Разработка инъекционного лекарственного препарата соли N(4)-пропилаймалина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Ермакова, Марина Владимировна

• Ермакова, Марина Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ермакова, Марина Владимировна

Ведение.

Глава 1. Перспективы создания инъекционного лекарственного препарата на основе соли Н(4)-пропилаймалина. Особенности технологии водных растворов нестойких веществ для инъекций. Количественное определение лекарственных веществ методом высокоэффективной тонкослойной хроматографии (Обзор литературы).

1.1. Отечественный рынок антиаритмических средств.

1.2. Химические свойства, фармакологическая характеристика аймалина, препараты на его основе.

1.3. Кватернизированные производные аймалина и препараты на их основе.

1.3.1. Обзор зарубежных работ.

1.3.2. Обзор отечественных работ.

1.4. Лекарственные средства для парентерального применения.

1.5. Проблема стабильности лекарственных веществ в водных растворах для инъекций.

1.5.1. Гидролитические процессы в растворах для инъекций.

1.5.2. Окислительные процессы в растворах для инъекций.

1.6. Количественная высокоэффективная тонкослойная хроматография.

1.7. Валидация аналитических методик.

Экспериментальная часть

Глава 2. Материалы и методы экспериментальных исследований.

2.1. Объект и материалы исследований.

2.2. Приборы, оборудование, условия измерений, программное обеспечение.

2.3. Методы и методики исследований.

2.3.1. Методики количественного определения И(4)-пропилаймалина 41 гидромалоната (ПАГМ) в растворе, методики определения валидационных параметров.

2.3.2. Методы и методики, использованные при изучении стабильности растворов ПАГМ.

2.3.3. Методы и методики, использованные при изучении стабильности раствора ПАГМ предлагаемого состава.

2.4. Статистическая обработка результатов экспериментов.

2.5. Материалы и методы фармакологических исследований.

Глава 3. Изучение стабильности 1% водного раствора ПАГМ в ампулах.

3.1. Разработка методик количественного определения ПАГМ.

3.1.1. Определение линейности и аналитической концентрации методик.

3.1.2. Определение специфичности методик.

3.1.3. Сравнительная оценка методик ВЭЖХ и ТСХ-денситометрии.

3.2. Исследование разложения ПАГМ в 1% водном растворе.

3.3. Изучение влияния некоторых физических и химических факторов на стабильность раствора ПАГМ.

Глава 4. Разработка состава и технологии препарата ПАГМ в виде инъекционного раствора.

4.1. Разработка состава препарата ПАГМ.

4.2. Разработка технологии препарата ПАГМ.

Глава 5. Разработка методик анализа препарата ПАГМ и его фармакологическое исследование.

5.1. Разработка методик анализа препарата.

5.2. Фармакологическое исследование препарата.

5.3. Определение первоначального срока годности препарата.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка инъекционного лекарственного препарата соли N(4)-пропилаймалина»

Болезни сердечно-сосудистой системы занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости населения России. При этом около трети всех кардиологических больных страдает нарушениями ритма сердца. Нарушения ритма сердца остаются одной из основных причин кардиальных смертей, а их лечение — одной из наиболее сложных задач кардиологии [27,39,68]. В настоящее время используется как лекарственная терапия, так и немедикаментозные методы лечения аритмий. Фармакотерапия является одним из наиболее доступных и распространенных методов [24,71]. К числу узко специализированных и, следовательно, наиболее эффективных антиаритмических препаратов, находящих применение только в аритмологии, относятся не более 10% препаратов, показанных для лечения сердечных аритмий. Большинство препаратов этой группы обладает рядом серьезных побочпых эффектов, и доля отечественных препаратов, представленных на российском рынке, весьма незначительна [56,72].

Исследования отечественных и зарубежных авторов показали, что четвертичные производные аймалина - алкалоида растений рода ИлтуоШа, в частности, соли N(4)-пропилаймалина, относятся к числу высокоэффективных и перспективных антиаритмических средств. С точки зрения баланса эффективности и безопасности, четвертичные производные аймалина выгодно отличаются от большинства других узко специализированных антиаритмических средств [76,65]. В Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии (СПХФА) уже длительное время проводятся исследования по созданию противоаритмических препаратов па основе солей К(4)-пропилаймалина [41-44,59-60]. В частности, разработан состав и технология таблеток М(4)-пропилаймалина бромида, покрытых оболочкой. Однако данное соединение практически нерастворимо в воде, что сильно ограничивает возможности получения инъекционного препарата на его основе. Для оказания экстренной помощи в случае угрожающих жизни аритмий, особенно желудочковых, которые являются одним из основных показаний к применению препаратов солей К(4)-пропилаймалина, незаменимы инъекционные лекарственные средства. На отечественном рынке лекарственных средств в настоящий момент отсутствуют инъекционные препараты на основе производных аймалина.

Ранее в СПХФА был осуществлен синтез, исследование биологической активности и физико-химических свойств некоторых водорастворимых солей М(4)-пропилаймалина с ароматическими сульфокислотами (Ъ1(4)-пропилаймалина бензолсульфонат) [59-60] и карбоновыми кислотами [71,73-74]. Обнаружено, что максимальной терапевтической широтой обладает М(4)-пропилаймалина гидромалонат, для которого также определены наибольшие выраженность и длительность антиаритмического действия. Растворимость М(4)-пропилаймалина гидромалоната в воде позволяет получать его растворы с концентрацией до 6% [71]. Таким образом, сделан вывод, что данное соединение наиболее перспективно в ряду рассмотренных солей М(4)-пропилаймалина для разработки отечественного высокоэффективного парентерального препарата, предназначенного для лечения нарушений ритма сердца. Поэтому создание препарата на основе N(4)-пропилаймалина гидромалоната является актуальным. Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы являлась разработка лекарственного препарата N(4)-пропилаймалина гидромалоната (ПАГМ) в виде раствора для инъекций. Задачи исследования:

1. Изучить стабильность водного раствора ПАГМ, влияние физических и химических факторов на стабильность раствора и определить комплекс мер по его стабилизации;

2. Обосновать состав и разработать технологию лекарственного препарата ПАГМ;

3. Разработать методики анализа лекарственного препарата;

4. Провести фармакологическое исследование лекарственного препарата;

5. Установить первоначальный срок годности лекарственного препарата;

6. Составить проект фармакопейной статьи предприятия на препарат "N(4)-пропилаймалина гидромалоната раствор для внутривенного введения 10 мг/мл".

Научная новизна

1. Обоснован состав лекарственного препарата ПАГМ в виде раствора для инъекций, стабильного в течение 2 лет хранения. Показано, что применение в качестве антиоксидантов только солей кислоты сернистой мало влияет на устойчивость ПАГМ в растворе. Установлено, что для получения стабильного раствора необходимо совместное введение в его состав 0,2% натрия метабисульфита и 0,05% кислоты аскорбиновой.

2. Впервые разработана методика ТСХ-денситометрии для количественного определения ПАГМ в 1% растворе в присутствии продуктов разложения. Показано, что по метрологическим характеристикам данный метод не уступает ВЭЖХ применительно к исследуемому объекту.

3. Предложена оригинальная хроматографическая система для разделения продуктов разложения ПАГМ методом ТСХ. Показано различие в качественном составе продуктов разложения при изменении факторов, влияющих на стабильность раствора, получены УФ спектры некоторых продуктов разложения.

4. Исследовано влияние физических и химических факторов на стабильность раствора ПАГМ. Определена область рН наибольшей устойчивости ПАГМ. Впервые рассчитаны некоторые кинетические характеристики процесса разложения ПАГМ в водном растворе.

Практическая значимость

Разработаны состав, технология и методы стандартизации высокоэффективного антиаритмического препарата. По разработанной технологии получены опытные партии препарата в условиях опытного цеха ФГУП ГосНИИ особо чистых биопрепаратов. По результатам хранения опытных партий препарата установлен его первоначальный срок годности. Составлен проект ФСП на препарат "Н(4)-прогшлаймалина гидромалоната раствор для внутривенного введения 10 мг/мл".

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Ермакова, Марина Владимировна

Выводы

1. Определены ключевые физические и химические факторы, влияющие на устойчивость ГТАГМ в водном растворе. Изучено влияние температуры, света, рН, качества субстанции, растворителя, кислорода воздуха на стабильность раствора.

Установлено, что на стабильность раствора ПАГМ в значительной мере влияет кислород воздуха, а комплекс мер по его удалению способствует получению стабильного препарата. 'Введение в состав раствора регуляторов рН нецелесообразно. В процессе приготовления раствора ПАГМ особое внимание следует обращать на качество субстанции и температурные режимы процесса. В качестве материала первичной упаковки следует использовать ампулы, изготовленные из бесцветного отечественного или зарубежного химически стойкого стекла (1-го гидролитического класса).

Установлено изменение качественного состава продуктов разложения в зависимости от вариации факторов, воздействующих на стабильность.

2. Определены некоторые кинетические характеристики процесса разложения ПАГМ. Дифференциальным и графическим способами определен ориентировочный порядок реакции разложения, который близок к 1,6. Рассчитанные нами значения констант скорости реакции разложения позволили уточнить температурный коэффициент реакции, который составил около 2,3.

3. Разработан состав стабильного препарата ПАГМ, в который включены натрия метабисульфит в концентрации 0,2% и кислота аскорбиновая в концентрации 0,05%. Установлено, что в составе раствора недостаточно присутствие только одного из данных антиоксидантов. Заполнение и запайку ампул необходимо проводить в токе инертного газа, в качестве которого рекомендован аргоп.

4. Обоснована и экспериментально подтверждена технология препарата ПАГМ в виде инъекционного раствора для внутривенного введения. Экспериментально обосновано и признано целесообразным применение термической стерилизации паром под давлением. Согласно разработанной технологии в условиях опытного цеха ФГУП ГосНИИ особо чистых биопрепаратов получены партии раствора ПАГМ выбранного состава.

5. Разработаны методики анализа препарата: методики определения подлинности, в том числе для вспомогательных веществ, методики определения посторонних примесей (ВЭЖХ, ТСХ-денситометрия) и количественного содержания (ВЭЖХ, ТСХ-денситометрия). Сравнительная оценка методик по валидационным параметрам и ряду' других критериев показала, что метод ТСХ-денситометрии может служить альтернативным методом ВЭЖХ.

6. Проведены фармакологические исследования препарата. Определено, что различия острой токсичности и антиаритмической активности препарата и субстанции ПАГМ не являются статистически значимыми. То есть введение в состав раствора выбранных вспомогательных веществ не влияет на острую токсичность и антиаритмическую активность ПАГМ.

7. По результатам проведенных исследований составлен проект ФСП на препарат "N(4)-пропилаймалина гидромалоната раствор для внутривенного введения 10 мг/мл", стабильный в течение 2 лет хранения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ермакова, Марина Владимировна, 2005 год

1. Асмолов Г.Н., Соколова Л.Ф., Тенцова А.И. и др. Исследование механизма защитного действия сульфитов при стабилизации водных растворов лекарственных средств // Хим.-фарм. журн. 1985. Т. 19. №5. С. 607-611.

2. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. -Л.: Медиздат, 1963. 152 с.

3. Белова О.И., Карчевская В.В., Кулакова H.A. и др. Технология изготовления стерильных растворов в условиях аптек. М.: Медицина, 1982. - 144 с.

4. Берштейн И.Я., Каминский Ю.А. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1986. - 199 с.

5. Беседина И.В. Разработка научно обоснованных рекомендаций по подбору фильтров и методики фильтрования при изготовлении стерильных растворов // Фармация. 1997. №4. С. 37-38.

6. Бессонова Н.И., Пудель М.Е., Новоселова Л.Ф. и др. Получение стабильных растворов мезатона и фетанола, используемых в офтальмологии // Хим.-фарм. журн. 1985. Т.19. №1. С. 86-90.

7. Валевко С.А. Современные аспекты создания стабильных лекарственных форм // Фармация. 1993. №6. С. 23-26.

8. Валевко С.А. Теоретическое и экспериментальное обоснование технологии стабильных лекарственных форм: Автореф. дис. на соиск. учен, степени докт. фарм. наук. М., 1992.-48 с.

9. Валевко С.Н., Мишустина М.В. Методы исследования стабильности растворов папаверина гидрохлорида// Фармация. 1984. Т.ЗЗ. №3. С. 79-82.

10. Воллосович Н.Е., Воллосович А.Г., Ковалева Т.А. и др. Штаммы культуры ткани Rauwolfia serpentina Bcnth. и их продуктивность // Раст. ресурсы. 1976. Т. 12. №4. С. 578-583.

11. Воропанов Е.И. Методы стабилизации растворов для инъекций // Фармация. 1972. Т.21. №5. С. 75-81.

12. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при комнатной температуре. М., 1983. - 10 с.

13. Гейсс Ф. Основы тонкослойной хроматографии (планарная хроматография). М.: Мир, 1999.-540 с.

14. Генденштейн Э.И. К фармакологии N-пропил-аймалин бромида (КЛАВ) // Фармакол. и токсикол. 1970. Т.ЗЗ. №3. С. 303-305.

15. Герасимов A.B., Горнова Н.В., Рудометова Н.В. Определение ванилина и этилванилина в пищевых ароматизаторах ванильного направления методом планарной (тонкослойной) хроматографии // Журн. аналитич. хим. 2003. Т.58. №7. С. 758-765.

16. Гладких С.П., Белозерова О.П., Михайлова Г.С. и др. Унитиол как стабилизатор инъекционных растворов аскорбиновой кислоты // Фармация. 1974. Т.23. №5. С. 65-67.

17. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. - 541 с.

18. ГОСТ Р 52249-2004 Правила производства и контроля качества лекарственных средств.

19. ГОСТ Р ИСО 5725-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений.

20. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа. / МЗ СССР. -11-е изд. доп. М.: Медицина, 1987. - 336 с.

21. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. / МЗ СССР. 11-е изд. доп. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.

22. Громовая В.Ф., Шаповал Г.С., Миронюк И.Е. и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. Т.ЗО. №9. С. 3-5.

23. Губанова Л.Б. Изучение кинетики разложения и разработка методов стабилизации изониазда в инъекционных растворах: Автореф. дис. на соиск. учен, степени канд. фарм. наук. Пятигорск, 2003. - 23 с.

24. Денисов Е.Е. Кинетика гомогенных химических реакций. М.: Высшая школа, 1988.-391 с.

25. Дощицин В.Л. Аритмии и блокады сердца: классификация, методы диагностики и принципы лечения // Клин, медицина. 1993. Т.69. №3. С. 109-115.

26. Дощицин B.JI. Лечение нарушений сердечного ритма гилуритмалом (аймалином) // Кардиология. 1968. Т.8. №2. С. 109-111.

27. Зенкевич И.Г., Косман В.М. Новые возможности идентификации органических соединений по УФ спектрам с использованием относительных оптических плотностей//Журн. прикл. хим. 1997. Т.70. №11. С. 1861-1869.

28. Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств РД 42-501-98. М., 1998. - 21 с.

29. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. -М.: Мир, 1980. Т.1. 616 с.

30. Колипова Ю. Введение в правила организации хранения лекарственных средств // Ремедиум 2003. №7-8. С. 49-53.

31. Красиков В.Д. Современная планарная хроматография // Журн. аналитич. хим. 2003. Т.58. №8. С. 792-807.

32. Красиков В.Д., Малахова И.И. Высокоэффективная планарная хроматография // Журн. аналитич. хим. 2003. Т.58. №7. С. 719-720.

33. Крюк Т.В., Михальчук В.М., Петренко JI.B. и др. Перспективные ингибиторы окисления полиэтиленгликоля в водных растворах // Хим.-фарм. журн. 2002. Т.36. №1. С. 31-34.

34. Листов С.А., Арзамасцев А.П. Примеси тяжелых металлов и доброкачественность лекарственных средств // Хим.-фарм. журн. 1989. Т.23. №6. С. 739-745.

35. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. — М.: Медицина, 1987.-368 с.

36. Мешковский А.П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов // Фарматека 2000. №2. С. 25-38.

37. Минина С.А., Костин Я.В., Генденштейн Э.И. и др. Синтез и исследование противоаритмической активности ^-пропилаймалинбромида // Хим.-фарм. журн. 1987. Т.21. №5. С. 559-561.

38. Минина С.А., Костин Я.В., Сергеева Е.М. и др. Аммониевые производные аймалина: синтез и экспериментальное исследование антиаритмической активности // Хим.-фарм. журн. 1994. Т.28. №3. С. 16-19.

39. Минина С.А., Молохова Е.И., Астахова Т.В. и др. Совершенствование состава и технологии лекарственных форм аймалина // Технологические аспекты создания лекарственных форм. Научные труды ВНИИФ. М., 1986. Т.24. С. 166-170.

40. Минина С.А., Молохова Е.И., Павловская М.В. Оптимизация технологии N(4)-пропилаймалипбромида // Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. №9. С. 1120-1123.

41. Михайлова O.A., Щепочкина О.Ю., Прокофьева В.И. и др. Изучение стабильности лекарственной формы иминокаина// Фармация. 1999. №5. С. 28-30.

42. Мишустина М.В., Валевко С.Н. Количественное определение папаверина, папаверинола и папаверальдина при совместном присутствии // Фармация. 1984. Т.ЗЗ. №2. С. 67-69.

43. Мишустина М.В., Фрик Л.П., Валевко С.А. и др. Пути стабилизации водных растворов лекарственных препаратов // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм. Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции. Баку, 1984. С. 66-68.

44. Моисеева Е.В., Валевко С.А., Шилова С.В. и др. Обеспечение качества лекарственных средств для парентерального применения по показателю "механические включения" и внедрение правил GMP // Фарматека. 2001. №8. С. 14-19.

45. Научно-технический центр "Ленхром". 2-я школа-семинар "Количественная ВТСХ. Проблемы и их решение". СПб.: Институт ВМС РАН, 2002 - 35 с.

46. Носырев П., Носырева М., Рассказова Т. и др. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть I) // Ремедиум. 2003. №10. С. 69-71.

47. Носырев П., Носырева М., Рассказова Т. и др. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть I. Теория) // Ремедиум. 2003. №11. С. 62-64.

48. Носырев П., Носырева М., Рассказова Т. и др. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть II. Практика) // Ремедиум. 2003. №12. С. 65-67.

49. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения.

50. Панарина Е.А. Совершенствование методов получения четвертичных производных аймалина на основе субстанций из различного растительного сырья: Автореф. дис. на соиск. учен, степени канд. фарм. наук. СПб., 2002. - 27 с.

51. Парфенов ЭЛ., Смирнов Л.Д. Успехи и перспективы создания лекарственных препаратов на основе аскорбиновой кислоты (обзор) // Хим.-фарм. журн. 1992. Т.26. №9-10. С. 4-15.

52. Петренко Е.Р. Российский рынок антиаритмических средств // Мир медицины. 2000. №1-2. С. 6-8.

53. Проект общей фармакопейной статьи "Валидация фармакопейных методов" / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Нормативные документы фармакопейного комитета. 2001. №1. вып.5 С. 28-29.

54. Пудель М.Е., Соколова Л.Ф. Изучение стабильности инъекционного раствора апоморфина//Научные труды ВНИИФ. -М., 1979. Т. 17. С. 181-187.

55. Сергеева Е.М. Получение фармакологически активных полусиптетических производных аймалина и их лекарственных форм: Автореф. дис. на соиск. учен, степени канд. фарм. наук. СПб., 1993. — 25 с.

56. Сергеева Е.М., Минина С.А., Корбелайпеп Э.С. и др. Изучение связи "структура-действие" в ряду некоторых производных аймалипа// Фармация. 1997. №3. С. 19-20.

57. Соколова Л.Ф. Исследование антиокислительной активности стабилизаторов водных растворов лекарственных веществ для инъекций: Автореф. дис. на соиск. учен, степени канд. фарм. наук. М., 1982. - 20 с.

58. Стрельцова Т.Р., Севостьянова Л.Г. Современные требования и показатели качества инъекционных лекарственных средств // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм. Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции. Баку, 1984. С. 59-60.

59. Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: Химия, 1986. - 288 с.

60. Тенцова А.И., Фрик Л.П., Ижендеева Т.В. и др. Устойчивость растворов дикаина в присутствии ПАВ // Фармация. 1986. №5. С. 22-26.

61. Технология и стандартизация лекарственных средств. Сборник научных трудов. / Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева Харьков: Рирег, 1996.-784 с.

62. Трофимов В.И. Достижения в области стерилизации фармацевтических препаратов (Обзор) // Хим.-фарм. журн. 1988. Т.22. №9. С. 1111-1120.

63. Хабриев Р.У. Новый порядок установления сроков годности лекарственных средств //Ремедиум 1999. №12. С. 66-67.

64. Чазов Е.И., Боголюбов В.М. Нарушения ритма сердца. М.: Медицина, 1972. -248 с.

65. Чайковская Е.А. Разработка состава и технологии глазных лекарственных форм адреналина гидротартрата: Автореф. дис. на соиск. учен, степени канд. фарм. наук. -М., 1991.-27 с.

66. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. -Рига.: Зинатне, 1988. 390 с.

67. Шебатин Р.В. Разработка методов получения, изучение биологической активности и стандартизация солей М(4)-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами: Автореф. дис. на соиск. учен, степени канд. фарм. наук. СПб., 2002. - 27 с.

68. Шебатин Р.В., Лесиовская Е.Е. Анализ российского рынка антиаритмических средств // Медлайн. 2000. №8. С. 15-19.

69. Шебатин Р.В., Севбо Д.П., Лесиовская Е.Е. Синтез и противоаритмическая активность солей Ы(4)-пропилаймалиния // Хим.-фарм. жури. 2002. Т.36. №4. С. 14-18.

70. Шиков А.Н. Антиоксиданты, применяемые для стабилизации масел и масляных экстрактов // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения. Материалы VII Международного Съезда. СПб: ВВМ, 2003. С. 160-163.

71. Шпектор A.B., Горшков В.А., Мамаев В.И. Сравнительная эффективность неогилуритмала, новокаинамида, этмозина, дизопирамида, этацизина при желудочковых аритмиях // Клин. мед. 1987. Т.65. №1. С. 49-52.

72. Эпштейн H.A. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) //Хим.-фарм. журн. 2004. Т.38. №4. С. 40-56.

73. Янушкевичюс З.И., Бредикис Ю.Ю., Лукошявичюте А.И. и др. Нарушения ритма и проводимости сердца. М.: Медицина, 1984. - 288 с.

74. Яхонтов Л.Н., Либерман С.С. Средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. I. Антиаритмики (Обзор)//Хим.-фарм. журн. 1985. Т. 19. №11. С. 13061321.

75. Reich Е., Blatter A., Meier В. Современный ТСХ анализ препаратов на основе растительного сырья. Критический обзор и предложения по улучшению методик // VII Международный Съезд "Актуальные проблемы создания новых лекарственных81