снизить стоимость по сравнению/с производимыми в настоящее время латексными микро- и наносферами.

Возможность создания нового метода определения подлинности лекарственных средств обусловлена1 и применением новых достижений» хемометрики, развитых нами из теоретического* аппарата« системы« КК€ А (С^БАК, количественных корреляций структура-активность лекарственных веществ) и достижений метода БИК-спектрометрии, использующих анализ, многомерных множеств. Программно-аппаратный комплекс нового метода определения подлинности без вскрытия упаковки* позволяет быстро получать и обрабатывать значительные массивы^ данных (до 50000 результатов измерений). Данные спектрального анализа имеют значительно большую статистическую значимость, чем,4 например, стандартные хроматографические профили, так как дублируются результатами многих 2Э-Ь8 диаграмм - в настоящей работе использованы шесть дескрипторов. Расширенный мультидескригггорный анализ позволяет получать идентификационные «портреты» кинетики релаксации препаратов? воды с очень незначительными различиями по- стандартным физико-химическим характеристикам (препараты «легкой» воды, с различным содержданием дейтерия), с точки зрения математической обработки идентичные данным «й^ег-ргтЪ) анализа в молекулярной биологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ульянцев, Александр Сергеевич, 2010 год

1. Айхлер Ю., Айхлер Г.-И. Лазеры. Исполнение, управление, применение: пер. с немецкого Казанцевой Л.Н. М.: Техносфера, 2008. - 440 с.

2. Антонченко В.Я., Давыдов A.C., Ильин В.В. Основы физики воды. Киев: Наукова думка, 1991. — 668 с.

3. Архипчук В.В., Гончарук В.В. Оценка качества питьевых бутилированных вод методами биотестирования // Химия и технология воды, 2004. № 5(26), С. 485521.

4. Влияние изотопного состава воды на рост и размножение Pseudomonas aeruginova и Bacillus thuringiensis / Вятчина О.Ф., Стом Д.И., Пономарева А.Л., Тимаков A.A. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, 2004. №6, С. 38.

5. Воюцкий С.С. Курс коллоидной химии. М.: Химия, 1975. - 512 с.

6. Гончарук В.В. Вода: проблемы устойчивого развития цивилизации в XXI веке. -Киев: изд. ИКХХВ НАН'Украины, 2003. 48 с.

7. Гордон А., Форд Р. Спутник химика: пер. с английского Розенберга Е.Л. и Коппель С.И. М.:«Мир», 1976. - 542 с.

8. ГОСТ Р 13273-88 Воды минеральные питьевые лечебные и лечебно-столовые. Технические условия. Введ. 01.01.89. -М: Изд-во стандартов, 2003.-40 с.

9. Ю.Грассели Дж., Снейвили М., Балкин Б. Применение спектроскопии комбинационного рассеяния в химии: пер. с английского Пазюк Е.А., под ред. Пентина Ю.А. М.: Мир, 1984. - 216 с.

10. Гречишкин B.C., Синявский Н.Я. Новые физические технологии: обнаружение взрывчатых и наркотических веществ методом ядерного квадрупольного резонанса//Успехи физических наук, 1997. -№4 (167), С. 413-427.

11. Дерягин Б.В., Чураев Н.В., Муллер В.М. Поверхностные силы. М.: Наука, 1987.-398 с.1. J 119

12. Динамические процессы береговой зоны моря / Под ред. Р.Д. Косьяна, И.С. Подымова, Н.В. Пыхова. М.: Научный мир, 2003. - 320 с.

13. Дисперсионный анализ экстракта гипорамина / Сазонова H.H., Джавахян М.А., Сёмкина O.A., Ульянцев A.C. // Материалы VII Международного симпозиума по фенольным соединениям: фундаментальные и прикладные аспекты, 2009. С. 240-241.

14. Елизарова Т.Е., Штылева C.B., Плетенева Т.В. Применение метода спектр о фотометрии ближнего ИК-диапазона для идентификации лекарственных субстанций и готовых лекарственных форм // Химико-фармацевтический журнал, 2008. -№7(42), С. 51-53.

15. Ефимов Ю.Я. Симметричны ли молекулы Н20? Электронный журнал «Исследовано в России», 2001. № 123, С. 1388-1397.

16. Зимон А.Д., Лещенко Н.'Ф: Коллоидная химия. М.: Химия, 1995.- 336 е., ил.

17. Климонтович Ю.Л. Нелинейное броуновское движение // Успехи физических наук, 1998. №8 (164), С. 811-844.

18. Кобзев Г.И. Применение неэмпирических и полуэмпирических методов, в квантово-механических расчётах. Оренбург: ГОУ ОГУ, 2004.- 150 с.

19. Колесниченко A.B., Маров М.Я. Турбулентность многокомпонентных сред. -М.: МАИК «Наука», 1999. 336 с.

20. Колмогоров А.Н. О дроблении капель в турбулентном потоке // Доклады АН СССР, 1949. -№ 5(66), С. 825-828.

21. Кооперативное анизотропное движение дисперсной фазы в водных растворах / Смирнов А.Н., Лапшин В .Б., Балышев A.B., Попов П.И., Лебедев И.М., Сыроешкин A.B. // Электронный журнал "Исследовано в России", 2004. № 39. -С. 422-426.

22. Крайнов С.Р., Рыженко Б.Н., Швец В.М. Геохимия подземных вод. Теоретические прикладные и экологические аспекты. М.: Наука, 2004. 677с.s

23. Крайнов С.Р., Швец В.М. Основы геохимии подземных вод. М.: Недра, 1980. -185 с.

24. Кукушкин Ю.Н. Вода в химических превращениях // Соросовский образовательный журнал, 2001. Т. 7, № 6. - С. 26 - 31.

25. Куликов» Г.В., Жевлаков A.B., Бондаренко С.С. Минеральные лечебные воды СССР: Справочник. -М.: Недра, 1991.-399 с.

26. Кульский Л:А., Даль В.В., Ленчина Л.Г. Вода знакомая и загадочная. -Электронная версия «Информационное издание», 1999. 53с.

27. ЛапшинВ.Б., Яблоков М.Ю., Палей A.A. Давление пара над заряженной) каплей' /Журнал физ. химии, 2002. Т. 76, № 10. - С. 1901-1903.

28. Летников Ф.А., Кащеева Т.В., Минцис А.Ш. Активированная вода, 1976. -Новосибирск: Наука. 134 с.

29. Липатников В.Е., Казаков K.M. Физическая-и коллоидная химия: Учебник. Изд. 3-е, перераб. и доп. М:: «Высшая школа», 1981.- 231с., ил.

30. Лобода O.A., Гончарук B.B. Ab initio расчеты образования кластеров воды. Вибрационный'анализ и изотопный эффект / Химия и технология'воды, 2009. -т.31, №2. — С; 173-189.

31. Лобышев В.Н., Калиниченко Л.П. Изотопные эффекты D20< в биологических системах. М.: Наука, 1978. 215 с.

32. Локотош Т.В., Маломуж Н.П., Захарченко В.Л. Связь структуры воды с аномалиями её плотности и диэлектрической проницаемости// Журнал структурной химии. 2003. - Т. 44., №6. - С.1085 - 1094.

33. Мамедов М.М. Феноменологический вывод соотношений взаимности Онзагера // Письма в ЖТФ, 2003. №16 (29), С. 39-44.

34. Наберухин Ю.И. Загадки воды // Соросовский образовательный журнал, 1996. -№5, С. 41-48.

35. Наночастицы в природных водах / Сыроешкин A.B., Гребенникова Т.В., Плетенева Т.В. и -др. // Труды ВНИИФТРИ «Наночастицы в природных и технологических средах. Методы и средства измерений», 2009. № 56 (148), С. 91-101.

36. Никитин А.К. Курс лекций по физике. М.: изд-во РУДН, 2002. - 224с.

37. Никольский Б.П. Физическая химия: теоретическое и практическое руководство. Л.: «Химия», 1987. - 880 с.

38. Новые лазерные методы определения подлинности и контроля качества лекарственных средств / Смирнов А.Н., Попов*П.И., Успенская Е.В., Плетенева Т.В., Гончарук В.В. // Вестник РУДН, серия медицина, 2006 . №2 (32), С.90-94.

39. Отго М. Современные методы аналитической химии: пер. с немецкого Гармаша A.B. М.: Техносфера, 2008. - 544 с.

40. Ремизов А.Н. Медицинская и биологическая физика. М.: «Высшая школа», 1999.-616 с.

41. Родионова O.E., Померанцев А.Л. Хемометрика в аналитической химии. М., 2006.-61 с.

42. Розенкевич Miß., Недумова Е.С. Немасс-спектрометрические методы' анализа стабильных изотопов. -М.: МХТИ им. Д.И.Менделеева, 1984.-48 с.

43. Рубин А.Б. Термодинамика биологических процессов: Учебное пособие. MI: Издательство Московского университета; 1984'. .— 290 с., ил.

44. Рыжкин I I.Л., Петренко В.Ф. Теория, квазижидкого слоя льда, основанная на объёмном фазовом переходе первого рода // ЖЭТФ, 2009. — т. 135 (1), С. 77-81.

45. Самойлов О.Я. Структура водных растворов электролитов и гидратация ионов. -М.: Изд. ЛИ СССР. 1957.

46. Сборник «Воды минеральные. Методы анализа». М.: ИПК Издательство стандартов. - 2000.

47. Спектроскопия:; оптического смешения и корреляция: фотонов / Под ред. F. Каммингс, Э. Пайк. -М.: Наука. 1978.

48. Степанова E.Bi, Арзамасцев А.П., Титова Ä.B: Анализ ранитидина гидрохлорида; методом ближней ИК-спектроскопии / Химико-фармацевтический журнал; 2009. -№7(43), С. 51-53.

49. Стид Д;В:, Этвуд Д.Л. Супрамолекулярная химия. Mi: ИКЦ «Академкнига», 2007.-480 с.

50. Структура воды: гигантские гетерофазные кластеры воды; / Смирнов; AJI., Лапшин В.Б., Балышев A.B., Лебедев И.М:, Гончарук В.В., Сыроешкин A.B. // Химия и технология воды; 2005.- т. 27,-№21' - С. 11:1-137.

51. Суздалев И.П. Нанотехнология:: физико-химия напокластеров, наноструктур и наноматериалов. М.: Ко.мКнига, 2006. - 592 с.

52. Супранадмолекулярныс комплексы воды / Смирнов1 А.Н. Лапшин В.Б., Балышев A.B., Лебедев И.М:, Сыроешкин A.B. // Электронный журнал «Исследовано:в России», 2004. № 38^ С. 413-421.

53. Фесенко-*' Е.Е., Терпугов, Е.Jit О необычных свойствах воды, в; тонком' слое // Биофизика?.- 1999; Т. 44; - Вып. 1. - G. 5-9:

54. Черепанов В.И. Резонансные методы, исследования вещества // Соросовский образовательный журнал, 1997. —№ 9, С. 86-90.

55. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств: Учебник в 2-х т. Том 2 / В .И. Чуешов, Н.Ю. Чернов, Л.М. Хохлова и др. X.: МТК-Книга. 2002. 716 с.

56. Шевкунов Е.В. Компьютерное моделирование нуклеации паров воды; на электронейтральных наночастицах // ЖЭТФ, 2009. т. 135 (3), С. 510-535.

57. Asthagiri Di, PrattiE.RJ Kress JiD:,Abinitio*molecular dynamics and quasichemicali study of Yf(aq)// PNAS; -2005. V. 102. - No? 19. - P: 6704-6708:

58. Auer B;, Kumar R., Schmidt JR., Skinner J.L. Hydrogen bonding and Raman. IR, and 2D-IR spectroscopy of dilute HOD in liquid D20 // PNAS. 2007. V. 104 (36). P. 14215-20.

59. Barthes J., Bulone D., Manno M., Martorana V., Biagio P.L. A statistical light scattering approach to separating fast and slow dynamics // Eur. Biophys. J., 2007. -V. 36, P. 743-752.

60. Bild W., Stefanescu I., Haulica I., Lupuçoru C., Titescu G., Iliescu R., Nastasa V. Research concerning the radioprotective and immunostimulating effects of deuterium-depleted water // Rom J Physiol., 1999. V. 36(3-4), P.' 205-18.

61. Byleveld P.M., Deere D., Davison A. Water safety plans: planning for adverse events and communicating with consumers // J. Water Health., 2008. V. 6, P. 1-9.

62. Cappa C.D., Smith J.D., Drisdell W.S., Saykally R.J., Cohen R.C. Interpreting the H/D Isotope Fractionation of Liquid Water during Evaporation without Condensation // J. Phys.Chem.C, 2007.-V. Ill, P. 7011-20.

63. Cappa C.D., Smith J.D., Messer B.M., Cohen R.C., Saykally R.J. Effects of Cations on the Hydrogen Bond Network of Liquid? Water: New Results from X-ray Absorption Spectroscopy of Liquid Microjets // J. Phys. Chem. B, 2006. V. 110, P. 5301-9.

64. Cappa C.D., Smith J.D., Wilson K.R., Saykally R J. Revisiting the total ion yield x-ray absorption spectra of liquid watermicrojets // J. Phys.: Condens. Matter 2008. V. 20, P. 205105-1 -205105-7.

65. Chen' L., Shi Q. Quantum rate dynamics for proton transfer reactions in condensed phase: the exact hierarchical equations of motion approach // J. Chem. Phys., 2009. -V. 130(13), P. 134505.

66. Choudhury N., Pettitt B.M. Dynamics of water trapped between hydrophobic solutes // J. Phys. Chem. B., 2005. V. 109(13), P.' 6422-9.

67. Corcelli S.A., Lawrence C.P., Skinner J.L. Combined electronic structure/molecular dynamics approach for ultrafast infrared spectroscopy of dilute HOD in liquid H20 and D20 // J.Chim. P.,2004.- V. 120, № 17, P. 8107-8117.

68. Cruzan J.D., Viantf M. R., Brown M.G., Saykally R.J. Terahertz Laser VibrationRotation Tunneling Spectroscopy of the Water Tetramer // J. Phys. Chem. A, 1997. — V. 101, P. 9022-31.

69. Das M.N., Giri N.C. Design and analysis of experiments. Wiley eastern limited, 1979.-485 p.

70. Drisdell W. S., Cappa C.D., Smith J.D., Saykally R. J., Cohen R. C. Determination of the evaporation coefficient of D20 // Atmos. Chem. Phys., 2008. V.8, P. 6699-6706.125 I

71. Eaves J. D., Loparo J. J., Fecko C. J., Roberts S. T., Tokmakoff A., Geissler P. L. Hydrogen bonds in liquid water are broken only fleetingly // PNAS, 2005. V.102 (37), P. 13019-22. •

72. Ehrler O.T., Neumark DM; Dynamics of electron solvation in molecular clusters // Acc. Chem. Res., 2009.-V. 42(6), P. 769-77.

73. Elsing C., Hirlinger A., Renner E.L., Lauterburg B.H., Meier P.J., Reichen J. Solvent isotope effect on bile formation in the rat // Biochem. J., 1995. V. 307(1), P.175-81.

74. Epstein L.MI, Belkova N.V., Shubina E.S. Dihydrogenbondedcomplexes and proton transfer to hydride ligand by spectral (IR; NMR) studies // Recent advances in Hydride Chemistry. Amsterdam, 2001. P.391—418.

75. Gilijamse J: J., Eock A. J., Bakker H. J. Dynamics of confined water molecules // PNAS. 2005. V.102 (9), P. 3202-7.

76. Gregory J.K., Clary D.C., Liu K., Brown M.G., Saykally R.J. The Water Dipole Moment in. Water Clusters // Science. 1997.-V. 275(5301), P. 814-7.

77. Hammer N;L,,Shin? J:W., Headrick J.M. Diken E.G:, Roscioli J.R., Weddle G.H., Johnson M.A. How do smallrwater clusters bind an excess electron?// Science, 2004. -V. 306. P. 675-679.

78. Harada K. Behavior of hydrogen peroxide in electrolyzed/ anode water // Biosci Biotcchnol Biochcm. 2002. V. 66(9). P. 1783-91.

79. Haulica I, Peculea M, Stefanescu I; Titescu G, Todira§ M, Bild^W. Effects of heavy and. deuterium-depleted; water on vascular reactivity // Rom J Physiol., 1998. V. 35(1-2), P. 25-32.

80. Herbert J.M;, Head-Gordon M. Calculation of electron detachment energies for water cluster anions: an appraisal of electronic structure methods, with? application to (H20)20- AND (II20)24- // J. Phys. Chcm. A., 2005. -V. 109(23), P. 5217-29.

81. Heugen U., Schwaab G., Brundermann E., Heyden M., Yu X., Leitner D;M., Havenith M. Solute-induced retardation of water dynamics probed directly by terahertz spectroscopy // PNAS, 2006. V. 103 (33), P. 12301-12306.

82. Himeda Y., Miyazawa S., Onozawa-Komatsuzaki N., Hirose T., Kasuga K. Catalytictransfer) deuterogenation in D(2)0 as deuterium source with H(2) and HCO(2)H as electron sources // DaltomTrans., 2009. V. 28(32), P. 6286-8.

83. Hricova D., Stephan R., Zweifel C. Electrolyzed water and its application ¡in the food industry // J. Food. Prot., 2008: V. 71(9), P. 1934-47.

84. Huang C., Wikfeldt R.T., Tokushima T., Nordlund D., Nilsson A et al. The inhomogeneous structure of water at ambient conditions // PNAS, 2009. V. 106(36), P. 15214-8.

85. J. Shaw. Detectability of explosives using quadrupole resonance. U.S. Department of transportation, San Diego, CA 92121, 1994. - 16 p.

86. Kakiuchi M. Distribution of. isotopic water molecules, H20, HDO, and D20, in vapor and liquid phases in pure water and aqueous solution systems // Geochim. Cosmochim. Acta., 2000. -V. 64. -P. 1485-1492.

87. Kandratsenka A., Schroeder J., Schwarzer D., Vikhrenko V.S. Nonequilibrium molecular dynamics simulations of vibrational'energy relaxation-of HOD in D20 // J. Phys. Chem., 2009. -V. 130(17), P. 174507.

88. Keutsch F.N., Saykally R.J. Water clusters: untangling the mysteries of the liquid, one molecule at a time // PNAS, 200L V. 98 (19), PI 10533-40.

89. Kim J.S., Yethiraj A. A diffusive anomaly of water in aqueous sodium «chloride solutions at low temperatures // J. Phys. Chem. B., 2008. V. 112(6), P. 1729-35.

90. Kippax P. Appraisal of the Laser Diffraction Particle-Sizing Technique // Pharmaceutical-Technology, 2005. P. 88 - 96.

91. Krachler M., Shotyk W. Trace and ultratrace metals in bottled waters: Survey of sources worldwide and comparison with refillable metal bottles // Science of The Total Environment, 2009. V.407, P.' 1089-96.

92. Kraemer D., Cowan M.L., Paarmann A., Huse N., Nibbering E.T., Elsaesser T., Miller R.J. Temperature dependence of the two-dimensional infrared1 spectrum of liquid H20 // PNAS, 2008. V. 105 (2), P. 437-42.

93. Krempels K., Somlyai I., Somlyai G. A retrospective evaluation of the effects of deuterium depleted water consumption, on 4 patients with brain metastases from lung cancer // Integr. Cancer Ther., 2008. V. 7(3), P. 172-81.

94. Kuo Jer-Lai, Klein M.L. Structure of protonated water clusters: Low-energy structures and finite temperature behavior // Chem. Phys., 2005. V.122, P.516-1-024-516-9.

95. Lappi S.E. Brandye Smith B., Franzen S. Infrared spectra of H2l60, H2180 and D20 in the liquid phase by single-pass attenuated total internal reflection spectroscopy // Specrochim. Acta A. Mol. Biomol.Spectr., 2004. V.60. - P. 2611-2619.

96. Lee H.M. Suh S. B., Tarakeshwar P., Kim K. S. Origin of the magic numbers of water clusters with an excess electron // J. Chem. Phys., 2005. V. 122. P. 44309-1.

97. Lenz A., Ojamae L. Theoretical IR spectra for water clusters (H20)n (n = 6-22, 28, 30) and identification of spectral contributions from different H-bond conformations in gaseous and liquid water // J. Phys. Chem., 2006. V. 110(50), P. 13388-93.

98. Liu K., Cruzan J. D., Saykally R. J. Water clusters.// Science, 1996. v. 271. P. 5251.

99. Loparo J.J., Roberts S.T., Tokmakoff A. Multidimensional infrared spectroscopy of water. I. Vibrational dynamics in two-dimensional IR line shapes // J. Phys. Chem., 2006.-V. 125(19), P. 194521.

100. Mallamace F., Broccio M., Corsaro C., Faraone A., Majolino D., Venuti V., Liu L., Mou C.Y., Chen S.H. Evidence of the existence of the low-density liquid phase in supercooled, confined water // PNAS, 2007. V. 104 (2), P. 424-8.

101. Mayo D.W., Miller F.A. R.W. Hannah COURSE NOTES ON THE INTERPRETATION OF INFRARED AND RAMAN SPECTRA. A JOHN WILEY & SONS PUBLICATION, 2003. - 567 p.

102. Mitra R.K., Verma P.K., Pal S.K. Exploration of the dynamical evolution and the associated energetics of water nanoclusters formed in a hydrophobic solvent // J. Phys. Chem. B„ 2009. -V. 113(14), P. 4744-50.

103. Moilanen D.E., Fenn E.E., Lin Y.S., Skinner J.L., Bagchi B., Fayer M.D. Water inertiabreorientation: hydrogen bond strength and the angular potential // PNAS, 2008. -V. 105 (14), P. 5295-300.

104. Moilanen D.E., Wong D., Rosenfeld D.E., Fenn E.E., Fayer M.D. Ion-water hydrogen-bond switching observed with 2D IR vibrational echo chemical exchange spectroscopy // PNAS, 2009. V. 106 (2), P. 375-80.

105. Morillon R., Lassalles J.P. Water deficit during root development: effects on the growth of roots and osmotic water permeability of isolated root protoplasts // Planta, 2002.-V. 214(3), P. 392-9.

106. Morita C., Sano K., Morimatsu S. et al. Disinfection potential of electrolyzed solutions containing sodium chloride at low concentrations // J. Virol. Methods, 2000. -V. 85(1-2), P. 163-74.

107. Nagaraja B. M:, Abimanyu H., Jung K. D., et al: Preparation of mesostructured barium sulfate with high surface area by dispersion method<and>its characterization // Journal of Colloid and Interface Science, 2007. V. 316 (2), P. 645-651.

108. Nalecz-Jawecki G. Spirotox-Spirostomum ambiguum acute toxicity test-10 years of experience //Environ. Toxicol., 2004. -V. 19(4), P. 359-64.

109. PaLS., Roccatano D., Weiss H., Keller H., Miiller-Plathe F. Molecular dynamics simulation of water near nanostructured hydrophobic surfaces: interfacial energies // Chemphyschem., 2005. V. 6(8), P. 1641-9.

110. Raschke T.M., Tsai J., Levitt M. Quantification of the hydrophobic interaction by simulations of the aggregation of small hydrophobic solutes in water // PNAS, 2001. -V. 98(11), P. 5965-69.

111. Robertson W.H., Diken E.G., Price E.A., Shin J.W., Johnson MIA. Spectroscopic determination of the OH" solvation shell'in the 0H"-(H20)n clusters// Science, 2003. -V. 299.-P. 1367-1372.

112. Rog T., Murzyn K., Milhaud J., Karttunen M. and Pasenkiewicz-Gierula M. Water Isotope Effect on the Phosphatidylcholine Bilayer Properties: A Molecular1 Dynamics Simulation Study // J. Phys. Chem. B, 2009. V. 113 (8), P: 2378-87.

113. Ryder A.G. Classification of narcotics in solid mixtures using principal component analysis and Raman spectroscopy // J. Forensic Sei., 2002. V. 47(2), P. 275-84.

114. Ryder A.G. Surface enhanced Raman scattering for narcotic detection and applications to chemical biology // Current Opinion in Chemical Biology, 2005. V. 9(5), P. 489-493.

115. Schäfer T., Lindner J., Vöhringer P., Schwarzer D. OD stretch vibrational relaxation(of HOD in liquid to supercritical H(2)0 // J. Phys. Chem;, 2009. V. 130(22), P. 224502.

116. Smith J.D.; Cappa C.D., , Wilson K.R., CohenRC., Geissler P.L., Saykally R.J. Unified description of temperature-dependent hydrogen-bond rearrangements in liquid water//PNAS, 2005. V.102 (40), P. 14171-4.

117. Somlyai G. Deuterium, as a key element in cell growth regulation // Biokemia, 2007.-V.31, P. 28-32.

118. Somlyai G., Janeso G. Naturally occurring deuterium is essential for the normal growth rate of cells // FEBS Lett., 1993. V.7(l), P. 344-366.

119. Teschke O., de Souza E.F. Water molecule clusters measured' at water/air interfaces using atomic force microscopy // Phys. Chem. Chem. Phys., 2005. V. 7(22), P. 3856-65.

120. Tikhonov V.l., Volkov A.A. Separation of water into its ortho and para isomers // Science, 2002. -V. 296 (5577), P. 2363.

121. Timmer R.L., Bakker H.J. Water as a molecular hinge in amidelike structures // J. Phys. Chem., 2007. -V. 126(15), P. 154507.

122. Vaitheeswaran S., Yin H., Rasaiah J.C., Hummer G. Water clusters in nonpolar cavities // Proc Natl Acad Sei USA.- 2004. V.7. № 49. - P.002-005.

123. Wade D. Deuterium isotope effects on noncovalent interactions between molecules // Chem. Biol. Interact, 1999. V. 117(3), P. 191-217.

124. Walrafen G.E. Raman H-bond pair volume for water // J. Phys. Chem., 2004. V. 121(6), P. 2729-36.

125. Wriedt T. Mie theory 1908, on the mobile phone 2008 // Journal of Quantitative Spectroscopy & Radiative Transfer, 2008. V.109, P. 1543-1548.

126. Wynveen A., Bresme F. Interactions of polarizable media in water: a molecular dynamics approach // J. Chem. Phys., 2006. V. 124(10), P. 104502.

127. Xu R.L. Particle characterization: light scattering methods, 2000. 410 p.

128. Zappa F., Denifl S., Mahr I., Bacher A., Echt O., Mark T.D., Scheier P. Ultracold water cluster anions // J. Am. Chem. Soc., 2008. V. 130(16), P. 5573-8.