Разработка элементов комбинированной системы "количественные корреляции структура-свойство" для исследования лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат биологических наук Попов, Павел Игоревич

• Попов, Павел Игоревич
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Попов, Павел Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

§ 1 Методы прогнозирования терапевтических и токсических свойств на основе количественных корреляций «структура-активность/структурасвойство»

§ 2 Гетерогенные системы в фармации, методы контроля их качества, пути стандартизации

2.1 Методы измерения размера частиц в гетерогенных системах

2.2 Перспективы применения новых, более совершенных методов контроля качества и стандартизации гетерогенных лекарственных средств

§ 3 Современные положения теории лазерной дифракции и аппаратное обеспечение.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

§ 1 Применение метода количественных корреляций «структура-активность/структура-свойство» для расчета топологических индексов химических соединений

§ 2 Метод лазерной дифракции для определения размерных спектров частиц дисперсной фазы

§ 3 Метод интерференции лазерного света для экспресс-контроля жидких лекарственных средств

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

§ 1 Разработка и применение пакета программ для прогнозирования биологической активности

§ 2 Применение топологических индексов для исследования свойств лекарственных средств

2.1 Топологические индексы для индивидуальных лекарственных веществ

-32.2 Комбинирование метода «количественные корреляции структураактивность» и кинетической теории клеточных превращений

§ 3 Развитие системы «количественные корреляции структура-активность» для жидких лекарственных форм

3.1 Исследование размерных спектров частиц в лекарственных формах методом лазерной дифракции.

3.2 Исследование надмолекулярных структур в лекарственных средствах методом лазерной интерферометрии.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ФАРМАКОПЕЙНОЙ СТАТЬИ «ОПРЕДЕЛЕНИЕ

РАЗМЕРА ЧАСТИЦ С ПОМОЩЬЮ ДИФРАКЦИИ СВЕТА»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка элементов комбинированной системы "количественные корреляции структура-свойство" для исследования лекарственных средств»

Создание новых лекарственных средств диктует необходимость разработки доступных методов прогнозирования их терапевтических и токсических свойств на этапе отбора веществ-кандидатов. Для решения этой задачи в последние десятилетия стали использоваться топологические индексы, позволившие эффективно проводить ККСА (С)8А11) -исследования (исследования количественных корреляций «структура-активность/структура-свойство»). Использование ККСА-подходов позволяет количественно характеризовать физико-химические свойства лекарственного вещества и их влияние на его биологическую активность. ККСА-исследования позволяют существенно ускорить создание нового лекарственного средства на этапе поиска вещества-кандидата, что связано с возможностью использования современного программного и аппаратного обеспечения, частично автоматизирующего данный этап работы. Среди многочисленных направлений ККСА-исследований наиболее эффективными являются анализ уравнения зависимостей логарифма коэффициента распределения гидрофильная/гидрофобная среда 1о§Р (или константы распределения Нернста 1о£Км) и логарифма обратной концентрации 1ой(1/С), необходимой для достижения определенного уровня биологической активности, электронных влияний заместителей, выраженных константой Хамметта, стерических коэффициентов Тафта, параметров Верлупа, уравнения Ханша, графики Крейга и схемы Топлисса [78].

Одним из перспективных направлений ККСА-исследований является разработка и применение дескрипторов химических веществ, в частности топологических индексов. Топологические индексы позволяют математически описать химическую формулу, что дает возможность осуществлять линейный регрессионный анализ зависимости топологический индекс - биологическая активность» и статистическую обработку результатов исследований [83].

Метод ККСА хорошо зарекомендовал себя для прогнозирования биологической активности индивидуальных лекарственных веществ [95,96]. Однако ККСА-метод не позволяет достоверно прогнозировать биологическую активность комбинированных лекарственных средств сложного состава и учитывать влияние компонентов лекарственной формы. Ранее была предложена [41] комбинированная система, позволяющая дополнить метод ККСА для жидких гомогенных и гетерогенных лекарственных форм - суспензий, эмульсий, настоек, галеновых препаратов кинетическими характеристиками клеточных превращений при воздействии лекарств на клетку и лазерными методами измерения дисперсности. Нам представлялось весьма актуальным разработать новые дескрипторы, позволяющие осуществлять стандартизацию и контроль качества жидких гомогенных и гетерогенных лекарственных форм с учетом указанных дополнений.

В этом направлении нами впервые в отечественной фармацевтической практике были использованы лазерные методы измерения дисперсности для контроля качества и обоснованы параметры стандартизации некоторых лекарственных средств. На основе полученных результатов была разработана нормативная документация. Проект фармакопейной статьи «Определение размера частиц с помощью дифракции света» является основой для организации процедуры контроля качества на производстве, при хранении и реализации фармацевтической продукции. Гармонизация проекта Фармакопейной статьи с ведущими фармакопеями мира [72,98,99,116].

Целью настоящей работы явилась разработка новых современных методов прогнозирования биологической активности лекарственных средств и контроля их качества на основе топологических расчетов, кинетики клеточных превращений и применения лазерных методов исследования дисперсности.

Для достижения этой цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать методологию создания баз данных химических соединений для оценки биологической активности и обеспечить соответствующее компьютерное программное обеспечение этой оценки.

2. Осуществить отбор топологических индексов, позволяющих вести поиск корреляций с параметрами биологической активности лекарственных веществ отдельных фармакологических групп.

3. Изучить фармакологические группы антибактериальных химиотерапевтических средств - антибиотиков макролидов и азалидов, сульфаниламидных препаратов, противотуберкулезных средств, нейротропных средств, нестероидных противовоспалительных средств для поиска корреляций топологических индексов с их терапевтической активностью.

4. Разработать методику на основе метода лазерной дифракции для контроля гомогенности растворов лекарственных средств, в которых согласно нормативной документации должна отсутствовать дисперсная фаза.

5. Исследовать методом лазерной интерферометрии ряд готовых лекарственных форм для разработки рекомендаций по стандартизации и контролю их качества.

6. Разработать проект фармакопейной статьи определения размера частиц дисперсной фазы лекарственных средств с помощью дифракции света.

На основе сочетания метода ККСА с исследованием кинетики клеточных превращений при воздействии лекарств на клетку впервые показана эффективность использования топологических индексов для прогнозирования свойств лекарственных веществ разных химических классов одной фармакологической группы. Создано инновационное программное обеспечение для проведения поиска биологической активности химических веществ. На основе метода лазерной интерферометрии предложены критерии для стандартизации жидких лекарственных форм. Разработана новая методика стандартизации и контроля качества жидких гетерогенных лекарственных форм с помощью метода лазерной дифракции.

Использование топологических индексов позволяет более целенаправленно вести поиск новых лекарственных веществ с заданными свойствами. Полученные в ходе исследовательской работы результаты могут быть использованы при экспресс-контроле качества жидких лекарственных форм, оценке биологической активности лекарственных средств. Проект фармакопейной статьи (ФС) является основой для создания соответствующей государственной нормативной документации. Внедрение новой ФС позволит по сравнению с имеющимися фармакопейными методами измерения частиц -микроскопией и седиментационным анализом - существенно ускорить и повысить репрезентативность измерений. Разработанные компьютерные программы внедрены в учебный процесс преподавания предмета «Токсикологическая химия» в Российском Университете Дружбы Народов.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Попов, Павел Игоревич

выводы

1. Впервые продемонстрирована возможность и эффективность сочетания метода топологических расчетов для молекул органической природы с кинетикой клеточных превращений, позволившие эффективно прогнозировать биологическую активность лекарственных средств отдельных фармакологических групп.

2. Разработаны и зарегистрированы компьютерные программы, основанные на методе ККСА, позволяющие вести поиск биологической активности среди множества химических соединений.

3. Установлено, что топологические индексы Я, 3, 1р, 1е для гетероатомных структур могут быть использованы при ККСА определении биологической активности следующих фармакологических групп: антибиотики - макролиды и азалиды, сульфаниламидные препараты, противотуберкулезные средства, нестероидные противовоспалительные средства и психотропные средства.

4. Впервые методом малоугловой лазерной дифракции исследованы размерные спектры лекарственных форм: суспензий, порошков, эмульсий, настоек, глазных капель - позволившие осуществлять стандартизацию, экспресс-контроль, оценку стабильности и условий хранения лекарственных форм по параметру «допустимое содержание частиц установленного размера».

5. Подготовлен проект Фармакопейной статьи «Определение размера частиц с помощью дифракции света» на основе собственных исследований.

6. Предложены критерии оценки интерференционных картин для стандартизации и экспресс-контроля жидких гомогенных лекарственных средств.

-140-ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате исследований в рамках диссертационной работы доказана возможность комбинированного применения топологических индексов для прогнозирования биологической активности лекарственных субстанций. Для проведения компьютерных расчетов разработаны и зарегистрированы компьютерные программы. Для оценки качества и стандартизации лекарственных средств разработана методика исследования размерных спектров методом лазерной дифракции. Подготовлен проект Фармакопейной статьи «Определение размера частиц с помощью дифракции света». Впервые для характеристики жидких лекарственных форм применен метод лазерной интерферометрии для исследования надмолекулярных структур и гигантских гетерофазных кластеров воды.

В работе был использован системный подход прогнозирования фармакологических и токсических свойств лекарственных средств на основе количественной корреляции «структура - активность». Разработана новая методика исследования лекарственных средств различных фармакологических групп, которую применили для прогнозирования биологической активности нестероидных противовоспалительных средств.

Направленный автоматизированный поиск с помощью созданных нами компьютерных программ позволит существенно снизить временные и материальные затраты на создание нового лекарственного средства. Мы предложили ряд оригинальных программ для реализации системного анализа свойств молекул лекарственных веществ, позволяющих также прогнозировать свойства гипотетических молекул. Изучение данных по токсичности, их обработка и использование на этапе поиска веществ-кандидатов позволяет ограничить число потенциальных веществ и максимально возможно сузить диапазон нежелательных эффектов. Эффективность данного системного подхода была проверена при изучении ряда лекарственных средств различных фармакологических классов.

Все увеличивающееся число доступных на фармацевтическом рынке лекарственных средств, тенденция роста фальсифицированной продукции требуют внедрения новых фармакопейных методов стандартизации и контроля качества готовых лекарственных форм, в том числе их стабильности, что обеспечивает их безопасность и эффективность. В последнее время особый интерес для фармацевтов во всем мире представляет разработка новых современных физико-химических и физических методов и измерительных приборов для контроля качества лекарственных средств. Метод лазерной дифракции, ранее применявшийся в других областях техники, предложен нами для внедрения в отечественную фармацевтическую практику. Проект фармакопейной статьи «Определение размера частиц с помощью дифракции света», основанный на результатах исследований в диссертационной работе, позволит поднять на новый уровень отечественный фармакопейный анализ жидких лекарственных форм.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Попов, Павел Игоревич, 2006 год

1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. М.: Медицина, 1989. - 400с.

2. Балышев A.B., Попов П.И. Изучение размерных спектров лекарственных форм. // XI международная конференция "Новые медицинские технологии и квантовая медицина". Сборник трудов конференции. М.: Ассоциация "Квантовая медицина".- 2005. - С. 221222.

3. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика: практический курс. -М.: Фаир-пресс, 1999. 720с.

4. Государственная система обеспечения единства измерений. Государственная поверочная схема для средств измерений дисперсных параметров аэрозолей, взвесей и порошкообразных материалов. ГОСТ Р 8.606-2004.

5. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1(1987), 2(1990). 11-е изд., - М.: Медицина, 1998. - 336,400 с.

6. Ершов Ю.А., Плетенева Т.В. Механизмы токсичности неорганических соединений. М.: Медицина, 1989. - 250 с.

7. Измеритель дисперсности малоугловой МИД 5. ТУ 4215-00242218836-98 (МГФК. 414.236.001 ТУ).

8. Кинетическое описание взаимодействия клетки с низкомолекулярными лигандами / A.B. Сыроешкин, О.В. Суздалева, Л.П. Кискина и др. // Вестник РУДН. 2001, - № 3, - С.25-32.

9. Кооперативное анизотропное движение дисперсной фазы в водных растворах / А.Н. Смирнов, В.Б. Лапшин, A.B. Балышев, П.И. Попов и др. // Электронный журнал "Исследовано в России", http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2004/039.pdf. С.422-426.

10. Магнусон В., Харрис Д., Бейсак С. Топологические индексы, основанные на симметрии окрестностей: химические и биохимические применения: Химические приложения топологии и теории графов. Пер. с англ. М.: Мир, 1987. - С.206-221.

11. Методы светорассеяния в анализе дисперсных биологических сред / В.Н. Лопатин, A.B. Приезжев, А.Д. Апонасенко и др. М.: Физматлит, 2004. - 384 с.

12. Муравьев И.А. Технология лекарственных форм М.: Медицина, 1988. -479с.

13. Нестероидные противовоспалительные средства: к вопросу о токсичности / И.Е. Анисимова, Е.М. Саломатин, Т.В. Плетенева, П.И. Попов // Суд-мед экспертиза. 2004. - №3. - С.37-41.

14. Основы применения лазерного малоуглового измерителя дисперсности для стандартизации и контроля качества лекарственного средства / A.B. Сыроешкин, П.И. Попов, A.B. Балышев и др. //Химико-фармацевтический журнал. 2004. - №11 (38). - С.49-54.

15. Перспективы применения топологических индексов в фармацевтической химии / Т.В. Плетенева, Е.Я. Борисова, Л.П. Кискина и др. // VII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". -М.:-2001.-С.320.

16. Попов П.И. ChemicDescript. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2003612305. РОСПАТЕНТ РФ, 2003.

17. Попов П.И. ChemicBase. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2005612770. РОСПАТЕНТ РФ, 2005.

18. Попов П.И. ChemicPen. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2005612073. РОСПАТЕНТ РФ, 2005.

19. Попов П.И., Сыроешкин A.B. Vidan. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2005612135. РОСПАТЕНТ РФ, 2005.

20. Руврэ Д. Следует ли заниматься разработкой топологических индексов// Химические приложения топологии и теории графов. Пер. с англ. М.: Мир, 1987.-С.183-205.

21. Смирнов А.Н., Сыроешкин A.B. Супранадмолекулярные комплексы воды // Российский химический журнал. 2004. - Том XLVII1, №2. -С.125-135.

22. Способ диагностики заболеваний по размерам и форме клеток / С.С. Плетенев, A.B. Сыроешкин, Т.В. Гребенникова и др. Патент РФ № 2178264 от 20.01.2002. Приоритет от 08.12.1999.

23. Сравнительная оценка уровня требований к качеству диклофенака натрия / Т.М. Карманова, E.JI. Ковалева, Н.П. Садчикова и др. // Фармация. 2002. - № 1. - С. 13-15.

24. Стьюпен Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. Пер. с англ. М.: Мир, 1982. -235с.

25. Сыроешкин A.B. Кинетика клеточных процессов в норме и патологии. Автореферат дис. докт. биол. наук. М.: РУДН, 2002. - 34с.

26. Сыроешкин A.B., Плетенева Т.В. Прогнозирование биологической активности химических соединений. Проблемы и перспективы// Научно-педаг. конференция «Медицинское образование в наступающем XXI веке». М. - 2000. - С.28-30.

27. Сыроешкин, A.B. Плетенева Т.В. Прогнозирования биологической активности химических соединений как междисциплинарная проблема// Международная конференция «Химическое образование и развитие общества». Тез. докл. М. - 2000. - С Л 82.

28. Токсикологическая химия: Учебник для вузов / Т.В. Плетенева, Е.М. Саломатин, A.B. Сыроешкин, P.M. Бархударов, H.A. Денисова, O.A. Избаш, А.Е. Коваленко, П.И. Попов и др. Под ред. Т.В. Плетеневой. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 512 с.

29. Физическая энциклопедия: Том 2 / Гл. ред. A.M. Прохоров. М.: Сов. Энциклопедии, 1990. - 703с.

30. Фридрихсберг Д.А. Курс коллоидной химии. Ленинград: Химия, 1984. -368с.

31. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.-664с.

32. Химические приложения топологии и теории графов: Пер. с англ./ Под ред. Р. Кинга. М.: Мир, 1987. - 560с.

33. Abraham D.J. Burger's medicinal chemistry & drug discovery. 6th edition. Vol. 1-6. Hoboken: John Wiley and Sons, 2003. 932p.

34. Allen T. Particle Size Measurement. 5th Edition. Vol. 1. London, UK: Chapman and Hall, 1997. - 525p.

35. Allen T. Particle Size Measurement. 5th Edition. Vol. 2. London, UK: Chapman and Hall, 1997. - 25 Ip.

36. Anderson P.O., Knoben J.E., Troutman W.G. Handbook of clinical drug data. 10th edition. New York: McGraw-Hill, 2002. - 1150p.

37. Bow S.T. Pattern recognition and image preprocessing. 2nd edition. New York: Marcel Dekker, 2002, - 698p.

38. Byron, P.R. Pulmonary targeting with aerosol // Pharm. Tech. 1987. — 11.— P.42-43.

39. Carloni P., Alber F. Quantum medicinal chemistry. Weinheim: Wiley-VCH, 2003.-281p.

40. Chap T. L. Introductory Biostatistics. New Jersey: John Wiley and Sons, 2003.-536p.

41. Clark, T.J.H. Inhaled corticosteroid therapy: a substitute for theophylline as well as prednisolone // J. Allergy Clin. Immunol. 1985. - 76. - P.330-334.

42. Color atlas of pharmacology / Lullmann H. et al. Stuttgart: Thieme, 2000. -386p.

43. Connors K.A. Thermodynamics of pharmaceutical systems. Hoboken: John Wiley and Sons, 2002. - 344p.

44. Cronin M., Livingstone D.J. Predicting chemical toxicity and fate. Boca Raton: CRC Press, 2004. - 44 Ip.

45. Dalby R.N., Byron P.R., Farr S.J. Respiratory Drug Delivery. Buffalo Grove, IL: Interpharm Press Inc, 1996. -P.75-84.

46. Dang P., Madan A.K. Structure-activity study on anticonvulsant (thio) hydantoins using molecular connectivity indices //J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1994. V. 34. N5. - P. 1162-1166.

47. Davies N.M., Feddah M.R. A novel method for assessing dissolution of aerosol inhaler products // Int. J. Pharm. 2003. - 255. - P.175-187.

48. Dolovich, M. Measurement of particle size characteristics of Metered dose inhaler (MDI) aerosols//J. Aerosol. Med. 1991.-4.-P.251-263.

49. Dowdy S., Weardon S., Chilko D. Statistics for research. 3rd edition. -Hoboken: John Wiley and Sons, 2004. 627p.

50. Ekins S. Computer applications in pharmaceutical research and development.- Hoboken: John Wiley and Sons, 2006. 805p.

51. Emanuel N.M. Kinetics and free-radical mechanisms of ageing and carcinogenesis//IARC Sci. Publ.-1985.-V. 58. P.127-150.

52. Ermer J., Miller J.H. Method validation in pharmaceutical analysis. -Weinheim: WILEY-VCH, 2005. -403p.

53. Etzler F.M. Particle Size Analysis: A Comparison of Methods // American Pharmaceutical. 2004. - Review 7(1). - P.l 04-108.

54. Etzler F.M., Deanne R. Particle Size Analysis: A Comparison of Various Methods // Syst.Charact. 1997. - II. - P.278-282.

55. European Pharmacopoeia. 5th Edition. Strasbourg: Council of Europe, 2005.

56. Feddah M.R., Davies N.M. Alternative Methods of Particle Size Analysis of Metered Dose Inhaler Aerosols // J. Med. Sci. 2004. - 4 (1). - P. 63-69.

57. Feddah M.R., Davies N.M. Influence of single versus multiple actuations on the particle size distribution of beclometasone dipropionate metered-dose inhalers // J. Pharm. Pharmacol. 2003. - 55. - P. 1055-1061.

58. Finlayson B.A. Introduction to chemical engineering computing. Hoboken: John Wiley and Sons, 2006. - 339p.

59. Fletcher A.J. et al. Principles and practice of pharmaceutical chemistry. -Chichester: John Wiley and Sons, 2002. 530p.

60. GoeI A., Madan A.K. Structure-activity study on antiulcer agents using Wiener's topological index and molecular connectivity index // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995. - V. 35. N3. - P. 504-509.

61. Graham L.P. An introduction to medicinal chemistry. 2nd edition. Oxford: Oxford university press, 2001. - 622p.

62. Gringauz A. Introduction to medicinal chemistry. How drugs act and why. -Weinheim: Wiley-VCH, 2000. 697p.

63. Hallworth G.W., Hamilton R.P. Size analysis of metered suspension pressurized aerosol with the Quantimet 720 // J. Pharm. Pharmacol. 1976. -28.-P.890-897.

64. Hinnchliffe A. Modelling molecular structures. 2nd edition. Chichester: John Wiley and Sons, 2000. - 336p.

65. Hodgson E. A textbook of modern toxicology. 3rd edition. Hoboken: John Wiley and Sons, 2004. - 557p.

66. Hu Q., Liang Y., Fang K. The matrix expression, topological index and atomic attribute of molecular topological structure // Journal of data science. -2003. 1. -P.361-389.

67. HyperChem for Windows 7.52. San Francisco: Hypercube Inc., 2006. http://www.hyper.com.

68. In vitro characterization of metered dose inhaler versus dry powder inhaler glucocorticoid products: influence of inspiratory flow rates / M.R. Feddah, K.F. Brown, E.M. Gipps et al. // J. Pharm. Sci. 2000. - 3. - P.318-324.

69. IS013320-1 Particle Size Analysis. Laser Diffraction Methods. Part 1. General Principles // ISO Standards Authority. 1999. www.iso.ch.

70. Karelson M. Molecular descriptors in QSAR/QSPR. New York: John Wiley & Sons, Inc., 2000.-430 p.

71. Kippax P. Issues in the Appraisal of Laser Diffraction Particle Sizing Techniques // Pharmaceutical Technology Europe Magazine. 2005. - 01. -P.32-39.

72. Kubinyi H., Folkers G., Martin Y. 3D QSAR in drug design. New York: Kluwer, 2002.-400 p.

73. Laitinen N, Antikainen O, Yliruusi J. Characterization of particle sizes in bulk pharmaceutical solids using digital image information // AAPS PharmSciTech. 2003. - 4. - P.49.

74. Laroye, G.J., Grant K. A simple algorithm to measure the volume-weighted and number-weighted mean volume of particles // J. Microsc. 1994. - 175. -P.70-83.

75. Laser diffraction for standardization of heterogeneous pharmaceutical preparations / A.V. Syroeshkin, P.I. Popov, T.V. Grebennikova et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2005. - №37. - P.927-930.

76. Liang X.T., Fang W.S. Medicinal chemistry of bioactive natural products. -Hoboken: John Wiley and Sons, 2006. 460p.

77. Marple V.A., Olson B.A. A low-Loss cascade impactor with stage collection cups: Calibration and pharmaceutical inhaler applications // J. Aerosol. Sci. Tech. 1995.-22.-P.124-134.

78. Mekenyan O. Dynamic QSAR Techniques: Application in Drug Design and Toxicology // Curr. Pharm. Design. 2002. - 8. - P. 1605-1621.

79. Mekenyan O., Nikolova N., Schmieder P. Dynamic 3D QSAR techniques: application in toxicology//J. Mol. Structure.-2003.-622.-P. 147-165.

80. Mendiratta S., Madan A.K. Structure-activity study on antiviral 5-vinylpyrimidine nucleoside analogs using Wiener's topological index // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. - V. 34. N4. - P. 867-871.

81. Particle size analysis by light diffraction (2.9.31). // Pharmeuropa. 2004. -16.4. -P.613-616.

82. Ranucci G. Dynamic plume-particle size analysis using laser diffraction // Pharm. Tech. 1992. - 16. - P. 108-114.

83. Rapid Refractive Index Determination for Pharmaceutical Actives. Malvern Instruments application note: MRK529. UK: Malvern Instruments, 2004.

84. Rawle A.F. Attrition, Dispersion and Sampling Effects in Dry and Wet Particle Size Analysis Using Laser Diffraction // 14th International Congress of Chemical and Process Engineering. Praha, Czech Republic. - 2000. - P. 27-31.

85. Rawle A.F. The Basic Principles of Particle Size Analysis. Malvern Instruments Application Note: MRK038. UK: Malvern Instruments, 1993.

86. Reviews in computational chemistry. Vol. 18. Hoboken: John Wiley and Sons, 2002. -210p.

87. Rogers D.W. Computational chemistry using the pc. 3rd edition. -Hoboken: John Wiley and Sons, 2003. 349p.

88. Soong T.T. Fundamentals of probability and statistics for engineers. -Chichester: John Wiley and Sons, 2004. 391 p.

89. Steckel H., Muller B.W. Metered-dose inhaler formulation of fluticasone-17-propionate micronized with supercritical carbon dioxide using the alternative propellant HFA-227 // Int. J. Pharm. 1998. - 173. - P.25-33.

90. Textbook of Clinical Trials / Machin D. et al. Wiltshire: John Wiley and Sons, 2004.-416p.-154111. Thomas G. Fundamentals of medicinal chemistry. Chichester: John Wiley and Sons, 2003. - 285p.

91. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? / V. Poroikov, D. Akimov, E. Shabelnikova et al. // SAR QSAR Environ. Res. 2001. - 12. - P.327-344.

92. Topological structure activity analyses of diphosphonates in the elimination of radionuclides from body / A. Cazoulat, P. Gerasimo, R. Burgadaet al.//Ann. Pharm. Fr.- 1997.-V. 55. N3. -P. 125-134.

93. Torrence P.F. Antiviral drug discovery for emerging diseases and bioterrorism threats. Hoboken: John Wiley and Sons, 2005. - 428p.

94. United States Pharmacopoeia 29. <776> Optical Microscopy. USA: Pharmacopoeial Forum, 2006. -P.2716-2717.

95. United States Pharmacopoeia 29. <429> Light diffraction measurement of particle size. USA: Pharmacopoeial Forum, 2006. - P.2572-2575.

96. Williams P.L., Robert C.J., Stephen M.R. Principles of toxicology. Environmental and industrial applications. 2nd edition. New York: John Wiley and Sons, 2000. - 603p.