Разработка и экспериментальное обоснование новой модели роговичного сегмента для лечения кератэктазий различного генеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Поручикова, Евгения Павловна

• Поручикова, Евгения Павловна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Поручикова, Евгения Павловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

7

Глава 1. ОБЗОР ЛИЕРАТУРЫ

18

1.1. Исторические аспекты применения полимерных материалов в 18 офтальмохирургии

1.1.1. Полимерные материалы для изготовления интраокулярных 18 имплантов

1.1.2. Современные полимерные материалы, как основа для 19 изготовления итрастромальных имплантов

1.2. Биосовместимость полимерных материалов

1.2.1. Модели для определения и оценки биосовместимости 24 полимерных материалов

1.2.2. Способы изменения биосовместимости полимерных 27 материалов

1.3. Современное состояние и перспективы интрастромальной 37 кератопластики с имплантацией роговичных сегментов у пациентов с кератэктазиями различного генеза

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ СОБСТВЕННЫХ 55 ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1.1. Образцы для проведения клеточного культивирования 56 выделенных клеток стромы роговицы

2.1.2. Полимерные роговичные сегменты, используемые для

2.1. Характеристика полимерных материалов

55

изучения биосовместимости при органотипическом

культивировании в условиях нормотермии

2.2. Характеристика донорского материала

2.3. Исследование биосовместимости полимерных материалов на 67 модели двухмерного культивирования выделенных клеток стромы роговицы человека

2.3.1. Техника выделения первичного клеточного материала

2.3.2. Двухмерное клеточное культивирование выделенных 71 клеток стромы роговицы в присутствии исследуемых полимерных материалов

2.4. Исследование биосовместимости полимерных материалов на 74 модели органотипического культивирования выделенных роговиц кадаверных глаз

2.4.1. Техника имплантации полимерных роговичных сегментов в 77 роговицу кадаверного глаза

2.4.2.Органотипическое культивирование в условиях 78 нормотермии

2.5. Исследование биосовместимости in vivo на модели 78 экспериментальных животных

2.6. Лабораторные методы исследования

2.6.1. Флуоресцентная микроскопия

2.6.2. Электронно - сканирующая микроскопия

2.7. Статистические методы

Глава 3. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ОЦЕНКА 89 ЭФФЕКТИВНОСТИ (ex vivo) НОВОЙ МОДЕЛИ РОГОВИЧНОГО СЕГМЕНТА ДЛЯ ИНТРАСТРОМАЛЬНОЙ КЕРАТОПЛАСТИКИ

3.1. Обоснование и расчеты параметров роговичного сегмента для 89 интрастромальной кератопластики

3.1.1. Расчет высоты передней поверхности роговичного сегмента

3.1.2. Расчеты высоты задней поверхности роговичного сегмента

3.1.3. Обоснование и расчет угла наклона продольной оси 99 поперечного сечения роговичного сегмента

3.2. Определение эффективности имплантации разработанной модели 105 роговичного сегмента

3.2.1. Определение положения интрастромальных роговичных 107 сегментов различной модели в роговице кадаверного глаза 3.2.2 Исследование изменений кривизны передней и задней 111 поверхности роговицы кадаверного глаза при имплантации РС разработанной модели по результатам Шаймпфлюг кератотомографии

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Исследование биосовместимости полимерных материалов на 118 модели двухмерного культивирования выделенных клеток стромы роговицы человека

4.1.1. Определение степени пролиферации выделенных клеток 119 стромы роговицы в присутствии полимерных материалов

4.1.2. Определение индекса пролиферации выделенных клеток 125 стромы роговицы при двухмерном клеточном культивировании

в присутствии полимерных материалов

4.2. Исследование биосовместимости полимерных материалов на 129 модели органотипического культивирования выделенных роговиц кадаверных глаз

4.2.1. Оценка клеточной жизнеспособности методом 130 флуоресцентной микроскопии

4.2.2. Определение тканевого ответа методом электронно- 139 сканирующей микроскопии

4.2.2.1. Разработка методики подготовки тканеобразцов для

проведения электронно-сканирующей микроскопии 4.2.2.2. Электронно-сканирующая микроскопия

поверхности полимерного роговичного сегмента и роговичного тоннеля 4.3. Морфофункциональные изменения роговицы кролика после интрастромальной кератопластики с имплантацией полимерных 151 роговичных сегментов из ПММА/ГЭМА (содержание воды 18%) и бисГМА

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И 171 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

бисГМА бисфенол-А-диглицедилметакрилат

бензМА бензилметакрилат

ВГД внутриглазное давление

ГЭМА гидроксиэтилметакрилат

дптр диоптрия

КЭ кератэктазия

КСР клетки стромы роговицы

ИСКП интрастромальная кератопластика

ЖКЛ жёсткие контактные линзы

ИОЛ интраокулярная линза

МАК метакриловая кислота

МКЛ мягкие контактные линзы

МЭГ монометакриловый эфир этиленгликоля

ОКТ оптическая когерентная томография

ОМА олигоуретанметакрилат

ПММА полиметилметакрилат

РС роговичный сегмент

УФ ультрафиолет

ФМ флуоресцентная микроскопия

ЭСМ электронно-сканирующая микроскопия

2000Т олигоуретанметакрилат марки 2000Т

6000Т олигоуретанметакрилат марки 6000Т

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и экспериментальное обоснование новой модели роговичного сегмента для лечения кератэктазий различного генеза»

ВВЕДЕНИЕ

На сегодняшний день в офтальмологической практике используется утвердившийся список устройств и инструментов из полимерных материалов, облегчающих выполнение хирургических манипуляций и осуществления лечебных функций. Первым из современных полимеров для этих целей начали использовать полиметилметакрилат (ПММА) (Ridley H.L., 1951). Его биосовместимость доказана многолетним опытом применения в офтальмологической практике на территории РФ и за рубежом. В настоящее время в литературе имеется достаточное количество работ, описывающих влияние на биосовместимость имплантов за счет изменения гидрофильных и гидрофобных свойств материала, что достигается определенной подготовкой изделия непосредственно перед имплантацией (гепаринизация поверхности изделия, обработка различными пептидами, холодной плазмой и т.д.) (Cooke A.C., 2006). Одним из способов повышения гидрофобности ПММА является использование смеси материалов: ПММА и гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА) (Power., 1994). Это способствует более длительному интактному нахождению имплантов в глазу человека, ввиду уменьшения поверхностной адгезии к ним клеток и различных веществ.

Расположение полимерных имплантов в строме роговицы накладывает определенные условия на физико-химические свойства как самого изделия, так и материала, из которого оно выполнено. Среди них: техническая возможность изготавливать изделия геометрически сложной формы, сохранение прозрачности материала при длительном нахождении в ткани роговицы, качество поверхности полимерного импланта и прочее (Треушников В.М. с соавт., 2010).

Стоит упомянуть, что на современном этапе развития полимерного производства различают одно- и двухэтапные схемы получения полимеров и

изделий из них. Классическим считается двухстадийная схема, включающая в себя синтез полимера и последующее получение готового изделия, для чего используют такие методы обработки как прессование, точение и так далее. Необходимо отметить, что оба процесса (получения полимера и изготовления искомого изделия) в данной схеме всегда разделены во времени. Это может приводить к возникновению дефектов поверхности импланта, дополнительной контаминации микроорганизмами и так далее. Альтернативой является одностадийная схема, в результате которой возможно получить готовое полимерное изделие с заданными формами и физико-химическим характеристиками. В основу синтеза полимерных изделий при одностадийной схеме производства полимерных изделий положен метод фронтальной фотополимеризации в специальных формах и планарная технология по типу контактной и проекционной фотолитографии (Федоров С.Н., 1999; Треушников

B.М., 2003, 2005).

В современной офтальмологии все больший интерес приобретают хирургические техники лечения патологических состояний, основной идей которых является проведение органосохранных операций с использованием различных полимерных имплантов. К таким патологическим состояниям можно отнести первичные и вторичные кератэктазии, представляющие собой полиэтиологичное дегенеративное невоспалительное заболевание роговицы, характеризующееся прогрессирующим истончением роговицы в ее центральных или периферических зонах, с приобретением конусовидной формы, формированием миопической рефракции и нерегулярного астигматизма, развивающееся вследствие биомеханической нестабильности роговицы (Пучковская Н.А., Титоренко З.Д., 1990; Мороз З.И.. 2012; Измайлова

C.Б., 2014; Copeman P.W., 1965,; Franceschetti A., 1965; Jokers 1974; Bechrakis N., 1994). Несмотря на большое количество работ, посвященных лечению этой группы заболеваний, до сих пор остается актуальным выбор методов лечения и послеоперационной реабилитации таких пациентов (Barraquer J., 1950;

Блаватская Е.П., 1966; Горбань А.И., 1973; Каспаров А.А., 1979; Ивашина А.И.,1979; Копаева В.Г., 1982; Ferrara P., 1995; Colin J., 1997; Wollensack G., 2003 и др.).

Идею имплантации в глубокие слои стромы роговицы имплантов, выполненных из стекла, с целью изменения кривизны роговицы, предложил в 1949 году Barraquer J. Позднее, в 50-60 гг. ХХ века, Блаватской Е.П. в России было выполнено множество работ, направленных на изучение имплантации биологических роговичных имплантов для коррекции миопии и миопического астигматизма. На следующем этапе развития офтальмологической науки с этой целью стали использовать силиконовые кольца (Galvao P., 1970; Simon G., 1986). В 1987 г. появились первые роговичные имплантаты из синтетического материала полиметилметакрилата (ПММА) (Fleming J.F., 1987; Nose W., 1991), Наиболее молодым полимерным материалом, который используется для изготовления имплантов для интрастромальной хирургии, можно считать гидроксиэтилметакрилат (Keates R.H., 1995; Мороз З.И., 2009). Несмотря на достаточно большой опыт исследования биосовместимости различных материалов в условиях роговичной хирургии, остается актуальным поиск полимерного материала, который позволил бы решать не только медицинские проблемы, но и отвечал высоким технико-экономическим требованиям.

Длительное время основным способом лечения пациентов с кератэктазиями считалась кератопластика с использованием донорского материала, что сопровождалось значительной инвалидизацией пациентов и длительным периодом реабилитации. Последние два десятилетия все больший интерес приобретают микроинвазивные тканесберегающие методы, которые послужили основой к разработке этапного комплексного лечения пациентов с кератэктазиями (Измайлова С.Б., 2014). На ранних стадиях заболевания проводят процедуру УФ-кросслинкинга коллагена роговицы в присутствии рибофлавина и интрастромальную кератопластику с имплантацией роговичных сегментов, с последующим проведением коррекции остаточных аметропий. В

случаях развитых стадий кератэктатического процесса, сопровождающихся значительный истончением и рубцеванием ткани роговицы, проводят кератопластики с использованием донорского материала (переднюю глубокую послойную и сквозную кератопластику) (Kymionis G., 2010; Piñero D., 2012; Zhang Z., 2012; Co§kunseven E., 2013).

Интрастромальная кератопластика с имплантацией полимерных роговичных сегментов является способом лечения эктатазий роговицы различного генеза, основанным на биомеханическом ремоделировании ткани роговицы, которое осуществляется за счет формирования дополнительного каркаса в строме роговицы, роговичные сегменты при этом выполняют роль «второго лимба» (Измайлова С.Б., 2014).

Наиболее широкое распространение в лечении кератэктазий получили роговичные сегменты, разработанные Ferrara Paolo и Colin Josef. Сегменты, разработанные P. Ferrara получили название FerraraRing (Mediphacos, Brazil) и представляют собой сегмент дуги длиной от 90° до 210° из ПММА, с формой поперечного сечения в виде трапеции, внутренним диаметром 4,4 и 5,6 мм, шириной основания 600 мкм и высотой от 150 до 350 мкм (изменяющейся с шагом 50 мкм). В 2011 году были предложены РС модели Kerraring с длиной дуги 355°, имеющие высоту 200 мкм, которые рекомендовано имплантировать в случаях аметропии менее 6,0 дптр, и 300 мкм при аметропии более 6,0 дптр. P. Ferrara так же были обоснованы и описаны технология имплантации РС, разработан набор операционных инструментов, а также номограммы для расчёта высоты сегментов в зависимости от степени аметропии, вида кератоконуса и др. (Ferrara de A., Cunha P., 1995; Coskunseven E. et all, 2008; Shabayek M.H., Alio J.L., 2007, Tank Z., 2011).

Colin J. предложил РС так же выполненные из ПММА, но большего внутреннего и внешнего диаметра, соответственно 6,77 и 8,10 мм, и гексагональной формой сечения и высотой аналогичной модели FerraraRing -INTACS (Addition technology, USA) (Colin J. et al., 2000). Новая модель

сегментов Intacs KS имеет ряд существенных отличий от описанной выше модели. Так внутренний диаметр данных РС равен 6,0 мм, внешний - 7,4 мм, длина дуги от 120о, изменяющейся с шагом в 15о, а его поперечное сечение выполнено в форме овала. Предложено два варианта толщины сегментов: 400 мкм для значений кератометрии от 57,00 дптр до 62,00 дптр и цилиндрическим компонентом рефракции менее 5,00 дптр и 450 мкм для значений оптической силы роговицы более 62,00 дптр и цилиндрическим компонентом более 5,00 дптр (J.Colin et all 1997, 2000; Alio J.L., 2006; Abbott R.L., 2010).

В 2010 году австрийским офтальмологом Daxer A. (DaxerRing, DIOPTEX GmbH, Австрия) были представлены роговичные импланты из ПММА замкнутой формы, с внутренним и внешним диаметрами 5,0 и 8,0 мм соответственно, имплантация которых проводилась с использованием оригинального инструмента (PocketMacker, DIOPTEX GmbH, Австрия), формирующего стромальный карман в центральной оптической зоне роговицы, в просвет которого в дальнейшем имплантируют роговичный имплант.

В настоящее время наиболее широкое распространение в офтальмологической практике на территории России приобрели РС, изготовленные ООО «НЭП МГ» (г. Москва) из смеси ПММА и ГЭМА с внутренним и внешним диаметрами 5,0 и 6,2 мм соответственно, высотой от 150 до 350 мкм, изменяющейся с шагом в 50 мкм, различными длинами дуги (90°, 160°, 180°, 210°), и полукруглой формой поперечного сечения. (Курбанов Р.Х. 2009; Измайлова С.Б., 2011- 2014; Пронкина С.А., 2014).

В 2014 году доктором Калинниковым Ю.Ю. были представлены РС с длиной дуги 359°, выполненных из ПММА, с формой поперечного сечения в виде полукруга и величиной внутреннего диаметра 6,0 мм. Использование данной модели РС в клинике подтвердило свою эффективность и безопасность. Автором были отмечены более высокие рефракционные результаты при применении данной формы РС в сравнении с ранее известной моделью производства ООО «НЭП МГ» (г. Москва).

У каждого вида роговичных сегментов есть ряд сторонников и противников. Так РС, разработанные Colin J., отличаются большим внутренним диаметром, что определяет положение сегмента практически паралимбально, в связи с чем в послеоперационном периоде не наблюдаются явления аберраций высокого порядка, а так же снижение остроты зрения в сумеречное время. Среди отрицательных свойств можно отметит возможность врастания эпителия в полость роговичного разреза и прорастание кровеносных сосудов в строму роговицы в связи с их близким (на расстоянии 1 мм) расположением к лимбу (Al-Torbak A., 2005). При имплантации роговичных сегментов, предложенных Ferrara Р., из-за меньшего внутреннего диаметра, отмечают более высокий рефракционный эффект, отсутствие врастания эпителия в области роговичного разреза, но выявляют высокий процент возникающих в послеоперационном периоде жалоб на засветы, нарушение сумеречного зрения, что особенно важно, ввиду возрастных особенностей данного заболевания, ведь основную массу пациентов с кератэктазиями составляют молодые люди трудоспособного возраста. Ввиду того, что параметры РС производства ООО «НЭП МГ» (г. Москва) приближены к параметрам РС FerraraRing, то и все осложнения, связанные с параметрами РС, у них совпадают.

В связи с этим является актуальным разработка модели полимерного РС с такими параметрами, которые бы позволяли сохранить высокий рефракционный результат, исключить появление аберраций высокого порядка и нарушение сумеречного зрения, а также увеличить стабилизационный эффект данной операции, за счет более равномерного распределения силы натяжения в передних и задних слоях стромы роговицы. К таким параметрам мы отнесли: величина внутреннего диаметра, форма поперечного сечения, угол наклона продольной оси поперечного сечения.

Все вышеизложенное обуславливает необходимость и актуальность настоящего исследования.

Цель: разработать новую модель роговичного сегмента и произвести его всестороннюю оценку в условиях экспериментального моделирования ex vivo и in vitro.

Для достижения указанной цели нами поставлены следующие задачи:

1. Провести математическое обоснование путей оптимизации геометрических параметров полимерных интрастромальных сегментов с учетом анатомо-топографических особенностей строения роговицы человека.

2. Изучить в эксперименте влияние различных моделей роговичных сегментов на форму передней и задней поверхностей роговицы кадаверных глаз.

3. Исследовать in vitro реакцию клеток стромы роговицы на различные полимерные материалы, используемые для изготовления роговичных сегментов.

4. Определить особенности реакции кадаверной роговицы человека в условиях ее органотипического культивирования in vitro на введение имплантов, выполненных из полимеров на основе ПММА/ГЭМА и бисГМА.

5. Дать оценку морфофункциональным особенностям изменений роговицы кролика in vivo после проведения интрастромальной кератопастики с использованием роговичных сегментов, изготовленных из полимеров на основе ПММА/ГЭМА и бисГМА, в различные сроки послеоперационного периода.

Научная новизна результатов исследования

1. Впервые, на основе математического моделирования изменений, формы роговицы при интрастромальной кератопластики, проведен расчет оптимальных параметров новой модели роговичного сегмента (патент РФ на изобретение №2456971 от 20.09.2014), которые создают предпосылки для повышения эффективности операций данного типа и снижения вероятности развития послеоперационных осложнений.

2. На основании данных оптической когерентной и Шаймпфлюг кератотомографии кадаверных глаз человека определено влияние имплантированных роговичных сегментов новой модели на форму роговицы.

3. Впервые в условиях двухмерного культивирования выделенных клеток стромы и исследований на модели органотипической культуры кадаверных роговиц, изучены особенности морфо-функциональных изменений, степени адгезии и коэффициента пролиферации клеток, которые убедительно показали более высокие характеристики биосовместимости материала на основе бисГМА.

Практическая значимость результатов исследования

1. Проведены расчеты оптимальных параметров роговичного сегмента для интрастромальной кератопластики у пациентов с кератэктазиями различного генеза. Использование данного сегмента в клинической практике имеет потенциал существенной оптимизации рефракционного эффекта операции на фоне снижения числа осложнений.

2. Данные рекомендации по выбору оптимального полимерного материала для изготовления роговичных сегментов исходя из параметров биосовместимости на клеточном и органном уронях.

3. Предложен принципиально новый подход к выбору и оценке полимерных имплантатов для внутрироговичного использования на основе моделирования in vivo и in vitro на моделях культивирования выделенных клеток стромы роговицы в присутствии полимерных материалов и длительного органотипического культивирования изолированных роговиц с имплантированными полимерными изделиями.

Основные положения, выносимые на защиту

На защиту выносится принципиально новая модель роговичного сегмента для интрастромальной кератопластики показанная к применению у пациентов с кератэктазиями различного генеза, большая эффективность и безопасность которой доказана на основе математического моделирования и экспериментальных исследований в условиях in vitro и in vivo на клеточном и органном уровнях как у экспериментальных животных, так и на кадаверных глазах.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на совместных заседаниях научно-практических конференций ФГАУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Минздрава России (Москва, 2016). Результаты проведенных исследований были доложены на конференции молодых ученых «Современные технологии офтальмологии - 2016 », г. Москва.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта № 15-2903882 «код офи-м» по теме: «Исследование биосовместимости внутрироговичных имплантов из современных полимерных материалов (гидроксиэтилметакрилат, олигоуретанметакрилат, полиметилметакрилат) для коррекции аномалий рефракции и лечения кератэктазий различного генеза».

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в работу отдела трансплантационной и оптико-реконструктивной хирургии переднего отрезка

глазного яблока головной организации ФГАУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, лаборатории трансплантологии и консервации с Глазным Тканевым банком ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК. Основные положения диссертации защищены 1 патентом РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 203-и страницах машинописного текста; иллюстрирована 21-й таблицей, 62-я рисунками. Список литературы включает 209 источников, из них 45 отечественных и 164 иностранный. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, включая обзор литературы, материалы и методы и 2 главы собственных исследований, заключения и выводов.

Работа выполнена на базе отдела трансплантационной и оптико-реконструктивной хирургии переднего отрезка глазного яблока (зав. отделом д.м.н. Измайлова С.Б.) и Центра фундаментальных и прикладных медико-биологических проблем (зав. центром д.м.н., проф. Борзенок С.А.) ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени акад. С.Н. Федорова» Минздрава России». Исследования выполнены с участием сотрудников центра к.м.н. Попова И.А., аспиранта Островского Д.С..

Исследования in vivo на модели экспериментальных животных (кролики) проведены на базе Калужского филиала ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени акад. С.Н. Федорова» Минздрава России» при

участии сотрудников филиала (зав. операционного блока к.м.н. Плахотний М.А.).

Сканирующую электронную микроскопию выполняли на базе Лаборатории анатомии микроорганизмов ГУ НИИ эпидемиологии и

микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи (зав. лабораторией д.м.н. проф. Л.В.

Диденко). Исследования выполнены с участием сотрудника лаборатории

анатомии микроорганизмов к.м.н. Шевлягиной Н.В..

Гистологические исследования проведены совместно с курсом патологической анатомии (руководитель д.м.н., порфессор Мальков П.Г.) на кафедре физиологии и общей патологии Факультета Фундаментальной Медицины Московского Государственного Университета имени М.В. Ломоносова. Исследования выполнены с участием сотрудника кафедры к.м.н. Даниловой Н.В..

Производство экспериментальных образцов полимерных материалов и экспериментальных моделей роговичных сегментов было проводено на базе производственных предприятий Экспериментально-технического производства «Микрохирургия глаза» (г. Москва), при участии зам. директора по производству и развитию Латыпова И. А., и на базе ООО «Репер-НН» (Н.Новгород) при участии Треушникова В.М..

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Исторические аспекты применения полимерных материалов в офтальмохирургии

1.1.1. Полимерные материалы для изготовления интраокулярных имплантов

Полимерные материалы и изделия из них нашли широкое применение в практике современных офтальмологов. Сегодня ни одна офтальмологическая операция не проводится без их использования. Впервые использование полимерных материалов для изготовления интраокулярных имплантов (интраокулярных линз) было предложено Ridley H. в 1949 году. По мере развития технологий и совершенствования хирургической техники, полимеры стали использовать в хирургии патологий всех отделов глазного яблока (полимерные нити, интрастромальные импланты, иридохрусталиковые диафрагмы, интраокулярные линзы, дренажные системы и т.д.) [12; 13; 75; 84; 104; 106; 127].

Основной причиной большой привлекательности различных полимерных материалов в медицине, является их относительная простота и доступность для производства. Способы получения изделий из полимеров можно разделить на две большие группы: изделия, производимые по двух- и одностадийной технологиям [34]. Двухстадийная методика представляет собой производство полимера с дальнейшим получением из него искомого продукта разделенные по времени и по месту. При этом типе производства используют различие способы обработки исходной полимерной заготовки: вакуумное и компрессионное формование, экструзии, формирование в пресс-формах,

точение. В случае одностадийной технологии эти процессы идут параллельно, т.е. этап полимеризации смеси мономеров заканчивается получением готового изделия [43]. Такая техника значительно упрощает процесс, не разделяя его по временному и территориальному признакам, что значительно снижает риск дополнительного заражения имплантов в процессе транспортировки [22; 27; 34].

1.1.2. Современные полимерные материалы, как основа для изготовления интрастромальных имплантов

Начиная с конца 40-ых годов ХХ века, множество исследователей в своих работах изучали возможности использования различных материалов для изготовления интрастромальных имплантов. Так доктором Barraquer J. (1949) для импланта, выполняющего рефракционную функцию, был предложен материал Flit glass (стекло), который в последствии был заменен на Plexiglass (ПММА), однако экспериментальные работы in vitro на кроликах не увенчались успехом, ввиду развития асептических некрозов в передних слоях роговицы [65]. Проводимые далее опыты, помогли сделать вывод, о необходимости поиска такого биополимера, который бы не нарушал трофические процессы в строме роговицы [18; 24; 27; 33; 40; 42; 62]. Среди предлагаемых в разное время полимерных материалов наилучшие результаты ареактивного течения раннего и позднего послеоперационного периодов получили при использовании ПММА, ГЭМА и целлюлоида, однако важным осталось соблюдение некоторых особенностей как производства самого импланта, так и дальнейшего его нахождения в строме роговицы.

В 70 - 80 гг. прошлого века Морхат И.В. с соавторами провели серию экспериментов по использованию интрастромальных имплантов из пластмассы АКР-7, являющейся метиловым эфиром метакриловой кислоты, успешно

применяемой сегодня в стоматологии. В ходе проведения работы, авторами был сделан вывод о значительном снижении процента развивающихся асептических некрозов и отторжений импланта при увеличении глубины его расположения в строме роговицы [23]. Несколько позднее эти данные получили подтверждение в работе McCarey B. (1988), где было установлено, что диффузия питательных веществ из передней камеры имеет большее значение для центральных отделов роговицы, в отличие от периферии, где питание тканей осуществляется так же за счет кровеносных сосудов краевой петлистой сети [159].

В это же время Животовским Д.С. (1970, 1972) был проведен ряд экспериментальных исследований по имплантации замкнутых колец в строму роговицы с целью уменьшения рефракции, в ходе которых было установлено, что у двух пациентов на всем сроке наблюдения не отмечали помутнение роговицы или каких-либо воспалительных явлений [12; 13].

В 1965 году был синтезирован полисульфон, в скором нашедший широкое применение в различных сферах медицины (травматология и ортопедия, стоматология и др.). Однако, в экспериментах in vivo (экспериментальные животные кошки и приматы) при проведении гистологических исследований было выявлено образование капсулы вокруг импланта и эпителиальных кист, истончение эпителия над ним [69; 147; 159]. Наличие капсулы нарушает прозрачность роговицы и изменяет ее оптические свойства. Выраженное инкапсулирование внутрироговичных линз из полисульфона привело к тому, что в дальнейшем от этого материала пришлось отказаться.

Успешное использование силикона, как основы для производства интраокулярных линз, послужило стимулом к проведению исследований, посвященных потенциальной пригодности данного полимера для хирургии роговицы [10; 96]. Его использование было ограничено сложностью технологического процесса производства, нарушение которого приводит к токсическому перерождению материала и его патологическому действия на

ткани организма [92]. Для уменьшения токсичности силикона было предложено несколько методик поверхностной обработки готового изделия, в результате которых изменяются адгезивные свойства поверхности импланта. Одной из них является обработка поверхности низкотемпературной плазмой в присутствии ряда химических веществ (нитрита титана, кислорода, 2-метиакрилоксиетилфосфорилхолин и т.д.) [120; 197; 203].

В 1960 году чешские химики Wichterle O. и Lim D. синтезировали ГЭМА. Начиная с этого времени многие исследователи по всему миру проводили работы, посвященные эффективности и безопасности использования данного материала в офтальмологии [199]. Одним из первых хорошую совместимость гидрогеля с тканями роговицы отметил Dohlman C. (1967) в экспериментах, проводимых на кроликах [97]. Далее на протяжении почти 20 лет ученые предпринимали попытки определить наиболее подходящее процентное содержание воды в гидрогеле для его ареактивного нахождения в строме роговицы. В проведенных исследованиях было доказано отсутствие тканевой реакции со стороны роговицы на присутствие имплантов, выполненных из Лидофилкона А (содержание воды 68%), Лидофилкона В (содержание воды 79%), Пермаленса (содержание воды 71%) [70; 71; 158].

Опираясь на мировой опыт использования различных полимеров и полимерных композиций для производства офтальмологических имплантов можно заключить, что наиболее часто используемыми являются ПММА и ГЭМА, как в чистом виде, так и в форме смесей.

1.2. Биосовместимость полимерных материалов

Основным качеством, которым должны обладать полимеры, выбранные для медицинских изделий, является биосовместимость, которая характеризуется отсутствием токсичности и эффективным функционированием

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Поручикова, Евгения Павловна, 2017 год

Список литературы

1. Аветисов С.Э., Першин К.Б., Пашинова Н.Ф. Диагностика кератоконуса// Глаз. 1999. Т. 1. — C. 12-15

2. Амитова А.А. Создание новых теромочувствительных полимеров на основе 2-гидроксиэтилметакрилата и метилакрилата // дисс... док. фил. (PhD) хим. тех. орг. в-в. - 2014. - 102 с.

3. Блаватская Е.Д. Рефракционная кератопластика. — Ереван, 1973

4. Борзенок С.А. Медико-технологические и методологические основы эффективной деятельности Глазных тканевых банков России в обеспечении операций по сквозной трансплантации роговицы: дис... д-ра мед. наук. -Москва, 2008. - 306 с.

5. Верзин А.А. Интраламеллярная кератопластика биополимерной линзой для лечения буллезной кератопатии и коррекции афакии (клинико-экспериментальное исследование): дис... канд. мед. наук. - Москва, 2002. -192с.

6. Войно - Ясенецкий В.В. Сравнительные гистоморфологические наблюдения над реактивными изменениями в роговице, сохраняющейся на холоде вместе с глазом и в изолированном виде // Киев. 1953. — C. 70-84

7. Гончар П.А., Беляев В.С., Кравнинина В.В., др. и. Межслойная рефракционная тоннельная кератопластика в коррекции близорукости и астигматизма // Вестник офтальмология. - 1988. - № 104 (4). — C. 25-30

8. Горбунова Н.Ю. Хирургическое лечение пациентов с рефрактерной глаукомой на основе применения перфорированного эксплантодренажа: дис... канд. мед. наук. -Москва, 2008. — 145 с.

9. Гурбанов Р.С. Интрастромальная кератопластика в коррекции миопии и миопического астигматизма при кератоконусе: дис... канд. мед. наук. - Москва, 2010. —151 с.

10. Джавришвилли Г.В. Несквозное кератопротезирование в хирургическом лечении дистрофических бельм: дис... канд. мед. наук. - Москва, 1991. - с.

11. Душин Н.В. Клиническое изучение возможностей межслойной пересадки роговой оболочки. Автореферат дис... канд. мед. наук. - Москва,1990. — 33 с.

12. Животовский Д.С. Изменение рефракции глаза в результате имплантации внутрироговичных пластмассовых линз в эксперименте // Вестник офтальмологии. - 1970. - №. 2. — С. 34-38

13. Животовский Д.С. Применение внутрироговичных пласстмассовых линз в эксперименте и в клинике // Вестник офтальмолоогии. - 1972. -№. 2. — С. 3845

14. Измайлова С.Б. Медико-технологическая система лечения поргрессирующих кератэктазий различного генеза: дисс... док. мед. наук. -Москва, 2014. - 267 с.

15. Измайлова С.Б., Малюгин Б.Э., Пронкина С.А., Мерзлов Д.Е., Поручикова Е.П. Тактика лечения и исходы осложнений имплантации роговичных сегментов при кератэктазиях различного генеза // Офтальмохирургия. - 2014. № 2. — С. 16-23

16. Калинников Ю.Ю., Иошин И.Э., Григорян А.Р. Имплантация интрастромального роговичного кольца в коррекции астигматизма высокой степени после передней глубокой послойной кератопластики // Катарактальная и рефракционная хирургия. - 2015. - № 4. — С. 30-34

17. Капитонов А.Ю., Ченцова Е.В., Чеснокова Н.Б., Сахаров И.Ю. Экспериментальная разработка метода энзимотреапии ожоговой болезни глаз // Вестник офтальмологии. - 1996. - № 112(5). — С. 11-13

18. Краснов М.М., Орлова Е.А. Первый опыт имплантации искусственной роговицы (аллопластическое кератопротезирование) // Вестник офтальмологии. - 1967. - № 6. — С. 11-16

19. Малюгин Б.Э., Измайлова С.Б., Авраменко С.А. Интрастромальная кератопластика с имплантацией роговичного сегмента в лечении прозрачной

краевой дегенерации роговицы // Вестник ОГУ. - 2011. № 14(133). — С. 239243

20. Маслова Н.А. Фемтолазерная интрастромальная кератопластика с имплантацией роговичных сегментов в лечении пациентов с кератоконусом: дис... док. мед. наук. - Москва, 2012. — 140 с.

21. Мороз З.И., Калинников Ю.Ю., Леонтьева Г.Д., с соавт. Рефракционные результаты имплантации интрастромальных роговичных сегментов на основе гидрогеля у пациентов с кератоконусом // Офтальмохирургия. - 2009. - № 1. — С. 14-17

22. Морозова Т.А. Интраокулярная коррекция афакии мультифокальной линзой с градиентной оптикой. Клинико-теоретическое исследование: дис... канд. мед. наук. - Москва, 2006

23. Морхат И.В. Интраламеллярная кератопластика. — Минск, 1980. — С. 110

24. Морхат И.В., Медведевская Л.Е. Методика расчетов изменения рефракции при рефракционной интраламеллярной кератопластике твердыми аллопластическими материалаами // Проблемы офтальмологии. - Киев, 1976. — С. 54-55

25. Панормова Н.В., Малов В.М. Морфологический аспект сквозного кератопротезирования грибовидным имплантом // Офтальм. журнал. - 1977. - № 5. — С. 373-375

26. Поздеева Н.А. Новая модель искусственной иридохрусталиковой диафрагмы для коррекции больших дефектов радужной оболочки // Вестник офтальмолоогии. - 2013. -№ 6. — С. 38-44

27. Поздеева Н.А., Паштаев Н.П., Треушников В.М. с соавт. Новая модель искусственной иридохрусталиковой диафрагмы для коррекции больших дефектов радужной оболочки (экспериментальное обоснование) // Вестник офтальмологии. - 2013. - №129 (3). — С. 48-53

28. Пронкина С.А. Хирургическое лечение кератэктазий различного генеза методом интрастромальной кератопластики полимерными роговичными сегментами: дис... канд. мед. наук. - Москва, 2014. — 128 с.

29. Прохоров А.М., Алексеев Д.М., Балдин А.М., с соавт. Физическая энциклопедия. Том 3. Магнитоплазменный - Пойнтинга теорема — Москва, 1992. — 672 с.

30. Пурескин Н.П. Ослабление рефракции глаза путем частичной стромэктомии роговицы в эксперименте // Вестник офтальмологии. - 1967. -№8. — С. 1-7

31. Пучковская Н.А., Якименко С.А. Оптическое кератопротезирование // Киев, 1986. — С. 18

32. Сивухин Д.В. Общий курс физики. Том 4. Оптика. — Москва. Наука, 1980. - 752 с.

33. Темиров Н.Э., Корхов А.П. Рефракционная кольцевая тоннельная кератопластика в коррекции миопии высокой степени // Вестник офтальмологии. - 1991. - № 3 - С. 23-31

34. Треушников В.М., Викторова Е.А. Основы создания биосовместимых и биостойких полимерных исполантов (обзор) // Современные технологии в медицине. - 2015. № 7(3). — С. 149 - 171

35. Тютюнников И.К., Мороз З.И., Шормаз И.Н. Хирургическое лечение прозрачной краевой дегенерации роговицы (предварительное сообщение) // Актуальные проблемы офтальмологии (сборник статей). - 2014. — С. 252

36. Ульданов Г.А., Шустеров Ю.А., Робман Л.Д. Исходы циркулярной тоннельной кератопластики // Вестник офтальмологии. - 1991. - № 3. — С. 2331

37. Федоров С.Н., Аксенов А.О., Омиадзе М.Р. с соавт. Коррекция афкии методом имплантации ИОЛ из нового биосовместимого материала -сополимера коллагена (первый опыт применения) // Офтальмохирургия. - 1992. - № 2. — С. 24-29

38. Фрешни P^. ^льтура животных клеток. — Mосква : Бином, Лаборатория знаний, 2010. — 69 i с.

39. Фролов MA. Mежслойная кератопластика в коррекции миопии и миопического астигматизма. Автореферат дис... канд. мед. наук. - Mосква, i992. — 25 с.

40. Фролов MA., Беляев В.С, Душин Н.В. Mежслойная секторальная кератопластика в хирургической коррекции астигматизма // Вестник офтальмологии. - i996. - № 2. — C. i5-i7

41. Хенч Л., Джонс Д. Биоматериалы, искусственные органы и инжиниринг тканей. — Mосква, 2007. — 304 с.

42. Ченцова Е.В. ^стема патогенетического обоснованного лечения ожоговой травмы глаз. Атореферат дис.... д-ра мед. наук. - Mосква, i996. — 40 с.

43. Чупров А.Д., Плотникова И.А., Викторова Е.А., Треушников ВМ. Pезультаты имплантации отечественных жестких монолитных интраокулярных линз, изготовленных методом фотополимеризации // Вестник офтальмологии. -i998. - № 114(4). — C. i0-i2

44. Шехтер А.Б., Pозанова И.Б. Тканевая реакция на имплант // Биосовместимость. - i999. — C. i74-2ii

45. Шкандина Ю.В., Mушкова И.А. Имплантация внутрироговичных линз для коррекции пресбиопии в экспериментальном исследовании in vivo // Cовременные технологии в офтальмологии. Тезисы X Всероссийская научная конференция молодых ученых с международным участием. - 20i5. - № 3 - C. i89-i9i

46. Abdulmajeed A.A., Kokkari A.K., Käpylä J. et al. In vitro blood and fibroblast responses to BisGMA-TEGDMA/bioactive glass composite implants J Mater Sci Mater Med 20i4; 25(i): i5i-62

47. Abdulmajeed A.A., Walboomers X.F., Massera J. et al. Blood and fibroblast responses to thermoset BisGMA-TEGDMA/glass fiber-reinforced composite implants in vitro. Clin Oral Implants Res 2014; 25(7): 843-51

48. Agarwal A., Malyugin B., Kumar D.A. et al. Modified Malyugin ring iris expansion technique in small-pupil cataract surgery with posterior capsule defect. J Cataract Refract Surg 2008; 34(5): 724-6

49. Akaishi L., Tzelikis P.F., Raber I.M. Ferrara intracorneal ring implantation and cataract surgery for the correction of pellucid marginal corneal degeneration. J Cataract Refract Surg 2004; 30(11): 2427-30

50. Al-Amry M., Alkatan H.M. Histopathologic findings in two cases with history of intrastromal corneal ring segments insertion. Middle East Afr J Ophthalmol 2011; 18(4): 317-9

51. Aldave A.J., Sangwan V.S., Basu S. et al. International results with the Boston type I keratoprosthesis.Ophthalmology; 119(8): 1530-8

52. Alio J., Artola A., Hassanein A. et al. One or 2 Intacs segments for the correction of keratoconus. J Cataract Refract Surg 2005; 31(5): 943-53

53. Alio J., Salem T., Artola A., Osman A. Intracorneal rings to correct corneal ectasia after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2002; 28(9): 1568-74

54. Alio J., Shabayek M.H., Belda J.I.et al. Analysis of results related to good and bad outcomes of Intacs implantation for krtatoconus correction. J Cataract Refract Surg 2006; 32(5): 756-61

55. Alio J.L., Shabayek M.H. Corneal higher order aberrations: a method to grade keratoconus. J Refract Surg 2006; 22(6): 539-45

56. Alio J.L., Shabayek M.H., Artola A. Intracorneal ring segments for keratoconus correction: long-term follow-up. J Cataract Refract Surg 2006;32(6): 978-85

57. Amsler M. Treatments of keratoconus. Ann Ocul 1956; 189(1): 129-36

58. Andreghetti E., Hashimoto M., Domingues M.A. et al. Biocompatibility of Ferrara intracorneal ring segment with and without chondroitin sulfate coating.

Clinical and histopathological evaluation in rabbits. Acta Cir Bras 2013; 28(9): 63240

59. Ansteinsson V., Kopperud H.B., Morisbak E., Samuelsen J.T. Cell toxicity of methacrylate monomers-the role of glutathione adduct formation. J Biomed Mater Res A 2013; 101(12): 3504-10

60. Arlt E., Krall E., Moussa S. et al. Implantable inlay devices for presbyopia: the evidence to date. Clin Ophthalmol 2015; 9: C. 129-37

61. Arriola-Villalobos P., Diaz-Valle D., Guell J.L., et al. Intrastromal corneal ring segment implantation for high astigmatism after penetrating keratoplasty. J Cataract Refract Surg 2009; 35(11): 1878-84

62. Barbara A., Shehadeh-Masha'our R., Zvi F., Garzozi H.J. Management of pellucid marginal degeneration with intracorneal ring segments. J Refract Surg 2005; 21(3): 296-8

63. Barbara R., Barbara A.N., M. Depth evaluation of intended vs actual intacs intrastromal ring segments using optical coherence tomography. Eye (Lond) 2016; 30(1): 102-110

64. Barraquer J.I. Modification of refraction by means of intracorneal inclusions. Int Ophthalmol Clin 1966; 6(1): 53-78

65. Barraquer J.I. Queratoplastica refractive. Est. e inform. Oftal 1949; 2: 10

66. Bedi R., Touboul D., Pinsard L., Colin J. Refractive and topographic stability of Intacs in eyes with progressive keratoconus: five-year follow-up. J Refract Surg 2012; 28(6): 392-6

67. Belin M.W., Ambrosio R. Scheimpflug imaging for keratoconus and ectatic disease. Indian J Ophthalmol 2010; 61(8): 401-6

68. Bi J., Downs J.C., Jacob J.T. Tethered protein/peptide-surface-modified hydrogels. J Biomater Sci Polym Ed 2004; 15(7): 905-16

69. Binder P.S. Barraquer lecture. What we have learned about corneal wound healing from refractive surgery. Refract Corneal Surg 1989; 5(2): 98-120

70. Binder P.S. Hydrogel implants for the correction of myopia. Curr Eye Res 1982; 2(7): 435-41

71. Binder P.S., Deg J.K., Zavala E.Y., Grossman K.R. Hydrogel keratophakia in non-human primates. Curr Eye Res 1981; 1(9): 535-42

72. Binder P.S., Lindstrom R.L., Stulting R.D. et al. Keratoconus and corneal ectasia after LASIK. J Refract Surg 2005; 21(6): 749-52

73. Borges A.M., Benetoli L.O., Licinio M.A., et al. Polymer films with surfaces unmodified and modified by non-thermal plasma as new substrates for cell adhesion. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl 213; 33(3): 1315-24

74. Boxer Wachler B.S., Christie J.P., Chandra N.S.et al. Intacs in keratoconus. Ophthalmology 2003; 110(5): 1031-40

75. Bron A.J. Keratoconus. Cornea 1988; 7(3): 163-9

76. Brunette I., Rosolen S.G., Carrier M.et al. Comparison of the pig and feline models for full thickness corneal transplantation . Vet Ophthalmol 2011; 14(6): 36577

77. Burris T.E. Intrastromal corneal ring technology: results and indications. Curr Opin Ophthalmol 1998; 9(4): 9-14

78. Caca I., Sahin A., Cingu A.K. et al. Effect of low molecular weight heparin (enoxaparin) on congenital cataract surgery. Int J Ophthalmol 2012; 5(5): 596-9

79. Cafaro T.A., Ortiz S.G., Maldonado C. et al. The cornea of Guinea pig: structural and functional studies. Vet Ophthalmol 2009; 12(4): 234-41

80. Carrasquillo K.G., Rand J., Talamo J.H. Intacs for keratoconus and post-LASIK ectasia: mechanical versus femtosecond laser-assistred channel creation. Cornea 2007; 26(8): 956-62

81. Castro-Munozledo F. Corneal epithelial cell cultures as a tool for research, drug screening and testing. Exp Eye Res 2008; 86(3): 459-69

82. Choyce D.P. The correction of refractive errors with polysulfone corneal inlays. A new frontier to be explored? Trans Ophthalmol Soc 1985;. 104 (3): 332-42

83. Cochener B., Bougaran R., Pandey S., et al. Non-biodegradable drug-sustained capsular ring for prevention of secondary cataract. Part I: In vitro evaluation. J Fr Ophtalmol 2003; 26(3): 223-31

84. Colin J., Cochener B., Savary G., Malet F. Correcting keratoconus with intracorneal rings. J Cataract Refract Surg 2000; 26(8): 1117-22

85. Colin J., Malet F.J. Intacs for the correction of keratoconus: two-year follow-up. J Cataract Refract Surg 2007; 33(1): 69-74

86. Colin J., Velou S. Implantation of Intacs and a refractive intraocular lens to correct keratoconus. J Cataract Refract Surg 2003; 29(4): 832-4

87. Coskunseven E., Jankov M.R., Hafezi F. et al. Effect of treatment sequence in combined intrastromal corneal rings and corneal collagen crosslinking for keratoconus. J Cataract Refract Surg 2009; 35(12): 2084-91

88. Coskunseven E., Kymionis G.D., Bouzoukis D.I.,et al. Single intrastromal corneal ring segment implantation using the femtosecond laser after radial keratotomy in a keratoconic patient. J Cataract Refract Surg 2009; 35(1): 197-9

89. Coskunseven E., Kymionis G.D., Talu H. et al. Intrastromal corneal ring segment implantation with the femtosecond laser in a post-keratoplasty patient with recurrent keratoconus. J Cataract Refract Surg 2007; 33(10): 1808-10

90. Coskunseven E., Kymionis G.D., Tsiklis N.S. et al. One-year results of intrastromal corneal ring segment implantation (KeraRing) using femtosecond laser in patients with keratoconus. Am J Ophthalmol 2008; 145.(5): 775-9

91. Crawford G.J., Chirila T.V., Vijayasekaran S. et al. Preliminary evaluation of a hydrogel core-and-skirt keratoprosthesis in the rabbit cornea. J Refract Surg 1996; 12(4): 525-9

92. Crawford J.B., Faulkner G.D. Pathology report on the foldable silicone posterior chamber lens. J Cataract Refract Surg 1986; 12(3): 297-300

93. D'Hermies F., Hartmann C., von Ey F., et al. Biocompatibility of a refractive intracorneal PMMA ring. Fortschr Ophthalmol 1991; 88 (6): 790-3

94. Dart J. Corneal toxicity: the epithelium and stroma in iatrogenic and factitious disease. Eye (Lond) 2003:17(8): 886-92

95. Daxer A. Corneal intrastromal implantation surgery for the treatment of maderate and high myopia. J Cataract Refract Surg 2008; 34(2): 194-8

96. Dohlman C.H., Brown S.I. Treatment of corneal edema with a buried implant Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1966; 70(2): 267-80

97. Dohlman C.H., Refojo M.F., Rose J. Synthetic polymers in corneal surgery. I. Glyceryl methacrylate. Arch Ophthalmol 1967; 77(2): 252-7

98. Dreifus M., Herben T., Lim D., Wichterle O. Tolerance of orbital implants made of hydrocolloid acrylate. Sb Lek 1960; 62: C. 212-8

99. Dreifus M., Wichterle O., Lim D. Intra-cameral lenses made of hydrocolloidal acrylates. Cesk Oftalmol 1960; 16: 154-9

100. Du Y., Roh D.S., Funderburgh M.L. et al. Adipose-derived stem cells differentiate to keratocytes in vitro. Mol Vis 2012; 16: 2680-9

101. Eloy R., Parrat D., Duc T.M.et al. A. In vitro evaluation of inflammatory cell response after CF4 plasma surface modification of poly(methyl methacrylate) intraocular lenses. J Cataract Refract Surg 1993; 19(3): 364-70

102. Ertan A., Bahadir M. Intrastromal ring segment insertion using a femtosecond laser to correct pellucid marginal corneal degeneration. J Cataract Refract Surg 2006; 32(10): 1710-6

103. Ertan A., Colin J. Intracorneal rings for keratoconus and keratectasia. J Cataract Refract Surg 2007; 33(7): 1303-14

104. Ertan A., Kamburoglu G. Intacs implantation using a femtosecond laser for managment of keratoconus: Comparison of 306 cases in different stages. J Cataract Refract Surg 2008; 34(9): 1521-6

105. Fan T., Ma X., Zhao J. et al. Transplantation of tissue-engineered human corneal endothelium in cat models. Mol Vis 2103; 19: 400-7

106. Ferrara de A. C.P. Tecnica cirurgica para corre?ao de miopia; Anel corneano intra-estromal. Rev. Bras. Oftalmol 1995; 54: 577-588

107. Ferrara P., Torquetti L. Clinical outcomes after implantation of a new intrastromal corneal ring with a 210-degree arc length. J Cataract Refract Surg 2009; 35(9): 1604-8

108. Ferrer C., Alio J.L., Montanes A.U. et al. Causes of intrastromal corneal ring segment explantation: clinicopathologic correlation analysis. J Cataract Refract Surg 2010; 36(6): 970-7

109. Fleming J.F., Lovisolo C.F. Intrastromal corneal ring segments in a patient with previous laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2000; 16(3): 365-7

110. Fleming J.F., Reynolds A.E., Kilmer L. et al. The intra-stromal corneal ring: two cases in rabbits. J Refract Sug 1987; 3: 227-32

111. Fleming J.F., Wan W.L., Schanzlin D.J. The theory of corneal curvature change with the Intrastromal Corneal Ring. CLAO J 1989; 15(2): 146-50

112. Ganesh S., Shetty R., D'Souza S. et al. Intrastromal corneal ring segments for management of keratoconus. Indian J Ophthalmol 2013; 61(8): 451-5

113. Gobbe M., Guillon M. Corneal wavefront aberration measurements to detect keratoconus patients. Cont Lens Anterior Eye 2005; 28(2): 57-66

114. Goncalves G.C., Perez-Merino P., Martinez-Garcia M.C.et al. Comparison of the characteristics in hen and quail corneas as experimental models of refractive surgery. Arch Soc Esp Oftalmol 2016; 91(7): 310-5

115. Grunauer-Kloevekorn C., Duncker G.I. Keratoconus: epidemiology, risk factors and diagnosis. Klin Monbl Augenheilkd 2006; 223(6): 493-502

116. Guell J.L., Velasco F., Sanchez S.I.et al. Intracorneal ring segments after laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2004; 20(4): 349-55

117. Guo P., Chen J.Q., Tan B.H., Wang Z.C.et al. Implantation of modified polyhydroxyethyl methacrylate-polymethyl methacrylate keratoprostheses in rabbit and monkey corneas. Zhonghua Yan Ke Za Zhi 2007; 43(7): 602-7

118. Hartung T., Bruner L., Curren R. et al. First alternative method validated by a retrospective weight-of-evidence approach to replace the Draize eye test for the

identification of non-irritant substances for a defined applicability domain. ALTEX 2010; 27(1): 43-51

119. Hesse L., Freisberg L., Bienert H. et al Reduction of cataract by plasma etching of intraocular lenses. An animal experiment study. Ophthalmologe 1997; 94(11): 821-5

120. Hettlich H.J., Kaufmann R., Harmeyer H. et al. In vitro and in vivo evaluation of a hydrophilized silicone intraocular lens. J Cataract Refract Surg 1992; 18(2): 1406

121. Hsiue G.H., Lee S.D., Chang P.C. Surface modification of silicone rubber membrane by plasma induced graft copolymerization as artificial cornea. Artif Organs 1996; 20(11): 1196-207

122. Hsiue G.H., Lee S.D., Wang C.C., Chang P.C. The effect of plasma-induced graft copolymerization of PHEMA on silicone rubber towards improving corneal epithelial cells growth. J Biomater Sci Polym Ed 1993: 5(3): 205-20

123. Hsiue G.H., Lee S.D., Wang C.C. et al. Plasma-induced graft copolymerization of HEMA onto silicone rubber and TPX film improving rabbit corneal epithelial cell attachment and growth. Biomaterials 1994; 15(3): 163-71

124. Hsiue G.H., Lee S.D., Wang C.C. et al. ppHEMA-modified silicone rubber film towards improving rabbit corneal epithelial cell attachment and growth. Biomaterials 1993; 14(8): 591-7

125. Ibares-Frias L., Gallego P., Cantalapiedra-Rodriguez R. et al. Tissue reaction after intrastromal corneal ring implantation in an experimental animal model. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2015; 253(7): 1071-83

126. Israel M., Yousif M.O., Osman N.A., et al. Keratoconus correction using a new model of intrastromal corneal ring segments. J Cataract Refract Surg 2016; 42(3): 444-54

127. Jacob J.T., Rochefort J.R., Bi J., Gebhardt B.M. Corneal epithelial cell growth over tethered-protein/peptide surface-modified hydrogels. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 2005; 72(1): 198-205

128. Jadidi K., Mosavi S.A., Nejat F. et al. Intrastromal corneal ring segment implantation (keraring 355 degrees ) in patients with central keratoconus: 6-month follow-up. J Ophthalmol 2015; 2015: 916385

129. Janin-Manificat H., Rovere M.R., Galiacy S.D. et al. Development of ex vivo organ culture models to mimic human corneal scarring. Mol Vis 2012; 18: 2896-908

130. Kanellopoulos A.J., Pe L.H., Perry H.D., Donnenfeld E.D. Modified intracorneal ring segment implantations (INTACS) for the management of moderate to advanced keratoconus: efficacy and complications. Cornea 2006: 25(1): 29-33

131. Katsoulis K., Sarra G.M., Schittny J.C., Frueh B.E. Bilateral central crystalline corneal deposits four years after intacs for myopia. J Refract Surg 2006: 22(9): 910-3

132. Kaya V., Utine C.A., Karakus S.H. et al. Refractive and visual outcomes after Intacs vs ferrara intrastromal corneal ring segment implantation for keratoconus: a comparative study. J Refract Surg 2011; 27(12): 907-12

133. Kim M.S., Rhee S.W. Effects on the surrounding tissues and morphological changes of components after implantation of PMMA and heparin surface modified PMMA intraocular lens in rabbit eyes. Korean J Ophthalmol 1990; 4(2): 73-81

134. Kim S., Kwak J.Y., Seo K. Deep anterior lamellar keratoplasty of dog eyes using the big-bubble technique // J Vet Sci 2016;17(3):347-52

135. Kostoryz E.L., Eick J.D., Glaros A.G. et al. Biocompatibility of hydroxylated metabolites of BISGMA and BFDGE. J Dent Res 2003; 82(5): 367-71

136. Kostoryz E.L., Tong P.Y., Chappelow C.C. et al. In vitro cytotoxicity of solid epoxy-based dental resins and their components. Dent Mater 1999; 15(5): 363-73

137. Kostoryz E.L., Tong P.Y., Strautman A.F. et al. Effects of dental resins on TNF-alpha-induced ICAM-1 expression in endothelial cells. J Dent Res 2001; 80(9): 1789-92

138. Krwawicz T. Experimental Operations of Partial Lamellar Resection of the Corneal Stroma for the Equalization of Myopia. Klin Oczna 1963; 33: 1-6

139. Krwawicz T. Experimental studies on a new method for lamellar corneal transplantation (keratoplastica lamellaris intracornealis). Klin Oczna 1960; 30: 12942

140. Krwawicz T. Intra-corneal lamellar keratoplasty. Br J Ophthalmol 1960; 44: 629-33

141. Kulnig W., Menapace R., Skorpik C., Juchem M. Tissue reaction after silicone and poly(methyl methacrylate) intraocular lens implantation: a light and electron microscopy study in a rabbit model. J Cataract Refract Surg 1989; 15(5): 510-8

142. Kwitko S., Severo N.S. Ferrara intracorneal ring segments for keratoconus. J Cataract Refract Surg 2004; 30(4): 812-20

143. Kymionis G.D., Siganos C.S., Kounis G. et al Management of post-LASIK corneal ectasia with Intacs inserts: one-year results. Arch Ophthalmol 2003; 121(3): 322-6

144. Kymionis G.D., Tsiklis N.S., Pallikaris A.I. et al. Long-term follow-up of Intacs for post-LASIK corneal ectasia. Ophthalmology 2006; 113(11): 1909-17

145. Lai M.M., Tang M., Andrade E.M., Li Y. et al. Optical coherence tomography to assess intrastromal corneal ring segment depth in keratoconic eyes. J Cataract Refract Surg 2006; 2(11): 1860-5

146. Lakshman N., Kim A., Petroll W.M. Characterization of corneal keratocyte morphology and mechanical activity within 3-D collagen matrices. Exp Eye Res 2010; 90(2): 350-9

147. Lane S.L., Lindstrom R.L., Cameron J.D. et al. Polysulfone corneal lenses. J Cataract Refract Surg 1986; 12(1): 50-60

148. Lee S.D., Hsiue G.H., Kao C.Y., Chang P.C. Artificial cornea: surface modification of silicone rubber membrane by graft polymerization of pHEMA via glow discharge. Biomaterials 1996; 17(6): 587-95

149. Legeais J.M., Werner L.P., Legeay G. et al. In vivo study of a fluorocarbon polymer-coated intraocular lens in a rabbit model. J Cataract Refract Surg 1998; 24(3): 371-9

150. Li X., Rabinowitz Y.S., Rasheed K., Yang H. Longitudinal study of the normal eyes in unilateral keratoconus patients. Ophthalmology 2004; 111(3): 440-6

151. Long C.J., Roth M.R., Tasheva E.S. et al. Fibroblast growth factor-2 promotes keratan sulfate proteoglycan expression by keratocytes in vitro. J Biol Chem 2000: 275(18): 13918-23

152. Lovisolo C.F., Fleming J.F. Intracorneal ring segments for iatrogenic keratectasia after laser in situ keratomileusis or photorefractive keratectomy. J Refract Surg 2002; 18(5): 535-41

153. Luensmann D., Heynen M., Liu L., Sheardown H., Jones L. The efficiency of contact lens care regimens on protein removal from hydrogel and silicone hydrogel lenses. Mol Vis 2010; 16: 79-92

154. Luensmann D., Jones L. Protein deposition on contact lenses: the past, the present, and the future. Cont Lens Anterior Eye 2010; 35(2): 53-64

155. Mahmood H., Venkateswaran R.S., Daxer A. Implantation of a complete corneal ring in an intrastromal pocket for keratoconus. J Refract Surg 2011; 27(1): 63-8

156. Malyugin B. Small pupil phaco surgery: a new technique. Ann Ophthalmol 2007; 39(3): 185-93

157. Mateo N.B., Ratner B.D. Relating the surface properties of intraocular lens materials to endothelial cell adhesion damage. Invest Ophthalmol Vis Sci 1989;30(5): 853-60

158. McCarey B.E., Andrews D.M. Refractive keratoplasty with intrastromal hydrogel lenticular implants. Invest Ophthalmol Vis Sci 1981; 21(1): 107-15

159. McCarey B.E., Lane S.S., Lindstrom R.L. Alloplastic corneal lenses. Int Ophthalmol Clin 1988; 28(2): 155-64

160. McCarey B.E., Storie B.R., van Rij G., Knight P.M. Refractive predictability of myopic hydrogel intracorneal lenses in nonhuman primate eyes. Arch Ophthalmol 1990: 108(9): 1310-5

161. McLeod S.D., Alvi N.P., Zhou L. et al. The effect of minoxidil on keratocyte proliferation in cell culture. Ophthalmic Res 1998; 30(4): 263-70

162. Merrett K., Griffith C.M., Deslandes Y. et al. Adhesion of corneal epithelial cells to cell adhesion peptide modified pHEMA surfaces. J Biomater Sci Polym Ed 2001; 12(6): 647-71

163. Mester U. Experiences in animal experiments with hydrogel keratoprosthesis of different water content. Ophthalmologica 1979; 179(1): 62-9

164. Miranda D., Sartori M., Francesconi C. ey al. Ferrara intrastromal corneal ring segments for severe keratoconus. J Refract Surg 2003; 19(6): 645-53

165. Moreira L.B., Kasetsuwan N., Sanchez D. et al. Toxicity of topical anesthetic agents to human keratocytes in vivo. J Cataract Refract Surg 1999; 25(7): 975-80

166. Mularoni A., Torreggiani A., di Biase A. et al. Conservative treatment of early and moderate pellucid marginal degeneration: a new refractive approach with intracorneal rings. Ophthalmology 2005; 112(4): 660-6

167. Nose W., Neves R.A., Burris T.E. et al. Intrastromal corneal ring: 12-month sighted myopic eyes. J Refract Surg 1996; 12(1): 20-8

168. Patel S., Thakar R.G., Wong J. et al. Control of cell adhesion on poly(methyl methacrylate). Biomaterials 2006; 27(14): 2890-7

169. Pinero D.P., Alio J.L., El Kady B. et al. Refractive and aberrometric outcomes of intracorneal ring segments for keratoconus: mechanical versus femtosecond-assisted procedures. Ophthalmology 2009; 116(9): 1675-87

170. Portoles M., Refojo M.F., Leong F.L. Reduced bacterial adhesion to heparin-surface-modified intraocular lenses. J Cataract Refract Surg 1993; 19(6): 755-9

171. Qu C., Yao K., Kou R., Xu Z. Surface modification of poly methyl methacrylate intraocular lens by alpha-allyl glucoside. Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi 2004; 21(1):. 115-7

172. Rabinowitz Y., Li X., Ignacio T.S., Maquen E. INTACS inserts using the femtosecond laser compared to the mechanical spreader in the treatment of keratoconus. J Refract Sug 2006; 22(8): 764-71

173. Rapuano C.J., Sugar A., Koch D.D. et al. Intrastromal corneal ring segments for low myopia: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology 2001; 108(10): 1922-8

174. Refojo M.F. Permeation of water through some hydrogels. J. Appl. Polymer Sci 1965; 9: 3417-3426

175. Reichl S., Kolln C., Hahne M., Verstraelen J. In vitro cell culture models to study the corneal drug absorption. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011; 7(5): 55978

176. Roberts C.J., Dupps W.J., Jr. Biomechanics of corneal ectasia and biomechanical treatments. J Cataract Refract Surg 2014; 40(6): 991-8

177. Ruckhofer J. Clinical and histological studies on the intrastromal corneal ring segments (ICRS(R), Intacs(R)). Klin Monbl Augenheilkd 2002; 219 (8): 557-74

178. Ruckhofer J., Stoiber J., Twa M.D., Grabner G. Correction of astigmatism with short arc-length intrastromal corneal ring segments: preliminary results. Ophthalmology 2003; 11093): 516-24

179. Sansanayudh W., Bahar I., Kumar N.L. et al. Intrastromal corneal ring segment SK implantation for moderate to severe keratoconus. J Cataract Refract Surg 2010; 36(1): 110-3

180. Schanzlin D.J., Abbott R.L., Asbell P.A.et al. Two-year outcomes of intrastromal corneal ring segments for the correction of myopia. Ophthalmology 2001; 108(9): 1688-94

181. Schroeder A.C., Lingenfelder C., Seitz B. et al. Impact of fibronectin on surface properties of intraocular lenses. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009; 247(9): 1277-83

182. Scott S.G., Jun A.S., Chakravarti S. Sphere formation from corneal keratocytes and phenotype specific markers. Exp Eye Res 2011; 93(6): 898-905

183. Seiler T., Quurke A.W. Iatrogenic keratectasia after LASIK in a case of forme fruste keratoconus. J Cataract Refract Surg 1998; 24.(7): 1007-9

184. Shabayek M.H., Alio J.L. Intrastromal corneal ring segment implantation by femtosecond laser for keratoconus correction. Ophthalmology 2007; 114(9): 1643-52

185. Sharma M., Boxer Wachler B.S. Comparison of single-segment and doublesegment Intacs for keratoconus and post-LASIK ectasia. Am J Ophthalmol 2006; 141(5): 891-5

186. Shetty R., Kurian M., Anand D.et AL. Intcs in advenced keratoconus. Cornea 2008; 27(9): 1022-9

187. Siganos C.S., Kymionis G.D., Astyrakakis N., Pallikaris A.I. Managment of corneal ectasia after laser in situ keratomileusis with INTACS. J Refract Surg 2002; 18(1): 43-6

188. Siganos C.S., Kymionis G.D., Kartakis N. et al. Managment of keratokonus with Intacs. Am J Ophthalmol 2003; 13(4): 246-9

189. Siganos D., Ferrara P., Chatzinikolas K. et al. Ferrara intrastromal corneal rings for the correction of keratoconus. J Cataract Refract Surg 2002; 28(11): 194751

190. Smetana K., Jr., Sulc J., Krcova Z., Pitrova S. Intraocular biocompatibility of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid copolymer/partially hydrolyzed poly(2-hydroxyethyl methacrylate). J Biomed Mater Res 1987; 21(10): 1247-53

191. Spink N., Brown D.G., Skelly J.V., Neidle S. Sequence-dependent effects in drug-DNA interaction: the crystal structure of Hoechst 33258 bound to the d(CGCAAATTTGCG)2 duplex. Nucleic Acids Res 1994; 22(9): 1607-12

192. Sugar A. Ultrafast (femtosecond) laser refractive surgery. Curr Opin Ophthalmol 2002; 13(4): 246-9

193. Torquetti L., Berbel R.F., Ferrara P. Long-term follow-up of intrastromal corneal ring segments in keratoconus. J Cataract Refract Surg 2009; 35(10): 1768-73

194. Torricelli A.A., Santhanam A., Wu J. et al. The corneal fibrosis response to epithelial-stromal injury. Exp Eye Res 2016; 142: 110-8

195. Twa M.D., Kash R.L., Costello M., Schanzlin D.J. Morphologic characteristics of lamellar channel deposits in the human eye: a case report. Cornea 2004; 23(4): 412-20

196. Vijayasekaran S., Fitton J.H., Hicks C.R.e t al. Cell viability and inflammatory response in hydrogel sponges implanted in the rabbit cornea. Biomaterial 1998; 19(24): 2255-67

197. Wang G.Q., Gu H.Q., Peng X.J. Study on the surface properties of surface modified silicone intraocular lenses. Int J Ophthalmol 2012; 5(1): 84-7

198. Werner L.P., Legeais J.M., Durand J. et al. Endothelial damage caused by uncoated and fluorocarbon-coated poly(methyl methacrylate) intraocular lenses. J Cataract Refract Surg 1997; 23(7): 1013-9

199. Wichterle O., Lim D. Hydrophilic gels for biological use. Nature 1960; 86: 117-118

200. Wilson S.L., El Haj A.J., Yang Y. Control of scar tissue formation in the cornea: strategies in clinical and corneal tissue engineering. J Funct Biomater 2012; 3(3): 642-87

201. Xu Z.Z., Li Z.J., Du L.X. et al. Using bovine pituitary extract to increase proliferation of keratocytes and maintain their phenotype in vitro. Int J Ophthalmol 2012; 6(6): 758-65

202. Yamaguchi T., Koenig S.B., Hamano T. et al. Electron microscopic study of intrastromal hydrogel implants in primates. Ophthalmology 1984; 91(10): 1170-5

203. Yao K., Huang X.D., Huang X.J., Xu Z.K. Improvement of the surface biocompatibility of silicone intraocular lens by the plasma-induced tethering of phospholipid moieties. J Biomed Mater Res A 2006; 78(4): 684-92

204. Yoshii E. Cytotoxic effects of acrylates and methacrylates: relationships of monomer structures and cytotoxicity. J Biomed Mater Res 1997; 37(4): 517-24

205. Zainuddin, Barnard Z., Keen I. et al. PHEMA hydrogels modified through the grafting of phosphate groups by ATRP support the attachment and growth of human corneal epithelial cells. J Biomater Appl 2008; 23(2): 147-68

206. Zare M.A., Hashemi H., Salari M.R. Intracorneal ring segment implantation for the management of keratoconus: safety and efficacy. J Cataract Refract Surg 2007; 33(11) 1886-91

207. Zavala E.Y., Nayak S., Deg J.K., Binder P.S. Keratocyte attachment to hydrogel materials. Curr Eye Res 1984; 3(10): 1253-62

208. Zhang S., Espandar L., Imhof K.M., Bunnell B.A. Differentiation of Human Adipose-derived Stem Cells along the Keratocyte Lineage. J Clin Exp Ophthalmol. 2013; 4(270)

209. Ziegelaar B.W., Fitton J.H., Clayton A.B. et al. The modulation of corneal keratocyte and epithelial cell responses to poly(2-hydroxyethyl methacrylate) hydrogel surfaces: phosphorylation decreases collagenase production in vitro. Biomaterials 1999; 20(21): 1979-88