Разработка и экспериментальная апробация парамагнитного контрастного вещества для МР-гомографии на основе комплексов двух- и трехвалентных металлов с этилендиаминтетраацетатом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Бородин, Олег Юрьевич

• Бородин, Олег Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бородин, Олег Юрьевич

Введение.

Глава I. Современные представления о контрастном методе исследования в магнитно-резонансной томографии (литературный обзор).

1.1. Теоретические основы МРТ и тканевая контрастность.

1.2. Классификация контрастных препаратов и веществ для магнитно-резонансной томографии.

1.3. Естественная контрастность тканей и условия ее изменения.

1.4. Свойства Т1-положительных контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографии.

1.5. Токсикологические свойства исходных веществ.

1.6. Фармакокинетика, токсикологические свойства и стойкость конечных веществ.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Фантомные исследования возможностей контрастирования изображений МРТ комплексами Мп и Fe"

2.2. Фантомные и экспериментальные исследования с хлоридом марганца(П).

2.3. Экспериментальные исследования на лабораторных животных.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Изучение изменения интенсивности Т1-взвешенного изображения фантомов, содержащих комплексные соединения на основе Мп и Fe

3.2. Особенности контрастирования парамагнитными контрастными препаратами на основе Мп11.

3.3. Фантомное исследование возможности контрастирования Т]-звсшенного изображения соединениями железа (II) и железа (III) с ЭДТА в кислой и щелочной средах.

3.4. Изучение изменения интенсивности Тгвзвешенного изображения в эксперименте на животных с соединениями марганца (II), железа (III) и гадолиния (III) с ЭДТА.

3.5. Перфузионная магнитно-резонансная томография сердца в эксперименте на животных с МпСЬ.

ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Перфузионная магнитно-резонансная томография с МпСЬ.

4.2. Контрастированная магнитно-резонансная томография.

4.3. Вопросы экономики и бизнеса в производстве современных контрастных средств для МРТ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и экспериментальная апробация парамагнитного контрастного вещества для МР-гомографии на основе комплексов двух- и трехвалентных металлов с этилендиаминтетраацетатом»

Актуальность проблемы. Впервые широкое применение в магнитно-резонансной томографии (МРТ) препаратов с целью контрастирования патологических образований началось с середины 80-х годов, после появления первого коммерческого парамагнитного контрастного препарата (ГТМКП) - гадопентетата димеглюмина (Магневист, «Шеринг», Германия) в 1982 г. [патент US4639365]. Первое сообщение о применении этого ПМКП у добровольца-человека было сделано в ноябре 1983 г. на Конгрессе Североамериканского радиологического общества (RSNA). А уже с января 1984 г. стали появляться сообщения о ходе международной клинической программы, проводившейся одновременно в Лондонском Hammersmith hospital и Берлинском Free University под руководством профессоров Bydder G.M. и Steiner R.E., а также доктора Carr D.H.

Использование ПМКП в МРТ вызвано проблемой зачастую плохого разграничения здоровых тканей без усиления сигнала или плохой визуализации некоторых патологических процессов, таких как, например, небольших менингиом или мелких метастатических поражений без перифокального отека [Bydder G.M. et al., 1985; Claussen С., Laniado M., 1985; Mathur-de Vre R., Lemort M., 1995; Shellock F.G. et al., 1999]. Эта проблема может быть решена за счет повышения контрастности МР-изображения нормальной и патологической тканей при введении КП, что повышает чувствительность и специфичность МРТ [Imakita S., Yamada N., 1989, Itai Y., 1989; Mio A., Suzuki Т., Suzaki K., 1989; Sidman J.D., Carrasco V.N. et al. 1989; Erlemann R., Sciuk J. et al, 1990].

Развиваясь в последние годы весьма динамично, контрастные препараты для МРТ представляют собой достаточно обширное семейство. К ним относятся магневист (gadopentetate dimeglumine; «Berlex Laboratories», Wayne, NNJ и «Shering AG», Берлин, Германия), дотарем (gadoterate meglumine; «Laboratoire Guerbert, Aulnau-Sous-Bois», Франция), омнискан (gadodiamid; «Sanofi Winthrop», NY, «Nycomed», Осло, Норвегия) и проханс gadoteridol; «Bristol-Myers Squibb», США и «Вгассо», Италия) [Сергеев П.В., Свиридов Н.К., Шимановский H.JL, 1993], гадовист (gadobutrol; «Shering AG», Германия), который недавно принят к использованию в Германии и Швейцарии, мультиханс (gadobenate dimeglumine; «Вгассо», Milan, Italy) -внеклеточный контрастный препарат для исследования печени, оптимарк (gadoversetamide; «Mallinkrodt», St. Louis, Mo.) - доступен только в США [Bellin M.F., Vasile М., Morel-Precetti S., 2003]. В России Фармкомитетом МЗ РФ зарегистрированы и разрешены к широкому клиническому использованию два МРКС: магневист («Shering», Германия) и омнискан («Nicorned», Норвегия).

Практически важно отметить, что рыночная стоимость (цена) парамагнитных комплексных контрактных препаратов для МРТ на основе гадолиния достигает 100$ США. Учитывая, что средний ежемесячный доход на душу населения сравним со стоимостью препаратов с ДТПА, ясно, что использование контрастных препаратов в МРТ в рутинной практике затруднено в большей степени экономическими причинами.

С каждым годом растет объем показаний к применению метода вообще и с контрастированием в частности. Метод МРТ с контрастированием становится рутинным в скринирующей диагностике и при разнообразных сложных случаях при неясной картине заболевания.

Поэтому повышение экономической доступности препарата МРКС может сильно способствовать его широкому применению.

В ряду металлов обладающих парамагнитной активностью следующими после гадолиния идут ионы марганца (II) и железа (II) и (III) [Сергеев П.В., Свиридов Н.К., Шимановский H.JL, 1993]. Эти металлы обладают достаточно длительными временами спин-решетчатой релаксации, сравнимой с таковой у гадолиния (III) [Roels Н., Meiers G., Delos М. Et al., 1997]. Учитывая, что стоимость соединений марганца и железа с хлоридами, в оксидной форме и с комплексонами много меньше таковых для гадолиния рационально предложить использовать их в качестве контрастных препаратов в МРТ.

Цель работы — изучить в эксперименте возможность использования парамагнитных комплексных соединений на основе ионов Мп11 и Fem с ЭДТА для контрастирования при магнитно-резонансных томографических исследованиях.

Для реализации цели исследования решались следующие задачи:

1. Изучить зависимость интенсивности ^-взвешенного МРТ изображения фантомов, содержащих соединения на основе хелатов и хлоридов Мп11 и хелатов Fem, от их концентрации в водной среде.

2. Доказать возможность контрастирования хелатными и хлоридным соединениями марганца (II) и хелатами железа (III) в эксперименте на животных в Т]-взвешенном режиме МРТ.

3. Разработать оптимальную методику контрастирования парамагнитными контрастными препаратами на основе Мп11 и Fe111 при магнитно-резонансной томографии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплексы Мп и Fe111 с ЭДТА и ДТПА могут быть использованы в качестве неспецифических внеклеточных парамагнитных контрастных препаратов для МРТ.

2. Соединение МпС12 может быть использовано в качестве специфического внутриклеточного контрастного препарата для перфузионной магнитно-резонансной томографии в Tj-взвешенном режиме.

3. Степень усиления интенсивности изображения фантомов в Тг взвешенном режиме при использовании соединений на основе Мп11 и Fe111 в комплексе с ЭДТА и ДТПА сравнима со степенью усиления при использовании официнальных МРКС на основе Gd111 в комплексе с

• ДТПА (магневист, «Шеринг», Германия).

4. Степень усиления интенсивности изображения фантомов в Тг взвешенном режиме при использовании соединения МпСЬ достаточна для получения контрастированной перфузионной МРТ.

5. Наибольшая степень усиления Трвзвешенного изображения при использовании в качестве парамагнитного МРКС соединений марганца достигается при установке относительно коротких времен повторения: TR=400-600 мс.

Научная новизна. Впервые практически доказана возможность использования соединений марганца и железа с ЭДТА и ДТПА в качестве неспецифических внеклеточных парамагнитных контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографии.

Впервые экспериментально показана возможность проведения перфузионной МРТ на низкопольном MP-томографе со специфическим внутриклеточным контрастным препаратом на основе МпСЬ.

Впервые разработаны оптимальные методики визуализации в МРТ с использованием в качестве контрастирующего агента парамагнитных комплексов на основе Мп и Fe111 с ЭДТА.

Практическая значимость. Соединения марганца и железа с ЭДТА и ДТПА могут быть использованы в производстве новых широкодоступных контрастных препаратов для МРТ, сравнимых по своим характеристикам с существующими МРКС на основе Gd-ДТПА.

Соединение МпСЬ может быть использовано в производстве внутриклеточных контрастных препаратов для проведения перфузионной МРТ.

Апробация работы. Основные результаты диссертации были обсуждены на международной конференции «Современные минимально-инвазивные технологии» (Санкт-Петербург, 2001); региональной конференции

Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (Томск, 2002); IV международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2003); «Невском радиологическом форуме» (Санкт-Петербург, 2003); IV Российском научном форуме «РАДИОЛОГИЯ - 2003» (Москва, 2003); международной конференции в честь открытия лаборатории рентгеновской компьютерной томографии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Перспективные методы томографической диагностики. Разработка и клиническое применение» (Томск, 2003); XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), экспертный совет НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск, май 2004).

Основные результаты диссертации опубликованы в 12 печатных работах и составляют суть патента «Способ контрастированной магнитно-резонансной контрастированной томографической диагностики» (приоритетная справка № 036850 от 25.11.2003 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками и 4 таблицами. Список литературы содержит 108 источников, из них 24 отечественных, 83 иностранных и 1 ссылка из Интернет.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Бородин, Олег Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Комплексные парамагнитные соединения марганца (И) и железа (III) с ЭДТА или ДТПА и соединение хлорида марганца (II) могут быть использованы в магнитно-резонансной томографии в качестве контрастных средств.

2. По данным фантомных исследований парамагнитные комплексные соединения на основе марганца (II) с ЭДТА или ДТПА обеспечивают сходное усиление интенсивности Tj-взвешенного изображения по сравнению с широко применямыми в МРТ контрастными препаратами на основе гадолиния, а при концентрациях выше 0}2 ммоль/л превосходят таковые более чем на 5 % в водной среде.

3. Парамагнитное комплексное соединение железа (III) с ЭДТА на малых концентрациях (до 6,2 ммоль/л) обладает меньшим контрастирующим эффектом, чем марганец (II) с ЭДТА и ДТПА; на больших концентрациях (выше 0,4 ммоль/л) наблюдается обратная, картина с преимуществом Реш-ЭДТА в 1,5-2 раза по сравнению с Мп"-ЭДТА.

• 4. В фантомном эксперименте с хлоридом марганца (II) максимальный сигнал Т]-взвешенного изображения фантомов наблюдался при концентрации 1 ммоль/л.

5. Соединение хлорида марганца (II) может быть использовано для проведения перфузионной МРТ миокарда в эксперименте.

6. Степень усиления интенсивности Т1-взвешенного изображения увеличивается с понижением времени повторения (TR), поэтому для получения максимального усиления необходимо использовать TR в диапазоне от 400 до 600 мс.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно исследование предложенных парамагнитных хелатов марганца (II) - Мпп-ЭДТА и Мпп-ДТПА, а также хлорида марганца (II) в соответствии с требованиями Фармакологического комитета РФ с последующим проведением клинических испытаний.

2. При проведении контрастированного магнитно-резонансного исследования с препаратами на основе марганца (II) - Мпп-ЭДТА и Мпп-ДТПА, целесообразно использовать Т1-взвешенный протокол с временами повторения (TR) в диапазоне от 400 до 600 мс с целью получения максимального отношения «контрастированное исследование/исходное исследование» и высокого качества изображения МРТ.

3. Мпп-ДТПА обладает относительно лучшими визуализационными свойствами при низких концентрациях накопления в ткани - до 2 ммоль/л, тогда как при высоких преимуществом обладает Fe111-ЭДТА.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бородин, Олег Юрьевич, 2004 год

1. Варфоломеев С.Д. Биокинетика / С.Д. Варфоломеев, К.Г. Гуревич.— М.: ФАИР-Пресс, 1999.- 720 с.

2. Зуев М.Г. Танталовые рентгеноконтрастные вещества / М.Г. Зуев, Л.П. Ларионов Екатеринбург: УрО РАН, 2002.- 154 с.

3. Искусственное контрастирование при магнитно-резонансной томографии / П.В. Сергеев, О.В. Панов, С.В. Егорова, Е.Н. Болотова, Н.Л. Шимановский, Т.А. Ахадов, Н.К. Свиридов // Вестн. рентгенологии 1997 —№ 1.- С. 45-51.

4. Кармазановский Г.Г. Современные рентгеноконтрастные вещества: неионные димеры против мономеров / Г.Г. Кармазановский // Мед. визуализация 2002 - № 4.- С. 123-132.

5. Климовицкая З.М. Нуклеиновый обмен растений в связи с особенностями питания их некоторыми макро- и микроэлементами / З.М. Климовицкая, М.И. Ковальчук // Микроэлементы в сельском хозяйстве и медицине Киев: Наукова думка, 1966.- С. 60-72.

6. Коновалов А.Н. Магнитно-резонансная томография в нейрохирургии / А.Н. Коновалов, В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин.-М.: Видар, 1997.

7. Корниенко В.Н. Gd-DTPA в диагностике метастатических поражений головного мозга / В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин // Вестн. рентгенологии и радиологии,- 1994 № 5 - С. 5-10.

8. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. Сцинтиграфия миокарда в ядерной кардиологии. Томск, 1997. - С. 29.

9. Ю.Нейтронозахватная терапия на ядерном реакторе МИФИ: первые опыты / А.А. Вайнеон, Т.И. Гимадова, В.Н. Кулаков и др. // II съезд Ассоциации медицинской физики России.— М., 2001.- С. 216-217.11 .Патент US4639365 A (Sherry A. D.) (США) 1987-01-27.

10. Применение контрастного препарата магневист в многопрофильной клинике / JI.A. Тютин, В.Н. Зейдлиц, А.Ф. Панфиленко, Ф. Гани, М.А. Чибисова // Вестн. рентгенологии.- 1994 № 2 - С. 22-24.

11. Применение омнискана (гадодиамида) в магнитно-резонансных исследованиях центральной нервной системы / В.Е. Синицын, В.Н. Корниенко, В.Г. Никитин и др. // Вестн. рентгенологии и радиологии 1995 - № 4 - С. 5-11.

12. Н.Пронин И.Н. Магнитно-резонансная томография (МРТ) с препаратом магневист при опухолях головного и спинного мозга / И.Н. Пронин, В.Н. Корниенко // Вестн. рентгенологии.- 1994.- № 2.-С. 17-22.

13. Ринк П.А. Контрастные средства для компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Основные принципы / П.А. Ринк, В.Е. Синицын // Вестн. рентгенологии.- 1995.- №6.- С. 52-59.

14. Руководство по ядерной медицине / Под ред. Т.П. Сиваченко-Киев: Вища школа, 1991.- 535 с.

15. Свиридов PI.K. Рентгеноконтрастные средства для компьютерной томографии и перспективы их развития / Н.К. Свиридов, Ю.К. Наполов // Мед. визуализация 2002.- № 4 - С. 138-140.

16. Сергеев П.В. Контрастные средства / П.В. Сергеев, Н.К. Свиридов, Н.Л. Шимановский.-М., 1993.-С. 211-226.

17. Синицын В.Е. Применение магнитно-резонансной томографии в кардиологии: роль контрастных средств / В.Е. Синицын, Ю.Н. Белепков, О.В. Стукалова // Вестн. рентгенологии.— 1994.— № 2,— С. 14-17.

18. Синицын В.Е. Применение Омниекана (гадодиамида) в магнитно-резонансных исследованиях центральной нервной системы / В.Е. Синицын, В.Н. Корниенко, В.Г. Никитин и др. // Вестн. Рентгенологии. 1995. - №4. - С.5-11.

19. Смирнов В.А. Клиническое применение контрастного вещества магневист / В.А. Смирнов, И.И. Абдалова // Вестн. рентгенологии.— 1994.-№2.-С. 24-27.

20. Тютин JI.A. Магнитно-резонансная ангиография в диагностике патологии сосудов головы и шеи / JI.A. Тютин, Е.К. Яковлева // Вестн. рентгенологии и радиологии 1998.- № 6- С. 4-9.

21. Усов В.Ю. Оценка возможностей использования парамагнитного комплекса Мп(И)-ЭДТА для контрастирования при магнитно-резонансной томографии / В.Ю. Усов, О.Ю. Бородин, M.JI. Белянин, В.Д. Филимонов // Мед. визуализация. 2002. - № 4. - С.36-40.

22. Участие микроэлементов в обмене веществ растений / П.А. Власюк, В.А. Жидков, В.И. Ивченко, З.М. Климовицкая, М.Ф. Охрименко, Э.В. Руданова, Т.Н. Сидоршина // Биологическая роль микроэлементов-М.: Наука, 1983.-38 с.

23. A comparative study between Gd-DTPA and oral magnetic particles (OMP) as gastrointestinal (Gl) contrast agents for MRI of the abdomen / L. Vlahos, A. Gouliamos, A. Athanasopoulou et al. // Magn. Reson. Imaging 1994 - V. 12, № 5.-P. 719-726.

24. Accumulation of manganese in the brain after intravenous injection of manganese-based contrast agents / B. Gallez, C. Baudelet, M. Geurts, J. Adline, N. Delzenne // Chem. Res. Toxicol.- 1997.- Apr V. 10, № 4-P. 360-363.

25. Ahlstrom H. Overview of Mn-DPDP as a pancreas-specific contrast agent for MR imaging / H. Ahlstrom, H.B. Gehl // Acta Radiol.- 1997-V. 38, № 4 — Pt. 2.-P. 660-664.

26. Atkins H.L. Myocardial positron tomography with manganese-52m / H.L. Atkins, P. Som, R.G. Fairchild et al. // Radiology. 1979. - V. 133. -P. 769-774.

27. Bellin M.F. Currently used non-specific extra cellular MR contrast media / M.F. Bellin, M. Vasile, Morel-Precetti С Europ. Radiol.- 2003.- V. 13.-P. 2688-2698.

28. Borg D.C. Manganese metabolism in man: rapid exchange of Mn56 with tissue as demonstrated by blood clearance and liver uptake / D.C. Borg, G.C. Cotzias // J. Clin. Invest.- 1958.- V. 37,- P. 1269-1278.

29. Brash R.B. New directions in the development of MR imaging contrast media /R.B. Brash //Radiology.- 1992,-V. 183.-P. 1-11.

30. Brash R.C. Contrast enhanced NMR imaging: animal study using gadolinium-DTPA complex / R.C. Brash, H.J. Weinmann, G.E. Wesbey // Amer. J. Roengenol.- 1984,- V. 142,- P. 625-630.

31. Bremerich J. Normal and Infarcted Myocardium: Differentiation with Cellular Uptake of Manganese at MR Imaging in a Rat Model / J. Bremerich, M. Saeed, H. Arheden et al. // Radiology. 2000. - V. 216. -P. 524-530.

32. Brurok H., Ardenkjaer-Larsen J.Ii., Hansson G., et al. Manganese dipyridoxyl diphosphate: MRI contrast agent with antioxidative and cardioprotective properties? // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. -V. 254.-P. 768-772.

33. Buck A., Nguyen N., Burger C., et al. Quantitative evaluation of manganese-52m as a myocardial perfusion tracer in pigs using positron emission tomography. // Eur.J.Nucl.Med. 1996. - V. 23. - P. 16191627.

34. Cacheris W. The relationship between thermodynamics and the toxicity of gadolinium complexes / W. Cacheris, S. Quay, S. Rocklaye // Magn. Reason. Imaging 1980.- V. 8.- P. 467-481.

35. Chang С. Magnetic resonance imaging contrast agents. Designs and physiochemical properties of gadodiamide / C. Chang // Invest. Radiol.-1993 V. 28 - Suppl. 1 - P. 521-527.

36. Chapman R.A., Ellis D. Uptake and loss of manganese from perfused frog ventricles. // J. Physiol. 1977. - V. 272. - P. 355-366.

37. Chauncey D.M. Jr. Tissue distribution studies with radioactive manganese: a potential agent for myocardial imaging / D.M. Jr Chauncey, H.R. Schelbert, S.E. Halpern et al. // J.Nucl.Med. 1977. V. 18, №9.-P. 933-936.

38. Clinical safety of gadopentetate dimeglumine / K.I. Nelson, L.M. Gifford, C. Lauber-Huber, C.A. Gross, T.A. Lasser // Radiol.- 1995.- V. 2-P. 349-443.

39. Combination chemotherapy of cisplatin, ifosfamide, and irinotecan with rhG-CSF support in patients with brain metastases from non-small cell lung cancer / A. Fujita, S. Fukuoka, H. Takabatake et al. // Oncology.— 2000 V. 59, № 4 - P. 291-295.

40. Comparative chemical structure and pharmacokinetics of MRI contrast agents / M.F. Tweedle, S. Ealon, W. Eckelman et al. // Invest. Radiol.-1988 V. 23 - Suppl. 1.- P. 236-239.

41. Comparison of 2°'TI-SPECT and MRI using Gd-DTPA for glioma / T. Yamada, S. Maruoka, S. Yamada et al. // Nippon. Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi.- 1999.- V. 59, № 8,- P. 402-408.

42. Comparison of the biodistribution of manganese-54 DTPA and gadolinium-153 DTPA in dogs / R.J. Boudreau, S. Burbidge, S. Sirr, M.K. Loken // J. Nucl. Med.- 1987.- Mar.- V. 28, № 3,- P. 349-353.

43. Contrast enhancement of magnetic resonance images by chromium EDTA: an experimental study / V.M. Runge, M.A. Foster, J.A. Clanton etal.//Radiology 1984.-V. 152, № 1- P. 123-126.

44. Delineation of gliomas with various doses of MR contrast material / W.T.C. Yuh, H.D. Ngyuen, E.T. Tali et al. // Amer. J. Neuroradiol-1994-V. 15-P. 983-989.

45. Felix R. Brain tumors: MR imaging with gadolinium-DTPA / Felix R., Schorner W., Laniado M., Niendorf H.P., Claussen C., Fiegler W., Speck U.//Radiology.- 1985.- V. 156.-P. 681-688.

46. Gadolinium. The new gold standard for diagnosing cerebellopontine angle tumors / J.D. Sidman, V.N. Carrasco, R.A. Whaley, H.C. Pillsbury // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. (United States).- 1989.- Oct-V. 115, № 10-P. 1244-1247.

47. Gadolinium-DTPA as a contrast agent in MR1: initial clinical experience in 20 patients / D.H. Carr, J. Brown, G.M. Bydder, R.E. Steiner, H.J. Weinmann, U. Speck, A.S. Hall, I.R. Young // Am. J. Roentgenol — 1984 Aug.- V. 143, № 2 - P. 215-224.

48. Gadolinium-DTPA in MR imaging of glioblastomas and intracranial metastases / C. Claussen, M. Laniado, W. Schorner, H.P. Niendorf, H.J. Weinmann, W. Fiegler, R. Felix // Amer. J. Neuroradiol. (United States).- 1985 Sept-Oct. - V. 6, № 5 - p. 669-674.

49. Gadolinium in arteriography and interventional radiology: 39 patients / A. Robert, F. Bonneville, S. Miralbes et al. // J. Radiol 2002- V. 83, № 11- P. 1759-1763.

50. Gadopentetate Dimeglumine as a Contrast Agent in Common Carotid Arteriography / W.K. Erly, J. Zaetta, G.T. Borders et al. // Am. J. Neuroradiol 2000.- V. 21, № 5.- P. 964-967.

51. Gallez B. Regional distribution of manganese found in the brain after injection of a single dose of manganese-based contrast agents / B. Gallez,

52. Hunter D.R., Haworth R.A., Berkoff H.A. Cellular manganese uptake by the isolated perfused rat heart: a probe for the sarcolemma calcium channel. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1981. - V. 13. - P. 823-832.

53. Kanal E. Review of adverse reactions? Including anaphylaxis in 5260 cases receiving gadolinium-DTPA by bolus injection / E. Kanal, G. Applegate, C. Gillen // Radiology 1990.- P. 177-159.

54. Krestin Superparamagnetic iron oxide contrast agents: physicochemical characteristics and applications in MR imaging / J. Yi-Xiang Wang, M. Shahid Hussain, P. Gabriel // Eur. Radiol.- 2001 V. 11 - P. 2319-2331.

55. Laniado M. Current status of the clinical development of MR contrast media / M. Laniado, A.F. Kopp // Rofo Fortschr. Geb. Rontgenstr. Neuen Bildgeb. Verfahr 1997.- V. 167, № 6.- P. 541-550.

56. Contrast-enhanced MR imaging of malignant brain tumors / M. Graif, G.M.Bydder, R.E. Steiner et al. // Amer. J. nucl. Radiol.- 1985 V. 6.-P. 855-862.

57. Magnetic resonance imaging of cerebrovascular disorders; cerebral infarction / S. Imakita, N. Yamada, T. Nishimura, H. Naito, M. Takamiya // Rinsho Hoshasen. (Japan).- 1989-Jun V. 34, №> 6.- P. 657-666.

58. Magnetic resonance imaging of the kidneys / A.W. Leung, G.M. Bydder, R.E. Steiner, D.J. Bryant, I.R. Young // Amer. J. Roentgenol.- 1984-Dec.-V. 143, №6-P. 1215-1227.

59. Man Deuk K., Hyun K. Gadolinium Dimeglumine as a Contrast Agent for Digital Subtraction Angiography / K. Man Deuk, K. Hyun // Yonsei Medical J 2003.- V. 44, № 1,- P. 138-142.

60. Mathur-de-Vre R.R., Lemort M. Biophysical properties and clinical applications of magnetic resonance imaging contrast agents / R.R. Mathur-de-Vre, M. Lemort // Brit. J. Radiol.- 1995.- V. 68.- P. 225247.

61. Maynard L.S., Cotzias G.C. The partition of manganese among organs and intracellular organelles of the rat. // J.Biol.Chem. 1955. - V. 214. -P. 489-495

62. Mechanisms of action of liver contrast agents: impact for clinical use / O. Clement, N. Siauve, C.A. Cuenod et al. // J. Comput. Assist. Tomogr.-1999 V. 23- Suppl. 1- P. 45-52.

63. Mio A. MRI imaging of liver neoplasma / A. Mio, T. Suzuki, K. Suzaki // Rinsho Hoshasen. (Japan).- 1989.- Dec.- V. 34, № 13.- P. 1579-1584.

64. MR evaluation of CNS tumors: dose comparison stydy with gadopentetate dimeglumine and gadoteridol / W.T.C. Yuh, D.J. Fisher, J.D. Engelken et al. // Radiology 1991V. 180 - P. 485-491.

65. MR imaging of meningiomas including studies with and without gadolinium-DTPA / G.M. Bydder, D.P. ICingsley, J. Brown, H.P. Niendorf, I.R. Young // J. Comput. Assist. Tomogr. (United States).-1985 Jul-Aug - V. 9, № 4 - P. 690-697.

66. Peters A.M. Graphical analysis of dynamic data: the Patlak-Rutland plot / A.M. Peters // Nucl. Med. Communicat 1994.- V. 15, № 9.- P. 669672.

67. Plate K.H., Risau W. Angiogenesis in malignant gliomas. // Glia. 1995. -V. 15. -№ 3. -P. 339-347.

68. Pomeroy O.H., Wendland M., Wagner S. et al. Magnetic resonance imaging of acute myocardial ischemia using a manganese chelate, Mn-DPDP.//Invest. Radiol. 1989.-V. 24.-P. 531-536.

69. Preclinical safety assessment and pharmacokinetics of gadodiamide injection: a new magnetic resonance imaging contrast agent / E. Harpur, D. Worah, P. Hals et al. // Invest. Radiol 1993,- V. 28.- P. 528-543.

70. Prince M.R. Contrast enhanced MR-angiography: theory and optimization / M.R. Prince // Magn. Reson Imaging Clin. North. Am.-1998 V. 6-P. 257-267.

71. Rinck P.A. Field strength and dose dependence of contrast enhancement by gadolinium-based MR contrast agents / P.A. Rinck, R.N. Muller // Eur. Radiol 1999.- V. 9, № 5.- P. 998-1004.

72. Runge V.M. World-wide clinical safety assessment of gadoteridol injection: an update / V.M. Runge, J.R. Parker // Eur. Radiol.- 1997.- V. 7- Suppl. 5-P. 243-245.

73. Saeed M., Wagner S., Wendland M.F. et al. Occlusive and reperfused myocardial infarcts: differentiation with Mn-DPDP-enhanced MR imaging. // Radiology. 1989. - V. 172. - P. 59-64.

74. Safety of gadolinium-DTPA: extended clinical experience / H.P. Niendorf, J. Haustein, I. Cornelius, A. Alhassan, W. Clauss // Magn. Reson. Med 1991.- V. 22.- P. 222-228.

75. Sakuma H., Kawada N., Takeda K., Higgins C.B. MR measurement of coronary blood flow. // J. Magn. Reson. Imaging. 1999. V. 10. - № 5. -P. 728-733.

76. Schaefer S., Lange R.A., Kulkarni P.V. e. a. In vivo nuclear magnetic resonance imaging of myocardial perfusion using the paramagnetic contrast agent manganese gluconate. // J.Am. Coll. Cardiol. 1989. - V. 14.-P. 472-480.

77. Shellock F.G. Safety of magnetic resonance imaging contrast agents / F.G. Shellock, E. Kanal // J. Magn. Reson. Imaging 1999.- V. 10.- P. 477-484.

78. Sinczuk-Walczak H. Neurological and neurophysiological examinations of workers occupationally exposed to manganese / H. Sinczuk-Walczak, M. Jakubowski, W. Matczak // Int. J. Occup. Med. Environ. Health.-2001 V. 14, №4-P. 329-337.

79. Spinosa D.J. Gadolinium chelates in angiography and interventional radiology: a useful alternative to iodinated contrast media for angiography / D.J. Spinosa, J.A. Kaufmann, G.D. Hartwell // Radiology 2002.- V. 223, № 2 - P. 319-325.

80. Steiner R.E. Nuclear magnetic resonance in gastroenterology / R.E. Steiner, G.M. Bydder // Clin. Gastroenterol.- 1984 Jan.- V. 13, № 1 .P. 265-279.

81. Ti-relaxation kinetics of extracellular MR agents in normal and acutely reperfused infracted myocardium using echo-planar MR imaging / M. Saeed, C.B. Higgins, J.F. Geshwind, M.F. Wendland // Eur. Radiol.— 2000-V. 10-P. 310-318.

82. The preliminary evaluation of Mn DTP A as a potential contrast agent for nuclear magnetic resonance imaging / R.J. Boudreau, M.P. Frick, R.M. Levey, G. Lund, S.A. Sirr, M.K. Loken // Amer. J. Physiol. Imaging-1986,-V. 1, № l.-P. 19-25.

83. Tissue distribution studies with radioactive manganese: a potential agent for myocardial imaging / D.W. Chauncey, H.R, Schelbert, S.E. Halpern et al. // J. Nucl. Med.- 1977.- V. 18.- P. 933-936.

84. Tissue-specific MR contrast agents / H.J. Weinmann, W. Ebert, B. Misselwitz, H. Schmitt-Willich // Eur. J. Radiol.- 2003.- Apr V. 46, № l.-P. 33-44.

85. Toft K.G. Metabolism and pharmacokinetics of MnDPDP in man / K.G. Toft, S.O. Hustvedt, D. Grant et al. // Acta Radiol. 1997. - V.38. -P.677-689

86. Tweedle M.F. Biodistribution of radiolabeled, formulated gadopentetate, gadoteridol, gadoterate and gadodiamide in mice and rats / M.F. Tweedle, P. Wedeking, K. Krishan // Invest. Radiol 1995.- V. 30.- P. 372-380.

87. Tweedle M.F. The prohance story: the making of a novel MRI contrast agent / M.F. Tweedle // Eur. Radiol.- 1997,- V. 7.- Suppl. 5 -P. 225-230.

88. Van Beers B.E. Contrast-enhanced MR imaging of the liver / B.E. Van Beers, B. Gallez, J. Pringot // Radiology 1997 - V. 203.- P. 297306.

89. Weinmann H.J. Характеристика GdDTPA/димеглюмина -магневиста / H.J. Weinmann // Вестн. рентгенологии 1994.— № 2 — С. 9-14.

90. Wendland M.F., Saeed M., Bremerich J. et al. Thallium-like test for myocardial viability with MnDPDP-enhanced MRI. //Acad. Radiol. 2002.-May.-V. 9. Suppl. l.-P. S82-S83.

91. Wolf G. Cardiovascular toxicity and tissue proton Ti response to manganese injection in the dog and rabbits / G. Wolf, L. Baum // Amer. J. Roentgenol 1983 - V. 141 - P. 193-197.

92. X-ray digital subtraction angiography with 1 mol/L gadobutrol: resultsfrom a comparative porcine study with iodinated contrast agents / M. Kalinowski, 0. Kress, T. Wels et al. // Invest. Radiol 2002 - V. 37, № 5-P. 254-262.

93. Yuh W.T.C. Indications-related dosing for resonance contrast media / W.T.C. Yuh, J.R. Parker, M.J. Carvlin // Eur. Radiol.- 1997.- V. 1~ Suppl. 5-P. 269-275.

94. Zenovich A., Muehling O.M., Panse P.M. et al. Magnetic resonance first-pass perfusion imaging: overview and perspectives.// Rays. — 2001. -V. 26.-№ l.-P. 53-60

95. Hornak Jh. P. The Basics of MRI он-лайн., октябрь 2000 [найдено 2003-10-23]. Найдено из Интернет: <URL: http://eva.cmts.msu.ru/Hornak/>