Разработка и параметризация методов расчета топологически симметричных атомных зарядов для целей молекулярного моделирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Шульга, Дмитрий Александрович

• Шульга, Дмитрий Александрович
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шульга, Дмитрий Александрович

I. Введение.

II. Литературный обзор.

II. 1. Заряды в молекулярном моделировании.

11.2. МЭП как фундаментальное свойство.

11.3. Типы зарядовых схем.

11.3.1. Неэмпирические методы расчета электронной плотности.

11.3.2. Полуэмпирические методы расчета электронной плотности.

И.З.З. Эмпирические методы.

II.3.4. Заряды, воспроизводящие различные свойства.

11.4. Топологическая симметрия зарядов.

11.5. Сравнение существующих схем.

11.6. Выводы из анализа литературы.

III. Теоретическая часть.

III. 1. Основания и постановка задачи.

111.2. Динамическая релаксация ЭО.

111.3. Полное выравнивание ЭО с топологически симметричной функцией энергии.

111.4. Сравнение с существующими методами.

111.5. Практические схемы.

III.5.1. Модель молекулярного графа.

П1.5.2. Модель орбитального графа.

111.5.3. Модель динамической релаксации ЭО.

111.5.4. Модель полного выравнивания ЭО с топологически симметричной функцией энергии системы.

IV. Детали вычислительного эксперимента.

IV. 1. Постановка задачи.

IV.2. Метод.

IV.2.1. Выборка структур.

IV.2.2. Оптимизация геометрии.

IV.2.3. Расчет МЭП на решетке точек.

IV.2.4. Целевые функции.

IV.2.5. Использование атомных типов.

IV.2.6. Методика оптимизации.

IV.2.7. Контроль качества.

IV.2.8. Программный комплекс.

IV.2.9. Расчет зарядов, используемых для сравнения.

V. Обсуждение результатов.

V. 1. Воспроизведение RESP-зарядов зарядами схем МГ и ОГ.

V.2. Воспроизведение МЭП зарядами схем МГ, ОГ, ТСФЭ и ДРЭО.

V.2.1. Общие особенности этапа.

V.2.2. Схема МГ.

V.2.3. Схема ОГ.

V.2.4. Схема ТСФЭ.

V.2.5. Схема ДРЭО.

V.2.6. Выводы этапа оптимизации.

V.3. Общий анализ результатов.

V.3.1. Сравнение эмпирических схем расчета зарядов.

V.3.2. Особенности воспроизведения МЭП.

V.3.3. Сравнение с литературными схемами.

V.3.4. Анализ сложностей воспроизведения МЭП атомными зарядами.

V.3.5. Примеры расчета зарядов и МЭП.

V.3.6. Дальнейшее развитие.

VI. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и параметризация методов расчета топологически симметричных атомных зарядов для целей молекулярного моделирования»

Межмолекулярные взаимодействия играют важнейшую роль как при исследовании живых систем на молекулярном уровне, так и при разработке новых перспективных материалов с заданными свойствами. Такие исследования - через направленный органический синтез - приводят к соединениям, имеющим широкое практическое применение и большое значение в фармацевтической химии, медицине, промышленности и сельском хозяйстве. Атомные заряды оценивают наиболее важный — электростатический — вклад в межмолекулярные взаимодействия, поэтому они нашли широкое применение в различных областях молекулярного моделирования. Исторически атомные заряды применялись для предсказания относительной химической активности органических соединений. К сожалению, атомные заряды невозможно определить уникальным образом, в связи с чем возникло большое разнообразие методов их расчета. Опыт применения атомных зарядов в различных областях молекулярного моделирования (молекулярная динамика, докинг, конформационный поиск, корреляции «структура-свойство»/«струк-тура-активность» С^РК/С^АК) сформировал целый ряд в чем-то противоречивых требований к зарядам и схемам их расчета: высокая скорость расчета, хорошее воспроизведение электростатического потенциала вокруг молекул (молекулярного электростатического потенциала - МЭП), соблюдение топологической симметрии зарядов для интенсивного исследования конформационного пространства. Предложенные к настоящему моменту схемы не удовлетворяют части этих требований. Кроме того, во многих случаях теория, положенная в их основу не вполне прозрачна физически, что препятствует их последовательной модификации для достижения оптимального соотношения точности описания и скорости вычисления зарядов - важного дополнительного требования при разработке перспективных методов многоуровневого моделирования, действующих на масштабах от небольших органических структур до наноразмерных ассоциа-тов макромолекул.

Таким образом, существующая потребность в эмпирических схемах расчёта атомных зарядов, удовлетворяющих всем вышеописанным требованиям, делает несомненной актуальность задач, связанных с разработкой подобных методов расчёта.

II. Литературный обзор

Целью данного литературного обзора является анализ роли зарядов в молекулярном моделировании, а также некоторых критериев, имеющих ключевое значение для получения корректных и надежных результатов моделирования. После этого существующие методы расчета атомных зарядов могут быть классифицированы согласно выявленным критериям с точки зрения их применимости в молекулярном моделировании.

11.1. Заряды в молекулярном моделировании

Атомные заряды - наиболее простая и естественная аппроксимация зарядовой плотности молекулярной системы, складывающейся из локализованной зарядовой плотности точечных положительно заряженных ядер и распределенной отрицательно заряженной электронной плотности.

Несмотря на невозможность уникального определения атомных зарядов - в силу отсутствия соответствующего оператора в квантовой химии, - атомные заряды позволяют, объяснять важные качественные закономерности реакционной способности молекул и невалентного межмолекулярного взаимодействия. Фактически, аппарат частичных атомных зарядов стал важной частью химического языка в различных разделах химии, в частности в органической химии для объяснения механизмов некоторых реакций и свойств химических веществ, исходя из химических формул соединений. Хорошее согласование описаний и предсказаний с экспериментальными данными свидетельствует о существовании важной связи между распределением зарядовой плотности молекул и их реакционной способностью, а также физико-химическими свойствами. Со временем использование зарядов приобрело количественный характер.

Как химические, так и физические свойства молекул определяются их взаимодействиями: самих с собой, с реагентами, с окружающей средой (растворителем), с внешним полем (излучением). Далее мы будем рассматривать в основном невалентные межмолекулярные взаимодействия, ответственные за многие свойства веществ в условиях, когда молекулы не претерпевают химических превращений. Именно этот класс взаимодействий определяет как физико-химические свойства веществ, так и их физиологическую активность.

С теоретической точки зрения взаимодействия удобно разделить на различные вклады, среди которых электростатическое межмолекулярное взаимодействие может быть строго определено как кулоновское взаимодействие невозмущенных зарядовых плотностей отдельных молекул (мономеров), составляющих молекулярный комплекс, и, как будет показано ниже, играет ключевую роль. Важность и универсальность электростатических взаимодействий обуславливает задачу их быстрой и адекватной оценки в молекулярном моделировании, наиболее просто осуществляемой посредством вычисления энергии взаимодействия систем точечных атомных зарядов, характеризующих невозмущенную электронную плотность взаимодействующих молекул. Поэтому один и тот же набор зарядов - один раз вычисленный для мономеров - подходит для оценки взаимодействий в молекулярных ассоциатах различного состава и строения, составленных из этих мономеров. Эта особенность широко используется в молекулярном моделировании с применением силовых полей молекулярной механики, в которых оценка электростатических взаимодействий - часто при помощи системы атомных зарядов - является одним из важнейших компонентов.

Универсальность электростатических взаимодействий отражается в важности их учета в самых различных приложениях, так или иначе связанных с межмолекулярными взаимодействиями. Для быстрой и корректной аппроксимации этих взаимодействий во многих случаях используется энергия взаимодействия системы точечных атомных зарядов. В первую очередь это относится к силовым полям молекулярной механики [17], комбинированным схемам «квантовая механика / молекулярная механика» (С)М/ММ) [1, 2, 3], оценочным функциям [4, 5], применяемым в докинге [6] и виртуальном скрининге [7] структур, и исследованиям «структура-активность» / «структура-свойство» (С^АК/С^РК) [8]. Силовые поля молекулярной механики являются в свою очередь составной частью многих алгоритмов [9], например, молекулярной динамики, метода Монте-Карло, разрешения структур белков по данным ЯМР и рентгенографического экспериментов, конформационного анализа, оценки энергии сольватации и других. Многие из перечисленных алгоритмов с успехом применяются в самых разнообразных областях, таких как моделирование комплексов «низкомолекулярное вещество»-«био-полимер», «биополимер»-«биополимер», важных в процессе создания физиологически активных и лекарственных веществ, моделирование самоорганизующихся супрамолеку-лярных систем, процессов укладки цепей синтетических полимерных материалов, блоксополимеров, разработка новых жидкокристаллических материалов и многих других областях.

В последнее время все больший интерес привлекает изучение функционирования биоорганических систем, как образцов устройств, необходимых для перехода к энергетике нового поколения, не основанной на невосполняемых ресурсах, а также применения в других областях науки, техники и хозяйства в условиях повышения экологических требований. Нередко ключевую роль на молекулярном уровне в этих системах и процессах играет межмолекулярное взаимодействие, важный электростатический компонент которого оценивается при помощи атомных зарядов. В этой, а также других областях применяются многоуровневые подходы к моделированию, поэтому зарядовые схемы должны, наряду с другими требованиями, быть масштабируемы, т.е. допускать различную контролируемую грубость описания, требуемую на заданном уровне.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Шульга, Дмитрий Александрович

VI. Выводы

1) Предложено два подхода к построению эмпирических схем расчета топологически-симметричных атомных зарядов в органических структурах, основанные а) на минимизации топологически-симметричной функции энергии системы (ТСФЭ) и б) на динамической релаксации электроотрицательности (ДРЭО) вдоль связей. Предложенные подходы масштабируемы: возможно, последовательное изменение детализации описания - от небольших органических структур до наноразмерных ассоциатов макромолекул - с требуемым отношением точности и скорости описания электростатических взаимодействий.

2) В рамках предлагаемого принципа динамической релаксации электроотрицательности вдоль связей (ДРЭО) предложена новая интерпретация ряда известных зарядовых методов, обнаруживающая их теоретическую общность, ранее неочевидную. Таким образом, предложена новая возможность как для классификации уже существующих, так и для разработки новых эмпирических зарядовых схем.

3) Разработана процедура оптимизации параметров исследуемых эмпирических методов для наилучшего воспроизведения молекулярного электростатического потенциала (МЭП), рассчитанного квантово-химически, во круг совокупности разнообразных органических структур выборки.

4) Применение предложенной процедуры подбора параметров предлагаемых эмпирических зарядовых схем позволило приблизиться к качеству устойчивого воспроизведения МЭП, характерного для существенно более трудоемких и детализированных методов, что подтверждает теоретические предпосылки, заложенные в основы подходов.

5) Заряды реализованных методов ТСФЭ и ДРЭО с оптимизированными значениями параметров для воспроизведения МЭП, рассчитанного в приближении ХФ/6-ЗШ(<1), представляют практическую ценность и могут быть непосредственно использованы в молекулярном моделировании.

6) Создан программный комплекс, позволяющий: а) быстро реализовать новые зарядовые схемы (или модифицировать старые); б) подбирать параметры методов, исходя из условия оптимального воспроизведения свойств, зависящих от атомных зарядов, на различных выборках структур; в) анализировать результаты воспроизведения интересующих свойств при помощи внешних атомных зарядов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шульга, Дмитрий Александрович, 2009 год

1. Senn H.M., Thiel W. QM/MM studies of enzymes // Curr. Opin. Chem. Biol. 2007. V. 11. N. 2. P. 182-187.

2. Lin H., Truhlar D.G. QM/MM: What have we learned, where are we, and where do we go from here? //Theor. Chem. Acc. 2007. V. 117. N. 2. P. 185-199.

3. Vreven T., Byun K.S., Komaromi I., Dapprich S., Montgomery J.A., Morokuma Jr.K., Frisch MJ. Combining quantum mechanics methods with molecular mechanics methods in ONIOM // J. Chem. Theor. Comp. 2006. V. 2. N. 3. P. 815-826.

4. Tarasov D., Tovbin D. How sophisticated should a scoring function be to ensure successful docking, scoring and virtual screening? // J. Mol. Model. 2009. V. 15. N 3. P. 329-341.

5. Wang R., Lu Y., Wang S. Comparative evaluation of 11 scoring functions for molecular docking // J. Med. Chem. 2003. V. 46. N. 12. P. 2287-2303.

6. Gohlke H., Klebe G. Approaches to the description and prediction of the binding affinity of small-molecule ligands to macromolecular receptors // Ang. Chemie. 2002. V. 41. N. 15. P. 2644-2676.

7. Kitchen D.B., Decornez H., Furr J.R., Bajorath J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications // Nature Rev. Drug Disc. 2004. V. 3. N. 11. P. 935-949.

8. Kubinyi H. QSAR: Hansch analysis and related approaches (methods and principles in medicinal chemistry, V. 1) / Ed. Mannhold R., Krogsgaard-Larsen P., Timmerman H. -Weinheim etc.: VCH, 1993.

9. Leach A. Molecular Modelling: principles and applications Prentice Hall, 2001. - 768 P.

10. Politzer P., Murray J.S. The fundamental nature and role of electrostatic potential in atoms and molecules // Theor. Chem. Acc. 2002. V. 108. N. 3. P. 134-142.

11. Politzer P. Atomic and molecular energies as functional of the electrostatic potential // Theor. Chem. Acc. 2004. V. 111. N. 2. P. 395-399.

12. Naray-Szabo G., Ferenczy G.G. Molecular electrostatics // Chem. Rev. 1995. V. 95. N. 4. P. 829-847.

13. Dykstra C.E. Electrostatic interaction potentials in molecular force fields // Chem. Rev. 1993. V. 93. N. 7. P. 2339-2353.

14. Stone A.J. The theory of intermolecular forces Clarendon: Oxford, 1996. - 280P.

15. Jeziorski B., Moszynski R., Szalewicz K. Perturbation theory approach to intermolecular potential energy surfaces of van der waals complexes // Chem. Rev. 1994. V. 94. N. 7. P. 1887-1930.

16. Engkvist O., Astrand P.O., Karlstrom G. Accurate intermolecular potentials obtained from molecular wave functions: bridging the gap between quantum chemistry and molecular simulations // Chem. Rev. 2000. V. 100. N. 11. P. 4087-4108.

17. MacKerell Jh.A.D. Empirical force fields for biological macromolecules: overview and issues//J. Comp. Chem. 2004. V. 25. N. 13. P. 1584-1604.

18. Gilson M.K., Gilson H.S.R., Potter M.J. Fast Assignment of Accurate Partial Atomic Charges: An Electronegativity Equalization Method that Accounts for Alternate Resonance Forms //J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2003. V. 43. N. 6. P. 1982-1997.

19. Mulliken R.S. Electronic population analysis on LCAO-MO molecular wave functions. I // J. Chem. Phys. 1955. V. 23. N. 10. P. 1833-1840.

20. Lowdin P.O. Quantum theory of many-particle systems. I. Physical interpretations by means of density matrices, natural spin-orbitals, and convergence problems in the method of configurational interaction // Phys. Rev. 1955. V. 97. N. 6. P. 1474-1489.

21. Reed A.E., Weinhold F. Natural bond orbital analysis of near-Hartree-Fock water dimer // J. Chem. Phys. 1983. V. 78. N. 6. P. 4066-4073.

22. Reed A.E., Weinstock R.B., Weinhold F. Natural population analysis // J. Chem. Phys. 1985. V. 83. N. 2. P. 735-746.

23. Reed A.E., Curtiss L.A., Weinhold F. Intermolecular interactions from a natural bond orbital, donor-acceptor viewpoint // Chem. Rev. 1988. V. 88. N. 6. P. 899-926.

24. Kohn W., Becke A.D., Parr R.G. Density functional theory of electronic structure // J. Phys. Chem. 1996. V. 100. N. 31. P. 12974-12980.

25. Kohn W., Sham L.J. Self-consistent equations including exchange and correlation effects // Phys. Rev. 1965. V. 140. N. 4A. P. A1133-A1138.

26. Baerends E.J. Perspective on "self-consistent equations including exchange and correlation effects" //Theor. Chem. Acc. 2000. V. 103. N. 3-4. P. 265-269.

27. Hohenberg P., Kohn W. Inhomogeneous electron gas // Phys. Rev. 1964. V. 136. N. 3B. P. B864-B871.

28. Ernzerhof M., Scuseria G.E. Perspective on "inhomogeneous electron gas" // Theor. Chem. Acc. 2000. V. 103. N. 3-4. P. 259-262.

29. Perdew J.P., Ruzsinszky A., Tao J., Staroverov V.N., Scuseria G.E., Csonka G.I. Prescription for the design and selection of density functional approximations: More constraint satisfaction with fewer fits // J. Chem. Phys. 2005. V. 123. N. 6. P. 1-9.

30. Zhao Y., Truhlar D.G. Density functionals with broad applicability in chemistry // Acc. Chem. Res. 2008. V. 41. N. 2. P. 157-167.

31. Politzer P., Harris R.R. Properties of atoms in molecules. I. A proposed definition of the charge on an atom in a molecule // J. Am. Chem. Soc. 1970. V. 92. N. 22. P. 6451-6454.

32. Hirshfeld F.L. Bonded-atom fragments for describing molecular charge densities // Theor. Chim. Acta (Berl.). 1977. V. 44. N. 2. P. 129-138.

33. Nalewajski R.F., Parr R.G. Information theory, atoms in molecules, and molecular similarity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. N. 16. P. 8879-8882.

34. Bultinck P., Van Alsenoy C., Ayers P.W., Carbo-Dorca R. Critical analysis and extension fo the Hirshfeld atoms in molecules // J. Chem. Phys. 2007. V. 126. N. 14. P. 144111.

35. Bultinck P., Ayers P.W., Fias S., Tiels K., Van Alsenoy C. Uniqueness and basis set dependence of iterative Hirshfeld charges // Chem. Phys. Lett. 2007. V. 444. N. 1-3. P. 205208.

36. Бейдер P. Атомы в молекулах: квантовая теория М.: Мир, 2001. - 532С.

37. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Am. Chem. Soc. 1985. V. 107. N. 13. P. 39023909.

38. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. - 560 с.

39. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods IV: Extension of MNDO, AMI and PM3 to more main group elements // J. Mol. Model. 2004. V. 10. N. 2. P. 155-164.

40. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods V: Modification of NDDO approximations and application to 70 elements // J. Mol. Model. 2007. V. 13. N. 12. P. 1173-1213.

41. Pauling L. The Nature of the Chemical Bond Cornell University Press: Ithaca, N.Y., 1960. - 644P.

42. Паулинг JI. Природа химической связи. Пер. с англ. M.-JI.: Госхимиздат, 1947. -440с.

43. Pauling L. The nature of the chemical bond. IV. The energy of single bonds and the relative electronegativity of atoms // J. Am. Chem. Soc. 1932. V. 54. N. 9. P. 3570-3582.

44. Putz M.V. Electronegativity: Quantum observable // Int. J. Quant. Chem. 2008. V. 109. N. 4. P.733-738.

45. Aired A.L., Rochow E.G. A scale of electronegativity based on electrostatic force // J. Inorg. Nucl. Chem. 1958. V. 5. N. 4. P. 264-268.

46. Noorizadeh S., Shakerzadeh E. A new scale of electronegativity based on electrophilicity index//J. Phys. Chem. A. 2008. V. 112. N. 15. P. 3486-3491.

47. Sanderson R.T. An interpretation of bond lengths in alkali halide gas molecules // J. Am. Chem. Soc. 1952. V. 74. N. 1. P. 272-274.

48. Allred A.L. Electronegativity values from thermochemical data // J. Inorg. Nucl. Chem. 1961. V. 17. N. 3-4. P. 215-221.

49. Hinze J., Whitehead M.A., Jaffe H.H. Electronegativity. II. Bond and orbital electronegativities // J. Am. Chem. Soc. 1963. V. 85. N. 2. P. 148-154.

50. Mande C., Deshmukh P., Deshmukh P. A new scale of electronegativity on the basis of calculations of effective nuclear charges from X-ray spectroscopic data // J. Phys. B. 1977. V. 10. N. 12. P. 2293-2300.

51. John J., Bloch A.N. Quantum-defect electronegativity scale for nontransition elements // Phys. Rev. Lett. 1974. V. 33. N. 18. P. 1095-1098.

52. Boyd R.J., Markus G.E. Electronegativities of the elements from a nonempirical electrostatic model //J. Chem. Phys. 1981. V. 75. N. 11. P. 5385-5388.

53. Allen L.C., Knight E.T. Electronegativity: why has it been so difficult to define? // J. Mol. Struct: THEOCHEM. 1992. V. 261. N. C. P. 313-330.

54. Murphy L.R., Meek T.L., Allred L.A., Alien L.C. Evaluation and test of Pauling's electronegativity scale // J. Phys. Chem. A. 2000. V. 104. N. 24. P. 5867-5871.

55. Gordy W. A new method of determining electronegativity from other atomic properties // Phys. Rev. 1946. V. 69. N. 11-12. P. 604-607.

56. Gordy W. A relation between bond force constants, bond orders, bond lengths, and the electronegativities of the bonded atoms // J. Chem. Phys. 1946. V. 14. N. 5. P. 305-320.

57. Alemany P., Llunell M., Canadell E. Roles of cations, electronegativity difference, and anionic interlayer interactions in the metallic versus nonmetallic character of Zintl phases related to arsenic // J. Сотр. Chem. 2008. V. 29. N. 13. P. 2144-2153.

58. Luo Y.R., Benson S.W. A new electronegativity scale for the correlation of heats of formation. 2. The differences in heats of formation between hydrogen and methyl derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111. N. 7. P. 2480-2482.

59. Nagle J.K. Atomic polarizability and electronegativity // J. Am. Chem. Soc. 1990. V. 112. N. 12. P. 4741-4747.

60. Mulliken R.S. A new eleclroaffinity scale; Together with data on valence states and on valence ionization potentials and electron affinities // J. Chem. Phys. 1934. V. 2. N. 11. P. 782793.

61. Iczkowski R.P., Margrave J.L. Electronegativity // J. Am. Chem. Soc. 1961. V. 83. N. 17. P. 3547-3551.

62. Politzer P., Murray J.S. A link between the ionization energy ratios of an atom and its electronegativity and hardness // Chem. Phys. Lett. 2006. V. 431. N. 1-3. P. 195-198.

63. Noorizadeh S., Shakerzadeh E. A new scale of electronegativity based on electrophilicity index//J. Phys. Chem. A. 2008. V. 112.N. 15. P. 3486-3491.

64. Fuentealba P., Parr R.G. Higher-order derivatives in density-functional theory, especially the hardness derivative di\/dN // J. Chem. Phys. 1991. V. 94. N. 8. P. 5559-5564.

65. Sanderson R.T. An interpretation of bond lengths and a classification of bonds // Science., 1951. V. 114. N. 2973. P. 670-672.

66. Sanderson R.T. Electronegativities in inorganic chemistry. Ill // J. Chem. Ed. 1954. V. 31. N. 5. P. 238-245.

67. Sanderson R.T. Electronegativity and bond energy // J. Am. Chem. Soc. 1983. V. 105. N. 8. P. 2259-2261.

68. Parr R.G., Bartolotti L J. On the geometric mean principle for electronegativity equalization // J. Am. Chem. Soc. 1982. V. 104. N. 14. P. 3801-3803.

69. Wilson M.S., Ichikawa S. Comparison between the geometric and harmonic mean electronegativity equilibration techniques // J. Phys. Chem. 1989. V. 93. N. 8. P. 3087-3089.

70. Zefirov N.S., Kirpichenok M.A., Izmailov F.F., Trofimov M.I. A new calculational scheme for electronegativity equalization according to Sanderson's principle // Dokl. Akad. Nauk. 1989. V. 304. P. 887-891.

71. Geerlings P., De Profit F., Langenaeker W. Conceptual density functional theory // Chem. Rev. 2003. V. 103. N. 5. P. 1793-1873.

72. Mortier W.J., Van Genechten K., Gasteiger J. Electronegativity equalization: Application and parametrization//J. Am. Chem. Soc. 1985. V. 107. N. 4. P. 829-835.

73. Mortier W.J., Ghosh S.K., Shankar S. Electronegativity equalization method for the calculation of atomic charges in molecules // J. Am. Chem. Soc. 1986. V. 108. N. 15. P. 43154320.

74. Rappe A.K., Goddard III W.A. Charge equilibration for molecular dynamics simulations // J. Phys. Chem. 1991. V. 95. N. 8. P. 3358-3363.

75. Bultinck P., Langenaeker W., Lahorte P., De Proft F., Geerlings P., Van Alsenoy C., Tollenaere J.P. The electronegativity equalization method II: Applicability of different atomic charge schemes // J. Phys. Chem. A. 2002. V. 106. N. 34. P. 7895-7901.

76. Bultinck P., Vanholme R., Popelier P.L.A., De Proft F., Geerlings P. High-speed calculation of AIM charges through the electronegativity equalization method // J. Phys. Chem. A. 2004. V. 108. N. 46. P. 10359-10366.

77. Chaves J., Barroso J.M., Bultinck P., Carbo-Dorca R. Toward an alternative hardness kernel matrix structure in the Electronegativity Equalization Method (EEM) // J. Chem. Inf. Model. 2006. V. 46. N. 4. P. 1657-1665.

78. Breneman C.M., Wiberg K.B. Determining atom-centered monopoles from molecular electrostatic potential. The need for high sampling density in formamide conformational analysis//J. Comp. Chem. 1990. V. 11. N. 3. P. 361-373.

79. Yang Z.Z., Wang C.S. Atom-Bond Electronegativity Equalization Method. 1. Calculation of the Charge Distribution in Large Molecules // J. Phys. Chem. A. 1997. V. 101. N. 35. P. 6315-6321.

80. Wang C.S., Shen-Min L., Yang Z.Z. Calculation of molecular energies by atom-bond electronegativity equalization method // J. Mol. Struct.(THEOCHEM). 1998. V. 430. N. 1-3. P. 191-199.

81. Wang C.S., Yang Z.Z. Atom-bond electronegativity equalization method. II. Lone-pair electron model // J. Chem. Phys. 1999. V. 110.N. 13. P. 6189-6197.

82. Cong Y., Yang Z.-Z. General atom-bond electronegativity equalization method and its application in prediction of charge distributions in polypeptide // Chem. Phys. Lett. 2000. V. 316. N. 3-4. P. 324-329.

83. Wu Y., Yang Z.Z. Atom-Bond Electronegativity Equalization Method Fused into Molecular Mechanics. II. A Seven-Site Fluctuating Charge and Flexible Body Water Potential Function for Liquid Water // J. Phys. Chem. A. 2004. V. 108. N. 37. P. 7563-7576.

84. Gasteiger J., Marsili M. Iterative partial equalization of orbital electronegativity a rapid access to atomic charges // Tetrahedron 1980. V. 36. N. 22. P. 3219-3228.

85. Gasteiger J., Marsili M. A new model for calculating atomic charges in molecules // Tetrahedron Lett. 1978. V. 19. N. 34. P. 3181-3184.

86. Halgren T.A. Merck molecular force field. I. Basis, form, scope, parameterization, and performance ofMMFF94 // J. Сотр. Chem. 1996. V. 17. N. 5-6. P. 490-519.

87. Halgren T.A. Merck molecular force field. II. MMFF94 van der Waals and electrostatic parameters for intermolecular interactions // J. Сотр. Chem. 1996. V. 17. N. 5-6. P. 520-552.

88. Halgren T.A., Nachbar R.B. Merck molecular force field. IV. Conformational energies and geometries for MMFF94 // J. Сотр. Chem. 1996. V. 17. N. 5-6. P. 587-615.

89. Bush B.L., Bayly C.I., Halgren T.A. Consensus bond-charge increments fitted to electrostatic potential or field of many compounds: Application to MMFF94 training set // J. Сотр. Chem. 1999. V. 20. N. 14. P. 1495 1516.

90. Jakalian A., Jack D.B., Bayly C.I. Fast, efficient generation of high-quality atomic charges. AM1-BCC model: II. Parameterization and validation // J. Сотр. Chem. 2002. V. 23. N. 16. P. 1623-1641.

91. Bayly C.I., CieplakP., Cornell W.D., Kollman P.A. A well-behaved electrostatic potential based method using charge restraints for deriving atomic charges: The RESP model // J. Phys. Chem. 1993. V. 97. N. 40. P. 10269-10280.

92. Cornell W.D., Cieplak P., Bayly C.I., Kollman P.A. Application of RESP charges to calculate conformational energies, hydrogen bond energies, and free energies of salvation // J. Am. Chem. Soc. 1993. V. 115. N. 21. P. 9620-9631.

93. Олиференко A.A., Палюлин B.A., Зефиров H.C. Метод расчета частичных зарядов на атомах в молекуле, основанный на новом принципе выравнивания электроотрицатель-ностей //ДАН. 1999. Т. 368. N. 1. С. 63-67.

94. Олиференко А.А., Палюлин В.А., Нейман А.В., Зефиров Н.С. Новая топологическая модель для расчета частичных атомных зарядов // ДАН. 2000. Т. 375. N. 5. С. 645-649.

95. Oliferenko А.А., Palyulin V.A., Pisarev S.A., Neiman A.V., Zefirov N.S. Novel point charge models: Reliable instruments for molecular electrostatics // J. Phys. Org. Chem. 2001. V. 14. N. 6. P. 355-369.

96. Oliferenko A.A., Pisarev S.A., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Atomic charges via electronegativity equalization: generalizations and perspectives // Adv. Quant. Chem. 2006. V. 51. P. 139-156.

97. Yakovenko O., Oliferenko A.A., Bdzhola V.G., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Kirchhoff atomic charges fitted to multipole moments: Implementation for a virtual screening system // J. Comp. Chem. 2008. V. 29. N. 8. P. 1332-1343.

98. Pritchard H.O. Equalization of electronegativity // J. Am. Chem. Soc. 1963. V. 85. N. 12. P. 1876-1876.

99. Sing U.C., Kollman P.A. An approach to computing electrostatic charges for molecules // J. Comp. Chem. 1984. V. 5. N. 2. P. 129-145.

100. Besler B.H., Merz Jr.K.M., Kollman P.A. Atomic charges derived from semiempirical methods // J. Comp. Chem. 1990. V. 11. N. 4. P. 431-439.

101. Spackman M.A. Potential derived charges using a geodesic point selection scheme // J. Comp. Chem. 1996. V. 17. N. 1. P. 1-18.

102. Sigfridsson E., Ryde U. Comparison of methods for deriving atomic charges from the electrostatic potential and moments // J. Comp. Chem. 1998. V. 19. N. 4. P. 377-395.

103. Wang J., Wolf R.M., Caldwell J.W., Kollman P.A., Case D.A. Development and testing of a general Amber force field // J. Comp. Chem. 2004. V. 25. N. 9. P. 1157-1174.

104. Kalinowski J.A., Lesyng B., Thompson J.D., Cramer C.J., Truhlar D.G. Class IV charge model for the self-consistent charge density-functional tight-binding method // J. Phys. Chem. A. 2004. V. 108. N. 13. P. 2545-2549.

105. Storer J.W., Giesen D.J., Cramer C.J., Truhlar D.G. Class IV charge models: A new semiempirical approach in quantum chemistry // J. Comp.-Aid. Mol. Des. 1995. V. 9. N. 1. P. 87-110.

106. Li J., Zhu T., Cramer C.J., Truhlar D.G. New class IV charge model for extracting accurate partial charges from wave functions // J. Phys. Chem. A. 1998. V. 102. N. 10. P. 1820-1831.

107. Winget P., Thompson J.D., Xidos J.D., Cramer C.J., Truhlar D.G. Charge model 3: A class IV charge model based on hybrid density functional theory with variable exchange // J. Phys. Chem. A. 2002. V. 106. N. 44. P. 10707-10717.

108. MacKerell Jr. A.D., Bashford D., Bellott M., Dunbrack Jr. R.L., Evanseck J.D., Field M.J., Fischer S. et al All-atom empirical potential for molecular modeling and dynamics studies of proteins //J. Phys. Chem. B. 1998. V. 102. N. 18. P. 3586-3616.

109. Wennmohs F., Schindler M. Development of a multipoint model for sulfur in proteins: A new parametrization scheme to reproduce high-level ab initio interaction energies // J. Сотр. Chem. 2005. V. 26. N. 3. P. 283-293.

110. Oda A., Yamaotsu N., Hirono S. New AMBER force field parameters of heme iron for cytochrome P450s determined by quantum chemical calculations of simplified models // J. Сотр. Chem. 2005. V. 26. N. 8. P. 818-826.

111. Berendsen H.J.C., Grigera J.R., Straatsma T.P. The missing term in effective pair potentials // J. Phys. Chem. 1987. V. 91. N. 24. P. 6269-6271.

112. Mahoney M.W., Jorgensen W.L. A five-site model for liquid water and the reproduction of the density anomaly by rigid, nonpolarizable potential functions // J. Chem. Phys. 2000. V. 112. N. 20. P. 8910-8922.

113. Jorgensen W.L., Chandrasekhar J., Madura J.D., Impey R.W., Klein M.L. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water // J. Chem. Phys. 1983. V. 79. N. 2. P. 926-935.

114. Jorgensen W.L., Tirado-Rives J. The OPLS potential functions for proteins. Energy minimizations for crystals of cyclic peptides and crambin // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110. N. 6.P. 1657-1666.

115. Feig M., Chocholousova J., Tanizaki S. Extending the horizon: Towards the efficient modeling of large biomolecular complexes in atomic detail // Theor. Chem. Acc. 2006. V. 116. N. 1-3. P. 194-205.

116. Smith P.E., Pettitt B.M. Modeling solvent in biomolecular systems // J. Phys. Chem. 1994. V. 98. N. 39. P. 9700-9711.

117. Orozco M., Alhambra C., Barril X., Lopez J.M., Busquets M.A., Luque F.J. Theoretical methods for the representation of solvent // J. Mol. Model. 1996. V. 2. N. 1. P. 1-15.

118. Андронов A.A., Понтрягин Л.С. Грубые системы // ДАН 1937. Т. 14. N. 5. С. 247250.

119. Chandler D. Interfaces and the driving force of hydrophobic assembly //Nature. 2005. V. 437. N. 7059. P. 640-647.

120. Mobley D.L., Dumont Ё., Chodera J.D., Dill K.A. Comparison of charge models for fixed-charge force fields: Small-molecule hydration free energies in explicit solvent // J. Phys. Chem. B. 2007. V. 111. N. 9. P. 2242-2254.

121. Gomes T.C.F., Vicpzo Da Silva Jr., Vidal L.N., Vazquez P.A.M., Bruns R.E. ChelpG and QTAIM atomic charge and dipole models for the infrared fundamental intensities of the fluorochloromethanes //Theor. Chem. Acc. 2008. V. 121. N. 3-4. P. 173-179.

122. Cioslowski J. A new population analysis based on atomic polar tensors // J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111. N. 22. P. 8333-8336.

123. Villa A., Fan H., Wassenaar Т., Mark A.E. How sensitive are nanosecond molecular dynamics simulations of proteins to changes in the force field? // J. Phys. Chem. B. 2007. V. 111. N. 21. P. 6015-6025.

124. Pendas A. M., Francisco E., Blanco M.A., Gatti C. Bond paths as privileged exchange channels // Chem. Eur. J. 2007. V. 13. N. 33. P. 9362-9371.

125. Blanco M.A., Pendas A.M., Francisco E. Interacting quantum atoms: a correlated energy decomposition scheme based on the quantum theory of atoms in molecules // J. Chem. Theory Comput. 2005. V. I.N.6.P. 1096-1109.

126. Chen J., Martinez T.J. QTPIE: Charge transfer with polarization current equalization. A fluctuating charge model with correct asymptotics // Chem. Phys. Lett. 2007. V. 438. N. 4-6. P. 315-320.

127. Kleinert H., Pelster A., Putz M.V. Variational perturbation theory for Markov processes // Phys. Rev. E. 2002. V. 65. N. 6. P. 066128/1-066128/7.

128. Mohar B. The Laplacian spectrum of graphs In: Graph Theory, Combinatorics, and Applications / ed. Alavi Y., Chartrand G., Oellermann O.R., and Schwenk A.J. New York: Wiley, 1991.-P.871-898.

129. Press W.H. Flannery B.P., Teukolsky S.A., Vetterling W.T. Stiff Sets of Equations In: Numerical Recipes in C: The Art of Scientific Computing. New York: Cambridge University Press, 1992.-P. 434-447.

130. Bultinck P., Carbo-Dorca R. Negative and infinite Fukui functions: the role of diagonal dominance in the hardness matrix // J. Math. Chem. 2003. V. 34. P. 67-74.

131. Грановский A.A. PC-GAMESS http://classic.chem.msu.su/gran/gamess/index.html

132. Bush B.L., Sheridan R.P. PATTY: A programmable atom typer and language for automatic classification of atoms in molecular databases // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1993. V. 33. N. 5. P. 756-762.

133. Hawkins D.M. The problem of overfitting // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2004. V. 44. P. 112.

134. Kolossov E., Stanforth R. The quality of QSAR models: problems and solutions // SAR and QSAR in Envir. Res. 2007. V. 18. N. 1-2. P. 89-100.

135. Press W.H. Flannery B.P., Teukolsky S.A., Vetterling W.T. Minimization or maximization of functions In: Numerical Recipes in C: The Art of Scientific Computing. -New York: Cambridge University Press, 1992. P. 444-455.

136. Head M.S., Given J.A., and Gilson M.K. "Mining minima": Direct computation of conformational free energy//J. Phys. Chem. 1997. V. 101. N. 8. P. 1609-1618.

137. Kairys V. and Gilson M.K. Enhanced docking with the mining minima optimizer: Acceleration and side-chain flexibility // J. Comput. Chem. 2002. V. 23. P. 1656-1670.142. http://cctbx.sourceforge.net/current/c plusplus/namespacescitbx 1 llbfgs.html

138. Bergman D., Hinze J. Electronegativity and charge distribution // Struct. Bonding. 1987. V. 66. P.145-190.144. http://www.netlib.org/clapack/145. http://smog.com/chem/babel/146. http://ccl.net/cca/software/UNIX/babel/

139. SYBYL 8.0. Tripos International. 1699 South Hanley Rd. St. Louis. Missouri. 63144. USA

140. Paci E., Vendruscolo M., Karplus M. Validity of GcTmodels: Comparison with a solvent-shielded empirical energy decomposition //Biophys. J. 2002. V. 83. N. 6. P. 3032-3038.

141. Clark T., Hennemann M., Murray J.S., Politzer P. Halogen bonding: The a-hole: Proceedings of "Modeling interactions in biomolecules II", Prague, September 5th-9th, 2005 // J. Mol. Model. 2007. V. 13. N. 2. P. 291-296.

142. Bilewicza E., Rybarczyk-Pireka A.J., Dubisb A.T., Grabowski S.L. Halogen bonding in crystal structure of l-methylpyrrol-2-yl trichloromethyl ketone // J. Mol. Struct. 2007. V. 829. N. 1-3. P. 208-211.

143. Riley K.E., Hobza P. Investigations into the nature of halogen bonding including symmetry adapted perturbation theory analyses // J. Chem. Theory Comp. 2008. V. 4. N. 2. P. 232-242.

144. Politzer P., Lane P., Concha M.C., Ma Y., Murray J.S. An overview of halogen bonding // J. Mol. Model. 2007. V. 13. N. 2. P. 305-311.

145. Riley K.E., Murray J.S., Politzer P., Concha M.C., Hobza P. Br—O Complexes as Probes of Factors Affecting Halogen Bonding: Interactions of Bromobenzenes and Bromopyrimidines with Acetone // J. Chem. Theory Comp. 2009. V. 5. N. 1. P. 155-163.

146. Politzer P., Murray J.S., Concha M.C. Halogen bonding and the design of new materials: Organic bromides, chlorides and perhaps even fluorides as donors // J. Mol. Model. 2007. V. 13. N. 6-7. P. 643-650.

147. Wang F., Ma N., Chen Q., Wang W., Wang L. Halogen bonding as a new driving force for layer-by-layer assembly // Langmuir. 2007. V. 23. N. 19. P. 9540-9542.

148. Voth A.R., Ho P.S. The role of halogen bonding in inhibitor recognition and binding by protein kinases // Cur. Top. Med. Chem. 2007. V. 7. N. 14. P. 1336-1348.

149. Chipot C., Angyan J.G., Millot C. Statistical analysis of distributed multipoles derived from molecular electrostatic potentials // Mol. Phys. 1998. V. 94. N. 6. P. 881-895.

150. Stone A.J. Intermolecular potentials // Science. 2008. V. 321. N. 5890. P. 787-789.

151. Misquitta A. J., Welch G. W., Stone A. J., Price S. L. A first principles prediction of the crystal structure of C6Br2ClFH2 // Chem. Phys. Lett. 2008. V. 456. N. 1-3. P. 105-109.

152. Dunitz J.D. Are crystal structures predictable? // Chem. Comm. 2003. V. 9. N. 5. P. 545548.

153. Ren P., Ponder J.W. Polarizable atomic multipole water model for molecular mechanics simulation // J. Phys. Chem. B. 2003. V. 107. N. 24. P. 5933-5947.

154. Ren P., Ponder J.W. Consistent treatment of inter- and intramolecular polarization in molecular mechanics calculations // J. Comp. Chem. 2002. V. 23. N. 16. P. 1497-1506.

155. Ponder J. W. TINKER: Software Tools for Molecular Design, Version 3.9; Saint Louis, MO, 2001.

156. Dixon R.W., Kollman P.A. Advancing beyond the atom-centered model in additive and nonadditive molecular mechanics // J. Comp. Chem. 1997. V. 18. N. 13. P. 1632-1646.

157. Winn P.J., Ferenczy G.G., Reynolds C.A. Towards improved force fields: III. Polarization through modified atomic charges // J. Comp. Chem. 1999. V. 20. N. 7. P. 704712.

158. Swart M., Van Duijnen P.Th. DRF90: A polarizable force field // Mol. Simul. 2006. V. 32. N. 6. P. 471-484.

159. Stern H.A., Kaminski G.A., Banks J.L., Zhou R., Berne B.J., Friesner R.A. Fluctuating charge, polarizable dipole, and combined models: Parameterization from ab initio quantum chemistry // J. Phys. Chem. B. 1999. V. 103. N. 22. P. 4730-4737.

160. Stern H.A., Rittner F., Berne B.J., Friesner R.A. Combined fluctuating charge and polarizable dipole models: Application to a five-site water potential function // J. Chem. Phys. 2001. V. 115. N. 5. P. 2237-2251.

161. Lamoureux G., MacKerell Jr.A.D., Roux B. A simple polarizable model of water based on classical drude oscillators // J. Chem. Phys. 2003. V. 119. N. 10. P. 5185-5197.

162. Lamoureux G., Harder E., Vorobyov I.V., Roux B., MacKerell Jr.A.D. A polarizable model of water for molecular dynamics simulations of biomolecules // Chem. Phys. Lett. 2006. V. 418. N. 1-3. P. 245-249.

163. Anisimov V.M., Lamoureux G., Vorobyov I.V., Huang N., Roux B., MacKerell Jr.A.D. Determination of electrostatic parameters for a polarizable force field based on the classical Drude oscillator// J. Chem. Theor. Comput. 2005. V. 1. N. 1. P. 153-168.

164. Vorobyov I.V., Anisimov V.M., MacKerell Jr.A.D. Polarizable empirical force field for alkanes based on the classical Drude oscillator model // J. Phys. Chem. B. 2005. V. 109. N. 40. P. 18988-18999.

165. Lee Warren G., Davis J.E., Patel S. Origin and control of superlinear polarizability scaling in chemical potential equalization methods // J. Chem. Phys. 2008. V. 128. N. 14. art. no. 144110.

166. Chelli R., Procacci P., Righini R., Califano S. Electrical response in chemical potential equalization schemes // J. Chem. Phys. 1999. V. 111. N. 18. P. 8569-8575.

167. Lafferentz L., Ample F., Yu H., Hecht S., Joachim C., Grill L. Conductance of a single conjugated polymer as a continuous function of its length // Science. 2009. V. 323. N. 5918. P. 1193-1197.