Разработка комбинированной системы перемешивания для культивирования аэробных мицелиальных микроорганизмов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат технических наук Архипов, Михаил Юрьевич

• Архипов, Михаил Юрьевич
• кандидат технических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат технических наук Архипов, Михаил Юрьевич

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПЕРЕМЕШИВАНИЕ ВЫСОКОВЯЗКИХ

НЕНЬЮТОНОВСКИХ ФЕРМЕНТАЦИОННЫХ СРЕД (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. роль перемешивания в процессе культивирования микроорганизмов.

1.2. Особенности перемешивания культуральных жидкостей мицелиального типа.

1.2.1. Неньютоновские свойства культуральной жидкости.

1.2.2. Неоднородность по массопередаче.

1.3. Варианты конструктивного оформления ферментеров.

1.4. Выводы и постановка задачи.

ГЛАВА 2. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОТРЕБЛЕНИЯ

КИСЛОРОДА МИКРООРГАНИЗМАМИ В АППАРАТЕ С ПЕРЕМЕШИВАНИЕМ.

2.1. Основные предпосылки.

2.2. Принцип комбинированной системы перемешивания.

2.3. Динамика изменения концентрации растворенного кислорода по глубине агломерата.

2.4. Критическое время циркуляции и показатель относительного времени циркуляции.

2.5. Теоретический анализ процесса потребления кислорода в системе циркуляции без учета его распределения в агломератах.

2.6. Упрощенный способ расчета.

2.7. Выводы по главе 2.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПРОВЕРКА

КОМБИНИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ ПЕРЕМЕШИВАНИЯ.

3.1. Обоснование схемы проведения экспериментов.

3.2. Определение вязкости культуральной жидкости эритромицина и модельной жидкости.

3.3. Описание экспериментальной установки и принципа работы.

3.4. Определение мощности по данным измерения крутящего момента.

3.5. Определение объемного коэффициента массопередачи и скорости потребления (растворения) кислорода.

3.6. Определение времени перемешивания.

3.7. Сравнительные эксперименты на радиальной и комбинированной системах перемешивания.

ГЛАВА 4. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО МОДЕРНИЗАЦИИ

ФЕРМЕНТАЦИОННОГО ОБОРУДОВАНИЯ.

4.1. Конструктивные особенности модернизируемых аппаратов.

4.2. Пример расчета ферментера с комбинированной системой перемешивания.

4.3. Проведение пробных ферментаций в аппаратах промышленного масштаба.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка комбинированной системы перемешивания для культивирования аэробных мицелиальных микроорганизмов»

В России на данный момент существует серьезная проблема конкурентоспособности отечественных лекарственных средств. На мировом рынке фармацевтической продукции появилось огромное количество лекарственных препаратов, производимых в основном в Китае и Индии, цена которых ниже отечественных. Пока качество отечественных лекарственных средств выше, чем качество многих более дешевых аналогов. Однако ситуация на мировом рынке постоянно меняется, наблюдается тенденция к росту качества и снижению цен на зарубежную продукцию, получаемую микробиологическим синтезом. Уже сейчас некоторые импортные лекарственные средства пользуются большим потребительским спросом в нашей стране из-за более низкой цены и более высокого качества, чем отечественные. В такой ситуации жесткой конкуренции необходимо повышать конкурентоспособность отечественных товаров, чтобы не допустить вытеснения с рынка российских производителей. Основным путем повышения конкурентоспособности является снижение себестоимости производимого товара. Наиболее рациональный путь к снижению себестоимости на сегодняшний день - это снижение затрат на производство, в том числе и энергозатрат. При производстве продуктов микробиологического синтеза с использованием аэробных микроорганизмов себестоимость на треть состоит из потребляемой электроэнергии из них 50 % идет на перемешивание в ферментерах. В данной работе предлагается модернизировать систему перемешивания существующих ферментеров с целью снижения себестоимости за счет уменьшения потребляемой на перемешивание электроэнергии при сохранении продуктивности процесса или увеличения продуктивности при сохранении энергозатрат на перемешивание.

Цель и задачи работы. Целью работы является увеличение эффективности работы перемешивающего устройства в процессах культивирования аэробных мицелиальных микроорганизмов.

Для достижения указанной цели сформулированы следующие задачи:

- Теоретический анализ распределения концентрации растворенного кислорода на микроуровне — в неперемешиваемых объемах культуральной жидкости;

- Анализ динамики изменения профиля кислорода на микроуровне в условиях циркуляционных потоков жидкости;

-Получение расчетных зависимостей интегральной скорости потребления кислорода в ферментере от конструктивных и режимных характеристик аппарата;

- Формулирование принципов организации комбинированной системы перемешивания;

- Экспериментальная проверка предложенного принципа на модельной системе;

- Разработка рекомендаций по конструированию ферментационного оборудования, предназначенного для работы в условиях повышенной вязкости.

Научная новизна.

- На основе теории Колмогорова: проведена оценка размеров неперемешиваемых микро-объемов ферментационной жидкости для обычно встречающихся в практике рабочих диапазонов вязкости и диссипации энергии;

- Проведен теоретический анализ стационарного профиля распределения концентрации растворенного кислорода с учётом размеров неперемешиваемых микрообъемов культуральной жидкости для зоны интенсивного перемешивания и зоны циркуляции. Показано, что в зоне циркуляции учёт стационарного распределения концентрации кислорода на микро-уровне прогнозирует резкое снижение интегральной скорости потребления кислорода по сравнению с максимально возможной;

- Показано, что инструментально измеряемая концентрация растворенного кислорода в вязкой культуральной жидкости не отражает средней концентрации кислорода по микрообъемам неперемешиваемых микробных агломератов и поэтому не может служить адекватной характеристикой обеспеченности культуры кислородом;

- Впервые проведен теоретический анализ динамических изменений профиля растворенного кислорода по глубине неперемешиваемых агломератов культуральной жидкости в процессе их движения по циркуляционным контурам. При этом показано, что в вязких ферментационных жидкостях средняя концентрация кислорода в неперемешиваемых микрообъемах в зоне циркуляции определяется в основном не условиями массопередачи газ-жидкость в этой зоне, а динамикой потребления кислорода, запасенного в зоне интенсивного перемешивания и массообмена. В результате этого средняя концентрация кислорода в отдельно взятом микрообъеме культуральной жидкости претерпевает пилообразные колебания во времени;

- Проведен теоретический анализ интегральной скорости потребления кислорода в аппарате с циркуляционным контуром и зоной интенсивного массообмена и получено аналитическое выражение, связывающее этот показатель с временами пребывания жидкости в зоне циркуляции и в зоне интенсивного массообмена, а также с коэффициентами массопередачи газ-жидкость в этих зонах;

- На основе полученных результатов теоретического анализа сформулированы предложения о принципах функционирования комбинированной системы перемешивания, включающей зону интенсивного перемешивания и массообмена с радиальной мешалкой и зону циркуляции с осевыми мешалками;

- Проведена экспериментальная проверка предложенного принципа перемешивания на макетной установке с раствором сульфита и карбоксиметилцеллюлозы в качестве модельной жидкости. Показана возможность существенного снижения энергозатрат на; перемешивание в сравнении с традиционной системой с турбинными мешалками для достижения равной скорости окисления сульфита.

Практическая ценность.

Обоснована теоретически и подтверждена практически возможность интенсификации массопередачи в вязкой неньютоновской жидкости за счет замены базовой радиальной системы перемешивания на радиально-осевую, обеспечивающей более интенсивную циркуляцию.

Получены экспериментальные данные, подтверждающие увеличение интенсивности массопередачи и; снижение энергетических затрат на перемешивание за счет модернизации системы перемешивания в вязкой жидкости.

- Предложены рекомендации для конструирования ферментеров, используемых для культивирования микроорганизмов мицелиального типа.

Основные результаты изложены.

1. Архипов М.Ю., Бирюков В.В. Динамика распределения концентрации растворенного кислорода в микробных агломератах // Математические методы в технике и технологиях: Сб. трудов XIII Межд. науч. конф. — С.-Петербург: Изд-во С.-П. гос. технол. ин-та, 2000. - т.З, секция 3. - С. 155-157.

2. Архипов М.Ю., Бирюков В.В. Динамика распределения • концентрации растворенного кислорода в агломератах мицелиальных грибов: Тез. докл. Межд. конф. мол. уч. «Химия и биотехнология пищевых веществ. Экологически безопасные технологии на основе возобновляемых природных ресурсов», посвященной памяти М.Н. Манакова. — М., 2000. — С. 132-133.

3. Архипов М.Ю., Бирюков В.В. Периодическое изменение профиля концентрации растворенного кислорода в микробных агломератах мицелиальных культур // Труды МГУИЭ. - М. 2001. - t.V. - С.97-109.

4. Минаева Л.П., Чередникова Е.В., Ляпустин С.М., Архипов М.Ю., Бирюков В.В., Щеблыкин И.Н. Изучение влияния условий перемешивания на биосинтез низина факультативно-анаэробными бактериями LACTOCOCCUSLACTIS// Труды МГУИЭ. - М. 2001. -t.V.-С.130-137.

5. Архипов М.Ю., Бирюков В.В. Упрощенный способ расчета скорости потребления кислорода в ферментере с комбинированной системой перемешивания // Техника и Технология экологически чистых производств: Материалы VII Межд. сим. мол. уч., асп. и студ. — М: МГУИЭ, 2003.-С.121-122.

6. Архипов М.Ю., Бирюков В.В. Теоретический анализ комбинированной системы перемешивания и массообмена в промышленных ферментерах // Химическое и нефтегазовое машиностроение. - М: МГУИЭ, 2003. - С. 3-7.

На защиту выносятся следующие положения:

- Теоретический анализ динамики изменения растворенного кислорода в агломератах.

- Предложения по увеличению интенсивности массопередачи за счет модернизации системы перемешивания ферментеров для вязких ферментационных сред в системе «газ-жидкость».

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Архипов, Михаил Юрьевич

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. На основе теории Колмогорова проведена оценка размеров неперемешиваемых микрообъемов ферментационной жидкости (100—2500 мкм) для обычно встречающихся в практике рабочих диапазонов вязкости и диссипации энергии.

2. Проведен теоретический анализ стационарного профиля концентрации растворенного кислорода по глубине неперемешиваемых микрообъемов в зонах интенсивного перемешивания и циркуляции. Показано, что в зоне циркуляции вычисленная на основе стационарного профиля интегральная скорость потребления кислорода в вязких средах существенно ниже максимально возможной (в 2-5 и более раз) даже при максимальной концентрации растворенного в жидкости кислорода.

3. Показано, что инструментально измеряемая концентрация растворенного кислорода в вязкой культуральной жидкости не отражает средней концентрации кислорода по микрообъемам неперемешиваемых микробных агломератов и поэтому не может служить адекватной характеристикой обеспеченности культуры кислородом.

4. Проведен расчет изменений профиля растворенного кислорода по глубине микробных агломератов в динамических условиях движения жидкости по циркуляционному контуру и показано, что средняя концентрация кислорода в агломератах претерпевает пилообразные колебания во времени. Показано, что массопередача кислорода из газа в зоне циркуляции мало влияет на амплитуду этих колебаний в условиях высокой вязкости культуральной жидкости.

5. Проведен теоретический анализ интегральной скорости потребления кислорода рабочим объемом аппарата. На основе его связи с характером изменений во времени средних по агломератам концентраций кислорода получено аналитическое выражение, связывающее скорость потребления кислорода с характерными параметрами аппарата — временем пребывания культуры в зоне циркуляции и зоне интенсивного перемешивания и коэффициентами массопередачи газ-жидкость в этих зонах.

6. Сформулированы предложения о принципах организации комбинированной системы перемешивания и рекомендации по конструированию ферментационного оборудования, реализующего этот принцип.

7. Проведена экспериментальная проверка варианта комбинирования системы перемешивания на аппарате пилотного масштаба с раствором карбоксиметилцеллюлозы и сульфита натрия в качестве модельной жидкости. Показана возможность повышения скорости потребления кислорода на 50-60% по сравнению с традиционной системой перемешивания при равных энергозатратах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Архипов, Михаил Юрьевич, 2005 год

1. Аиба Ш., Хемфри А., Миллис Н. Биохимическая технология и аппаратура. Пер. с анг. под ред. Г.К. Скрябина, П.И. Николаева, М.: Пищевая промышленность, 1975.

2. Аркадьева З.А., Безбородое A.M., Блохина И.Н. и др.; Под ред. Н.С. Егорова. Промышленная микробиология: Учеб. пособие для вузов по спец. «Микробиология» и «Биология» М.: Высш. шк., 1989. — 688 е.: ил.

3. Аткинсон Б. Биохимические реакторы. Пер. с анг. В.М. Тарасенко, под ред. A.A. Складнева, В.Е. Матвеева. М.: Пищевая промышленность, 1979.

4. Батунер Л.М., Позин М.Е. Математические методы в химической технике. 3 изд., перераб. и дополн. Под общей ред. М.Е. Позина. Л.: ГНТИХМ, 1960.

5. Бирюков В.В., Тарасова С.С. Искажение кинетических зависимостей для микроколоний// Проблемы антибиотиков 2-3 (31-32), М.: ВНИИА 1970.

6. Бирюков В.В., Кантере В.М. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза. — М.: Наука, 1985. 296 с.

7. Бойко И.Д., Жуковская С.А., Анненкова JI.A. Исследование процесса аэрации аэрирующих устройств // Мед. пром-ть, 1960, № 9, с. 36-41.

8. Бортников И.И., Босенко A.M. Машины и аппараты микробиологических производств: Учеб. пособие для технол. вузов. — Мн.: Выш. школа, 1982. — 288 е., ил.

9. Виестур У.Э., Кузнецов A.M., Савенков B.B. Системы ферментации. Рига: Зинатне, 1986, 368 с.

10. Винаров А.Ю., Кафаров В.В., Гордеев Л.С. Перемешивание на микро- и макроуровнях в процессах ферментации. Обзор. Серия VI, М., 1974, 71 с.

11. Винаров А.Ю., Кафаров В.В., Гордеев U.C., Фишер П.Н. II Микробиологическая промышленность, 1973, 9, 9.

12. Еремин В.А., Соломаха Г.П., Николаев А.И. II Микробиол. синтез, 1967, вып. 9, с. 9.

13. Касаткин А.Г., Кафаров B.B., Панфилов М.И. II Труды МХТИ им. Д.И. Менделеева, 1957, вып. 24, с. 413.

14. Литманс Б.А., Кукуреченко И.С., Туманов Ю. В. и др. ТОХТ, 1974, т.8, № 3, с 344.

15. Перт. С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. — М.: «Мир», 1978.

16. Прокофьева-Бельговская A.A. Строение и развитие атиномицетов. М.: Академия наук СССР, 1963.

17. Рубан Е.А., Кафаров В.В. Определение времени перемешивания в аппаратах с мешалкой // Журн. Приклад. Химии, 1968, т. 5. С. 301-308.

18. Рубан Е.А. Исследование условий перемешивания в ферментёрах при биосинтезе антибиотиков. Автореф. дис. канд. техн. наук. М, 1969. 17 с.

19. Рубан Е.А., Никаноров Е.А., Гайденко В. П. Обеспечение оптимальнвых гидродинамических условий: в промышленных ферментерах. — В кн.: Передовой научно-технический опыт в биологической промышленности. Mi, 1976, № 5, с. 13-16.

20. Ю.Смирнов P.C., Фалков H.H., Бархян А.Г. Влияние вязкости жидкости на затраты энергии при перемешивании в системе газ-жидкость // Хим.- фарм. журнал, № 7, 1990.

21. Соколов Д.П., Соколова Е.А. Определение массообменных характеристик биохимических реакторов. Методические указания к лабораторной работе. М.:МИХМ, 1981. 16 с.

22. Стренк Ф. Перемешивание и аппараты с мешалками, пер. под ред. канд. техн. наук И.А. Щупляка. М.: Химия, Ленинград, отд., 1975. - 384 с.

23. Фалков H.H., Смирнов P.C. Реологические особенности культуральной жидкости антибиотиков // Хим.- фарм. журнал, № 9, 1990.

24. Федосеев К.Г. Физические основы и аппаратура микробного синтеза биологически активных соединений. М.: Медицина, 1977. 304 с.

25. Федосеев К.Г. Процессы и аппараты биотехнологии в химикофармацевтической промышленности. 1969.

26. Шилов А. Г. Разработка методов оценки режимов аэрации-перемешивания в процессах биосинтеза антибиотиков. Автореф. дис. канд. техн. наук. М., 1983.-24 с.

27. Armenahte, P.M., Chang, G.-M. Power consumption in agitated vessels provided with multiple-disk turbines // Ind. Eng. Chem. Res. 1998, 37, 284-291.

28. Asai, Т.; Sano, Т.; Itoh, K.: Scale-up of fermentation. Biotech. Forum. Europ. 9 (1992)556-558.

29. Bakker, A.; Smith, J.M.; Myers, K.J. How disperse Gases in Liquids // Chem. Eng. 1994, 101 (12), 98-104.

30. Bartholomew, W.H. Scale-up of submerged fermentations // Adv. Appl. Microbiol. 2, 1960, 289.

31. Berovic. Bioprocess Engineering Course. Published by National Institute of Chemistry, doctoral/post doctoral level. Supetar, Island of Brae, Croatia, 1998. — 604 p.

32. Biesecker B.O. Begasen von Flüssigkeiten mit Ruhren, V.D.I.-Forschungsheft, 554,(1972).

33. Blackebrough N. Chemical Engineer, 1972, 58, 258.

34. Bossier J.A., Farritor R.E., Hughmark G.A., Kao J.T. Gas-liquid interfacial area determination for a turbine agitated reactor // A.I.Ch.E.J., 1973, vol. 19, № 5, p.1065-1067.

35. Bouaifi, M.,; Roustan, M. Bubble Size and Mass Transfer Coefficients in Dual-Impeller Agitated Reactors // Can. J. Chem. Eng. 1998, 76, 390-397.

36. Calderbank. P.H., Moo-Young, M.B. The continuous phase heat and masstransfer properties of dispersions // Chem. Eng. Sei., 16 (1961), p. 39-54.

37. Calderbank P.H. Physical rate processes in industrial fermentation. Part 2 // Trans. Inst. Chem. Eng., 1959, vol. 37,№ 3, p. 173-185.

38. Calderbank P.H., Evans F. International Symposium Distillation. Ins. Chem. Eng., Brighton, England, 1960.

39. Calderbank P.H. II Biochem. And Biological Eng. Sci., 1967, v. 1, p. 101.

40. ChengA.T.Y. How to Make Oxygen Economical for Fermentation. Presented at 1998 Pharmaceutical Ingredients Worldwide (CphI) Conference at Amsterdam, Netherlands.

41. Cooke M. and Middleton J.C., I.C.I. C&P Ltd, Runcorn, U.K. J.R. Bush, I.C.I. Biological Products, Billingham, U.K. Mixing and mass transfer in filamentous fermentations: 2nd Int. Conf. Biorect. Fluid. Dyn., Cambridge, 21-23 Sept., 1988.

42. Cooke M. and Middleton J.C., Bush J.R. Mixing and Mass Transfer in Filamentous Fermentations: 4th Inter. Conf. on Bioreactor & Fluid Dynamics, 1997.

43. Cooper C., Fernstrom G., Miller S. Performance of agitated gas-liquid contactors // Ind. Eng. Chem., 1944, v. 36, p. 504-509.

44. Costers, J., Couderc, J.P., 4th Eur. Conf. On Mixing, Noordwijkerhout, The Netherlands, 1982, paper B2.

45. Cui Y.Q., van derLans R.G.J.M., Lityben K.Ch.A.M. Local power uptake in gasliquid systems with single and multiple rushton turbines // Chem. Eng. Sci. 1996, 51,2631-2636.

46. Danckewrts P. II Chem. Eng. Sci., 1958, 8, 93.

47. Deckwer, W.D., Louisi, Y., Zaidi, A., and Ralek, M.: Hydrodynamic properties of Fisher-Tropsch slurry process. // Ind. Eng. Chem., Procress Des. Dev., 19, 699-708(1980).

48. Dickey, D.S., VIth Int. Ferm., Symp., London, Ontario, Canada, 1980.

49. Doran, P.M. II Bioprocess Engineering Principles. Academic Press Limited: London, 1995.

50. Friedman A.M., Lightfoot E.N. II Ind. Eng. Chem., 1957, v. 49, p. 1227.

51. Fukuda H., Sumino Y., Kanzaki T. Scale-Up of Fermenters. I. Modified Equations for Volumetric Oxygen Transfer Coefficient // J. Ferm. Techn., 1968, v.46, p. 829, 838.

52. Ganguti K.L., Van Den Berg H.J. Edible oil hydrogenation rates in a film reactor

53. Chem. Eng. Sei., 1978, vol. 33, № 1, p. 27-34.

54. Hassan I.T.M., Robinson C.W. Mass-transfer effective bubble coalescence frequency and specific interfacial area in a mechanically agitated gas-liquid contractor // Chem. Ing. Sei., 1980, vol. 35, № 6, p. 1277-1289.

55. Heijnen, J.J., Riet, K. van %: 4th Eur. Conf. on Mixing, Noordwijkerhout, The Netherlands, 1982, paper Bl.

56. Hospodka J., Caslovsky Z., Beren K., Stoss F. — In: Continuous Cultivation of Microorganisms. Prague, 1964, p. 353.

57. Hughmark, G.A. Power Requirements and Interfacial Area in Gas-Liquid Turbine Agitated Systems // Ind. Eng. Chem. Process Des. Dev., 19 (1980), 638-641.

58. Jansen, P.H., Slott, S., Gurtler, H. Determination of mixing times in. large scale fermentors using radioactive isotopes: Proc. 1st Eur. Conf. Of Biotechnol., Interlaken, Switzerland, 1978.

59. Jorge M.T. Vasconcelos, Sandra C.P. Orvalho, Ana M.A.F. Rodrigues, and Sebastiao S.Alves. Effect of blade Shape on the Performance of Six-Bladed Disk Turbine Impellers // Ind. Eng. Chem. Res. 2000, 39, 203-213.

60. Joshi, J.B., Pandit, A.B. & Sharma, M.M. Mechanically Agitated Gas-Liquids Reactors // Chem. Eng. Sei., 37, 813 844 (1982).

61. Judat H. Zum Dispergiere von Gasen. Doctoral Thesis, Dortmund, (1976).

62. Junker, B.H., Stanik, M, Barna, C., Salmon, P., Paul, E., Buckland, B.C. Influence of impeller type on power input in fermentation vessels // Bioprocess Eng. 1998, 18,401-412.

63. Junker B.H., Stanik M., Barna C., Salmon P., Buckland B.C. Influence of impeller type on mass transfer in fermentation vessels // Bioprocess Eng., v. 19, Issue 6 (1998), pp 403-413.

64. Justen, P., Paul, G.C., Nienow, A.W. and Thomas, C.R. Dependence of mycelial morphology on impeller type and agitation intensity // Biotechnol. Bioeng., 1996, 52, pp. 672-684.

65. Justen P., Paul GC, Nienow A.W., Thomas C.R. Dependence of mycelial morphology on impeller type and agitation intensity // Biotechnol. Bioeng. 52, 672-684, 1996.

66. Kneule F. Die Prufung von Ruhrern Durch Doslichkeits Bestimmung // Chem. Eng. Techn. 1956. - Bd. 28, №3. - p. 221-225.

67. Kramers H., Baars G. M., Knoll W. H. A comparative study on the rate of mixing in stirred tanks // Chem. Eng. Sei. 1953. - V2, №1. - p. 32-42.

68. Koetzier W.T., Thoenes D., Frankend J.F. Mass transfer in stirred gas/liquid contactor. Part 1: the mass transfer rate KLS // Chem. Eng. J., 1973, vol. 5, № 1, p.61-70.

69. Lee J.C., Meyrick D.I. Gas-liquid interfacial areas in salt solutions in agitated tank // Trans Inst. Chem. Eng., 1970, vol. 48, № 2, T37-T45.

70. Li, Z.J.; Shukla, V.; Wenger, K.S.; Fordyce, A.P.; Pedersen, A.G.; Marten, M.R. Effects of Increased Impeller Power in a Production-Scale Aspergillus oryzae Fermentation // Biotechnol. Prog. 2002, 18, 437-444.

71. Marrucci G., Nicodemo L. Coalescence of gas bubbles in aqueous solutions of inorganic electrolytes // Chem. Eng. Sei., 1967, vol. 22, № 9, p. 1257-1265.

72. Mehta V.D., Sharma M.M. Mass-transfer in mechanically agitated gas-liquid contactors // Chem. Eng. Sei., 1971, vol. 26, № 3, p. 461-479.

73. Metz B., Kossen N., van Suijdam J.C. In: Advances in Biochemical Engineering. Springer Verlag, Berlin — N.Y., 1979, v. 11, p. 103.

74. Midoux N., Laurent A., Charpentier J.C. Limits of the chemical method for the determination of physical mass transfer parameters in mechanically agitated gasliquid reactors//A.I.Ch.E J., 1980, vol. 26, № 1, p. 157-162.

75. Mohle W. // Chem.-Ing.-Techn., 1952, c. 494-500.

76. Moser A. Physical Aspects ofBioreactor Performance, Europ.Fed.Biotechnology, DECHEMA, 1987, Frankftirt/M, chapter 4.

77. Moser Anton. Bioprocess technology. Kinetics and reactors, 1988.

78. Muck Mulllen R., Weber H. II A.I.Ch.E.J., 1935, 31, 409.

79. Nienow A. W., Wisdom D.J. Flow over Disc Turbine Blades // Chem. Eng. Sci., 29, (1974), 1994-1997.

80. Nienow A. W., Warmoeskerken M.M.C.G., Smith J.M, Konno M. The Flooding-Loading Transition in Aerated Vessels. Submitted to 5th Eur. Conf. on Mixing, Wurzburg, (1985), BHRA,UK.

81. Nienow A. W., Konno M. and Bujalski W. Studies on Three-Phase Mixing: A Review and Recent Results: 5th European Conference on Mixing, Wurzburg, West Germany, 10-12 June, 1985. Paper 2, pp. 1-14.

82. Nienow A. W. and Bujalski W. Recent studies on agitated three phase (gas-solidliquid) systems in the turbulent regime. The Centre for Formulation Engineering, School of Engineering, The University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham B15 2TT, 2002, UK.

83. Nocentini, M; Fajner, D.; Pasquali, G.; Mageli, F. Gas-liquid Mass Transfer and Hold-up in Vessels Stirred with Multiple Rushton Turbines: Water and Water-Glycerol Solutions // Ind. Eng. Chem. Res. 1993, 32, 19-26.

84. Oolman, T. O., and Blanch, H. W. Bubble coalescence and break-up in fermentors-effect of surfactant, inorganic salts, and non-Newtonian rheology // Abstracts of Papers-American Chemical Society. 1983.

85. Oolman, T. O., and Blanch, H. W. Bubble coalescence in stagnant liquids // Chemical Engineering Communication. 43: 237-261. 1986.

86. Oosterhuis N.M.G. Scale-up of Bioreactors. A scale-down approach, 1984. — 1521. P

87. Pasveer, A. II Sewage and Industr. Wastes, 27 (1955), 1130-1146.

88. Patcharee Hensirisak. Scale-Up the use of a Microbubble Dispersion to Increase Oxygen Transfer in Aerobic Fermentation of Baker's Yeast. Thesis for the degree of Master of science in biological systems engineering. October, 1997.

89. Platzer В., Noll, Möglichkeiten zur analytischen Beschreibung der turblenten Strömung in unbewehrten und teilbewehrten Ruhrkesseln mit radial fordernden Ruhrern // Chem. Tech. 35, 235-239, 1983.

90. Rautzen, RR., Corpstein, R.R., Dickey, D.S., //Chem. Eng., (1976), 25 oct., 119126.

91. Reith Т., Physical spects of bubble dispersions in liquids: — Diss. Thesis, Delft Technical University, 1968.

92. Revill, B.K., 4th Eur. Conf. On Mixing, Noordwijkerhout, The Netherlands, 1982, paper В1.

93. Reuss, M., Bajpai, R.K., Lenz, R., Niebelschutz, H., Papalexiou, A., 6th Int. Ferment. Symp., London, Ontario, Canada, 1980, Paper F-7.2.1.

94. Reuss M., Bajpai R.K., Lens R. et al. Paper F - 7.2.1 (L), presented at 6th International Fermentation Symposium. Canada, 1980.

95. Riet, К. van't. И Ind. Eng. Chem. Process Des. Dev., 18 (1979), 367-375.

96. Riet, К. van't. Turbine agitator hydrodynamics and dispersion performance, Ph. D. Thesis, Delft University of Technology, The Netherlands, 1975.

97. Riet К. van't Turbine Agitator Hydrodynamics and Dispersion Performance. Doctoral Thesis, Delft (1975).

98. Riet, van't K. Review of measuring methods and results in non-viscous gas-liquid mass transfer in stirred vessels // Ind. Eng. Chem. Process Des. Dev. 18, 1979, 367-375.99. Riet, van't К. Лекции.

99. Robinson C.W., Wilke C.R. Simultaneous measurement of interfacial area and mass transfer coefficients for a well-mixed gas dispersion in aqueous electrolyte solutions // A.I.Ch.E.J., 1974, vol. 20, № 2, p. 285-293.

100. Robinson C.W., Wilke C.R. Oxygen absorption in stirred tanks: a correlationfor ionic strength effects // Biotechnol. Bioeng., 1973, vol. 15, p. 755-782.

101. Robinson C.W., Wilke C.R. Oxygen volumetric masstransfer coefficient in agitated basal salt solutions simulating fermentation media. In: 4th Intern. Ferm. Symp., Kyoto, Japan, 1972, p. 73-82.

102. Rushton, J.H., Bimbinet, J J. II Can. J. Chem. Eng., 46 (1968), febr., 16-21.

103. Rushton J.H., Costich E. W., Everett H.J. Power Characteristics of Mixing Impellers // Chem. Eng. Progress., 46, (1959), 395-404,467-476

104. Sharma M.M., Dankwerts P. V. Chemical methods of measuring interfacial area and mass transfer coefficients in two-fluids systems // Brit. Chem. Eng., 1970, vol. 15, №4, p. 522-528.

105. Shidhar T., Potter O.E. Interfacial areas in gas-liquid stirred vessels // Chem. Eng. Sci., 1980, vol. 35, p. 683-695.

106. Shigetoshi Okada & Sinroki Iwamata Scale-up Production of Milbemycin by Streptomyces hugroscopicus subsp. aereolacrimosus with Control of Internal Pressure, Temperature, Aeration and Agitation // J. Chem. Technol. Biotechnol. 1997, 70, 179-187.

107. Smith J. M. and Warmoeskerken M.M.C.G. The Dispersion of Gases in Liquids with Turbines: 5th European Conference on Mixing. Germeny, 10-12 June, 1985.

108. Sridharan K., Sharma M.M. New systems and methods for the measurement of effective interfacial area and mass transfer coefficient in gas-liquid contactors // Chem. Eng. Sci., 1976, vol. 31, № 9, p. 767-774.

109. Sumino J., Akiyama S., Fukuda H. II J.Ferm.Technol., 1972, 50, 3, 203.

110. Taguchi H., Imanaka T., Teramoto S. et al. II J. Ferment. Techn., 1968, v. 46, p. 823.

111. Tobias C. W, Eisenberg M, Wilke C. R.II Electrochem. Soc., 1952, c. 359-365.

112. Van de VusseJ. G. Chem. Sci., 31, 539 (1959)

113. Vermeulen 71, Williams G.M., Langlois G.E. Interfacial area in liquid-liquid and gas-liquid agitation// Chem. Eng. Progr., 1955, vol. 51, № 2, p. 85F-94F.

114. Vijai Singh, Renato Fuchs Use of Mass Correlations for the Modelling of Oxygen Transfer in Stirred Tank Fermentors, 5th European conference on mixing. 1985.

115. Walter, J. F. and Blanch, H. W. II Chemical Engineering Journal. 32: B7. 1986.

116. Wang, D., Cooney, C., Demain, A., Dunnill P., Humphrey, A., and Lilly, M., 1979, Fermentation and Enzyme Technology, John Wiley&Sons, New York.

117. Warmoeskerken, M.M.C.G., Smith, J.M. Description of the Power Curves of Turbine Stirred Dispersions: 4th Eur. Conf. on Mixing, (1982), 237-246, BHRA, UK.

118. Weiland P., Brentrup L., Onken U. Measurements of bubble size distributions in fermentation media using photoelectric probe // Germ. Chem. Eng., 1980, vol. 3, № 5, p. 296-302.

119. Westerterp K.R., Design of agitators for gas-liquid contacting // Chem.Eng.Sci., 1963, vol. 18, № 8, p. 495-502.

120. Yoshida F., Ikeda A., Imakava S., Miura Y. II Ind. Eng. Chem., 1960, v. 52, p. 435.

121. Zlocarnik M. И Adv. Biochem. Eng., 1978, v. 8, p. 133.

122. Анализатор растворенного кислорода малогабаритный МАРК-201. Руководство по эксплуатации. ВР10.00.000РЭ, Н. Новгород, «ВЗОР», 1998.

123. Инструкция по применению прибора Реотест-2.

124. Разработка методов определения коэффициента массопередачи по кислороду и изучение влияния на скорость растворенного кислорода интенсивности перемешивания. М.: ВНИИА (СССР) и А/О ХИНОИН (ВНР), 1977.

125. Разработка расчетных зависимостей для определения коэффициента массопередачи по кислороду. М.: ВНИИА (СССР) и А/О ХИНОИН (ВНР), 1978.