Разработка и экспериментальное исследование клеточно-инженерных конструкций печени для лечения печеночной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Шагидулин, Мурат Юнусович

• Шагидулин, Мурат Юнусович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Шагидулин, Мурат Юнусович

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (обзор литературы)

1.1. Экстракорпоральные (аппаратные) методы лечения печёночной недостаточности

1.2. Использование экстракорпоральных перфузионных систем -«биоискусственная печень» для лечения печеночной недостаточности

1.3. Трансплантация гепатоцитов как способ лечения печеночной недостаточности

1.3.1. Опыт трансплантации изолированных гепатоцитов в эксперименте

1.3.2. Клинический опыт трансплантации изолированных гепатоцитов

1.3.2.1. Трансплантация гепатоцитов и лечение метаболических болезней печени

1.3.2.2. Трансплантация гепатоцитов и лечение острой печеночной недостаточности

1.3.2.3. Трансплантация гепатоцитов для лечения хронической печеночной недостаточности

1.4. Трансплантация стволовых клеток как способ лечения печеночной недостаточности

1.4.1. Стволовые (прогениторные) клетки печени

1.4.2. Стволовые (прогениторные) клетки костного мозга

1.4.2.1. Биологические свойства МСК (регенераторно-пластические и толерогенные)

1.4.2.2. Результаты применения клеток костного мозга в клинике при остром и хроническом повреждении печени

1.5. Имплантация клеточного материала в виде интракорпоральных клеточно-инженерных конструкций как способ лечения печеночной недостаточности

1.5.1. Биосовместимые матриксы как основа для изготовления ткане/клеточно-инженерных конструкций

1.5.2. Современные технологии изготовления тканеинженерных конструкций печени

1.5.2.1. Использование микромасштабных тканеинженерных конструкций печени

1.5.2.2. Использование среднемасштабных тканеинженерных конструкций

1.5.2.3. Создание крупномасштабных тканеинженерных конструкций: технология ЗБ-биопечати тканей, технология децеллюляризации - рецеллюляризации печени

Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая характеристика проведенных исследований

2.2. Получение и подготовка клеток для изготовления КИК

2.2.1. Хирургическая техника эксплантации печени у крыс для получения клеток печени бесперфузионным и перфузионным методами

2.2.2. Получение первичной культуры клеток печени

2.2.3. Получение и культивирование ММСК костного мозга

2.3. Сокультивирование клеток печени и ММСК костного мозга

2.4. Общая характеристика биосовместимых матриксов использованных для изготовления КИК

2.4.1. Исследование микроструктуры биополимерного гетерогенного коллагенсодержащего гидрогеля (БГКГ) методом низкотемпературной сканирующей зондовой нанотомографии

2.5. Моделирование острой и хронической печеночной недостаточности в эксперименте

2.5.1. Моделирование острой печеночной недостаточности у крыс

2.6. Методы коррекции и лечения печеночной недостаточности

2.6.1. Техника имплантации КИК при острой печеночной недостаточности

2.7. Схемы иммуносупрессивной терапии при имплантации КИК с аллогенн м клеточным материалом

2.8. Методы исследования

2.8.1. Определение жизнеспособности клеток, адгезированных на матриксе

2.8.2. Исследование крови животных биохимическими методами

2.8.3. Морфологические методы исследования

2.8.3.1. Гистологические методы исследований

2.8.3.2. Морфометрическое исследование ткани печени

2.8.3.3. Иммуногистохимические методы

2.8.4. Метод проточной цитофлуометрии для определения содержания Т-регуляторных клеток в крови

2.8.5. Определение жизнеспособности клеток в культуре

2.8.6. Определение концентрации иммуносупресантов в крови

2.8.7. Другие методы

2.8.8. Методы статистической обработки

Глава 3. ОЦЕНКА ПРИГОДНОСТИ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

МАТРИКСОВ И ИММОБИЛИЗОВАННЫХ НА НИХ КЛЕТОК ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ КИК И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

3.1. Биосовместимость матриксов, изученная в опытах in vitro: оценка адгезивных свойств и жизнеспособности клеток

3.2. Биосовместимость матриксов, изученная в опытах in vivo: оценка биодеградируемости матриксов, прорастания сосудов и активации воспалительной реакции окружающих тканей

3.3. Оптимизация условий культивирования и сокультивирования клеток печени и ММСК для подготовки их к заселению имплантируемой КИК

3.3.1. Культивирование и сокультивирование донорских клеток печени и ММСК КМ в культуральной среде (без прикрепления к культуральному пластику)

3.3.2. Раздельное культивирование ММСК КМ и КП на матриксе Цитодекс-3

3.3.3. Сокультивирование ММСК КМ и КП на Цитодексе-3 в стационарном и вращательном режимах

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЕЙ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ДИНАМИКЕ МОР Ф О ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕЧЕНИ

4.1. Характеристика модели острой печеночной недостаточности

4.2. Характеристика модели хронической печеночной недостаточности у крыс

4.2.1. Биохимические исследования показателей нарушения функции печени

4.2.2. Морфологические исследования печени

4.2.3. Морфометрические исследования печени

Глава 5. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

КЛЕТОЧНО-ИНЖЕНЕРНЫХ КОНСТРУКЦИЙ, СОДЕРЖАЩИХ КЛЕТКИ ПЕЧЕНИ И/ИЛИ ММСК КМ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

5.1. Коррекция функционального состояния печени при острой печеночной недостаточности у крыс с помощью клеточно-инженерных конструкций (КП и/или ММСК КМ на матриксах из биодеградируемого бактериального сополимера Р-оксибутирата и Р-оксивалерата и полиэфира а также биополимерного гетерогенного коллагенсодержащего гидрогеля)

5.2. Морфологическая характеристика клеточно-инженерных конструкций, использованных для коррекции функционального состояния

печени при острой печеночной недостаточности у крыс к 90 суткам после

имплантации

Глава 6. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КЛЕТОЧНО-ИНЖЕНЕРНЫХ КОНСТРУКЦИЙ, СОДЕРЖАЩИХ КЛЕТКИ ПЕЧЕНИ И/ИЛИ ММСК КМ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МОРФ О ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

6.1. Коррекция функционального и морфологического состояния печени при хронической печеночной недостаточности у крыс с помощью клеточно-инженерных конструкций (КП и/или ММСК КМ на матриксах)

6.1.1. Выбор оптимального состава клеток (клеток печени и ММСК КМ) и их соотношения в КИК на основе биополимерного гетерогенного коллагенсодержащего гидрогеля для эффективной коррекции клинических проявлений хронической печеночной недостаточности

6.2. Динамическое изучение КИК различного клеточного состава в процессе коррекции хронической печёночной недостаточности

6.2.1. КИК на основе биополимерного гетерогенного коллагенсодержащего гидрогеля

6.2.2. ММСК КМ как фактор реализации толерогенных свойств КИК

Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АлАТ - аланиламинотрансфераза АсАТ - аспартатаминотрансфераза ГСК - гемопоэтические стволовые клетки

БГКГ - биополимерный гетерогенный коллагенсодержащий гидрогель КИК - клеточноинженерная конструкция КМ - костный мозг

МББС - матрикс из биодеградируемого бактериального сополимера (3-

оксибутирата и Р-оксивалерата и полиэфира

ММСК - мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки

ММСК КМ - мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки

костного мозга

МСК - мезенхимальные стволовые (прогениторные) клетки

СПК - стволовые (прогениторные) клетки

ТИК - ткане-инженерная конструкция

ЩФ - щелочная фосфатаза

СС14 - четыреххлористый углерод

FCS - фетальная сыворотка телёнка

PBS - фосфатный буферный раствор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и экспериментальное исследование клеточно-инженерных конструкций печени для лечения печеночной недостаточности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Печеночная недостаточность занимает одно из первых место среди причин временной нетрудоспособности и инвалидизации [19], и приводит к преждевременной смерти. В последние десятилетия в России, как и во всем мире, отмечается постоянный рост заболеваемости, связанной с необратимым поражением печени [65]. Известно, что проблема лечения хронической печёночной недостаточности до настоящего времени остается не до конца решенной [198; 329; 400], поэтому высокая летальность при декомпенсированных поражениях печени существенно не снижается [17; 22; 59; 70; 109; 179; 199; 213]. Ранняя инвалидизация, особенно среди пациентов молодого трудоспособного возраста, указывает не только на недостаточную эффективность существующих консервативных и хирургических методов лечения данной патологии [58], но и на высокую социально-экономическую значимость проблемы, решение которой требует поиска, разработки и применения новых, более эффективных методов лечения печёночной недостаточности [8; 17; 179].

Общепринято, что единственным эффективным методом лечения больных с декомпенсированной печёночной недостаточностью, приводящим к выраженному клиническому эффекту с полной социальной реабилитацией больного, является трансплантация печени [103; 120; 130; 264; 346; 400]. Однако на пути осуществления необходимого количества таких операций стоит непреодолимое препятствие - повсеместный и возрастающий дефицит донорских органов, поэтому число пациентов, находящихся в листе ожидания, продолжает неуклонно возрастать [178; 389;]. Из-за этого смертность пациентов, находящихся в листе ожидания достигает 15-23-25% [22; 143; 178; 240; 248; 255; 261; 305].

Все вышеизложенное указывает на необходимость поиска новых, эффективных и доступных методов лечения печёночной недостаточности. В связи с этим возлагаются надежды на применение методов регенеративной медицины и тканевой инженерии для лечения тяжелых форм печёночной недостаточности [104; 143; 193; 236; 275; 277], в том числе используемых для коррекции состояния больных перед трансплантацией печени. К настоящему времени проведён ряд исследований по применению с этой целью клеток печени и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (МСК КМ). При этом оказалось, что после внутривенной трансплантации взвеси как изолированных гепатоцитов, так и стволовых клеток костного мозга, корригирующий эффект от их применения при печёночной недостаточности, особенно хронической, непродолжителен. Это обусловлено рядом причин, основная, из которых -отсутствие в используемой суспензии гепатоцитов всего спектра клеток, участвующих в регенерации, и прежде всего стволовых - непременных участников восстановительного морфогенеза печени [81; 92; 353]. В то же время внутривенное введение стволовых клеток не может обеспечить условий для их трансдифференцировки, адгезии и образования ассоциатов клеток, способных встраиваться в структуру печени, взаимодействовать между собой и длительно функционировать, стимулируя и поддерживая восстановительные процессы в поврежденной печени [196; 207;250; 274; 347].

Анализ причин непродолжительности сроков корригирующего действия трансплантации клеточных суспензий привел нас к необходимости разработки технологии изготовления имплантируемых в печень клеточно-инженерных конструкций (КИК), способных обеспечить образование и длительное функционирование клеточных ассоциатов из клеток донорской печени и стволовых клеток костного мозга за счет прикрепления используемых клеток на 3-мерных биосовместимых и биодеградируемых матриксах, являющихся одним из важных компонентов структуры КИК. Основываясь на этих положениях, можно полагать, что используя мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (ММСК КМ) и клетки печени при их сочетанной

доставки в печень с помощью биосовместимых и биодеградируемых ЗБ-матриксов, можно достигнуть увеличения сроков выживания клеток печени, используемых в составе КИК, повышения длительности их биорегуляторного, восстановительного и морфофункционального эффекта после имплантации в поврежденную печень.

В то же время, сообщений о динамике и эффективности коррекции печёночной недостаточности, особенно хронической, путем сочетанного применения клеток печени и ММСК КМ, иммобилизованных на матриксах, мы в литературе не обнаружили. Таким образом, отсутствие данных об эффективности и целесообразности использования сочетанного применения клеток печени и ММСК КМ в составе КИК для повышения эффективности существующих методов лечения пациентов с печёночной недостаточностью (в том числе пациентов, находящихся в листе ожидания на трансплантацию печени), обусловило актуальность данной работы и её медико-социальную значимость. Это позволило сформулировать цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Разработать технологию лечения печёночной недостаточности с помощью имплантируемых длительно функционирующих клеточно-инженерных конструкций печени и провести исследование ее эффективности в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Разработать способы изготовления клеточно-инженерных конструкций печени, состоящих из клеток печени, мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (ММСК КМ) и биоматрикса.

2. Установить целесообразность предварительного культивирования и сокультивирования клеток печени и ММСК КМ.

3. Отработать модель острой и разработать модель хронической печёночной недостаточности и хирургическую технику имплантации клеточно-инженерных конструкций печени в эксперименте.

4. Установить наиболее эффективный клеточный состав клеточно-инженерных конструкций печени, используемых при лечении острой и хронической печёночной недостаточности.

5. Изучить влияние имплантации клеточно-инженерных конструкций печени на течение острой печёночной недостаточности.

6. Сравнить эффективность лечения морфофункциональных проявлений хронической печёночной недостаточности при имплантации клеточно-инженерных конструкций печени с различными дозами и соотношениями клеток печени и ММСК КМ.

7. Определить на модели хронической печёночной недостаточности влияние имплантации клеточно-инженерных конструкций с клетками печени на регенераторные процессы в печени, по сравнению с трансплантацией только клеток печени.

8. На основании анализа результатов проведённого исследования разработать рекомендации по применению клеточно-инженерных конструкций печени для лечения печеночной недостаточности в клинике.

Научная новизна исследования

Созданы клеточно-инженерные конструкции печени, состоящие из клеток печени, ММСК КМ и биосовместимых, биодеградируемых матриксов. Определено наиболее эффективное соотношение компонентов КИК, которые обеспечивают длительное выживание и функциональную активность имплантируемого клеточного материала. Длительное функционирование КИК печени после имплантации является результатом их интегрирования печеночной тканью реципиента и позволяет КИК стать ключевым элементом формирования новых центров регенерации печени реципиента.

Впервые доказана возможность использования КИК для лечения печеночной недостаточности, обеспечивающего редукцию функциональных и структурных нарушений повреждённой печени (усиление процессов дефиброзирования печени) с восстановлением ее архитектоники.

Впервые достигнута длительная коррекция печеночной недостаточности при сочетанном использовании в составе КИК различных комбинаций как аутологичных, так и аллогенных клеток печени и ММСК КМ. При этом в печени реципиента развиваются процессы дефиброзирования, происходит пролиферация гепатоцитов, формирование новых желчных протоков и неоангиогенез.

Впервые показано, что использование аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в сочетании с аллогенными клетками печени в составе КИК, по-видимому, способствует развитию иммунной толерантности, что выражается повышением уровня Т-регуляторных клеток в организме. Благодаря этому не происходит отторжения имплантированных клеток печени в составе КИК, обеспечивается их длительное функционирование и торможение формирование фиброзной капсулы вокруг КИК.

Показано, что для обеспечения длительного функционирования клеточного материала в составе КИК необходимо перед иммобилизацией клеток на матрикс проводить предварительное сокультивирование клеток печени и ММСК костного мозга in vitro, и только после этого осуществлять имплантацию изготовленных КИК в повреждённую печень.

Теоретическая и практическая значимость работы

Предложен способ коррекции и лечения острой и хронической печеночной недостаточности, основанный на использовании принципов тканевой инженерии и регенеративной медицины. Способ предусматривает изготовление и имплантацию КИК печени, длительное функционирование которых способствует запуску восстановительной регенерации поврежденной печени реципиента и обеспечивает значительное снижение летальности животных с экспериментальной печеночной недостаточностью.

Разработан протокол изготовления КИК печени, способных длительно функционировать после имплантации, который включает предварительное сокультивирование клеток печени и ММСК KM in vitro и иммобилизацию их на матриксе.

Подтверждена целесообразность использования длительно функционирующих КИК печени для лечения как острой, так и хронической печеночной недостаточности в эксперименте.

Использование аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в сочетании с аллогенными клетками печени в составе КИК способствует развитию иммунной толерантности, что дает возможность существенно снизить интенсивность применяемой иммуносупрессии.

Результаты применения предложенного способа позволяют рекомендовать его для лечения и коррекции печеночной недостаточности, особенно при ее хроническом течении, в клинике. Предложенный способ может быть также использован в качестве «моста» в предтрансплантационном периоде у пациентов, находящихся в листе ожидания на трансплантацию печени.

Разработка универсальной технологии изготовления специализированных КИК открывает перспективу их применения не только при заболеваниях печени, но и для устранения морфофункциональных нарушений в других жизненно важных органах.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедре трансплантологии и искусственных органов ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, и служат руководством для работы в отделе экспериментальной трансплантологии и искусственных органов ФГБУ ФНЦТИО им.ак. В.И.Шумакова Минздрава России. Предложенная методология создания КИК используются при проведении научно-исследовательских работ по разработке новых клеточных технологий. Результаты диссертации используются и внедрены в ФГБУН ИОГен им. Н.И. Вавилова РАН при проведении научно-исследовательских работ по созданию новых биологических моделей для изучения генетических механизмов регуляции метаболизма метанола и этанола. Результаты диссертационной работы внедрены в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» в экспериментальных работах по лечению хронической печёночной

недостаточности. Материалы диссертации применяются при проведении научно-исследовательских работ в ФГУП ГосНИИгенетика по созданию новых биологических изделий для тестирования морфофункциональной активности изделий медицинского назначения. Полученные результаты используются ООО «СНОТРА» при разработке технологии создания КИК жизненно важных органов.

Полученные данные по коррекции и лечению печеночной недостаточности после положительных решений этического комитета и ученого совета ФГБУ ФНЦТИО им. ак. В.И.Шумакова Минздрава России могут быть рекомендованы в клиническую практику для коррекции и лечения печеночной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту

1.КИК, изготовленные путём иммобилизации различных комбинаций клеток печени и ММСК КМ на биополимерных биосовместимых матриксах, при имплантации в печень обеспечивают эффективную редукцию морфофункциональных нарушений в печени, возникающих при экспериментальной острой и хронической печёночной недостаточности.

2.Предварительное сокультивирование клеток печени и ММСК КМ на матриксе в течение 3 суток является непременным условием повышения функциональной и биорегуляторной активности этих клеток в составе КИК, причем оптимальным соотношением клеток печени и ММСК КМ является 5:1 при общем количестве 24x106 клеток/кг массы животного.

3.Высокие адгезивные свойства биодеградируемых биополимерных биосовместимых матриксов МББС и БГКГ, проявленные при предварительном сокультивировании их с клетками, позволяют рекомендовать эти матриксы для изготовления КИК печени.

4.При острой печёночной недостаточности имплантация КИК печени на основе матриксов МББС (вариант И) и БГКГ с иммобилизированными на них клетками печени и ММСК КМ в соотношении 5:1 предотвращает летальность и способствует более ранней коррекции функциональных нарушений в печени.

5.При хронической печёночной недостаточности имплантация в печень КИК на основе матрикса БГКГ с иммобилизированными на них клетками печени и ММСК КМ в соотношении 5:1 снижает летальность животных, способствует более ранней нормализации нарушенных функции печени, и переориентирует процессы регенерации печени с фиброзирующего типа на дефиброзирующий, а также усиливает пролиферацию гепатоцитов и новообразование сосудов и желчных протоков как в печени, так и в КИК. Осуществление процессов восстановительной регенерации печени при хронической печёночной недостаточности является результатом длительного (в течение 365 суток) сохранения жизнеспособности клеток в составе КИК.

6.Включение в состав КИК аутологичных ММСК КМ наряду с аллогенными клетками печени стимулирует не только пролиферацию гепатоцитов, образование новых сосудов и желчных протоков в печени и в самой КИК, но и способствует формированию иммунной толерантности, что проявляется повышением содержания Т-регуляторных клеток в крови и торможением образования фиброзной капсулы вокруг КИК.

Апробация работы состоялась 07.04.2015г. на совместном межлабораторном научном заседании в ФГБУ ФНЦТИО им.ак. В.И.Шумакова. Основные положения и результаты диссертации были доложены и обсуждены на: Austrotransplant congress (St.Wolfgang, 2007; Zell am See, 2008; Seefeld, 2009; Graz, 2011; Rust, 2012); ежегодной всероссийской и международной конференции: «Стволовые клетки и перспективы их использования» (Москва, 2007; 2008); Всероссийской конференции с международным участием «Иновационные технологии в трансплантации органов, тканей и клеток» (Самара, 2008); ESAO congress (Geneva, 2008; Porto, 2011; Glasgo, 2013); seventh international conference Benidorm (Spain, 2008); IV, V, VII Всероссийских съездах трансплантологов (Москва, 2008; 2010; 2014); городской научно-практической конференции «Клеточные технологии и регенеративная медицина в хирургии и трансплантологии» (Москва, 2009); Organ Donation Congress 10th ISODP & 16th ETCO (Berlin, 2009); Всеросийской конференции «Клеточные исследования и

технологии в современной биомедицине» (Тула, 2009); MISOT Expert Meeting (Rotterdam, 2010; Leuven 2011; Barselona, 2012); Всероссийской конференции «20 лет трансплантации печени в России» (Москва, 2010); 6th Central European gastroenterology meeting (Prag, 2010); ESSR congress (Geneva, 2010; Lille, 2012; Istambul, 2013; Budapest, 2014); BioStar 4th Congress on Regenerative Biology and Medicine (Stuttgart, 2010); APASTB 2010 Congress. 13th International Conference of Asia Pacific Association of Surgical Tissue Banks (Bukittinggi, 2010); 18th United European Gastroenterology Week (Barselona, 2010); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); Всероссийской научной конференции «Регенеративная биология и медицина» (Москва, 2011); Swiss experimental surgery symposium (SESS) (Geneva, 2012; Fribourg, 2013); V Всероссийском симпозиуме с международным участием. Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии (Уфа. -2012); ESOT and AST Joint Meeting. (Nice, 2012); The 4th Annual "Induced Pluripotent Stem Cells Event: Production and Utility in Regenerative Medicine and Other Applications". (London, 2013), XII Conference High medical technologies in XXI century: The modern achievements in cellular technologies and nanotechnologies. (Benidorm, 2013), ESOT congress (Viena, 2013), I Национальный Конгресс по регенеративной медицине. (Москва, 2013); симпозиуме «Новейшие методы клеточных технологий в медицине (Новосибирск 2014), Эстафета вузовской науки - 2014 Медицинский Форум «MedWAYS - перспективные научные направления - 2014» Научная платформа «Инвазивные технологии» (Москва 2014); объединенном пленуме Российского научного общества патофизиологов и научного совета по общей патологии и патофизиологии РАМН (Москва 2014).

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнялась в рамках отраслевых научных программ (МЗ и CP РФ №257 «Разработка и совершенствование искусственных и гибридных систем замещения функций организма») ФГБУ ФНЦТИО им.ак. В.И.Шумакова по следующим темам: «Использование клеточных ассоциатов, иммобилизованных на биодеградируемых носителях для коррекции

клинических проявлений хронической печеночной недостаточности», 20082012гг. регистрационный номер 01200800393 и государственного задания на осуществление научных исследований и разработок на 2012г. и плановый период 2013-2014гг. «Разработка и экспериментальное исследование тканеинженерных конструкций печени из ассоциатов клеток печени и биодеградируемых носителей». Часть работы выполнена в рамках проекта ФЦПИР 2014-2020 г.г. Минобрнауки России (№14.604.21.0001, идентификатор проекта RFMEFI60414X0001).

Объект исследований.

Экспериментальные животные (крысы). Исследование выполнено на 505 крысах и, в том числе с печеночной недостаточностью.

Методы исследования: хирургические, стендовые, гистологические, иммуногистохимические, морфометрические, биохимические,

иммунобиохимические и статистические методы (анализ полученных данных).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 83 научные работы, из них 18 статей в ведущих российских рецензируемых журналах. Получено 4 Российских патента на изобретения. [47; 48; 49; 50].

Личный вклад автора в проведенном исследовании

Автор самостоятельно сформулировал концепцию, цель, задачи и дизайн исследования. Результаты проведенной работы получены при непосредственном личном участии соискателя на всех ее этапах, в том числе при выборе методов исследования; заборе донорского материала и его обработке; проведении экспериментов, позволяющие решить поставленные задачи; статистической обработке полученных данных. Обобщение результатов исследования, их анализ и оформление, публикации результатов исследования, формулирование выводов и рекомендаций также проведены лично соискателем.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 257 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4

глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 405 источников: 92 отечественных и 313 иностранных. Диссертация содержит 126 рисунков и 25 таблицы.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (обзор литературы)

В последние десятилетия в России, как и во всем мире, наблюдается неуклонный рост острых и хронических заболеваний печени, в том числе тяжелых форм, которые приводят к увеличению летальности, а также социально значимым увеличением количества временно нетрудоспособных больных и больных, вышедших на инвалидность [19; 22; 70]. Смертность от хронической печеночной недостаточности по данным ВОЗ находится на пятом месте среди общих причин смертности от соматических заболеваний [17; 19; 83]. Единственно эффективным методом лечения таких больных, приводящим к выраженному клиническому результату с полной социальной реабилитацией больного, признана трансплантация печени [12; 13; 120; 130; 346].

Однако на пути расширенного осуществления этих операций, как в клиниках мира, так и в России стоит непреодолимое препятствие -повсеместный, постоянный и возрастающий дефицит донорских органов [261; 375]. Поэтому количество пациентов, находящихся в листе ожидания продолжает неуклонно расти [389]. И даже, несмотря на постоянное увеличение количества трансплантаций печени за счет расширения селекционных критериев для доноров [239], количество пациентов, которые умирают, так и не дождавшись донорского органа, увеличивается, и смертность в листе ожиданий у реципиентов печени достигает 15-23-25% [107; 143; 178; 240; 248; 255; 305; 375;].

В создавшейся ситуации совершенствование известных и разработка новых, более доступных и эффективных методов лечения печеночной недостаточности, обеспечивающих надежную клиническую и социальную реабилитацию больных, стало стратегической линией современной гепатологии.

Совершенствование методов терапии печёночной недостаточности началось с 70 годов прошлого столетия и продолжается вплоть до сегодняшнего дня.

В историческом аспекте совершенствование методов лечения печёночной недостаточности началось с разработки и применения аппаратных (экстракорпоральных) методов детоксикации на фоне базисной консервативной медикаментозной терапии с учетом патогенеза заболевания.

1.1.Экстракорпоральные (аппаратные) методы лечения печёночной

недостаточности

Для детоксикации организма при печёночной недостаточности стали применять эфферентные методы терапии: диализно-фильтрационные методы (гемодиализ, ультрафильтрация, гемофильтрация, гемодиафилътрация); выведение токсинов через естественные или искусственные полупроницаемые мембраны - перитонеальный диализ; сорбционные методы (гемосорбция, плазмаферез, плазмасорбция, осаждение токсинов на углях и искусственных смолах: гемо-(лимфо-, плазмо-) сорбция); лимфологические методы лечения (лимфосорбция, лимфодиализ, лимфофильтрация, лимфаферез, эндолимфатическое введение лекарственных средств) [82]. Кроме того, в настоящее время в клинической практике широко используют молекулярные абсорбирующие рециркулирующие системы (MARS) и модули для сепарации и адсорбции фракционированной плазмы (FPSA) - системы Prometheus. [167; 203].

Современное представление проблемы и накопленный опыт показывает, что временная поддержка функции печени с помощью эфферентных методов приводит к механическому удалению из крови или плазмы не только токсических веществ, но и аутокринных факторов регенерации печени. Недостаточно длительный клинический эффект и сохранение смертности на высоком уровне от применения эфферентных методов обусловлен тем, что при замещении крови больного кровью здорового донора в организм больного поступают факторы, блокирующие регенераторный процесс. Для повышения

эффективности эфферентных методов их применение необходимо сочетать с дополнительным введением в организм факторов, индуцирующих регенерацию печени. Так возник в конце 80 годов метод гибридной экстракорпоральной детоксикации, который стали дополнять перфузией через взвесь изолированных донорских гепатоцитов [9; 33; 52].

1.2.Использование экстракорпоральных перфузнонных систем -«биоискусственная печень» для лечения печеночной

недостаточности

Методом позволяющим увеличить массу действующей печеночной ткани явиляется применение клеток донорской печени в перфузионном контуре систем биоискусственной поддержки печени. В таких системах осуществляется инкубация клеток донорской печени в виде взвеси изолированных гепатоцитов, либо в виде фрагментов ткани здоровой донорской печени [111; 308;]. Клиническое применение такого метода началось в 80-90 годы прошлого столетия в основном с целью осуществления «моста» к трансплантации печени у больных с острой печёночной недостаточностью. Затем стали использовать «гибридные» системы для создания условий самостоятельного восстановления функций пораженной печени больного. [105; 111; 129; 141; 308]. Первое наблюдение описал в 1970 г. Abouna et al., когда больному с терминальной почечно-печеночной недостаточностью было выполнено последовательно 11 сеансов экстракорпоральных перфузии (10 перфузий через печень свиньи и 1 перфузия через трупную печень человека) в течение 10 недель.

В последующие годы экстракорпоральные системы «биоискусственная печень» использовали для временной поддержки функции тяжело пораженной печени как у больных, находящихся в листе ожидания на трансплантацию печени, так и у больных, которым не предполагалось выполнение такой операции [141]. Положительные результаты применения систем биоискусственной поддержки печени больного способствовали

совершенствованию конструкций биореакторов [94], т.к было показано, что при контакте с токсической кровью больного изолированные гепатоциты погибают в течение 30-60 минут [9; 90]. Было так же показано, что пролонгированная жизнеспособность и более высокая функциональная активность гепатоцитв может быть сохранена в течение 1-2 суток при инкубации в потоке токсичной крови/плазмы не изолированных гепатоцитов, а микрофрагментов ткани печени (Б<0,5 мм.) [58; 59; 66].

Для увеличения сроков жизнедеятельности гепатоцитов был предложен метод предварительного культивирования гепатоцитов на микроносителях, т.к. в естественных условиях гепатоциты живут в ассоциатах с другими клетками печени. Было показано, что длительно культивированные гепатоциты (1-4 недели) на атромбогенных микроносителях способны сохранять специфические функции: синтез альбумина [1], компонентов свертывающей системы, связывать билирубин и другие метаболиты [215]. При изучении жизнеспособности культивируемых гепатоцитов в биореакторах типа диализных колонок оказалось, что сроки сохранения их жизнеспособности несущественно различались и не превышали 1 часа [66]. Анализ этих сведений содержится в нашем обзоре [84]. Быстрая гибель взвеси изолированных гепатоцитов или микрофрагментов в биоискусственных экстракорпоральных системах объясняется несколькими причинами: разрушением интактной структуры ткани донорской печени, потерей гепатоцитами связи с межклеточным матриксом и печеночными клетками негепатоцитарного происхождения, а также отсутствием иммунологического барьера между культивируемыми донорскими гепатоцитами и иммунной системой больного, который особенно необходим для предотвращения губительного взаимодействия циркулирующих противопеченочных антител с культивируемыми гепатоцитами. Кроме того, в биореакторах экстракорпоральных систем не решается проблема длительного сохранения тканеспецифических функций культивируемых гепатоцитов, которые даже при благоприятных условиях культивирования, например, на микроносителях, сохраняют свои морфофункциональные свойства в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шагидулин, Мурат Юнусович, 2015 год

Список использованной литературы

1.Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: руководство /Г.Г. Автандилов. -Москва: Медицина, 1990. -384 с.

2.Биоактивные гетерогенные биополимерные гидрогели в тканевой инженерии и регенеративной медицине [Электронный ресурс] /В.И. Севастьянов [и др.] //Материалы I Национального Конгресса по регенеративной медицине. -Электрон, дан. - М.: -ISBN 978-5-906484-05-5. -2013. -1 электрон, опт. диск (CD-ROM). -С.229.

3.Биодеградируемый биополимерный материал ЭласшоПОБ™ для клеточной трансплантации /В.И. Севастьянов [и др.] //Перспективные материалы. -2004. -№ 3. -С.35-41.

4.Бочаров A.B. Использование культивируемых на микроносителе гепатоцитов для искусственного поддержания функции печени при ОПН: автореф. дисс. канд. биол. наук: 03.00.25 /Бочаров Александр Владимирович. -М., 1990. -23 с.

5.Бурых, М.П. Воксельное анатомическое моделирование внутренних органов человека /М.П. Бурых, P.C. Ворощук //Кшшчна анатом1я та оперативна х1рурпя. -2006.-№4 (5).-С. 115-118.

6.Волова Т. Г. Полиоксиалканоаты - биоразрушаемые полимеры для медицины: монография /Т.Г. Волова, В. И. Севастьянов, Е. И. Шишацкая. - 2-е изд., переработ, и доп. - Красноярск: Платина, 2006. - 288 с.

7. Выживание клеток печени, иммобилизированных на З-Бматриксах при моделировании печеночной недостаточности /М.Ю. Шагидулин [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2011.- №3 (XIII).- С.59-66.

8.Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение: руководство для врачей /под ред. А. В. Калинина, А. И. Хазанова. -М.: Миклош, 2007. - 600 с.

9.Гемоперфузия через взвесь живых донорских гепатоцитов при лечении тяжелой печеночной недостаточности /М.С. Маргулис [и др.] //Хирургия. -1987. -№2. -С.107-110.

10. Гистологическая оценка стадии и степени хронического гепатита /К. Ishak [et al] //Клиническая гепатология. -2010. -Т.2. -С.8-11.

11. Готье C.B. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов. /С.В.Готье. -М:- Триада, -2011. -470 с.

12. Готье C.B. Очерки клинической трансплантологии /С.В.Готье. -М: Триада, 2009. -357 с.

13. Готье C.B. Трансплантация печени /C.B. Готье, Б.А. Константинов, О.М. Цирульникова. -М: МИА. 2008. -246 с.

14. Гумерова A.A. Могут ли перисинусоидальные клетки быть региональными стволовыми (прогениторными) клетками печени? /A.A. Гумерова, А.П. Киясов //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2010. -№1 (V). -С.33-40.

15. Двухфазная динамика воздействия мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток (ММСК) костного мозга на печень при моделировании фиброзирующего гепатита /Н.А.Онищенко [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2011. -№3 (XIII). - С.51-58.

16. Двухфазная динамика коррекции хронического фиброзирующего гепатита мезенхимальными стромальными клетками костного мозга. /А.В.Люндуп [и др.] //Материалы Всероссийской научной конференции «Регенеративная биология и медицина». Москва. -2011. -С. 100-101.

17. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней: руководство для врачей. Т. 2. Болезни органов пищеварения /под ред. А.И. Хазанова. - М.: Медицина, 2003. - С. 281-306.

18. Дифференцировка in vitro клеток стромы костного мозга мыши в клетки предшественники нейронов и гепатоцитов /Е.А ГЦегельская [и др.] //Теорет. и экспер. мед. -Украина. -2002. -№1. -С. 16-20.

19. Дмитриева Т.В. Методические основы экспертизы временной и стойкой утраты трудоспособности при циррозе печени /Т.В. Дмитриева, В.Н. Дмитриев //Научные ведомости. Серия медицина. Фармация. -2010. -№10 (81) Выпуск 10. -С.97-102.

20. Звёздчатые клетки печени стимулируют дифференцировку МСК КМ мозга крысы в гепатоцитоах in vitro /A.A. Гумерова [и др.] //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2011.-№ 4 (VI). -С.1-10.

21. Значение дозы и сроков применения мезенхимальных стромальных клеток костного мозга для коррекции хронического фиброзирующего повреждения печени /А.В.Люндуп [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2012. - №XIV. Приложение. - С.ЗОЗ.

22. Ивашкин В.Т. Преждевременная смертность в Российской Федерации и пути ее снижения. Стратегия «шесть в четырех» /В.Т. Ивашкин, И.М. Уланова //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. -№ 1 (16). - С. 8-14.

23. Использование мезенхимальных клеток костного мозга для коррекции структуры и функции печени при хроническом гепатите /А.В.Люндуп [и др.] //Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» Москва. -2011. -С.459.

24. Использование ММСК различной онтогенетической зрелости для коррекции хронического фиброзирующего повреждения печени (экспериментальное исследование) /М.Ю. Шагидулин [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2013. -№3 (XV). -с.73-82.

25. Каркищенко Н. Н. Классические и альтернативные модели в лекарственной токсикологии //Биомедицина. -2006. -№4 (1). - с.5-23.

26. Каркищенко Н. Н. Основы биомоделирования /H.H. Каркищенко. М.: Изд-во ВПК, 2004. -608 с.

27. Киясов А.П. Мезенхимально-эпителиальная трансформация клеток Ито in vitro /А.П. Киясов., A.A. Гумерова, М.А. Титова //Клеточные технологии в биологии и медицине. -2006. -№3. -С. 150-153.

28. Климович В.Б. Стволовые клетки как иммуномодуляторы при использовании клеточных технологий: монография Клеточные технологии для регенеративной медицины /В.Б. Климович; под ред. Г. П. Пинаева, М. С. Богдановой, А. М. Кольцовой. - СПб.: Изд-во Политехи, ун-та, 2011. — С.54-66.

29. Колпащикова И.Ф. Влияние трансплантации клеток тимуса, костного мозга и селезенки на восстановительные процессы в патологически измененной печени /И.Ф. Колпащикова//Бюл.эксперим. биол. и мед.-1979. -№10. - С.477-480

30. Колпащикова И.Ф. Общие и местные изменения в организме при экспериментальном повреждении печени и ее регенерация: автореф. дис. докт. мед. наук: 14.00.16 /Колпащикова Инна Федоровна. -Казань, 1982. - 41с.

31. Компьютерные методы оценки качества и количества жизнеспособных адгезированных клеток на единице поверхности пленок и в единице объема трехмерного матрикса /Д.Н. Ливак [и др.] //Материалы ежегодной всероссийской и международной конференции: «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении». -Москва. -2007. -С.99-100.

32. Коррекция хронической печеночной недостаточности при трансплантации клеток печени в виде суспензии и клеточно-инженерных конструкций (экспериментальное исследование) /C.B. Готье [и др.] //Вестник РАМН. -2013. -№ 4. -С.44-51.

33. Корухов Н.Ю. Создание аппарата "вспомогательная печень" и его применение в комплексном лечении острой печеночной недостаточности: автореф. дис. докт. мед. наук: 14.00.41 /Корухов Николай Юрьевич. -М, 1989. -141 с.

34. Костный мозг как источник получения мезенхимальных клеток для восстановления терапии поврежденных органов /В.И. Шумаков [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2002. -№4. -С .3-6.

35. Костырев O.A. Роль регенераторных процессов в формировании экспериментального цирроза печени /O.A. Костырев //Арх. пат. - 1972. - № 10 (34). - С.59-64.

36. Костырев O.A. Экспериментальный цирроз печени, вызываемый малыми дозами CCI4 и влияние на его развитие гипер и гипотиреоза: автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.00.16 /Костырев Олег Александрович. - М. 1975. - 17 с.

37. Кухарчук А.Л. Стволовые клетки и регенеративно-пластическая медицина /А.Л. Кухарчук //Трансплантология. -2004. - №3 (7). - С.76—90.

38. Лебедева Ю.Н. Применение изолированных клеток печени для лечения больных с печеночной недостаточностью ЛО.Н. Лебедева, Н.П. Суббота, А.К. Кебкало //Украин. мед. журн. -2001. -№ 3. -С.104-111.

39. Лечение больных циррозом печени путем трансплантации стволовых клеток /Н.Г. Колосов [и др.] //Вопр. Реконструктивной и пластической хирургии. -2004.-№3/4.-С.52-53.

40. Люндуп А. В. Применение мезенхимальных стволовых клеток костного мозга при хроническом фиброзирующем повреждении печени (экспериментальное исследование): автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.01.24, 14.03.03 /Люндуп Алексей Валерьевич. -М., 2011. -150 с.

41. Марковцева М.Г. Пористые трехмерные носители для культивирования и трансплантации клеток на основе сополимера гидроксибутирата с гидроксивалератом /М.Г. Марковцева, Е.А. Немец, В.И. Севастьянов //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2006 - № 4. - С.83-88.

42. Медико-биологические свойства биодеградируемого материала ЭластоТЮБ /В.И. Севастьянов [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2004. -№ 2. - С.47-52.

43. Медико-биологические свойства полиоксиалканоатов - биодеградируемых бактериальных полимеров /В.И. Севастьянов [и др.] //Перспективные материалы. -2001. -№ 5. -С. 46-55.

44. Немец Е.А. Микро- и наноструктурные характеристики трехмерных пористых носителей ЭластоТЮБ® -3D /Е.А. Немец [и др] //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2008. -№ 3 (45). -С.345-347.

45. О роли синусоидальных клеток печени и клеток костного мозга в обеспечении регенераторной стратегии здоровой и поврежденной печени. (Аналитический обзор) /А.В.Люндуп [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2010.- №1 (ХП).- С.78-85.

46. Онищенко Н.А. Биологические резервы клеток костного мозга и коррекция органных дисфункций /Н.А. Онищенко; под общ. ред. В.И. Шумакова. -М. Лавр, 2009. -307 с.

47. Пат. 2425645 Российская Федерация, МПК А61В17/00 А61К35/28 А61К35/407А61Р1/16. Способ и трансплантат для лечения печеночной недостаточности /Готье C.B., Шагидулин М.Ю., Онищенко H.A., Крашенинников М.Е., Севастьянов B.C. заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU). -№ 2010110062 заявл. 18.03.2010; опубл.: 10.08.2011. Бюл. № 22.-17 с.

48. Пат. 2425646 Российская Федерация, МПК А61В17/00 А61К35/28 А61К35/407А61Р1/16. Способ и трансплантат для лечения печеночной недостаточности /Готье C.B., Шагидулин М.Ю., Онищенко H.A., Крашенинников М.Е., Севастьянов B.C. заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU). -№ 2010110063; заявл. 18.03.2010; опубл.: 10.08.2011. Бюл. № 22. -18 с.

49. Пат. 2425647 Российская Федерация, МПК А61В17/00 А61К35/28 А61К35/407А61Р1/16. Способ и трансплантат для лечения печеночной недостаточности /Готье C.B., Шагидулин М.Ю., Онищенко H.A., Крашенинников М.Е., Севастьянов B.C. заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU). -№ 2010110065; заявл. 18.03.2010; опубл.: 10.08.2011. Бюл. №22. -19 с.

50. Пат. 2425648 Российская Федерация, МПК А61В17/00 А61К35/28 А61К35/407А61Р1/16. Способ и трансплантат для лечения печеночной недостаточности /Готье C.B., Шагидулин М.Ю., Онищенко H.A., Крашенинников М.Е., Севастьянов B.C. заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова"

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU). -№ 2010110064; заявл. 18.03.2010; опубл.: 10.08.2011. Бюл. № 22. -19 с.

51. Пат. 31297 Украина, МПК A01N 1/02. Cnoci6 консервацй' печшки / Шагщулш М.Ю., Саенко В.Ф., Стефанов О.В., Солов'ев A.I., Гомоляко I.B., Деев В.А., Донцова JI.C., TpiropoBa I.B. заявитель и патентообладатель КНИИКЭХ Министерства здравоохранения Украины, опубл.: 15.12.2000.

52. Первый клинический опыт применения аппарата «всомогательная печень» /Н.Ю. Корухов [и др.] //Анестезиология и реаниматология. -1981. -№5. -С.36-40.

53. Пленочные системы ЭластоТЮБ с иммобилизованными стромальными клетками костного мозга оптимизируют условия регенерации поврежденных тканей /И.В. Потапов [и др.] //Клеточные технологии в биологии и медицине. -2005. -№ 3. - С.151-157.

54. Повреждения органов и тканей, требующие применения клеточных технологий //Клеточные технологии для регенеративной медицины /Н.А.Онищенко [и др.]; под ред. Г. П. Пинаева, М. С. Богдановой, А. М. Кольцовой. - СПб.: Изд-во Политехи, ун-та, 2011. - С.25-43.

55. Примеры экспериментально-клинического применения биосовместимых материалов в регенеративной медицине: Биосовместимые материалы (учебное пособие) /В.И. Севастьянов [и др.]; под ред. В.И. Севастьянова и М.П. Кирпичникова. -М.: МИА, 2011. -С. 237-252.

56. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени /А.Г. Рахманова, А. А. Яковлев, Е.Н. Виноградова - СПб: Спецлит, 2006. -413 с.

57. Роль мезенхимальных стромальных клеток костного мозга в регенерации токсически поврежденной печени крыс. /А.В.Люндуп [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2010.- Приложение.-№ХП.- С.291-292.

58. Рябинин В.Е. Использование искусственных систем жизнеобеспечения и клеточных технологий при лечении заболеваний печени: монография /В.Е. Рябинин, В.И.Супрун, С.И. Ткачев -Челябинск. - 2007. -147 е.,

59. Рябинин В.Е. Использование методов клеточной и эфферентной терапии при лечении печеночной недостаточности /В.Е. Рябинин //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2002. - №1. -С.42-49.

60. Саркисов Д.С. Об экспериментальных моделях болезней человека /Д.С. Саркисов //Эксперим. хирургия. - 1960. -№1 (З).-С. 3-8.

61. Саркисов Д.С. Пути восстановления цирротических изменений печени /Д.С. Саркисов, Л.С. Рубецкой - М., 1965. -С. 26-36.

62. Севастьянов В.И. Биоматериалы, системы доставки лекарственных веществ и биоинженерия /В.И. Севастьянов //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2009. -№ 3 (XI). -С.69-80.

63. Севастьянов В.И. Биосовместимые материалы: учебное пособие /В.И. Севастьянов, М.П. Кирпичников. -М.:МИА, 2011. -544 с.

64. Синусоидальные клетки печени и клетки костного мозга как компоненты единой функциональной системы регуляции восстановительного морфогенеза в здоровой и поврежденной печени /Н.А.Онищенко [и др.] //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2011. -№2 (VI). -С.73-87.

65. Современное состояние проблемы цирроза печени: постановление бюро отд-ння клин, медицины РАМН от 25.09.2008 //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологнн. - 2009. -№1 (19). - С. 87-88.

66. Соловьев В.В. Разработка биореактора для системы «биологическая искусственная печень»: автореф. дис. канд. биол. наук: 03.00.02 /Соловьёв Валерий Владимирович. М., 2001. - 17 с.

67. Сравнительное изучение динамики заживления глубоких ожоговых ран при использовании аллогенных фибробластоподобных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, иммобилизированных на биодеградируемых мембранах или снятых с культурального пластика. /М.Ф. Расулов [и др.] //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2005. -№2. - С.20-23.

68. Стволовые клетки при экспериментальном хроническом гепатите /A.M. Дыгай [и др.] //Клеточ.технол. в биол. и мед. -2007. -№1. -С. 26-29.

69. Стволовые/прогениторные клетки печени и костного мозга как регуляторы восстановительной регенерации поврежденной печени /А.В.Люндуп [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2010.- №2 (XII). - С.100-107.

70. Сторожаков Г.И. Анализ летальности у больных циррозом печени /Г.И. Сторожаков, H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров //Российский медицинский журнал. - 2009. - № 4. - С. 10-14.

71. Стромальные клетки костного мозга, иммобилизованные на мембранах ЭластоТЮБ, создают условия для регуляции процессов восстановительной регенерации /И.В. Потапов [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2005. -№ 3. - С.50.

72. Тканевая инженерия печени (современное состояние проблемы по данным зарубежной литературы) ЯО.С.Гулай [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2014. -№2 (XVI). -С.103-113.

73. Тканеспецифичные порошкообразные матриксы как технологическая основа для изготовления имплантируемых тканеинженерных эквивалентов поврежденных органов /Н.А.Онищенко [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов. Приложение. Материалы VII всероссийского съезда трансплантологов. -2014. -№XVI. -С.244.

74. Трансплантация аутогенных гемопоэтических стволовых клеток больным хроническими гепатитами /А.П. Киясов [и др.] //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2008. -№1 (3). -С.70-75.

75. Трансплантация клеточно-инженерных конструкций в печень обеспечивает длительную поддержку процессов восстановительной регенерации в поврежденной печени /М.Ю. Шагидулин [и др.] //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2013. -№2 (XV). -С.64-74.

76. Трансплантированные звёздчатые клетки печени участвуют в регенерации органа после частичной гепатэктомии без риска развития фиброза печени /А.К. Шафигулина [и др.] //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2011.-№3 (VII).-С. 169-172.

77. Трехмерные пористые матриксы для трансплантации клеток на основе биодеградируемого бактериального сополимера «Биопластотан» /В.И. Севастьянов [и др.] //Перспективные материалы. -2007. - № 6. - С. 5-10.

78. Трехмерные пористые матриксы для трансплантации клеток на основе биодеградируемого бактериального сополимера «Биопластотан» /В.И. Севастьянов [и др.] //Перспективные материалы. -2007. № 6. -С.5-10.

79. Участие клеток Ито в гистогенезе и регенерации печени /A.A. Гумерова [и др.] //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2007. —№4 (II). -С.39-46.

80. Фишер А. Физиология и экспериментальная патология печени /А. Фишер. — Будапешт: АН Венгрии, 1961 -230 с.

81. Черных Е.Р. Стволовые клетки в регенерации печени: новые подходы к лечению печеночной недостаточности /Е.Р. Черных, A.A. Останин, А.И. Пальцев //Гепатология. -2004. -№5. -С 24-33.

82. Чикотеев С. П. Очерки хирургии печени и поджелудочной железы поджелудочной железы: монография /С.П. Чикотеев, А.Н. Плеханов //Иркутск. -2002. -259с.

83. Чикотеев С. П., Плеханов А. Н. Печеночная недостаточность /С.П. Чикотеев, А.Н. Плеханов. -Иркутск, 2002. -260с.

84. Шагидулин М.Ю. Применение систем длительной вспомогательной поддержки печени и клеточной терапии печеночной недостаточности в качестве «моста» к трансплантации печени /М.Ю. Шагидулин, H.A. Онищенко, В.И. Шумаков //Анналы хирургической гепатологии. -2007. -№2.- С.112-115.

85. Шагидулин М.Ю. Современные методы лечения печеночной недостаточности в клинике перед трансплантацией печени /М.Ю. Шагидулин, H.A. Онищенко, В.И. Шумаков //Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2006.-№3.-С.56-62.

86. Шагидулин М.Ю. Трансплантация гепатоцитов как метод лечения печеночной недостаточности: экспериментальный и клинический опыт /М.Ю.

Шагидулин, Н.А. Онищенко, М.Е. Крашенинников //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2010.- №4 (XII).- С.53-60.

87. Шапдулш М.Ю. Анатом ¡я, xipypri4Ha техшка консерващУ та реперфузи печшки iuypiB в експеримент! /М.Ю. Шапдулш //Клппчна х1рурпя. -1997. -№ 34. -С.42-45.

88. Шапдулш М.Ю. Використання модел! ¡зольовано!' перфузп печшки щура для вивчення дГ1 фармаколопчних сполук на ж1ттед1яльшсть печшки в умовах imeMii та реперфуз1'1 /М.Ю. Шагщулш //Трансплантолопя. -2000. - №1 (1). -С.279-281.

89. Шумаков В.И. Биополимерные матриксы для искусственных органов и тканей /В.И. Шумаков, В.И. Севастьянов //Здравоохранение и медицинская техника. -2003. -№4. -С. 30-32.

90. Шумаков В.И. Лечение печеночной недостаточности перфузией крови больного через взвесь криоконсервированных гепатоцитов /В.И. Шумаков, B.C. Арзуманов, И. А. Онищенко //Хирургия. -1990. -№2. - С.113-116.

91. Щегельская Е.А. Стромальные клетки костного мозга и перспективы их использования в регенеративной медицине /Е.А Щегельская, Ю.Е. Микулинский //Трансплантология. -2004. -№3 (7). - С. 108—113.

92. Ярыгин К.Н. Роль резидентных и циркулирующих стволовых клеток в физиологической и репаративной регенерации печени /К.Н. Ярыгин //Патол. физиол. и экспер. Терапия. -2008. -№1. -С 2-7.

93. A combined procedure to deliver autologous mesenchymal stromal cells to patients with traumatic brain injury /Z.X. Zhang [et al]//Cytotherapy. -2008. -Vol.10. -P. 134-139.

94. A novel full-scale flat membrane bioreactor utilizing porcine hepatocytes Cell viability and tissue-specific functions /L. De Bartolo [et al.] //Biotechnol. Prog., -2000, -№16, -P.102-108.

95. A pharmacodynamic model of portal hypertension in isolated perfused rat liver /Т. Zhang [et al]//World J. Gastroenterol. -2012. -Vol.18. -P.472-478.

96. A pilot randomized controlled study used to evaluate efficacy of autologous bone marrow mononuclear cells transplantation in patients with advanced chronic liver disease /A.C. Lyra [et al] //Hepatology. -2007. -Vol.46 (Suppl 1). -P.271A.

97. A pilot study of ex vivo gene therapy for homozygous familial hypercholesterolemia /M. Grossman [et al.] //Nat. Med. -1995. -Vol.1. -P.1148-1154.

98. A rapid MTT colorimetric assay to assess the proliferative index of two Indian strains of Theileria annulata /B.C. Saravanan [et al] //Veterinary Parasitology. -2003. -Vol.113.-P.211-216.

99. A robust high-throughput sandwich cell-based drug screening platform /S. Zhang [et al]// Biomaterials. - 2011. -№ 4 (32). - P. 1229-1241.

100. A simple isolation and cryopreservation method for adult human hepatocytes /H. Hang [et al.] //Int J Artif Organs. -2009. -№10 (32). -P.720-727

101. A whole-organ regenerative medicine approach for liver replacement /A. Soto-Gutierrez [et al]//Tissue Eng. Part C. Methods. - 2011. -№ 6 (17). - P.677-686.

102. Activation of rat liver perisinusoidal lipocytes by transforming growth factors derived from myofibroblast-like cells. A potential mechanism of self perpetuation in liver fibrogenesis /M.G. Bachem [et al.] //J. Clin. Invest. -1992. -Vol.89. -P.19-27.

103. Acute liver failure: summary of a workshop /W.M. Lee [et al] //Hepatology. -2008. -Vol.47. -P. 1401-1415.

104. Advancement of Mesenchymal Stem Cell Therapy in Solid Organ Transplantation (MISOT) /M.J. Hoogduijn //Transplantation. -2010. -№2 (90). -P.124-126.

105. Alien J. W. Improving the next generation of bioartificial liver devices /J. W. Alien, S. N. Bhatia //Semm. Cell Dev. Biol .-2002. -Vol.13. -P.447.

106. Alison M R. Hepatic stem cells /M.R. Alison, C. Sarraf//J.Hepatol. -1998. -Vol.29. -P.678-683.

107. Alison M. Stem cells in liver regeneration, fibrosis and cancer: the good, the bad and the ugly M. Alison, S. Islam, S. Lim //J.Pathol. -2009. -Vol. 217. -P.282-298.

108. Allen K.J. Liver cell transplantation: The road to clinical application /KJ. Allen, H.E. Soriano //J. Lab. Clin. Med. -2001. -Vol.138. -P.298-312.

109. Anti-fibrotic effect of chorionic plate-derived mesenchymal stem cells isolated from human placenta in a rat model of CC14-injured liver: potential application to the treatment of hepatic diseases /MJ. Lee [et al] //J. Cell Biochem. -2010. -№111.6 (15). -P.1453-63.

110. Assessing porcine liver-derived biomatrix for hepatic tissue engineering /P. Lin [et al] // Tissue Eng. - 2004. -№ 7-8 (10). - P. 1046-1053.

111. Assessment and improvement of liver specific function of the AMC-bioartificial liver /M.P. Van de Kerkhove [et al]//Ann. Surg. -2005, -№28, -P.617-630.

112. Autocrine and paracrine effects of WNT signaling on human liver cell types in vitro /A. Schulze [et al]//J.of Hepatology. -2012. - supl.№2 (56). - P. 171.

113. Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: short-term and long-term outcomes /L. Peng [et al] //Hepatology. -2011. -Vol.54. -P.820-828.

114. Autologous CD34+ and CD133+ stem cells transplantation in patients with end stage liver disease /H. Salama [et al] //World J. Gastroenterol. -2010. -Vol.16. -P.5297-5305.

115. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in 48 patients with end-stage chronic liver diseases /H. Salama [et al] //Cell Transplant. -2010. -Vol.19. -P. 14751486.

116. Autologous infusion of expanded mobilized adult bone marrow-derived CD34+ cells into patients with alcoholic liver cirrhosis /M. Pai [et al] //Am. J. Gastroenterol. -2008. -Vol.103. -P. 1952-1958.

117. Availability of bone marrow stromal cells in three-dimensional coculture with hepatocytes and transplantation into liver-damaged mice /M. Takeda [et al]//J. Biosci. Bioeng. -2005. -№1 (100). -P.77-81.

118. Avidin-biotin binding-based cell seeding and perfusion culture of liver-derived cells in a porous scaffold with a three-dimensional interconnected flow-channel network/H. Huang [et al] //Biomaterials. -2007. -Vol.28. -P.3815-3823.

119. Badylak S. Decellularized liver for repair of tissue and treatment of organ deficiency/S. Badylak//Patent US 2004/0176855 Al. - September 9. -2004.

120. Bansal S. Acute liver failure /S. Bansal, A. Dhawan. //Indian J. Pediatr. -2006. Vol.73.-P.931-934.

121. Berry M.N. High-yield preparation of isolated rat liver parenchymal cells: a biochemical and fine structural study /M.N. Berry, D.S. Friend //J. Cell Biol. -1969. -Vol.43.-P.506-520.

122. Biochemical and molecular characterization of hepatocyte-like cells derived from human bone marrow mesenchymal stem cells on a novel three-dimensional biocompatible nanofibrous scaffold /S. Kazemnejad [et al] //J Gastroenterol Hepatol. -2009. -№ 2 (24). - P.278-287.

123. Biotransformation of cyclophosphamide in post-implantation rat embryo culture using maternal hepatocytes in co-culture /J.H. Peereboom-Stegeman [et al] //Pharmacol. Toxicol. -1991. -№1 (69). -P.47-51.

124. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells /В.Е. Petersen [et al] // Science. - 1999. - Vol. 284, N 5417. -P. 1168-1170.

125. Bone marrow multipotent mesenchymal stem cells do not reduce fibrosis or improve function in a rat model of severe chronic liver injury /А.В. Carvalho [et al.] //Stem Cells. -2008. -Vol.26. -P. 1307-1314.

126. Bone marrow-derived cells express matrix metalloproteinases and contribute to regression of liver fibrosis in mice /R. Higashiyama [et al.] //Hepatology. -2007. -Vol.45. -P.213-222.

127. Bone-marrow-derived cells cultured in serum-free medium reduce liver fibrosis and improve liver function in carbon-tetrachloride-treated cirrhotic mice /Т. Iwamoto [et al] //Cell Tissue Res. -2013. -№3 (351). -P.487-495.

128. Borenstein J. T. Engineering tissue with BioMEMS / J. T. Borenstein, G. Vunjak-Novakovic //IEEE Pulse. - 2011. -№ 6 (2). - P.28-34.

129. Bridging a patient with acute liver failure to liver transplantation by the AMC-bioartificial liver /М.Р. Van de Kerkhove [et al]//Cell Transplant. -2003. -Vol.12. -P.563-568.

130. Carithers R.L. Jr: Liver transplantation. American association for the study of liver diseases /R.L. Carithers //Liver Transpl. -2000. -Vol. 6. -P. 122-135.

131. CD hepatic stellate cells are progenitor cells /C. Kordes [et al] //Biochem. Biophys. Res. Commun. -2007. -№2(352). -P.410-417.

132. Cell fusion is the principal source of bone-marrow derived hepatocytes /X. Wang [et al]//Nature. -2003. -Vol.422. -P.897-901.

133. Cell microencapsulation technology: towards clinical application /A. Murua [et al] //J. Contro.l Release. - 2008. -№ 2 (132). - P.76-83.

134. Cell migration into scaffolds under co-culture conditions in a microfluidic platform /S. Chung [et al.] //Lab. Chip. - 2009. -№ 2 (9). - P.269-275.

135. Cell therapy with bone marrow cell for liver cirrhosis /1. Sakaida [et al] //J. Electrophoresis. -2006. -Vol 50. -P.7-12.

136. Cells and materials for liver tissue engineering /Y. S. Li [et al] //Cell Transplant. - 2013. -№ 4 (22). - P.685-700.

137. Characterization and clinical application of human CD34+ stem/progenitor cell populations mobilized into the blood by granulocyte colonystimulating factor //M.Y. Gordon [et al.] //Stem Cells. -2006. -Vol.24. -P. 1822-1830.

138. Chen Y. Transplantation of human hepatocytes cultured with deleted variant of hepatocyte grown factor prolongs the survival of mice with acute liver failure /Y. Chen, N. Kobayashi, S. Suzuki //Transplantation. 2005. -Vol.79. - P.1378-1385.

139. Chistiakov D. A. Liver regenerative medicine: advances and challenges /D.A. Chistiakov//Cells Tissues Organs. - 2012. -№ 4 (196). - P. 291-312.

140. Clinical and laboratory evaluation of patients with end-stage liver cell failure injected with bone marrow-derived hepatocyte-like cells /M.E. Amer [et al.] //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2011. -Vol.23. -P.936-941.

141. Clinical application of bioartificial liver support systems /M.P. Van de Kerkhove [et al]//Ann. Surg. -2004, -Vol.240. -P.216-230.

142. Clinical applications of blood-derived and marrow-derived stem cells for nonmalignant diseases /R.K. Burt [et al.] //JAMA. J. Am. Med. Assoc. -2008. -Vol.299. -P.925-936.

143. Clinical applications of hepatocyte transplantation /G. Pietrosi [et al] //World J. Gastroenterol. -2009. -№17 (15). -P.2074-2077.

144. Clinical Trials.gov. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://clinicaltrials.gov. (Accessed April 2010).

145. Cold-preserved rat liver viability testing by proton nuclear magnetic resonance relaxometry /Е. Moser [et al] //Transplantation. - 1992. -№3 (53). (Mar). - P. 536-540.

146. Comparison of biological characteristics of marrow mesenchymal stem cells in hepatitis В patients and normal adults /L. Peng [et al] //World J. Gastroenterol. -2007. -Vol.13.-P. 1743-1746.

147. Construction of a portal implantable functional tissue-engineered liver using perfusion-decellularized matrix and hepatocytes in rats /J. Bao [et al.] //Cell Transplant. -2011. -Vol.20. -P.753-766.

148. Controlled formation of heterotypic hepatic micro-organoids in anisotropic hydrogel microfibers for long-term preservation of liver-specific functions /М. Yamada [et al]//Biomaterials. - 2012. -№ 33 (33). - P.8304-8315.

149. Correction of liver fibrosis by bone marrow mesenchymal stromal cells (MSCs) /А. Lyundup [et al] //Abstract book of MISOT 4 th Expert Meeting. -2012. - P.21.

150. Current status of stem cell therapy for liver diseases /B.S Souza [et al]//Cell Transplant. -2009. -Vol.18. -P.1261-1279.

151. Daley W.P. Extracellular matrix dynamics in development and regenerative medicine /W.P. Daley, S.B.Peters, M. Larsen //J. Cell Sci. -2008. -№121 (1) Pt 3. -P.255-264.

152. Davis M. W. Toward development of an implantable tissue engineered liver /M.W. Davis, J.P. Vacanti J. P.//Biomaterials. - 1996. - № 3 (17). - P.365-372.

153. Decellularization for whole organ bioengineering /J.E. Arenas-Herrera [et al.] //Biomed Mater. -2013. Vol.8(l):014106.

154. Decellularized liver matrix as a carrier for the transplantation of human fetal and primary hepatocytes in mice /Т. Zhou [et al]//Liver Transpl. - 2011. - № 4 (17). -P.418-427.

155. Decellularized Rhesus Monkey Kidney as a Three-Dimensional Scaffold for Renal Tissue Engineering /Н. Karina [et al] //Tissue Engineering. -2010. -Part A. Vol. 16. -P.2207-2216.

156. Delivery of whole liver-equivalent hepatocyte mass using polymer devices and hepatotrophic stimulation /S. Uyama [et al]//Transplantation. - 1993. -№ 4 (55). -P.932-935.

157. Demetriou A.A. Hepatocyte transplantation: a potential treatment for liver disease /А.А. Demetriou, A.Felcher, A.D. Moscioni // Dig. Dis. Sci. -1991. -№36. -P. 1320-1326.

158. Dendritic cell-expanded, islet-specific CD4+ CD25+ CD62L+ regulatory T cells restore normoglycemia in diabetic NOD mice /K.V. Tarbell [et al]//J. Exp. Med. -2007.-№1 (204). P. 191-201.

159. Derivation of hepatocytes from bone marrow cells of mice after radiation induced myeloablation /N.D Theise [et al]//Hepatology. -2000. -Vol.31. -P.235-240.

160. Development of cell therapy using autologous bone marrow cells for liver cirrhosis /I. Sakaida [et al] //Med. Mol.Morphol. -2005. -№4 (38). -P.197-202.

161. Dhawan A.. Hepatocyte transplantation for liver based metabolic disorders /А. Dhawan, R. R. Mitry, R. D. Hughes //J. Inherit. Metab. Dis. -2006. -Vol.29. -P.431-435.

162. Differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells into hepatocyte-like cells on nanofibers and their transplantation into a carbon tetrachloride-induced liver fibrosis model /А. Piryaei [et al] //Stem Cell Rev. - 2011. - № 1 (7). - P. 103-118.

163. Differentiation of human adipose stromal cells into hepatic lineage in vitro and in vivo /M.J. Seo [et al]//Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005; -Vol.328. -P. 258264.

164. Differentiation of human embryonic stem cells on three-dimensional polymer scaffolds /S. Levenberg [et al] //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003. - № 22 (100). -P.12741-12746.

165. Ectopic expression of murine CD47 minimizes macrophage rejection of human hepatocyte xenografts in immunodeficient mice /J. Waern [et al]//J.of Hepatology. -2012. -№2 supl. (56). - P.74.

166. Effect of cell-cell interactions in preservation of cellular phenotype: cocultivation of hepatocytes and nonparenchymal cells /S.N. Bhatia [et al.] //FASEB J. -1999. -Vol.13.-P.1883-1900.

167. Effect of extracorporeal liver support by MARS and Prometheus on serum cytokines in acute-on-chronic liver failure /V. Stadlbauer [et al]//Critical Care. -2006. -№ 6 (10). -P.1-8.

168. Effect of hyaluronan on engeneered articular cartilage extracellular matrix gene expression in 3-dimensional collagen scaffolds /F. Allemann [et al.] //J. Biomed. Mater. Res. - 2001. - Vol. 55. - P. 13-19.

169. Effect of varied release kinetics of the osteogenic thrombin peptide TP508 from biodegradable polymeric scaffolds on bone formation in vivo II /L.E. Hedberg [et al.] //J. Biomed. Mater. Res. - № 4 (72A). -2005. - P. 343-353.

170. Effective expansion of alloantigen-specific FoxP3+ CD25+ CD4+ regulatory T cells by dendritic cells during the mixed leukocyte reaction /S. Yamazaki [et al]//PNAS. -2006. -№8 (103). -P.2758-2763.

171. Efficacy of engineered liver tissue based on poly-L-lactic acid scaffolds and fetal mouse liver cells cultured with oncostatin M, nicotinamide, and dimethyl sulfoxide /J. Jiang [et al] //Tissue Eng. - 2004. - № 9-10 (10). - P.1577-1586.

172. Eiseman B. Treatment of liver failure. In Read AE, ed. Colston Papers No. 19 The Liver./B. Eiseman - London: Butterworths, 1967. -279 p.

173. Engineering extracellular matrix structure in 3D multiphase tissues /B.M. Gillette [et al.] //Biomaterials. -2011. -Vol.32. -P.8067-8076.

174. Engineering functional two- and three-dimensional liver systems in vivo using hepatic tissue sheets /K. Ohashi [et al] //Nat. Med. -2007. -Vol.13. -P.880-885.

175. Enhancement of liver-specific functions of primary rat hepatocytes co-cultured with bone marrow cells on tissue culture-treated polystyrene surfaces /H. Ijima [et al] //J. Artif. Organs. -2005. -№2 (8). -P. 104-109.

176. Epc In 3D Culture Of Huc-Mmsc For The Treatment Of Clf /I.N. Saburina [et al] //Abstract book of 49th Congress of the European Society for Surgical Researc. -2014. Budapest.-P.391.

177. Epimorphin expression and stellate cell status in mouse liver injury /R. Yoshino [et al]//Hepatol. Res. -2006. -Vol.34. -P.238—249.

178. Eurotransplant international foundation. Annual Report [Электронный ресурс] 2011, 2012,2013. - Режим доступа: www.eurotransplant.nl/files/statistics.

179. Evaluation of a simplified staging system for prognosis of hepatocellular carcinoma /W.Y. Lui //J. Formos Med. Assoc. - 2009. -№4 (98).- P. 248-253.

180. Evaluation of Methods of Hepatotrophic Stimulation in Rat Heterotopic Hepatocyte Transplantation Using Polymers / P.M. Kaufmann [et al] //J.of Pediatric Surgeru.-1999.-Vol.34.-P.l 118-1123.

181. Evaluation of two cross-linked collagen gels implanted in the transected spinal cord /R. Marchand [et al] // Brain Res. Bull. - 1993. - № 3-4 (30). - P. 415-422.

182. Experience of microbiological screening of human hepatocytes for clinical transplantation /S.C Lehec [et al] //Cell Transplant. -2009. -№8 (18). -P.941-947

183. Expression of extracellular matrix genes in cultured hepatic oval cells: an origin of hepatic stellate cells through transforming growth factor beta? /Р. Wang [et al]//Liver Int. -2009. -Vol.29. -P.575—584.

184. Expression of hepatocyte-like phenotypes in bone marrow stromal cells after HGF induction /P.P. Wang [et al]//Biochem. Biophys. Res. Commun. -2004. -№3 (320).-P. 712-716.

185. Expression of stem cell factor and its receptor, c-kit, during liver regeneration from putative stem cells in adult rat /К. Fujio [et al.] //Lab. Invest. -1994.-Vol.70. -P.511-516.

186. Extracellular matrix remodeling at the early stages of liver regeneration in the rat /Т.Н. Kim [et al] //Hepatology. -1997. -№4 (26). -P.896—904.

187. Fabrication of 3D hepatic tissues by additive photopatterning of cellular hydrogels /V. Liu Tsang [et al] //FASEB J. - 2007. 3 (21). - P.790-801.

188. Fabrication of viable tissue-engineered constructs with 3D cell-assembly technique IY. Yan [et al]//Biomaterials. - 2005. -№29 (26). - P. 5864-5871.

189. Fate-mapping evidence that hepatic stellate cells are epithelial progenitors in adult mouse livers /L. Yang [et al]//Stem Cells. -2008. -Vol. 26. -P..2104-2113.

190. Fausto N. Oval cells and liver carcinogenesis: an analysis of cell lineages in hepatic tumors using oncogene transfection techniques /N. Fausto //Prog. Clin. Biol. Res. -1990. -Vol.331. -P.325-334.

191. Feasibility and safety of autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in patients with advanced chronic liver disease /A.C. Lyra [et al] //World J Gastroenterol. -2007. -Vol.13. -P.1067-1073.

192. Fibroblast growth factor-4 and hepatocyte growth factor induce differentiation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells into hepatocytes IX.Q. Kang [et al] //World J. Gastroenterol. -2005. -№47 (11). -P.7461—7465.

193. Fisher R.A. Human hepatocyte transplantation: Worldwide results /R.A. Fisher, S.C. Strom //Transplantation. -2006. -Vol.82. -P.441^49.

194. Forbes S. J. Stem cell therapy for chronic liver disease—choosing the right tools for the job /S.J. Forbes //Gut. -2008. -Vol.57. -P. 153-155.

195. Fox I. J.Hepatocyte transplantation /I.J. Fox, J.R. Chowdhury //American Journal of Transplantation. -2004. -Vol.4. -P.7-13.

196. Fox I J. Hepatocyte transplantation /I.J. Fox, J.R. Chowdhury //J. Hepatol. -2004. -Vol.40. -P.878-886.

197. Fox I.J. To be or not to be: generation of hepatocytes from cells outside the liver /I.J. Fox, S.C. Storm//Gastroenterology. -2008. -Vol.134. -P.878-881.

198. Friedman S.L. Evolving challenges in hepatic fibrosis /S.L. Friedman //Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. -2010. -№8 (7). -P.425-436.

199. Friedman S.L. Hepatic fibrosis—overview /S.L. Friedman //Toxicology. -2008b. -Vol. 254.-P. 120-129.

200. Friedman S.L. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver /S.L. Friedman //Physiol. Rev. -2008. -Vol.88. -P. 125—172.

201. Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes /M. Alvarez-Dolado [et al.] //Nature. -2003. -Vol.425. -P.968-972.

202. Generation of a vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant /T. Takebe [et al]//Nat Protoc. -2014. -№ 2 (9). - P. 396-409.

203. Gonwa T. A. Should MARS and PROMETHEUS be Used in Patients with Liver Disease? /T.A. Gonwa //Seminars in Dialysis. - 2014. - Vol. 27. - P.228-231.

204. Granulocyte colony-stimulating factor and interleukin-1 p are important cytokines in repair of the cirrhotic liver after bone marrow cell infusion: comparison of humans and model mice /Y. Mizunaga [et al] //Cell Transplant. -2012. -№11 (21). -3.23632375.

205. Grompe M. Adult liver stem cells. Essentials of stem cell biology /M. Grompe //Elsevier. -2009. -Vol.34. -P.285-298.

206. Growth factor/heparin-immobilized collagen gel system enhances viability of transplanted hepatocytes and induces angiogenesis /Y.T. Hou //J. Biosci. Bioeng. -2011. - № 3 (112). - P. 265-272.

207. Gupta S. Therapeutic potential of hepatocyte transplantation /S. Gupta, R.J. Chowdhury//Cell & Developmental Biology. -2002. -Vol.13. -P.439-446.

208. Hammond J.S. Scaffolds for liver tissue engineering /J.S. Hammond, I.J. Beckingham, K.M. Shakesheff //Expert Rev. Med. Devices. -2006. -Vol.3. -P.21-27.

209. Hanada S. Soluble factor-dependent in vitro growth and maturation of rat fetal liver cells in a three-dimensional culture system /S. Hanada, N. Kojima, Y. Sakai //Tissue Eng Part A. - 2008. -№ 1 (14). - P.149-160.

210. Hematopoietic stem cells mobilized by granulocyte colony - stimulating factor partly contribute to liver graft regeneration after partial orthotropic liver transplantation /F. Liu [et al] //Liver Transpl. -2006. -№7 (12). -P.l 129-1137.

211. Hepatic cell transplantation. Technical and methodological aspects /E. Pareja [et al] //Cir. Esp. -2010. -Vol.87. -P.139-147.

212. Hepatic differentiation of mouse embryonic stem cells in a bioreactor using polyurethane/spheroid culture /K. Matsumoto [et al] // Transplant Proc. - 2008. -№ 2 (40).-P. 614-616.

213. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma. An. audit of 344 patients /E.C. Lai [et al] //Am. Surg. - 2005. -№ 3 (221). - P. 291-298.

214. Hepatic stellate cells modulate the differentiatin of bone marrow mesenchymal stem cells into hepatocyte-like cells /X. Deng [et al.] //J. Cell. Physiol. -2008. -Vol.217.-P.138-144.

215. Hepatic Tissue Engineering on 3-Dimensional Biodegradable Polymers within a Pulsatile Flow Bioreactor /É. Töröka [et al]//Digestive Surgery. -2001. -Vol.18. -P. 196-203

216. Hepatocyte transplantation as a bridge to orthotopic liver transplantation in terminal liver failure /S.C. Strom [et al]//Transplantation. -1997. -Vol.63. -P.559-569.

217. Hepatocyte transplantation for liver-based metabolic disorders /R.R. Mitry [et al] //J. Inherit. Metabol. Dis. -2006. -№2-3 (29). -P.431-435.

218. Hepatocyte Transplantation in Acute Liver Failure /B.M. Bilir [et al.] //Liver Transplantation. -2000. -Vol. 6. -P.32-40.

219. Hepatocyte transplantation in rats with decompensated liver cirrhosis/N. Kobayashi [et al] //Hepatology. -2000. -Vol.31. -P.851-857.

220. Hepatocyte transplantation in Swine using prevascularized polyvinyl alcohol sponges /T. Takeda [et al]//Tissue Eng. - 1995. -№ 3 (1). - P.253-262.

221. Hepatocyte transplantation using biodegradable matrices in ascorbic acid-deficient rats: comparison with heterotropically transplanted liver grafts /S. Uyama [et al]//Transplantation.-2001.- Vol.7.- P. 1-7.

222. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells /M.R. Alison [et al.] //Nature. -2000. -Vol. 406. - P. 257.

223. Hepatocytic differentiation of mesenchymal stem cells in cocultures with fetal liver cells /C. Lange [et al] //World J. Gastroenterol. -2006. -№15 (12). -3.2394-2397.

224. Hepatoprotective Effect of Syringic Acid and Vanillic Acid on CCl4-Induced Liver Injury/A. Itoh [et al] //Biol. Pharm. Bull. -2010. -№6 (33). -P.983—987

225. Higgins G.M. Experimental pathology of the liver: I. Restoration of the liver of the white rat following partial surgical removal /G.M. Higgins, R.M. Anderson //Arch. Pathol. -1931. -Vol. 12. -P. 186-202.

226. Hollister S.J. Porous scaffold design for tissue engineering /S.J. Hollister //Nat. Mater. -2005. -Vol.4, -p.518-524.

227. Houlihan D.D. Critical review of clinical trials of bone marrow stem cells in liver disease /D.D. Houlihan, P.N. Newsome //Gastroenterology. -2008. -Vol.135. -P.438-450.

228. Houweling D. A. Collagen containing neurotrophin-3 (NT-3) attracts regrowing injured corticospinal axons in the adult rat spinal cord and promotes partial functional recovery /D. A. Houweling, A. J. Lankhorst, W. H. Gispen //Exp. Neurol. - 1998. - № 1 (153).-P.49-59.

229. Human hepatocyte isolation and transplantation into an athymic rat, using prevascularized cell polymer constructs /M. Fontaine [et al.] //Pediatr.Surg. -1995.-№1 (30). -P.56-60.

230. Human hepatocytes: isolation, culture, and quality procedures /D. Knobeloch [et al] //Methods Mol. Biol. -2012. -Vol.806. -P.99-120.

231. Human leukocyte antigen-G5 secretion by human mesenchymal stem cells is required to suppress T lymphocyte and natural killer function and to induce CD4+CD25+ high FOXP3+ regulatory T cells /Z. Selmani [et al] //Stem Cells. -2008 -Vol. 26. -P.212-222.

232. Human Liver Bioengineering Using a Whole Liver Decellularized Bioscaffold /P.M. Baptista [et al.] //Methods Mol. Biol. - 2013. - Vol.1001. - P. 289-298.

233. Human mesenchymal stem cells as a two-edged sword in hepatic regenerative medicine: engraftment and hepatocyte differentiation versus profibrogenic potential /L.V. Bonzo [et al.] //Gut. -2008. -Vol. 57. -P.223-231.

234. Human MMSC as a two-edged sword in hepatic regenerative medicine engraftment and hepatocyte differentiation versus profibrogenetic potential /L.V. Di Bonzo [et al.] //Gut. - 2008. - Vol.57. - P.223-231.

235. Human-scale whole-organ bioengineering for liver transplantation: a regenerative medicine approach /H. Yagi [et al]//Cell Transplant. - 2013. - № 2 (22). - P.231-242.

236. Immunomodulation of hepatic stellate cells by mesenchymal stem cells /B. Parekkadan [et al]//Biochem. Biophys. Res. Commu. -2007a, -Vol.363. -P.247-252. Poll D.

237. Implications of the immunoregulatory functions of mesenchymal stem cells in the treatment of human liver diseases /H. Lin [et al] //Cellular & Molecular Immunology. -2011.-Vol.8.-P. 19-22.

238. Improved liver function in patients with liver cirrhosis after autologous bone marrow cell infusion therapy /S. Terai [et al]//Stem cells. -2006. -№10 (24). -P.2292-2298

239. Improved results of liver transplantation from extended criteria donors by shortening of the preservation, warm ischemic and operative time /Y.G. Moysyk [et al] //Transplant international -2007. -Vol.20. Supl.2. -P.275.

240. Improvement in survival associated with adult-to-adult living donor liver transplantation /C.L. Berg [et al.] //Gastroenterology. -2007. -Vol. 133. -P. 18061813.

241. Improvement of liver fibrosis by infusion of cultured cells derived from human bone marrow /H. Tanimoto [et al]//CeIl Tissue. Res. -2013. -№3 (354). -P.717-728.

242. Improvement of liver function in liver cirrhosis patients after autologous mesenchymal stem cell injection: a phase I-II clinical trial /P. Kharaziha [et al] //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2009. -Vol.21. -P. 1199-1205.

243. In vitro and in vivo biocompatibility studies of a recombinant analogue of spidroin 1 scaffolds /M. M. Moisenovich [et al] //Journal of biomedical materials research. -2011. -Vol. 96. -P. 125-131

244. In vitro hepatic differentiation of human mesenchymal stem cells /K.D. Lee [et al] //Hepatology. -2004. -Vol.40. -P. 1256-1259.

245. In vivo biocompatibility studies. 1. The cage implant system and biodegradable hydrogel /R. Marchant [et al] //J. Biomed. Mater. Res. - 1983. - Vol. 17. - P. 301-325.

246. Infusion of autologous bone marrow mononuclear cells through hepatic artery results in a short-term improvement of liver function in patients with chronic liver

disease: a pilot randomized controlled study /A.C. Lyra [et al] //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2010. -Vol.22. -P.33-42.

247. Inhibition of apoptosis of activated hepatic stellate cells by tissue inhibitor of metalloproteinase-1 is mediated via effects on matrix metalloproteinase inhibition /F.R. Murphy [et al] //J. Biol. Chem. -2002. -Vol.277. -P. 11069-11076.

248. International figures on organ donation and transplantation - 2011 //Newsletter Transplant. 20101. -№1 (6).- P.14-17.

249. Intramuscular transplantation of engineered hepatic tissue constructs corrects acute and chronic liver failure in mice /N. Navarro-Alvarez [et al] //J Hepatol. - 2010. - № 2 (52). - P.211-219.

250. Isolated hepatocyte transplantation for Crigler-Najjar syndrome type 1 /G. Ambrosino [et al.] //Cell Transplant. -2005. -Vol.14. -P. 151-157.

251. Isolation of bone marrow-derived stem cell line with high proliferation potential and its application for preventing acute fatal liver failure /M. Miyazaki [et al] //Stem Cells. - 2007. - Vol.25. -P.2855-2863.

252. Isolation of human fetal liver progenitors and their enhanced proliferation by three-dimensional coculture with endothelial cells /A. Xiong [et al]// Tissue Eng Part A. - 2008. -№ 6 (14). - P. 995-1006.

253. Isolation of human hepatocytes from livers rejected for liver transplantation on a national basis: results of a 2-year experience /U. Baccarani [et al.] //Liver Transpl. -2003. Vol.9.-P.506-512.

254. Kallis Y.N. Bone marrow stem cells and liver disease /Y.N. Kallis, M.R. Alison, S.J. Forbes //Gut 2007. -Vol.56. -P.716-724.

255. Kim W.R. Benefits of "the benefit model" in liver transplantation /W.R. Kim, WK. Kremers //Hepatology. -2008. -Vol.48. -P.697-698.

256. Kordes C. Canonical Wnt signaling maintains the quiescent stage of hepatic stellate cells /C. Kordes, I. Sawitza, D. Haussinger //Biochem. Biophys. Res. Commun. -2008. -Vol.367. P-l 16-123.

257. Kordes C. Hepatic stellate cells support hematopoiesis and are liver-resident mesenchymal stem cells /C. Kordes [et al] //Cell Physiol. Biochem. -2013. -Vol.31. -P.290-304.

258. Kordes C. Hepatic stem cell niches /C. Kordes, D.Häussinger //J. Clin. Invest. -2013. -Vol.23. —P. 1874—1880.

259. Kulig K. M. Hepatic tissue engineering /K .Kulig M., J. P. Vacanti //Transpl Immunol. - 2004. -№ 3-4 (12). - P.303-310.

260. Lake J. Hepatocyte transplantation /J.Lake //N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. -P.1463-1465.

261. Limits to liver transplantation in the UK /S.P. Pereira [et al] //Gut. - 2008. - Vol. 42.-P. 883-885.

262. Lineage restriction of human hepatic stem cells to mature fates is made efficient by tissue-specific biomatrix scaffolds /Y. Wang [et al]//Hepatology. - 2011. -№ 1 (53). -P. 293-305.

263. Liver regeneration in the rats with retrorsine induced hepatocellular injury proceeds through a novel cellular response /G.L. Gordon [et al.] //Am. J. Pathol. -2000.-Vol. 156.-P. 607-619.

264. Liver transplantation /P. Frei [et al.] //Ther. Umsch. -2011. -№4 (68). -P.219-224.

265. Liver-assist device with a microfluidics-based vascular bed in an animal model /W. M. Hsu [et al] //Ann. Surg. - 2010. - Vol. 252, № 2. - P.351-357.

266. Long-term clinical results of autologous infusion of mobilized adult bone marrow derived CD34+ cells in patients with chronic liver disease /N. Levicar [et al] //Cell Prolif. -2008. -Vol.41. -P.l 15-125.

267. Long-term culture of primary human hepatocytes with preservation of proliferative capacity and differentiated functions /N. Katsura [et al] //J. Surg. Res. -2002. -№106.-P.l 15-123.

268. Long-term culture of primary rat hepatocytes with high albumin secretion using membrane-supported collagen sandwich /S. Motoyuki [et al]// Cytotechnology. -1993.-№3 (11).-P. 213-218

269. Long-term differentiated function of heterotopically transplanted hepatocytes on three-dimensional polymer matrices /U. Kneser [et al] //J. Biomed. Mater. Res. - 1999. -№ 4 (47). - P:494-503.

270. Long-term engraftment of hepatocytes transplanted o biodegradable polymer sponges /DJ. Mooney [et al] //Biomed Mater Res. -1997. -Vol.37. -P. 413-420.

271. Low circulating regulatory T-cell levels after fcute rejection in liver transplantation /A. Demirkiran [et al] //Liver transplantation. -2006. -Vol.12. -P.277-284.

272. Malhi H. Hepatocyte transplantation: new horizons and challenges /H. Malhi, S. Gupta. //J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. -2001. -Vol.8. -P.40-45.

273. Matrix composition and mechanics of decellularized lung scaffolds /T.H. Petersen [et al] // Cells Tissues Organs. -2012. -№3 (195). -P.222-231.

274. Mazaris E.M. Hepatocyte transplantation: a review of worldwide clinical developments and experiences / E.M. Mazaris, C.T. Roussos, V.E. Papalois //Exp. Clin. Transplant. -2005. -Vol.3. -P.306-315.

275. Mesenchymal stem cellderived molecules directly modulate hepatocellular death and regeneration in vitro and in vivo. /B. Parekkadan [et al] //Hepatology 2008 -№47. -P. 1634-1643.

276. Mesenchymal stem cells can induce long-term acceptance of solid organ allografts in synergy with low-dose mycophenolate /F.C. Popp [et al] //Transplant Immunology. -2008. -Vol.20. - P.55-60.

277. Mesenchymal Stem Cells in Solid Organ Transplantation (MiSOT) Fourth Meeting: Lessons Learned from First Clinical Trials /M. Franquesa [et al.] //Transplantation. -2013.-№3 (96).-P.234-238.

278. Metabolic activity of microcarrier attached liver cells after intraperitoneal transplantation during severe liver insufficiency in the rat /D. K. Bosman [et al.] //J Hepatol. - 1989. -№ 1 (9). - P.49-58.

279. Method for the decellularization of intact rat liver /T. Shupe [et al]//Organogenesis. - 2010. -№ 2 (6). - P.134-136.

280. Meyer D.H. Modulation of hepatic lipocyte proteoglycan synthesis and proliferation by Kupffer cell-derived transforming growth factors type beta 1 and type alpha /D.H. Meyer, M.G. Bachem, A.M. Gressner //Biochem. Biophys. Res. Commun. -1990. -Vol.171. -P.l 122-1129.

281. Michalopoulos G.K. Liver regeneration: Molecular mechanisms of growth control /G.K. Michalopoulos //FASEB J.-1990.-Vol.l04.-P.176

282. Microfabrication of three-dimensional engineered scaffolds /J.T. Borenstein [et al.] //Tissue Eng. -2007. -№ 8 (13). - P.1837-1844.

283. Microfluidic devices for studying heterotypic cell-cell interactions and tissue specimen cultures under controlled microenvironments /I.K. Zervantonakis [et al]//Biomicrofluidics. - 2011. -№ 1 (5). - P. 13406.

284. Mito M. Hepatocyte transplantation in man /M. Mito, M. Kusano, Y. Kawaura //Transplant. Proc. -1992. -Vol.24. -P.3052-3053.

285. Mitry R.R. Progress in human hepatocytes: isolation, culture & cryopreservation /R.R. Mitry, R.D. Hughes, A. Dhawan //Semin. Cell Dev. Biol. -2002. Vol.13. -P.463-467.

286. Mole M.L. High-performance liquid chromatographic assay of biphenyl metabolism by hepatocytes cultured in an embryo/hepatocyte co-culture medium /M.L Mole, L.Sanders, L.A. Oglesby //Anal. Biochem. -1988. -№175/1(15). -P.74-84.

287. Mooney D. J. Cell delivery mechanisms for tissue repair /D. J Mooney., H. Vandenburgh //Cell Stem Cell. - 2008. -№ 3 (2). - P.205-213.

288. Mori T. Portal circulation and the function of hepatocytes during ex vivo perfusion of the rat liver preserved for six hours after core cooling /T. Mori, M. Honzumi //Surg.Today. -1992. -№2 (22). - P. 143-148.

289. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays /T. Mosmann//J. Immunol. Methods -1983. -Vol.65. -P.55-63.

290. Multiorgan, multi lineage engraftment by a single bone marrow derived stem cell /D.S. Krause [et al] //Cell. -2001. -Vol.105. -P.369-377.

291. Multipotent adult progenitor cells from bone marrow differentiate into functional hepatocyte-like cells /R.E. Schwartz [et al]//J Clin Invest. - 2002. -№ 10 (109). - P. 1291-1302.

292. Multipotential nestin-positive stem cells isolated from adult pancreatic islets differentiate exocrine and hepatic phenotypes /H. Zulewski[et al]//Diabetes. -2001. -Vol.50.-P.521-533.

293.Nahmias Y. Integration of technologies for hepatic tissue engineering / Y. Nahmias, F. Berthiaume, M.L. Yarmush //Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. -2007. -Vol.103.-P.309-329.

294. Naka S. Bioartificial liver support system using porcine hepatocytes entrapped in a three-dimensional hollow fiber module with collagen gel: an evaluation in the swine acute liver failure model /S. Naka, K. Takeshita, T. Yamamoto // Artif. Organs. -1999. -Vol. 23.-P. 822-828.

295. Normal hepatocytes correct serum bilirubin after repopulation of Gunn rat liver subjected to irradiation/partial resection /C. Guha [et al.] //Hepatology. -2002. -Vol.36. -P.354-362.

296. Obtaining of vascularized microtissues for cell transplantation /A.A. Gorkun [et al.] //XII Conference High medical technologies in XXI century: The modern achievements in cellular technologies and nanotechnologies. - Benidorm: Spain. -2013.-P.36.

297. Ohashi K. Hepatocyte transaplantation: clinical and experimental application /K. Ohashi, F. Park, M. A. Kay//J.Mol.Med.-2001. -Vol.79. -P.617-630.

298. Okano T. Current Progress of Cell Sheet Tissue Engineering and Future Perspective /T. Okano //Tissue Eng. Part A. - 2014.10.1089/ten.tea.2013.0783.

299. One liver, three recipients: segment IV from split-liver procedures as a source of hepatocytes for cell transplantation /R.R. Mitry [et al] //Transplantation. -2004. -Vol.77.-P. 1614-1616.

300. Organ printing: tissue spheroids as building blocks /V. Mironov [et al] //Biomaterials. - 2009. - Vol. 30, № 12. - P.2164-2174.

301. Organ reengineering through development of a transplantable recellularized liver graft using decellularized liver matrix /B. E. Uygun [et al]// Nat Med. - 2010. -№ 7 (16).-P. 814-820.

302. Park K.M. Systemic decellularization for multi-organ scaffolds in rats /K.M. Park, H.M. Woo //Transplant. Proc. -2012. -Vol.44(4). -P.l 151-1154.

303. Perfusion-based microfluidic device for three-dimensional dynamic primary human hepatocyte cell culture in the absence of biological or synthetic matrices or coagulants /V.N. Goral [et al.] //Lab. Chip. - 2010. - № 24 (10). - P.3380-3386.

304. Perfusion-decellularized matrix: using nature's platform to engineer a bioartificial heart /H.C Ott [et al] //Nat. Med. -2008. -№2 (14). -P.213-221.

305. Perkins J.D. Quality of life after liver transplantation for acute hepatic failure /J.D. Perkins //Liver Transpl. -2007. -Vol. 13. -P.1604-1605.

306. Phase 1 human trial of autologous bone marrow-hematopoietic stem cell transplantation in patients with decompensated cirrhosis /M. Mohamadnejad [et al]//World J. Gastroenterol. -2007. -Vol.13. -P.3359-3363.

307. Phase 1 trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis /M. Mohamadnejad [et al] //Arch. Iran Med. -2007. -Vol.10. -P.459-466.

308. Phase I clinical trial with the AMC-bioartificial liver /M.P. Van de Kerkhove [et al]//Int. J. Artif. Organs, -2002, -№25, -P.950-959.

309. Pleiotrophin/heparin-binding growth-associated molecule as a mitogen of rat hepatocytes and its role in regeneration and development of liver /K. Asahina [et al.] //Am. J. Pathol. -2002. -Vol.160. -P.2191 —2205.

310. Pless G. Improvement of the Cold Storage of Isolated Human Hepatocytes /G. Pless, I.M. Sauer, U. Rauen //Cell Transplantation. -2012. -Vol. 21. -P. 23-37.

311. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow /Y. Jiang [et al] //Nature. -2002. -Vol.418. -P.41—49.

312. Portal application of autologous CD133+ bone marrow cells to the liver: a novel concept to support hepatic regeneration. /W.T. Knoefel [et al] //Stem Cells. -2005. -Vol.23.-P.463-470.

313. Portal vein embolization and autologous CD133+ bone marrow stem cells for liver regeneration: Initial experience /G. Furst [et al.] //Radiology. -2007. -Vol.243. -P.171-179.

314. Present status and perspectives of cell-based therapies for liver diseases /A. Nussler [et al] //J. Hepatol. -2006. -Vol.45. -P. 144-159.

315. Primary hepatocytes: current understanding of the regulation of metabolic enzymes and transporter proteins, and pharmaceutical practice for the use of hepatocytes in metabolism, enzyme induction, transporter, clearance, and hepatotoxicity studies /N.J. Hewitt [et al.] //Drug Metab. Rev. -2007. -Vol.39. -P. 159234.

316. Primary human hepatocytes on biodegradable poly(l-lactic acid) matrices: a promising model for improving transplantation efficiency with tissue engineering /E. Torok [et al]//Liver Transpl. - 2011. -№ 2 (17). - P. 104-114.

317. Production of purified polyhydroxyalkanoates (PFIAs) for applications in contact with blood /V.I. Sevastianov [et al]//J. Biomater. Sci. Polymer Edn. -2003, -№10 (14). -P. 1029-1042

318. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo /E. Lagasse [et al] //Nat. Med. -2000. -Vol.6. -P. 1229-1234.

319. Radial flow hepatocyte bioreactor using stacked microfabricated grooved substrates /J. Park [et al] //Biotechnol. Bioeng. -2008. -№99 (2). -P.455-467.

320. Randolph D.A. CD4+ CD25+ regulatory T cells and their therapeutic potential /D.A. Randolph, C.G. Fathman //Annu Rev. Med. -2006. -Vol.57. -P.381-402.

321. Ranucci C.S. Polymer substrate topography actively regulates the multicellular organization and liver-specific functions of cultured hepatocytes /C.S. Ranucci, P.V. Moghe //Tissue Eng. -1999 -Vol.5. -P.407-420.

322. Rapid hepatic fate specification of adipose-derived stem cells and their therapeutic potential for liver failure /A. Banas [et al.] //J. Gastroenterol. Hepatol. -2009. -Vol.24. -P.70-77.

323. Reconstruction of 3D stacked-up structures by rat small hepatocytes on microporous membranes /R. Sudo [et al]//FASEB J. -2005. -№ 12(19). -P. 1695-1697.

324. Regeneration of toxic damaged liver in rats after introduction of mesenchymal stromal bone marrow cells /L. Lazebnik [et al] //18th United European Gastroenterology Week. Book of Abstracts. -2010. -P 108.

325. Regulatory T cells in transplantation /H. Waldmann [et al]//Semin Immunol. -2006.-Vol.18.-P.l 11-119.

326. Replacement of liver function in rats by transplantation of microcarrier-attached hepatocytes /A.A. Demetriou [et al.] //Science. - 1986. - № 4769 (233). - P.l 190-1192.

327. Rescue therapy by portal infusion of autologous stem cells in a case of drug-induced hepatitis /A. Gasbarrini [et al.] //Dig. Liver Dis. -2007. -Vol.39. -P.878-882.

328. Restoration of liver function in Gunn rats without immunosuppression using transplanted microencapsulated hepatocytes /V. Dixit [et al.] //Hepatology. - 1990. -№ 6 (12). - P.1342-1349.

329. Results of biomedical investigations of PHB and PHB/PHV fibers [T. Volova [et al]//Biochem. Eng. J. -2003. -№ 3736. -P. 1-9.

330. Role of biomaterials, therapeutic molecules and cells for hepatic tissue engineering /K. S. Vasanthan [et al]//Biotechnol. Adv. - 2012. -№ 3 (30). - P.742-752.

331. Ross B.D. Perfusion techniques in biochemistry. A Laboratory manual in the use of isolated perfused organs in biochemical experimentation /B.D. Ross //Oxford. -1972.- Clarendon.-P.37-40.

332. Sachlos E. Making tissue engineering scaffolds work. Review: the application of solid freeform fabrication technology to the production of tissue engineering scaffolds /E. Sachlos, J.T. Czernuszka //Eur. Cell. Mater. -2003. -Vol.30. -P.29-39.

333. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses /S. Sakaguchi //Annu Rev. Immunol. -2004. -Vol.22. -P.531-562.

334. Sakaida I. Autologous bone marrow cell infusion therapy for liver cirrhosis /1. Sakaida//J. Gastroenterol. Hepatol. -2008. -№9 (23). -P.1349-1353.

335. Schaffler A. Concise review: adipose tissue-derived stromal cells—basic and clinical implications for novel cell-based therapies /A. Schaffler, C. Buchler //Stem Cells. -2007. -Vol.25. -P.818-827.

336. Scheffold A. Competition for cytokines: T(reg) cells take all /A. Scheffold, K.M. Murphy, T. Höfer //Nat. Immunol. -2007. -№12 (8). -P. 1285-1287.

337. Schleimer K. Organkonservierung und orthotrope Rattenlebertransplantation /K. Schleimer, H.U. Spiegel, D. Kranz//PABST.-1995.-P. 17-56.

338. Seglen O. Preparation of isolated rat liver cells /0. Seglen//Methods. Cell. Biol. -1976.- Vol.13.-P.29-83.

339. Selective proliferation of rat hepatocyte progenitor cells in serum-free culture /O. Chen [et al.] //Nat. Protoc. -2007. -Vol. 2. -P.l 197-1205.

340. Sell S. Is there a liver stem cell? /S. SelWCancer Res. -1990. -Vol.50. -P.3811-3815.

341. Sequential exposure to cytokines reflecting embryogenesis: The key for in vitro differentiation of adult bone marrow stem cells into functional hepatocyte-like cells /S. Snykers [et al]//Toxicol. Sei. -2006. -Vol.94. -P.235—239.

342. Serial transplantation revealsthe stem-cell-like regenerative potential of adult mouse hepatocytes /K. Overturf [et al] //Am. J. Pathol. -1997.-Vol.151. -P.1273-1280.

343. Sevastianov V.l. Research and development of bioartificial organs and tissues by using biopolymer materials /V.l. Sevastianov //J. Guangdong Non-Ferrous Metals. -2005.-№2-3 (15). -P.53-59.

344. Sevastianov V.l. Biopolymer implants for high-technology assistance in the field of replacement and regenerative medicine /V.l. Sevastianov, V.N. Vasilets, I.I. Agapov //Rare metals. -2009. -Vol. 28. - P.84-86.

345. Shibayama Y. Role of sinusoidal pressure in the development of vacuolation in the liver cells /Y. Shibayama, K. Hashimoto, K. Nakata //J.Pathol.-1990. -№1 (162).-P.77-81.

346. Single-center experience with liver transplantation from controlled non-heart-beating donors: a viable source of grafts /P. Muiesan [et al] //Ann. Surg. -2005. Vol.242. -P.732-738.

347. Smets F. Cell transplantation in the treatment of liver diseases /F. Smets, M. Najimi, E.M.Sokal //Pediatr Transplantation. -2008. -Vol.12. -P.6-13.

348. Sokal E.M. Liver transplantation for inborn errors of liver metabolism /EM. Sokal//J. Inherit. Metab. Dis. -2006. -Vol. 29. -P.426-430.

349. Spatio-temporal control of hepatic stellate cell-endothelial cell interactions for reconstruction of liver sinusoids in vitro /J. Kasuya [et al] //Tissue Eng. Part A. - 2012. -№9-10(18).-P. 1045-1056.

350. Stability of hydrogels used in cell encapsulation: An in vitro comparison of alginate and agarose /M. S. Shoichet [et al]//Biotechnol. Bioeng. - 1996. - Vol. 50. - P. 374-381.

351. Status and prospects of liver cirrhosis treatment by using bone marrow-derived cells and mesenchymal cells /S. Terai [et al]//Tissue Eng. Part. B. Rev. -2014. -№3 (20). -P.206-210.

352. Stem cell mobilization and collection in patients with liver cirrhosis /S. Lorenzini [et al] //Aliment. Pharmacol. Ther. -2008. -Vol.27. -P.932-939.

353. Stem cell therapy for liver disease: parameters governing the success for using bone marrow mesenchymal stem cells /T.K. Kuo [et al] //Gastroenterology. -2008. -Vol.134.-P.2111-2121.

354. Stem cell therapy improves the outcome of liver resection in cirrhotics /A.Ismail [et al] //J. Gastrointest. Cane. -2010. -Vol.41. -P. 17-23.

355. Streetz K.L. Hepatic parenhymal replacement in mice by transplantated allogenic hepatocytes is facilitated by bone marrow transplantation and mediated by CD+ cells /K.L. Streetz, R. Doyonnas, D. Grimm //Hepatology. - 2008. - Vol.47. -P.706-718.

356. Strom S.C. Hepatocyte transplantation for the treatment of human disease /S.C. Strom, J.R. Chowdhury, I.J. Fox //Semin. Liver Dis. -1999. -Vol.19. -P.39-48.

357. Stutchfield B.M. Prospects for stem cell transplantation in the treatment of hepatic disease /B.M. Stutchfield, SJ. Forbes, S.J. Wigmore //Liver Transpl. -2010. -Vol.16.-P.827-836.

358. Sudo R. Multiscale tissue engineering for liver reconstruction /S. Sudo //Organogenesis. -2014. -Vol. 10, -№ 2. - P.48-55.

359. Sumimoto R. A rat liver preservation experiment [letter] /R. Sumimoto, S. Goto, N. Kamada//Transplantation. - 1990.-№1 (50). - P. 178-179.

360. Sumimoto R. Attempted application of the two-layer storage method to liver preservation (letter) /R. Sumimoto, N.V. Jamieson, N. Kamada //Transplantation. -1990. -№5 (49). - P. 1027-1028.

361. Survival and function of hepatocytes on a novel three-dimensional synthetic biodegradable polymer scaffold with an intrinsic network of channels /S.S. Kim [et al] //Ann Surg. - 1998. - Vol. 228, № 1. - P. 8-13.

362. Takami T. Advanced therapies using autologous bone marrow cells for chronic liver disease /T. Takami, S. Terai, I. Sakaida //Discov. Med. -2012. -№74 (14). -P.7-12.

363. Takami T. Stem cell therapy in chronic liver disease /T. Takami, S. Terai, I. Sakaida//Current Opinion in Gastroenterology. -2012. -Vol.28. -P.203-208.

364. Tan W. Microfluidic patterning of cells in extracellular matrix biopolymers: effect of channel size, cell type, and matrix composition on pattern integrity /W. Tan, M. S. Desai, T. A. Desai //Tissue Engineering. - 2003.- № 2 (9). - P. 255-268.

365. Terai S. Autologous bone marrow cell infusion therapy for liver cirrhosis patients /S. Terai, I. Sakaida //J. Hepatobiliary Pancreat. Sci. -2011. -№1 (18). -P.23-25.

366. Terai S. Current status of autologous bone marrow cell infusion therapy for liver cirrhosis patients /S. Terai, I. Sakaida //Hepatol. Res. -2008. -Vol.38. -P.72-75.

367. Textbook of Hepatology /J. Rodes [et al] //Blackwell Publishing Ltd, 2007.

368. TGF-b regulates in vivo expansion of Foxp3-expressing CD4+ CD25+ regulatory T cells responsible for protection against diabetes /Y. Peng [et al] //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2004. -Vol.101. -P.4572-4577.

369. The bone marrow functionally contributes to liver fibrosis /F.P. Russo [et al] //Gastroenterology. -2006. -Vol.130. -P. 1807-1821.

370. The isolated perfused rat liver: standardization of a time-honoured model /M. Bessems [et al.] //Lab. Anim. -2006. -Vol.40. -P.236-246.

371. The liver as a stem cell and lineage system /S.H. Sigal [et al]//Am. J. Physiol. -1992. -Vol.263. P.-139-148.

372. The niche of stellate cells within rat liver /1. Sawitza [et al] //Hepatology. -2009. -Vol.50. -P. 1617—1624.

373. The origin and liver repopulating capacity of murine oval cells. /X. Wang [et al]//Proc Nati Acad Sei USA. - 2003.-Vol.100[Suppl 1].-P.l 1881-11888.

374. The therapeutic potential of bone marrow-derived mesenchymal stem cells on hepatic cirrhosis /L.J. Dai [et al.] //Stem Cell Res. -2009. -№1 (2). -3.16-25.

375. The UNOSOPTN waiting list and donor registry /A.M. Harper [et al.] //Clin. Transpl. - 2008. - Vol. 3. - P. 73-90.

376. The use of whole organ decellularization for the generation of a vascularized liver organoid /P.M. Baptista [et al.] //Hepatology. - 2011. - № 2 (53). - P.604-617.

377. The using of mesenchymal bone marrow stem cells for recovery liver regeneration /A. Lyundup [et al] //APASTB 2010 Congress. -Book of Abstracts 13th International Conference of Asia Pacific Association of Surgical Tissue Banks.-2010. -P.7-8.

378. Theise N.D. Liver stem cells: the fall and rise of tissue biology /N.D. Theise //Hepatology. - 2003. Vol.38. -P.804-806.

379. Therapeutic potential of bone marrow-derived mesenchymal stem cells on experimental liver fibrosis /M.T.A. Aziz [et al.] //Clin. Biochem. -2007. -Vol.40. -P.893-899.

380. Tissue specific synthetic ECM hydrogels for 3-D in vitro maintenance of hepatocyte function /A. Skardal [et al]//Biomaterials. -2012. -Vol.33. -P.4565-4575.

381. Transplantation liver cells and multipotent mesenchymal stromal cells for correction and treatment of hepatic failure /M. Shagidulin [et al]//Medimond. International Proceedings. -2010. -P.83-86.

382. Transplantation of a fetal liver cell-loaded hyaluronic acid sponge onto the mesentery recovers a Wilson's disease model rat /T. Katsuda [et al] //J. Biochem. -2010.-№3 (148).-P.281-288.

383. Transplantation of allogeneic hepatocytes without immunosuppression: long-term survival /P. Balladur [et al.] //Surgery. - 1995. -№ 2 (117). - P.189-194.

384. Transplantation of bone marrow cells reduces CCU-induced liver fibrosis in mice /1. Sakaida [et al] //Hepatology. -2004. -№6 (40). -P.1304-1311.

385. Transplantation of encapsulated hepatocytes during acute liver failure improves survival without stimulating native liver regeneration /А. Sgroi [et al]//Cell Transplant. -2011. -№11-12 (20).-P.l791-1803.

386. Transplantation of human hepatocytes /S.C. Strom [et al]//Transplant. Proc. -1997. -Vol.29. -P.2103-2106.

387. Transplantation of mesenchymal stem cells for the treatment of liver diseases, is there enough evidence? /R.P. Meier [et al] //Stem Cell Res. -2013. -№3 (11). -P.1348-1364.

388. Transplantation of microcarrier-attached hepatocytes into 90 % partially hepatomized rats /А. Demetriou [et al.] //Hepatology.-1988.-Vol.8.-P. 1006-1009

389. United Network for Organ Sharing. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www. unos.org.

390. Use of decellularized porcine liver for engineering humanized liver organ /О. Barakat [et al.] //J. Surg. Res. -2012. -№1 (173). -P.l 1-25.

391. Van der Vliet H.J. IPEX as a result of mutations in FoxP3 //H.J. Van der Vliet, E.E. Nieuwenhuis //Clin. Dev. Immunol. -2007. -P.89017.

392. Vascular endothelial growth factor-releasing scaffolds enhance vascularization and engraftment of hepatocytes transplanted on liver lobes /А. Kedem [et al] //Tissue Eng. - 2005. -№ 5-6 (11). - P.715-722.

393. Vascularised human tissue models: a new approach for the refinement of biomedical research /J. Schanz [et al]//J. Biotechnol. - 2010. -№ 1 (148). - P.56-63.

394. Vessey C.J. Hepatic stem cells: a review /C.J. Vessey, P.M. de la Hall //Pathology. - 2001. -№ 2 (33). -P. 130-141.

395. Vizzini G. B. Clinical applications of hepatocyte transplantation /G. B. Vizzini, S. Gruttadauria, B. Gridelli //World J. Gastroenterol. -2009. -№17 (15). -P.2074-2077.

396. Voigt M. D. Alcohol in hepatocellular cancer /М. D. Voigt //Clin. Liver Dis. -2005. -Vol.9. -P.151-169.