Разработка и биофармацевтическая оценка лекарственных форм теноксикама и напроксена противовоспалительного действия для наружного применения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Эль, Али Фади Ахмад

• Эль, Али Фади Ахмад
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Эль, Али Фади Ахмад

Список сокращений.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1. Ревматические болезни: социальная проблема. Классификация и место в структуре общих заболеваний.

1.2. Общая характеристика, классификация и механизм действия НПВП.

1.3. Эффективность и безопасность НПВП.

1.4. Современные лекарственные средства для наружного применения, используемые в лечении ревматических болезней.

1.5. Производные 1,2-бензотиазина и пропионовой кислоты как наиболее перспективные НПВП.:.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Вспомогательные вещества.

2.3. Приборы и оборудование.

2.4. Используемые животные в экспериментах.

2.5. Методы исследования.

2.5.1. Физико-химические методы исследования.

2.5.1.1. Термогравиметрический анализ (ТГА).

2.5.1.2. Изучение растворимости напроксена и теноксикама.

2.5.2. Изучение набухающей способности гелеобразователей.!.

2.5.3. Определение структурно-механических свойств гелей напроксена и теноксикама.

2.5.4. Токсикологическая оценка напроксена и теноксикама.

2.5.4.1. Изучение острой и хронической токсичности напроксена и теноксикама.

2.5.4.2. Исследование токсичности напроксена и теноксикама при нанесении на кожу и оценка их местнораздражающего действия.

2.5.4.3. Оценка эмбриотоксического и тератогенного действия напроксена и теноксикама.

2.5.5. Микробиологические исследования напроксена и теноксикама в гелях.

2.5.6. Количественное и качественное определение напроксена и теноксикама в субстанциях и в гелях.

2.5.6.1. Метод ВЭЖХ в анализе напроксена и теноксикама.

2.5.6.1.1. Определение пригодности хроматографической системы.

2.5.6.1.2. Методика определения напроксена методом ВЭЖХ.

2.5.6.1.3 Методика определения теноксикама методом ВЭЖХ.

2.5.6.2. Спектрофотометрический метод анализа.

2.5.6.2.1. Методика спектрофотометрического определения напроксена.

2.5.6.2.2. Методика спектрофотометрического определения теноксикама

2.5.7. Методы идентификации напроксена и теноксикама.

2.5.7.1. Метод тонкослойной хроматографии (ТСХ).

2.5.7.2. Метод газожидкостной хроматографии.

2.5.8. Биофармацевтические исследования гелей напроксена и теноксикама.

2.5.8.1. Метод диффузии в агаровый слой.

2.5.8.2. Микробиологический метод задержки роста тест-культур.

2.5.8.3. Метод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану.

2.5.9. Определение стабильности исследуемых образцов гелей напроксена и теноксикама.

2.5.9.1. Определение стабильности гелей напроксена и теноксикама в условиях ускоренного старения.

2.5.9.2. Определение термической стабильности исследуемых образцов гелей напроксена и теноксикама.

2.5.9.3. Определение коллоидной стабильности исследуемых образцов гелей напроксена и теноксикама.

2.5.10. Определение рН гелей напроксена и теноксикама.

2.5.11. Оценка специфической активности исследуемых образцов напроксена и теноксикама в условиях in vivo.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕЛЯ НАПРОКСЕНА.

3.1. Изучение факторов, влияющих на технологию и структурообразова-ние гелей.

3.1.1. Термогравиметрический анализ напроксена.

3.1.2. Изучение растворимости напроксена.

3.1.3. Изучение набухающей способности полимера.

3.2. Подбор вспомогательных веществ и разработка технологии геля напроксена.

3.3. Реологические исследования 5% гелей напроксена.

3.4. Качественное и количественное определение напроксена в субстанции и в гелях.

3.4.1. Спектрофотометрическое определение напроксена.

3.4.2. Количественное определение напроксена методом ВЭЖХ.

3.4.3. Определение посторонних примесей напроксена в геле методом тех.

3.5. Изучение высвобождения напроксена из геля.

3.5.1. Изучение высвобождения напроксена из гелей микробиологическим методом.

3.5.2. Изучение высвобождения напроксена из образцов его гелей методом равновесного диализа.

3.6. Микробиологические исследования гелей напроксена.

3.7. Определение стабильности и рН гелей напроксена.

3.8. Обоснования состава и разработка технологии геля напроксена.

ГЛАВА 4. Разработка и исследование геля теноксикама.

4.1. Изучение физико-химических свойств теноксикама.

4.1.1. Термогравиметрический анализ теноксикама.

4.1.2. Изучение растворимости теноксикама.

4.2. Изучение набухающей способности полимера.

4.3. Подбор вспомогательных веществ и разработка технологии геля теноксикама.

4.4. Изучение реологических свойств гелей теноксикама.

4.5. Количественное и качественное определение теноксикама в субстанции и в гелях.

4.5.1. Методика спектрофотометрического определения теноксикама.

4.5.2. Количественное определение теноксикама, метилпарабена, про-пилпарабена методом ВЭЖХ.

4.5.3. Определение примесей геля теноксикама методом ГЖХ.

4.6. Биофармацевтические исследования по высвобождению теноксикама из гелей.

4.6.1. Изучение высвобождения теноксикама из гелей методом диффузии в агаровый слой.

4.6.2 Изучение высвобождения теноксикама из гелей методом равновесного диализа.

4.7. Микробиологические исследования гелей теноксикама.

4.8. Изучение стабильности гелей теноксикама.

4.9. Обоснование состава и разработка технологии геля теноксикама.

Глава 5. Биологические исследования по оценке токсичности и специфической активности напроксена и теноксикама.

5.1. изучение общетоксического действия напроксена и теноксикама.

5.2. Изучение хронической токсичности напроксена и теноксикама.

5.3. Исследование токсичности напроксена и теноксикама при нанесении на кожу животных.

5.4. Изучение местно-раздражающего действия напроксена и теноксикама.

5.5. Изучение эмбриотоксического и тератогенного действия напроксена и теноксикама.

5.6. Изучение специфической активности гелей напроксена и теноксикама для наружного применения.

5.6.1. Изучение противовоспалительной активности гелей напроксена и теноксикама на модели формалинового отёка.

5.6.2 Изучение противовоспалительной активности гелей напроксена и теноксикама на модели ультрафиолетовой эритемы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и биофармацевтическая оценка лекарственных форм теноксикама и напроксена противовоспалительного действия для наружного применения»

Современные стандарты рассматривают боль, как одну из значимых проблем, имеющую не только медицинское значение, но и крайне неблагоприятные социально-экономические последствия. Лечение боли остается одной из наиболее актуальных и трудных задач медицины на протяжении всей истории человечества. Острая, хроническая боль - ведущий клинический симптом ревматических болезней (РБ), широко распространенных в популяции и встречающиеся более чем у 30% населения земного шара.

Большой прогресс в медицинской практике был достигнут, когда было установлено, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) связаны с подавлением активности изофермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), регулирующей синтез простагландинов и принимающих участие в развитии воспаления и боли. В последние годы среди НПВП особой популярностью у клиницистов пользуются лекарственные вещества (ЛВ) - производное пропионовой кислоты - (напроксен) и производное 1,2-бензотиазина -(теноксикам), обладающие большей продолжительностью действия и высокой эффективностью [126].

На фармацевтическом рынке России представлены лишь лекарственные формы (ЛФ) с напроксеном и теноксикамом для инъекций и внутреннего применения, оказывающих системное воздействие на организм больного. Несмотря на то, что НПВП эффективны, их нельзя назвать «идеальными» препаратами, поскольку они не лишены побочных действий (поражение желудочно-кишечного тракта, почек, сердечно-сосудистой системы и др.).

Создание ЛФ для лечения РБ и заболеваний опорно-двигательного аппарата, обладающих минимальными побочными эффектами - не только проблема фармакологии, но и фармацевтической технологии. Так, нежелательное действие НПВП на организм резко ограничивается, если эти ЛФ применяются локально в виде гелей. Трансдермальное проникновение ЛФ с НПВП позволяет достигнуть терапевтически эффективных концентраций в «тканях-мишенях» и, в отличие, от системного лечения, избежать высоких 8 концентраций JIB в плазме крови и предотвратить нежелательные реакции наНПВП. т

Учитывая высокую эффективность местного лечения, вышеизложенное указывает на целесообразность создания ЛФ наружного применения с использованием НПВП на примере напроксена и теноксикама.

Цель работы. Разработать и исследовать ЛФ напроксена и теноксикама для наружного применения.

Для достижения поставленной цели планировалось решить следующие задачи:

- экспериментально и теоретически обосновать состав и разработать технологию гелей напроксена и теноксикама, предназначенных для лечения РБ;

- исследовать физико-химические, реологические, технологические и биофармацевтические свойства разработанных ЛФ - гелей напроксена и теноксикама для наружного применения;

- разработать методики количественного и качественного определения напроксена и теноксикама в субстанциях и ЛФ для наружного применения - гелях и исследовать их стабильность;

- провести биологические исследования по определению безвредности и специфической активности разработанных ЛФ напроксена и теноксикама для наружного применения;

- разработать и составить нормативную документацию (НД) на гель напроксена и теноксикама.

Научная новизна работы. Физико-химическими и технологическими методами подобраны оптимальные растворители, способствующие увеличению растворимости напроксена и теноксикама и обеспечивающие условия для перехода данных ЛВ из раствора в основу-носитель. Методом ТГА определены температурные факторы, оказывающие влияние на стабильность напроксена и теноксикама в субстанциях и их ЛФ.

Биофармацевтическими методами показано, что оптимальным носителем ЛВ, обеспечивающим наибольшую степень высвобождения напроксена и те9 ноксикама из гелей, является гидроксиэтилцеллюлоза.

Реологическими методами исследования выявлено, что эффективная вязкость гелей напроксена и теноксикама зависит от концентрации, природы JIB и структурообразователя и технологии изготовления гелей. При повышении температуры до 50 °С значения эффективной вязкости гелей напроксена и теноксикама остаются неизменными. С увеличением полярности растворителя набухающая способность структурообразователя возрастает.

Методами ВЭЖХ, УФ-спектрофотометрии и ТСХ разработаны методики идентификации и количественного определения напроксена и теноксикама в субстанциях и его ЛФ для наружного применения.

На основании комплекса проведенных исследований теоретически и экспериментально обоснованы составы и технологии изготовления 5% геля напроксена и 1% геля теноксикама, обладающих противовоспалительной активностью, фармацевтической доступностью, а также стабильностью.

Практическая значимость и внедрение результатов работы:

- результаты проведенных исследований свидетельствуют о наличии противовоспалительных свойств у 5% геля напроксена и 1 % геля теноксикама и являются обоснованием для дальнейшей оценки их эффективности в клинике;

- экспериментально и теоретически разработаны оптимальные составы 5% геля напроксена и 1% геля теноксикама, обладающих противовоспалительной активностью;

- разработан проект ФСП на 5% гель напроксена и проведена апробация лабораторного регламента на ЗАО «Казанская фармацевтическая фабрика», акт внедрения от 22.03.2010 г.);

- разработан проект ФСП на 1% гель теноксикама и проведена апробация лабораторного регламента на ЗАО «Казанская фармацевтическая фабрика», акт внедрения от 25.03.2010 г.);

- результаты исследований используются в учебном процессе ГОУ ВПО «Казанского государственного медицинского университета» и Ф1ОУ ВПО «Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баую мана», а также ГОУ ВПО «Казанского государственного технологического университета».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках плана научных исследований Казанского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (№,гос. регистрации 01200706870) и в рамках гос. регистрации плановой тематики НИР ЦНИЛ КГМУ (№ гос. регистрации 01200852209) по теме: «Изыскание противовоспалительных и ранозаживляющих лекарственных средств для местного и общего применения», утвержденной приказом Минздравсоцразвития России от 20.05.2009 №257.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Х1П-Й, Х1У-Й и ХУ-й Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008-2010 г.); на ХУ1-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на 1-й и 2-й Республиканской научной конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров» (Казань, 20092010 г.); на 2-й Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых БАС» (Казань, 2009); на научной конференции биохимиков «История и достижение Казанской биохимической школы», (Казань, 2009); на научной конференции Пятигорской государственной фармацевтической академии (Пятигорск, 2010).

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 25 публикациях (4 публикации в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-5 главы), выводов и приложения. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 20 рисунками. Библиографический указатель включает 134 источников, в том числе 94 отечественных и 40 иностранных авторов. Во введении

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Эль, Али Фади Ахмад

Общие выводы:

1. На основании комплекса физико-химических, реологических, технологических, биофармацевтических и биологических исследований теоретически и экспериментально обоснованы составы и технология получения 5% геля напроксена и 1% геля теноксикама, обладающих высокой противовоспалительной активностью, наилучшей степенью высвобождения ЛВ стабильностью и оптимальными реологическими показателями, рекомендуемых для лечения ревматических заболеваний.

2. Физико-химическими методами подобран оптимальный состав растворителей, состоящий из димексида, спирта этилового и воды в соотношении (1:2:7), способствующий растворимости напроксена и теноксикама для введения их в основу геля. Методом ТГА определены условия, при которых напрок-сен в интервале температур от 0 °С до 280 °С, а теноксикам в интервале от 0 °С до 220 °С проявляют термоустойчивость. С использованием методов спектро-фотометрии, ВЭЖХ, ГЖХ и ТСХ разработаны методики для определения качественных и количественных показателей, а также стабильности гелей напроксена и теноксикама.

3. Технологическими и реологическими методами установлено, что оптимальным носителем ЛВ, обеспечивающий наибольшее высвобождение напроксена и теноксикама из гелей и их оптимальные реопараметры (вязкость,

139 напряжение сдвига, тиксотропность) является гидроксиэтилцеллюлоза. Биофармацевтическими исследованиями показано, что высвобождение напроксена и теноксикама из гелей носит пролонгированный характер и зависит от: природы и концентрации структурообразователя, наличия ВВ, а также от технологии изготовления ЛФ. Процесс высвобождения напроксена и теноксикама из гелей описывается уравнением Хигучи, определяющего линейную зависимость количества высвобождаемого JIB от времени высвобождения.

4. В опытах на животных по изучению специфической активности на различных моделях выявлено, что 5% гель напроксена и 1% гель теноксикама на основе гидроксиэтилцеллюлозы проявляют высокую противовоспалительную активность. Микробиологическими методами исследования показано, что 5% гель напроксена обладает антимикробным действием по отношению к тест-культуре С. albicans, при этом 1% гель теноксикама не обладает антимикробным действием.

5. На основании разработанных показателей качества подготовлена НД, с использованием которой возможно осуществление контроля 5% геля напроксена и 1% мази теноксикама в процессе производства и хранения. Данные ЛФ отвечают современным требованиям, предъявляемым к качеству и стабильности ЛС, пригодных для промышленного производства.

Заключение

1. Оптимальной лекарственной формой теноксикама для наружного применения является 1 % гель на основе ГЭЦ.

2. 1% гель теноксикама разработанного состава обладает оптимальными технологическими, структурно-механическими и биофармацевтическими характеристиками .

3. Разработанный 1 % гель теноксикама стабилен в течение 2-х лет хранения.

Глава 5. Биологические исследования по оценке токсичности и специфической активности напроксена и теноксикама

В последние годы возросли требования к проведению отдельных этапов создания новых ЛС, и, прежде всего, к стадии доклинических исследований, одним из важнейших разделов которых являются токсикологические исследования. Программа токсикологического изучения предусматривает проведение экспериментов на различных видах лабораторных животных для оценки общетоксического действия новых ЛС и ЛФ. Одним из этапов определения общетоксического действия новых ЛС и ЛФ является изучение их острой и хронической токсичности.

5.1. Изучение общетоксического действия напроксена и теноксикама

Изучение общетоксического действия напроксена и теноксикама проводили на кроликах, мышах и крысах в соответствии с методикой, описанной в главе 2 «Материалы и методы исследования»

5.1.1. Изучение острой токсичности напроксена

Для изучения острой токсичности напроксена использовали животных обоего пола одинакового возраста: 24 белых мышей массой 18-30 г и 24 белых крыс массой 250-300 г. Лабораторных животных делили на четыре группы - 2 опытные и 2 контрольные (по 6 животных в каждой группе). Перед началом эксперимента животных выдерживали в карантине в течение 10 дней. Животные были клинически здоровы, находились в одинаковых условиях содержания и кормления. Суспензию из напроксена в смеси с крахмальной слизью в соотношении 1:2 вводили внутрижелудочно однократно при помощи зонда (шприц

123 с инъекционной иглой с напаянным оловом на конце) в дозах 0,5 мл (или 12500 мг/кг) - белым мышам и 5 мл (или 9100 мг/кг) - белым крысам. Контрольным животным вводили крахмальную слизь без напроксена в тех же объемах.

За животными вели клиническое наблюдение в течение 10 дней. При этом учитывали состояние волосяного покрова, слизистых оболочек, подвижность, отношение к корму, время возникновения и характер интоксикации, ее тяжесть и обратимость, сроки гибели или их выздоровления.

После введения суспензии напроксена через 30 минут у животных наступало угнетённое состояние. Реакция на внешние раздражители (шум, свет, тактильные, болевые и др.) имелись, животные охотно принимали корм. Спустя 2 часа с момента введения напроксена, общее состояние животных постепенно становилось удовлетворительным. Животные были более подвижными и активными, но по сравнению с контрольными группами было выражено явное угнетение.

После суток в течение всего периода наблюдения белые мыши и крысы оставались подвижны, хорошо принимали корм и воду. Волосяной покров животных был удовлетворительно чистым, но отмечалась его матовость. Слизистые оболочки глаз, рта и влагалища были розового цвета. На протяжении опыта, как в контрольных, так и в опытных группах летальных исходов не наблюдалось. В результате изучения острой токсичности напроксена было установлено, что однократное введение максимальных доз суспензии из напроксена в соотношении 1:2 приводило к незначительным нарушениям со стороны общего состояния животных, а именно: резкое угнетение общего состояния наблюдалось спустя 30 минут после введения препарата. Внешние изменения (волосяной покров спустя 1-2 дня становился слегка матовым, что указывает на незначительное влияние препарата на печень). Но смертельных исходов, как в опытных, так и в контрольных группах животных не наблюдалось. К 10-му дню после введения напроксена общее состояние животных нормализовалось, волосяной покров становился чистым, гладким и блестящим. Поскольку дозы JIB 0,5мл и 5 мл являлись максимально вводимыми для мышей и крыс, то большие дозь1 напроксена ввести не удалось. Вследствие этого невозможно было определить ЛД50.

5.1.2. Изучение острой токсичности теноксикама

Для изучения острой токсичности теноксикама были также использованы белые мыши и крысы. На предварительном этапе выяснилось, что при введении указанным выше способом суспензии теноксикама с крахмальной слизью, приготовленной в соотношении 1:2 (12500 мг/кг), погибли все животные. При введении теноксикама в виде суспензии в соотношении 1:10 (1800 мг/кг) погибало около 75% животных, а при введении суспензии теноксикама в соотношении 1:20 (1100 мг/кг) остались живы все мыши и крысы. Определение параметра острой токсичности теноксикама для животных проводили по методу Кербера, описанного в главе 2 «Материалы и методы исследования». Результаты определения острой токсичности теноксикама для мышей и крыс представлены в таблице 32 и 33.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Эль, Али Фади Ахмад, 2011 год

1. Алексеев, К. В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственныхформ (мазей и гелей) и биопрепаратов : автореф. дис. д-ра фармац. наук / К.

2. В. Алексеев. М., 1993. - 27 с.

3. Аналитическая химия: проблемы и подходы. Т.1 / Р. Кельнер, Ж. М. Мерме, М. Отто, М. Видмер. М. : Мир, 2004. - 608 с.

4. Аркт Я. Основа косметических средств как система доставки активных ингредиентов // Косметика и медицина. 2001. - № 6. - С. 23-29.

5. Аркуша, А. А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции : автореф. дис. . канд. фармац. наук / А. А. Аркуша. Харьков, 1982. - 23 с.

6. Ахметова, Т. А. Обоснование оптимума реологических параметров глазныхгелей / Т. А. Ахметова, С. Н. Егорова // Фармация. 2008. - № 4. - С. 43-45.

7. Бабкина, О. В. Наногетерогенные композитные материалы на основе полиак-рилатов. Физикохимия ультрадисперсных систем / О. В. Бабкина, Т. И. Изаак, Г. М. Мокроусов // Материалы VI й Всероссийской международной конференции. - М., 2002. - С. 119-120.

8. Бадокин, В. В. Пути оптимизации терапии остеоартроза /'/' Рус. мед. журнал. -2006,- Т.14, № 25,- С. 1824 1824.

9. Березовская, И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И. В. Березовская // Хим.-фармац. журн. 2003. - Т. 37, № 3. - С. 32-34.

10. Большая медицинская энциклопедия: в 30 т. Т. 16 : МУЗЕЙ-НИЛ / АМН СССР; гл. ред. Б. В. Петровский. 3-е изд. - М : Сов. энцикл., 1981. - 513 с. :ил.

11. Борисов, Л. Б. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / Л. Б. Борисов. МИА, 2005. - С. 154-156.

12. Викторов, А. П. Проблемы применения анальгетиков антипиретиков в соответствии с критериями их безопасности /' А. П. Викторов, В. Г. Кучер, А. В. Кашуба / Укр. ревматол. журн. - 2006. - № 2. - С.4-9.

13. Воловик Н.В., Влияние пропиленгликоля на реологические и биофармацевтические свойства гелей / Н.В. Воловик, Н.А.Ляпунов, А.А.Зинченко // Фарма-ком. -2001.-№4,- С. 11-16.

14. Вылков, А. И. Методические указания по измерению кислородной нестехиометрии сложных оксидов методом высокотемпературного термогравиметрического анализа. Екатеринбург, 2003. - С. 2.

15. Гаврилин М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты и этиленоксида в фармации / Хим.-фармац. журн. 2001 - Т.35, № 1.с. 33 -37.

16. Годзенко, А. А. Перспективы применения мелоксикама в лечении суставных синдромов // Рус. мед. журнал. 2006,- Т. 14, № 25.- С. 1846 - 1848.

17. ГОСТ 12.1.007-76. Межгосударственный стандарт. Система стандартнойбезопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. Введ. 01.01.77. - М. : Стандарт, 1999. - 3 с.

18. ГОСТ 16338-85. Полиэтилен низкого давления. Технические условия. -Введ. 01.01.87. -М. : Стандартинформ, 2008.-35 с.

19. Государственная фармакопея Российской Федерации. Ч. 1. 12-е изд. - М., 2008-С. 78-127.

20. Государственная фармакопея СССР. 10-е изд. - М. : Медицина, 1968. -1080 с.

21. Государственная фармакопея СССР. Вып. 2 : Статистическая обработка результатов химического эксперимента и биологических испытаний. 21-е изд. -М. Медицина, 1989. - 400 с.

22. Государственная фармакопея СССР. Вып.1. 11-е изд., доп. - М. : Медицина, 1987.- 199 с.

23. Давыдова, А. В. Характеристика адгезивных систем // Материалы научно-практической конференции «Новые технологии в стоматологии». Ростов н/Д., 2004. - С.45-46.

24. Дубровский С.А., Афанасьева М.В., Рыжкин М.А., Казанский К.С. Термодинамика сильнонабухающих полимерных гидрогелей. //Высокомолек. соед. А. 1989. Т. 31. №2. с. 321-327.

25. Звартау, Э. Э. Рациональное обезболивание / Рациональное обезболивание в общей практике / Э. Э. Звартау, М. Л. Макарьянц. М., 1999. - С. 3-5.

26. Зверева Е.Ю. Изучение противовоспалительных свойств липоевой кислоты и разработка ее лекарственной формы для наружного применения : автореф. дис. . канд. фармац. наук /Е.Ю. Зверева. Тюмень, 2006. - 23 с.

27. Инструкция по определению сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного хранения при повышенной температуре. М., 1983.— 15 с.

28. Исаков, В. А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов патогенез, лечение, профилактика // Клин, фармакология и терапия. - 2005 - № 14 (2) - С. 34-38.143

29. Каратеев, А. Е. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата / А. Е Каратеев., В. Г. Барская // Справ, практ. врача. 2007. - Т.5, № 5.-С. 13-17.

30. Каратеев, А. Е. НПВП ассоциированное заболевание ЖКТ при ревматизме в России / А. Е. Каратеев, Н. Н. Коновалова, Е. JI. Насонова / Клин. мед. -2005. -№ 5. - С. 33 -39.

31. Карпова, А. А. Жидкостная хроматография в медицине // Соросовский образовав журн. 2000. - Т. 6, № 11. - С. 35-40.

32. Климова, Е.И. Влияние пропиленгликоля на высвобождение полифеноль-ных соединений из гелей сабельника болотного / Е.И.Климова, Н.Б. Демина, В.Ф. Охотникова // Фармация. 2008. - № 8. - С.30 -31.

33. Клюев, H.A. Применение масс-спектрометрии и хромато-массспектрометрии в анализе лекарственных препаратов // Журн. аналит. химии. 2002. - Т.57, № 6. - С. 566-584.

34. Конорев М.Р., Ковалева Л.Ф. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами: факторы риска, лечение, профилакти

35. Ь-р// ЛДтттт^т^ ?fif!£. г 9 Л. <4

36. Лабораторные животные: разведение, содержание и использование в эксперименте / И. П. Западнюк, В. И. Западнюк, Е. А. Захария, Б. В. Западнюк. 3-е. изд., перераб. и доп. - Киев : Вища школа, 1983. - 383 с.

37. Лекарственные препараты в России : справ. ВИДАЛЬ. 5.-е изд. - М. : Астра Фарм Сервис, 2002. - 1488 с.

38. Лекарственные препараты в России : справ. ВИДАЛЬ. М. : АстраФарм-Сервис, 2009. - 1980 с.

39. Лесновская, Е. Е. Финалгон в борьбе с болью / Е. Е. Лесновская, Е. В. Коноплева // Рус. мед. журнал. 2001,- № 7-8. - С. 277 - 278.

40. Лила, А. М. Социально-экономические аспекты лечения ревматических болезней // Рус. мед. журнал. 2001,- Т.9, № 23. - С. 1033-1037.

41. Линева, А. Физиологические показатели норм животных : справочник / А. Линева. М. : Аквариум, 2008. - 256 с.

42. Липатникова, И. А. Исследования по составу геля полисорба / И. А. Липат-никова, В. И. Решетников // Фармация. 2004 - № 3- С. 34 - 35, 47.

43. Лиходед, В. А. Изучение реологических свойств мази с препаратами плодов шиповника // Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения : сб. тез. докл. науч. конф. Уфа, 1991. - С.58 - 60.

44. Лотоцкая М.Е. применение акмида в качестве вспомогательного вещества в технологии гормональных мазей : автореф. дис. . канд. фармац. наук М.Е. Лотоцкая. М., 1992. - 24 с.

45. Ляпунов, А.Н. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщ.2. Исследование реологических свойств гелей, образованных кар-бомерами / А. Н. Ляпунов, Н. В. Воловик // Фармаком. 2001 - № 2 - С. 52 -61.

46. Ляпунов, И.А. Структурно-механические свойства эмульсии в зависимости от технологии / И. А. Ляпунов, Н. Ф. Малякова // Фармация. -1991. № 6. - С. 12- 14.

47. Ляпунов, H.A. Применение физико-химического анализа в технологии лекарственных средств / H.A. Ляпунов, А.П. Красноперова, Б. А. Унербаев /'/ Тезисы докладов VII Всесоюзного совещания по физико-химическому анализу. -Фрунзе, 1988.-С. 25-26.

48. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Т. 2. / М. Д. Машковский.- 13-е изд.— М., 2000.- 546 с.

49. Мичник, О. В. Исследование реологических свойств мазей, содержащих различные фитокомплексы / О. В. Мичник, Э. Ф. Степанова, В. В. Гладышев / Фармация. 1993. - Т.42, №1. - С. 21-24.

50. Набиев, Ф. Г. Практикум по ветеринарной рецептуре с основами технологии лекарственных форм / Ф. Г. Набиев, Э. И. Ямаев. М. : КолосС, 2008. - 176 с.145

51. Насонов, E.JI. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата // Лечащий врач. 2002 - № 4- С. 15-19.

52. Насонов, Е.Л. Вторичный остеоартроз: патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов // Остеопороз и остеопатии. -1998 -№ 1-С. 18-22.

53. Насонов, Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии // Лечащий врач. 2006 - № 2 — С. 3 - 6.

54. Насонов, Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: перспективы применения в медицине / Е.Л. Насонов. М. : Анко, 2000. - 142 с.

55. Насонов, Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения // Рус. мед. журн. 2001 - Т. 9, № 7.- С. 265-270.

56. Насонов, Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: клинические рекомендации / Е. Л. Насонов, А. Е. Каратеев // Рус. мед. журн. 2006,- Т. 14, № 25,- С. 1769-1777.

57. Насонова, В. А. Вольтарен (диклофенак натрия) в ревматологии в начале XXI века // Рус. мед. журн. 2005,- Т. 12, № 5. С. 1056 - 1061.

58. Насонова, В. А. Остеоартроз тазобедренного сустава: течение, лечение и профилактика / В. А. Насонова, Л. И. Алексеева, Е. Л. Насонов // Consilium Medicum. 2003,- № 5,- С. 121-124.

59. Насонова, В. А. Производные пропионовой (акрилпропионовой) кислоты /

60. B. А. Насонова // Ревматология. 1999 - № 3- С. 19-22.

61. Насыбуллина, Н. М. Биофармацевтическое изучение лекарственных форм / Н. М. Насыбуллина, Л. Н. Залялютдинов, Л. Т. Мусина // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2003.1. C.640.

62. Насыбуллина, Н. М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы // Хим.-фармац. журн. 1999. - № 2. - С. 30-36.

63. Насыбуллина, Н.М. Экспериментально-теоретическое обоснование технологии и состава геля пироксикама / Н.М. Насыбуллина, К. В. Алексесев, М. М. Астраханова // Фармация. 1998. - №5. - С. 20 - 22.

64. Олюнин Ю. А. Вольтарен® в современной фармакотерапии /7 Рус. мед. журн. 2007,- Т. 13, № 8,- С. 657-662.

65. ОСТ 91500.05.001.00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. М., 2001 - 38 с.

66. ОСТ 29188.3-91. Изделия косметические. Методы определения стабильности эмульсии. Введ. 01.01.93. - М. : Изд- стандартов, 1992. - 4 с.

67. Павленко С. С. Лечение хронической боли нестероидными противовоспалительными средствами // Боль и ее лечение. 1999. - № 10. - С. 4-8.

68. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартро-зе / Е. С. Цветкова, Е. Ю. Панасюк, Н. Г. Иониченок, О. В. Рубцов // Consilium medicum. 2004.- Т.6, № 2,- С. 100-106.

69. Полимеры в фармации / под ред. А. И. Тенцовой, М. Т. Алюшина М. : Медицина, 1985.-256 с.

70. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: клинические рекомендации / Е. Л. Насонов и др.. М. : Алмаз. - 2006. - 88 с.

71. Пугачев М. Н. Димексидо-грязевые аппликации в комплексной курортоте-рапии шейного остеохондроза / Каз. мед. журн. 1989. - № 5. - С. 391-392.

72. Райх, Л. Динамический термогравиметрический анализ при деструкции полимеров: новое в методах исследования полимеров. / Л. Райх, Д. Леви; под ред. З.А.Роговина. М.: Мир, 1968 - 376 с.

73. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005 - 288 с.

74. Регистр лекарственных средств России. / под ред. Ю. Ф. Крылова. 6-е изд. -М. : РЛС-2000, 1999. - 1072 с.

75. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых147фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. 2-изд. - М. : Медицина, 2005.- 89 с.

76. Сакодынский, К. И. Хроматография в науке и технике / К. И. Сакодынский. М.: Знание, 1982 - С. 58-59.

77. Слюсар О.И. Изучение влияния различных факторов на структурно механические и технологические характеристики гидрогелевых основ полимера акриловой кислоты / О.И.Слюсар, Т.П. Калмыкова, Ф.Н. Керманиан // Хим.-фармац. журн. -2003. -№ 5,- С. 51-53.

78. Современные стандарты фармакотерапии равматоидного артрита / E.JI. Насонов, Д.Е. Каратаев, Н.В. Чичасова, Н.И. Чемерис // Клинич. фармакология и терапия. 2005,- № 14,- С. 72-75.

79. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщ. 1. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах / Н. А. Ляпунов и др. // Фармаком. 1989 - № 6 - С. 10-16.

80. Сороцкая, В. Н. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями / В.Н. Сороцкая, А.Е. Каратеев // Науч.-практ. ревматология 2005. - № 4 - С.34-37.

81. Тенцова А.И. Биодоступность и методы ее определения / А.И. Тенцова, Г.С. Киселева // Фармация. 1989. - № 2. - С. 10-12.

82. Тенцова, А. И. Современные аспекты исследований и производства мазей / А. И. Тенцова, В. М. Грецкий. М. : Медицина, 1980. - 192 с.

83. Терешина Л. Г. Применение аппликаций димексида, грязевых аппликаций в комплексном лечении больных остеоартритом / Л.Г. Терешина Л.А. Козлова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. 1993. - № 1. -С. 27-30.

84. Трофимов Р.Н. Санаторно-курортное лечение димексидом больных ревма148тоидным артритом / P.H. Трофимов, А.Е. Данилова / Каз. мед. журн. 1988. -№ 6. - С. 426-427.

85. Тукшаитов, P. X. Основы динамической метрологии и анализа результатов статистической обработки: биология, медицина, химия, физика. Казань, 2001- 282 с.

86. Уилкинсон, У. Неньютоновские жидкости / У. Уилкинсон. М. : Мир, 1964,- 545 с.

87. Успенский Ю.П. Клинические аспекты эффективности и безопасности НПВС: гастро- и гепатотоксичность / Ю.П. Успенский, И.Г Пахомова // Фарма-тека. 2008. - № 12. - С. 90 - 95.

88. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 1. М. : ГЭОТАР медицина, 2000. - 433 с.

89. Фисенко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / В. П. Фисенко. М., 2000 - 238 с.

90. Чичасова, Н.В. Кетонал крем в лечении поражения различных структур опорно-двигательного аппарата /' Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова // РМЖ. -2007.-№ 10(22).-С. 414.

91. Чичасова, Н.В. Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической медицине / Н.В. Чичасова // РМЖ. 2006. - Т. 14, № 25.- С. 432-435.

92. Шварц, Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. - С. 234-241.

93. Яшин, Я.И. Высокоэффективная жидкостная хроматография: состояние и перспективы / Я.И. Яшин, А.Я. Яшин // Рос. хим. журн. 2003. - Т. 47, № 1. -С. 111-118.

94. Anti-rheumatic drugs / ed. Е.С. Huskinson. Praeger, 1983.

95. Averse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of14918820 patients / M. Primohamed et al. 11BMJ. 2004. - Vol. 329. -P. 15.

96. Brooks, P.M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities / P.M. Brooks, R.O. Day // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 324. - P. 1716-1725.

97. Bulletin, I. Polymers for Pharmaceutical Applications / I. Bulletin. // Noveon Inc. -2002. January. - P. 324.

98. Chondroprotection through Chondrosutf: the Zurich study / B.A. Michel, P. Bruhlmann, G. Stuck, D. Uebelhart // Ann. Rheum. Dis. 2002. -Vol. 61 (Suppl I). -P. 116.

99. Chromatographic Behavior of Uric Acid and Methyl Uric Acids on a Diol Column in HILIC / N.S. Quiming et al. // Chromatographia. 2008. - V. 67. №. 7/8. -P. 507-515.

100. Diclofenac sys-emic exposure is not increased when topical diclofenac is applied to ultraviolet-induced erythema /' J.L. Magnette et al. /7 Eur J Clin Pharmacol. -2004. Vol. 60, № 8. - P. 591-594.

101. Efficacy and safety of topical nimesulide in the treatment of knee osteoarthritis / H. Ergun et al. // J. Clin Rheumatol. 2007,- Vol. 13(5). - P. 251-256.

102. Effecacy of topical diclofenac diethylamine gel in osteoarthritis of the knee / F.U. Niethard et al. // J. Revmatol. 2005. - Vol. 32 (12).- P. 2384 - 2392.

103. Fitzcharles, M. A. Understanding and challengers for the Rheumatologist / M .A. Fitzcharles, A. Almahrezi, Shir Y. Pain // Arthritis Rheum. 2005. - Vol. 52. - P. 3685-3692.

104. FitzGeraid, G.A. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 / G. A.150

105. FitzGeraid, C. Palrono // New Engl J. Med. 2001. - Vol.345. - P. 433-442.

106. James, J. S. Neuropathy: call for info, on Voltaren Emulgel (topical diclofenac sodium) // AIDS Treat News. 1999. - Vol. 18. - P. 321.

107. Jantharaprapap, R. Effects of penetration enhancers on in vitro permeability of meloxicam gels / R. Jantharaprapap, G. Stagni // International Journ. of Pharmaceutics. 2007. - Vol. 343. - P. 26-33.

108. Kukushkin, V.Y. Metal-mediated and metal-catalyzed hydrolysis of nitriles (a review) / V. Y. Kukushkin, A. J. L. Pombeiro // Inorganica Chimica Acta. 2005. -Vol. 358.-P 1.

109. Linton, M. F. Cyclooxygenasa-2 and inflammation in artherosclerosis / M.F. Linton, S. Fazio // Curr Opin Pharmacol. 2004. - № 4: - 116-129.

110. Menter, D. G. Cycloxygenase 2 selective inhibitors in cancer treatment and prevention // Expert Opin Invest Drugs. 2002. - № 11. - P. 1749-1764.

111. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee / M.C. Watson, S.T. Brookes, J.R. Kirwan, A. Faulkner // Cochrane Database Syst Rev. 2004. - № 3. - CD000142.

112. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for the prevention of Alzheimer's disease: a systemic review / C.A. Szekely et al. // Neuroepidemiology. 2004. - Vol. 23. -P. 159-169.

113. Parsaee, S. In-vitro release of diclofenac diethylammonium from lipid-based formulations / S. Parsaee, M.N. Sarbolouki, M. Parnianpour // Int J. Pharm. 2002. -Vol. 241, № 1. - P.185-190.

114. Patel, R.K. Comparison of ketoprofen, piroxicam, and diclofenac gels in the treatment of acute soft-tissue injury in general practice. General Practice Study Group / R.K. Patel, P.F. Leswell // Clin Ther. 1996. - Vol. 18, № 3. - P.497-507.

115. Phillips, D.M. JCAHO pain standart are unveiled // JAMA. 2000. - 284. - P.151428.429.

116. Roy R. Mitchael T. Survey of chronic pain in an elderly population. Can Fam Physician 1986; V. 32: P. 513-516.

117. Simon, D.L. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition / D.L. Simon, R.M. Boning, T. Hla / Pharmacol Rev. 2004. -Vol. 56. -P. 387-437.

118. Tegercd, I. Cyclooxygenase-independent actions of cyclooxygenase inhibitors / I. Tegercd, J. Pfeilschifter, G. Getsslinger // FASEB J. 2001. - Vol. 15. - P. 20572072.

119. The diffusion of nimesulide gel into synovial fluid: a comparison between administration routes / F. Erdogan et al. // Int J. Clin Pharmacol Ther. 2006. - Vol. 44, № 6,- P. 270.

120. The efficacy and safety of low-dose diclofenac sodium 0.1% gel for the symptomatic relief of pain and erythema associated with superficial natural sunburn / J. Magnette et al. // Eur. J. Dermatol. 2004. - Vol. 14, № 4. - P.238 - 246.

121. Unresolved issues in the role of cyclooxygenase-2 in normal physiologic processes and disease / P.E. Lipsky et al. // Arch Intern Med. 2000. - Vol. 160. -P. 913-920.

122. Warner, T. D. Cycloxygenase; new isoforms, new inhibitors, and new lessons from clinic / T. D. Warner, J.A. Mitchel // FASEB J. 2004. - Vol. 18. - P. 790-804.

123. Wallace, I. L. COX-2: a proul enzyme in mucosal protection and resolution ofinflammation // The Sci Wsrld J. 2006. - Vol. 6. - P. 577-588.

124. Zhang, W. Does parasetamol (asetaminophien) reduce the pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomized controlled trials / W. Zhang, A. Jones, M. Do-herty // Ann Rheum Dis. -2004. Vol. 63. - P. 931.