Разработка биодеградируемых нанокомпозитов из полилактида для хирургических шовных нитей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Малафеев Константин Вадимович

• Малафеев Константин Вадимович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Малафеев Константин Вадимович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биоматериалы - новый класс материалов для медицины и тканевой инженерии

1.2 Понятие биосовместимости

1.3 Влияние условий имплантации на скорость биорезорбции

1.4 Хирургические шовные материалы

1.4.1 Структура хирургической шовной нити

1.4.2 Метрические размеры хирургических шовных нитей

1.4.3 Прочность хирургической шовной нити

1.4.4 Биорезорбируемые хирургические шовные нити

1.4.5 Перспективы развития шовных материалов

1.5 Полимеры для медицинского применения

1.5.1 Полилактид

1.5.2 Полигликолид

1.5.3 Сополимер лактида и гликолида

1.6 Биосовместимые наполнители

1.6.1 Нанофибриллы хитина

1.6.2 Наночастицы серебра

1.7 Мягкая биоэлектроника и материалы для нее

Выводы по главе

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Термогравиметрический анализ

2.2.2 Дифференциальная сканирующая калориметрия

2.2.3 Сканирующая электронная микроскопия

2.2.4 Исследование гидрофобности наполнителей

2.2.5 Рентгеноструктурный анализ

2.2.6 Механические испытания

2.2.7 Измерение удельного объемного электрического сопротивления нити

2.2.8 Исследование антимикробной активности

2.2.9 Исследование скорости резорбции нитей in vivo

2.2.10 Оценка процесса заживления хирургического шва in vivo

2.2.11 Гистологические исследования

2.2.12 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ВЫБОР ПОЛИМЕРНОЙ МАТРИЦЫ КОМПОЗИЦИОННЫХ ХИРУРГИЧЕСКИХ ШОВНЫХ НИТЕЙ С ПРОГНОЗИРУЕМОЙ РЕЗОРБЦИЕЙ

3.1. Разработка режимов формования нитей из биополимеров по расплавному методу

3.2 Исследование механических свойств нитей на основе биополимеров

3.3. Исследование скорости резорбции нитей на основе биополимеров в эксперименте in vivo

Выводы по главе

ГЛАВА 4. ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ КОМПОЗИЦИОННЫХ ХИРУРГИЧЕСКИХ ШОВНЫХ НИТЕЙ С ПРОГНОЗИРУЕМЫМ СРОКОМ РЕЗОРБЦИИ

4.1 Исследование свойств хитиновых нанофибрилл

4.2 Исследование механический свойств композиционных нитей на основе ПЛА и хитиновых нанофибрилл

4.3 Изучение надмолекулярной структуры композиционных нитей на основе ПЛА и хитиновых нанофибрилл

4.4 Исследование скорости биодеградации композиционных нитей на основе ПЛА и хитиновых нанофибрилл в эксперименте in vivo

Вывод по главе

ГЛАВА 5. ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТОТИПОВ КОМПОЗИЦИОННЫХ ШОВНЫХ ХИРУРГИЧЕСКИХ НИТЕЙ С АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ

5.1 Исследование свойств наночастиц серебра

5.2 Исследование механических свойств композиционных нитей на основе ПЛА и наночастиц серебра

5.3 Изучение надмолекулярной структуры композиционных нитей на основе ПЛА и наночастиц серебра

5.4 Исследование антибактериальной активности композиционных нитей на основе LD-ПЛА и наночастиц серебра

5.5 Исследование скорости биорезорбции композиционных нитей на основе LD-ПЛА и наночастиц серебра в эксперименте in vivo

Выводы по главе

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА ПРОЦЕССА ЗАЖИВЛЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ШВА, ВЫПОЛНЕННОГО С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРОТОТИПОВ КОМПОЗИЦИОННЫХ ХИРУРГИЧЕСКИХ НИТЕЙ

6.1 Прототип хирургической шовной нити на основе LD-ПЛА

6.2 Прототип хирургической шовной нити на основе ПЛА и хитиновых нанофибрилл

6.3 Прототип хирургической шовной нити на основе ПЛА и наночастиц серебра

Выводы по главе

ГЛАВА 7. ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ ПРОТОТИПОВ ЭЛЕКТРОПРОВОДЯЩИХ НИТЕЙ ДЛЯ МЯГКОЙ БИОЭЛЕКТРОНИКИ

7.1 Исследование электропроводящих свойств композиционных нитей на основе LD-ПЛА и углеродных нановолокон

7.2 Исследование надмолекулярной структуры композиционных нитей на основе LD-ПЛА и углеродных нановолокон

7.3 Исследование механических свойств композиционных нитей на основе LD-ПЛА и углеродных нановолокон

7.4 Исследование стабильности электропроводящих свойств композиционных нитей при циклическом нагружении in vitro

7.5 Исследование скорости резорбции композиционных нитей на основе ПЛА и углеродных нановолокон в эксперименте in vivo

Выводы по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка биодеградируемых нанокомпозитов из полилактида для хирургических шовных нитей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Создание биорезорбируемых нитей для медицинского применения является актуальной задачей современной науки о биоматериалах [1]. Помимо применения в медицине в качестве шовного хирургического материала, такие нити могут использоваться для получения различных стентов и сеток. Однако, сегодняшние реалии требуют наличия новых свойств у биоматериалов, таких как контролируемый выход лекарственных средств, регулирование срока резорбции, антибактериальность, улучшенные механические характеристики и т. д. [2]. Кроме того, исследование материалов такого типа осложняется условиями его эксплуатации в живом организме - в сложной биофизической и биохимической системе. Существуют различные способы придания полимерным нитям требуемых свойств: синтез новых химических соединений, химическая или физическая модификация уже готовых материалов, а также разработка композиционных материалов, которые содержат несколько веществ различной природы.

Шовные хирургические материалы должны обладать биосовместимостью, отсутствием негативного влияния на живые ткани как самих материалов, так и продуктов их распада, также нити должны иметь хорошие манипуляционные свойства и соответствовать нормативам ГОСТ 31620-2012 [3].

Одним из наиболее предпочтительных методов получения нитей для медицинского применения является расплавный [4]. Данный метод заключается в том, что гранулы термопластичного полимера при повышенных температурах переходят в вязкотекучее состояние, перемешиваются, и расплав, выходящий через фильеру с круглым отверстием, охлаждается и наматывается в виде волокна на катушки приемного устройства. Его главными преимуществами являются высокая технологичность, а также отсутствие растворителей, которые могут быть токсичными для живых организмов.

На сегодняшний день наиболее перспективным классом материалов для медицинского применения являются композиционные материалы. Широкие возможности по варьированию их свойств делают создание композиционных

материалов актуальным направлением современной науки. Однако, в биомедицинской сфере при создании композитов есть некоторые ограничения, связанные с необходимостью использования биосовместимых наполнителей, отсутствием токсичных растворителей и т. д. В статьях, например [5-7], описаны свойства и способы получения композиционных биодеградируемых нитей для биомедицинских целей. Тем не менее, в них мало освещены вопросы влияния наполнителей и условий имплантации на скорость резорбции образцов в живом организме, влияния нитей на заживление различных видов живых тканей. Степень разработанности темы исследования

Получение шовных нитей по расплавному методу широко используется различными научными группами. Очень часто в качестве объектов исследования выступают нити на основе полилактида (ПЛА) с различными биорезорбируемыми наполнителями [8,9]. Несмотря на это, до сих пор существует недостаток данных о влиянии модификации наполнителей на структуру и свойства полимерных биоматериалов (антибактериальную активность, скорость биорезорбции). Мало публикаций с исследованиями в области in vivo тестов, устанавливающих влияние условий имплантации и типа наполнителя на скорость биорезорбции полимерных материалов. В медицинской практике есть потребность в разработке новых биодеградируемых материалов с электропроводящими свойствами, которые могут найти применение при разработке элементов мягкой биоэлектроники или кондуитов для регенерации периферических нервов [10]. Исследования в данных областях могут расширить знания о взаимодействии композиционных биоматериалов с живым организмом и помогут разработать новые полимерные материалы для медицинского применения.

Цели и задачи

Целью данной работы являлось установление влияния условий in vivo на скорость биорезорбции нанокомпозитных нитей из полилактида, полученных по расплавной технологии, в зависимости от их химической природы, структуры и

композиционного состава, а также оценка их клинической эффективности при использовании в качестве шовных хирургических нитей.

Поставленные задачи исследования:

1. Изучение влияния химического состава и структуры ненаполненных прототипов хирургических нитей на скорость их биорезорбции in vivo.

2. Установление влияния хитиновых нанофибрилл различных типов на скорость биорезорбции in vivo и физико-механические свойства прототипов хирургических нитей на основе полилактида (ПЛА).

3. Оценка биологической активности прототипов хирургических ПЛА нитей с добавлением наночастиц серебра в зависимости от их структуры и концентрации наполнителя.

4. Установление влияния типа наполнителя на процесс образования послеоперационного рубца при ушивании мышечной ткани прототипами композиционных хирургических нитей на основе ПЛА.

5. Оценка возможности применения электропроводящих композиционных нитей на основе ПЛА и углеродных нановолокон в биомедицинской сфере.

Научная новизна

• Впервые показано, что модификация хитиновых нанофибрилл полиэтиленгликолем (ХН-ПЭГ) и добавление их в количестве 5 масс.% в ПЛА увеличивает механическую прочность и одновременно скорость in vivo биорезорбции таких нанокомпозитных ПЛА нитей.

• Впервые показано, что введение 1 масс.% Повиаргола в ПЛА для получения нитей по расплавному методу обеспечивает антибактериальную активность против Staphylococcus aureus у полифиламентных биорезорбируемых нитей на основе ПЛА. , а также приводит к увеличению механической прочности биорезорбируемых мононитей на 20%.

• Показано, что прототипы хирургических нитей на основе композитов из ПЛА с добавлением 1 масс.% Повиаргола или 5 масс.% ХН-ПЭГ не приводят к осложнениям при ушивании мышечной ткани в районе белой линии живота, а также способствую формированию более эластичного рубца.

• Увеличение скорости биорезорбции композиционной ПЛА нити в месте удержания послеоперационного рубца происходит в результате механодеструкции шовной нити и активной реакции организма на воспалительные процессы и пролиферацию клеток.

• Показана возможность получения биорезорбируемых электропроводящих нитей на основе ПЛА и УНВ и спрогнозировано их применение в биосенсорах, а также в качестве кондуитов для регенерации периферических нервов.

Теоретическая и практическая значимость работы

• Применение комплекса методов (дифференциальная сканирующая калориметрия, сканирующая электронная микроскопия, механические испытания) для оценки степени влияния биорезорбции прототипов хирургических полимерных нитей позволило установить влияние их химического состава, надмолекулярной структуры и природы наполнителя на скорость in vivo биорезорбции.

• Путем добавления ХН-ПЭГ в ПЛА матрицу удалось достигнуть увеличения механической прочности композиционных нитей на 25%, их соответствия нормативам ГОСТ 31620-2012 по прочности в простом узле и сокращения времени биорезорбции in vivo до 6 месяцев.

• Показана возможность применения препарата Повиаргол в качестве наполнителя для получения композиционных нитей на основе ПЛА с улучшенными прочностными характеристиками и антибактериальной активностью.

• Использование композиционных нитей с добавлением ХН-ПЭГ или Повиаргола в качестве шовного материала для ушивания мышечных тканей

не осложняет процесс заживления раны, способствует образованию рубца, состоящего из коллагеновых пучков разной толщины, что делает рубец более эластичным.

• Установлено, что электропроводящие нити на основе ПЛА и УНВ, обладают стабильными электропроводящими свойствами при циклических нагрузках и в процессе имплантации in vivo, что позволяет прогнозировать их использование при разработке биосенсоров или кондуитов для регенерации периферических нервов.

Методология и методы исследования

Основой методологии диссертационной работы является системный подход к получению и исследованию биодеградируемых нитей биомедицинского назначения, полученных расплавным методом, а также анализ литературы, описывающий современное состояние области медицинского материаловедения. Для оценки физико-механических и эксплуатационных свойств материалов были использованы следующие методики на основе современного лабораторного оборудования: термогравиметрический анализ (Iris Netzsch TG 209 Fl, Германия), дифференциальная сканирующая калориметрия (Netzsch DSC 204 FlPhoenix, Германия), сканирующая электронная микроскопия (Carl Zeiss Supra-55, Германия), рентгеноструктурный анализ (Bruker D2 PHASER, Германия), исследование краевого угла смачивания (Kruss DSA30, Германия), исследование электропроводности нитей, методы исследования механических свойств (Instron 5943, Великобритания) нитей как в буфере, моделирующем среду живого организма, так и без него. Антибактериальные свойства были исследованы с помощью in vitro тестов. Для исследования скорости биорезорбции нитей были проведены опыты in vivo на белых крысах. Исследование тканей после тестов in vivo проводилось с помощью гистологического анализа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Скорость биорезорбции in vivo нитей из ПЛА с добавлением 5 масс.% хитиновых нанофибрилл, модифицированных ПЭГ, увеличивается за счет растворения ПЭГ в биологической среде организма.

2. Увеличение механической прочности мононитей и антибактериальная активность против S. Aureus нитей с полифиламентной структурой на основе LD-ПЛА достигается при добавлении 1 масс.% Повиаргола.

3. Формирование эластичного рубца при ушивании мышечной ткани можно достичь при использовании нитей на основе LD-ПЛА с добавлением 1 масс.% Повиаргола или 5 масс.% ХН-ПЭГ.

4. Стабильные электропроводящие свойства нитей при циклических нагрузках и в процессе имплантации in vivo достигаются при добавлении 5 масс.% УНВ в LD-ПЛА, что может прогнозировать их использование для создания биосенсоров или кондуитов для регенерации периферических нервов.

5. Скорость биорезорбции нити определяется сочетанием нескольких факторов: химической структуры полимера, надмолекулярной структуры нити, типом вводимых наполнителей и наличия механических нагрузок в процессе имплантации.

Личный вклад автора

Лично автором были выполнены анализ и обобщение имеющихся литературных данных по теме диссертационного исследования, поставлены цели и задачи работы, определение оптимальных режимов получения прототипов композиционных шовных хирургических нитей, исследование их структурных и физико-механических свойств, ассистирование во время операций in vivo и также забор образцов исследования степени их биорезорбции и тканей для гистологического анализа.

Достоверность результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается их согласованностью, использованием комплекса современных взаимодополняющих физико-химических методов исследования, анализа и статистической обработки полученных результатов и согласованностью полученных данных с имеющимися на данный момент литературными источниками.

Апробация результатов диссертационного исследования

Основные результаты диссертационной работы были представлены на школе-конференции с международным участием для молодых ученых «Макромолекулярные нанообъекты и полимерные нанокомпозиты» (г. Москва, 2015, 2018 г.), международной конференции «The International Symposium on Biopolymers (ISBP)» (г. Мадрид, Испания, 2016 г.), международной конференции «30th Annual Conference of the European Society for Biomaterials» (г. Дрезден, Германия, 2019 г.), международной конференции для молодых ученых «Modern problems of polymer science», (г. Санкт-Петербург 2015, 2017, 2018, 2019 г.), международная конференция со школой молодых ученых «Физика - наукам о жизни» (г. Санкт-Петербург, 2019), международный форум «Наука будущего -наука молодых» (г. Казань, 2016, г. Нижний Новгород, 2017, г. Сочи, 2019), международная конференция «2021 Conference of Russian Young Researchers in Electrical and Electronic Engineering», (г. Санкт-Петербург, 2021)

По материалам диссертации опубликовано 7 статей в рецензируемых журналах, входящих в базу данных Web of Science и SCOPUS, из которых 6 статей в журналах из перечня ВАК, 11 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 192 страницах и содержит 78 рисунков, 20 таблиц и 218 источников литературы. Структура работы включает введение, литературный обзор, объекты и методы, пять глав результатов исследований и их обсуждения, заключение и список литературы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1Биоматериалы - новый класс материалов для медицины и тканевой инженерии

История биоматериалов насчитывает около 70-80 лет. Развитие сферы биоматериалов, исследования их физических и биологических свойств существенно влияет на здоровье и качество жизни человека. Биоматериалы и медицинские устройства на их основе, в настоящее время широко используются в качестве имплантатов в сердечно-сосудистой хирургии, ортопедии, стоматологии, офтальмологии и реконструктивной хирургии. Синтетические и природные биоматериалы являются основой хирургических шовных нитей, современных раневых покрытий, матриц для тканевой инженерии, а также входят в состав девайсов для диагностики заболеваний и их лечения.

При использовании современных биоматериалов в медицине, а также устройств на их основе, были спасены миллионы жизней, а качество жизни еще миллионов было существенно улучшено. В области биоматериалов наблюдается ускоренный рост с тех пор, как первые медицинские устройства, основанные на научных принципах, стали использоваться в конце 1940-х - начале 1950-х годов. Рост потребности в таких материалах обусловлен старением населения, повышением уровня жизни в развивающихся странах и растущей возможностью борьбы с ранее неизлечимыми заболеваниями.

Биоматериалы - это материалы синтетического или природного происхождения, которые способны заменять повреждённые ткани живого организма или целые органы. Исследования последних лет позволили сформулировать основные требования к биоматериалам для их эффективного использования в медицине, трансплантологии, а также в качестве матриц для тканевой инженерии [1,11-14]

Биоматериалы должны:

- обеспечивать биосовместимость, поддерживать адгезию, пролиферацию и, в случае необходимости, дифференциацию клеточных элементов в составе биоинженерного препарата;

- обладать прочностными и деформационными характеристиками, их стабильностью в биологически активных средах, позволяющими манипуляции в процессе изготовления препаратов и устройств, а также их трансплантации в живой организм.

В последние годы используется термин «мимикрические материалы», который достаточно полно отражает основное требование к биоматериалам для трансплантологии и тканевой инженерии, то есть комплекс их свойств должен быть максимально приближен к свойствам окружающих их тканей.

В ряде случаев, в частности, в составе тканеинженерного препарата, биоматериал после его имплантации в живой организм под действием активной биологической среды должен биорезорбировать (разлагаться). Процесс биорезорбции может занимать от нескольких суток до нескольких месяцев или даже лет. Это зависит от многих параметров, в первую очередь, от химического строения материала, особенностей его надмолекулярной и макроструктуры, а также от позиции в живом организме. Прогнозирование резорбции очень важно для хирургических шовных нитей, атравматичных раневых покрытий и, особенно, для тканеинженерных препаратов, имплантируемых в живой организм. К биорезорбируемым материалам относят ряд природных и синтетических полимеров, таких как хитин, хитозан, коллаген, альгинат, желатин, полилактиды, полигликолиды, поли-е-капролактон, полигидроксибутират. Среди резорбируемых неорганических биоматериалов следует отметить гидроксиапатит и трикальцийфосфат, являющиеся одними из основных компонентов костной, хрящевой и мышечной тканей.

Полимеры, которые не вызывают токсической реакции в окружающих тканях после их имплантации, называют биоинертными. Распространенными

биоинертынми полимерами, широко используемыми в трансплантологии, являются: политетрафторэтилен (ПТФЭ) и сополимеры на его основе, полиэтилен (ПЭ), полипропилен (ПП), полиэтилентерефталат (ПЭТФ), найлон-6,6, полиуретаны (ПУ), полисилоксаны, полиметилметакрилат (ПММА). Деструкция этих полимеров под действием микроорганизмов, клеток, ферментов и других компонентов биологических сред происходит в течение длительного времени, до нескольких десятков лет. Поэтому указанные полимеры относят к условно биорезорбируемым или вовсе нерезорбируемым.

Среди металлов, обладающих биоинертными свойствами, необходимо отметить титан и его сплавы, которые уже в течение десятков лет применяются в качестве силовых элементов в костных имплантатах.

Результаты биоматериаловедения используются как в терапии, так и в диагностике заболеваний различной этиологии. Перенос достижений биоматериаловедения на клинически важные медицинские устройства зависит от результатов тестирования in vitro и in vivo на животных и людях, потребности в том или ином препарате, качественного инженерного дизайна, а также от участия бизнеса, позволяющего развивать и коммерциализировать разработанный биоматериал и полученное из него изделие.

На рис. 1.1 схематично показан путь от научной разработки к клиническому применению. Биоматериаловедение в его современном воплощении является примером междисциплинарного сотрудничества между медиками различных направлений, физиками, химиками, цитологами, биофизикам, материаловедами и бизнесом [16,17].

Рис.1.1 Схема пути создания изделия для медицинского использования

(перевод из [15])

В медицинских приложениях биоматериалы редко используются в чистом виде, чаще они интегрируются в устройства или имплантаты. В сложных устройствах могут использоваться несколько видов биоматериалов - металлов, полимеров, керамики. Титан - металл, который относится к биосовместимым материалам, обработанный полиэтиленом сверхвысокой молекулярной массы, становится устройством для протезирования суставов. Обработка поверхности имплантата сустава гидроксиапатитом существенно повышает его интегрирование в ткань живого организма.

Очевидно, что биоматериалы нельзя исследовать без рассмотрения биологической реакции на организм и организма на него. Материал и устройство воздействуют на реципиента, и, как будет описано далее, ткань реципиента воздействует на устройство. Эти взаимодействия могут привести к успешному использованию устройства или, в случае неправильного выбора биоматериалов или плохой конструкции, к отказу устройства. Более того, особенности конкретного пациента могут влиять на эффективность применения устройства в целом. Например, повышенная масса тела, нарушение обменных процессов увеличивают вероятность перелома кости или ускоренного износа протеза тазобедренного сустава. Вероятность быстрого износа механического сердечного клапана повышена у пациента с генетической мутацией, вызывающей гиперсвертываемость крови [18] .

Биоматериал всегда следует рассматривать в контексте метода его получения. Например, помпа для поддержки работы сердца, полученная из раствора полиуретана, может вызывать негативные реакции крови по сравнению с аналогичным устройством, но полученным методом формования из расплава того же полимера. Шовные материалы, полученные по растворной технологии, могут вызывать негативные реакции организма на остатки растворителя, тогда как такая реакция на волокна, сформованные из расплава, маловероятна.

Биоматериал должен обладать комплексом свойств, обеспечивающих его биосовместимость. К таким свойствам относится отсутствие токсичности при взаимодействии с клетками ткани, а также минимизация возможных воспалительных процессов в живой ткани [1]. Биосовместимость включает стабильность таких параметров организма, как реологические свойства крови, устойчивость к бактериальной колонизации и нормальное контролируемое заживление раневых поверхностей. Примеры применений биоматериалов включают гемодиализные мембраны, протезы кровеносных сосудов, протезы для замены коленных и тазобедренных суставов и многое другое. Обратим внимание, что мембрана для гемодиализа может контактировать с кровью пациента в течение 5 часов (находится вне тела), катетеры можно вводить на неделю (находится внутри тела и легко снимается), а тазобедренный сустав должен быть глубоко имплантирован и оставаться на месте в течение жизни пациента. Эта общая концепция биосовместимости была распространена и на тканевую инженерию, в которой результаты экспериментов in vitro и in vivo используются для подбора клеток, материалов, а также условий метаболических и биомеханических процессов для регенерации функциональных тканей [15].

Разработка биоматериалов и исследование их свойств стимулируются достижениями в области клеточной и молекулярной биологии, клинической медицины, биофизики, патофизиологии, химии, материаловедения, тканевой инженерии (рис. 1.2).

Адаптация промышленных материалов

Применение в медицинских изделиях существующих материалов

Разработка пассивных материалов

Разработка

материалов,

обладающих

физическими

и химическими

свойствами

для медицины

Разработка биоактивных и деградируемых материалов

Разработка материалов для определенных биологических задач, включающие доставку лекарств и тканевую инженерию

Материалы для самостоятельной сборки

Микро и нано-

размерные системы, работающие ¡п

Конструктивные ремоделирующие материалы

Разработка материалов предназначенных для полного заживления тканей, нетипичного для синтетических материалов

Рис. 1.2. Схема развития области биоматериалов (перевод из [15])

Применение синтетических и природных биоматериалов направлено как непосредственно на лечение ран различной этиологии, так и на разработку изделий, включающих много компонентов материалов с различными прочностными, деформационными и биологическими свойствами. Как правило, основное требование к таким материалам заключается в биосовместимости и резорбируемости, стабильности прочностных, упругих, электрических и других характеристик как компонентов, так и изделия в целом [1,15]. Следует отметить, что несмотря на то, что понимание воздействия биоматериалов на ткани существенно изменилось за последние годы, промышленные материалы по-прежнему используют во многих медицинских устройствах, ввиду их доступности и низкой цены. Так, политетрафторэтилен и полиэтилентерефталат применяют для изготовления практически всех синтетических сосудистых имплантатов. Хотя сейчас интенсивно ведутся работы по разработке биорезорбируемых имплантатов кровеносных сосудов [19,20] на основе достижений тканевой инженерии.

Промышленно адаптированные материалы по-прежнему являются предпочтительными биоматериалами для многих устройств, таких как нейростимулирующие, а также восстанавливающие работу сердца [21-24]. В то же время многие группы исследователей в настоящее время разрабатывают новые материалы, в особенности полимерные и композиционные, с прогнозируемой

скоростью биорезорбции, а также прочностными и упругими характеристиками, пористостью, электропроводящими свойствами. Материалы с таким комплексом свойств находят все более широкое применение для матриц тканеинженерных препаратов, например при получении имплантатов кровеносных сосудов, при лечении и восстановлении костной, хрящевой ткани, связок, сухожилий, регенерации периферических нервов, а также в офтальмологии, в частности, при лечении болезней роговицы глаза.

1.2 Понятие биосовместимости

Хирургическая имплантация биоматериала или введение инъекционного биоматериала с помощью инвазивного процесса приводят к контакту биоматериала с физиологической средой. Место и тип ткани, в которую имплантируется материал, будут определять основные биологические процессы, преобладающие в реакции на них организма. Например, имплантация протеза для замены сосуда приводит материал в контакт с потоком крови. Очевидно, что совместимость с кровью будет ключевым фактором в успешном применении биоматериала. Однако, ответ ткани на адвентициальной поверхности имплантата будет определять прорастание капилляров и нервов в ткань имплантата, скорость и качество его интеграции в здоровую ткань.

Д. Ф. Уильямсон определил понятие «биосовместимость», как «способность материала работать с соответствующим ответом организма в конкретном приложении» [17]. Исходя из этого, биосовместимость определяется конкретной реакцией реципиента, которая позволяет биоматериалу выполнять свою функцию в конкретной позиции в живом организме. Анатомический участок, в который имплантируется биоматериал, и то, как организм будет реагировать на этот материал, также будут влиять на биосовместимость.

Временная последовательность событий после имплантации биоматериала проиллюстрирована на рис. 1.3. Свойства биоматериалов влияют на реакцию хозяина и, следовательно, на биосовместимость материалов. Эти свойства включают размер, форму, шероховатость, топографию и химию поверхности,

упругость биоматериала. Свойства биоматериала могут быть причиной изменений в интенсивности и продолжительности фаз воспалительного процесса и процесса заживления ран. Более того, интенсивность и/или продолжительность воспалительной реакции могут характеризовать биосовместимость биоматериала. Реакция организма пропорциональна площади поверхности имплантата. Важно отметить, что успешное использование материала в трансплантологии и тканевой инженерии зависит не только от его биосовместимости, но и от биосоместимости продуктов его резорбции [25].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малафеев Константин Вадимович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. И. П. Добровольская и др. Полимерные матрицы для тканевой инженерии. Санкт-Петербург: Издательско-полиграфическаяассоциация университетов России, 2016.

2. Nicolae A., Grumezescu A.M. Polymer fibers in biomedical engineering // Materials for Biomedical Engineering: Biopolymer Fibers. Elsevier, 2019. P. 1-20.

3. В.В. Ивлев Современные шовные материалы и их применение в абдоминальной хирургии (обзор литературы) // Оренбургский медицинский вестник. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2014. Vol. II, № 3 (7). P. 62-67.

4. Gupta V.B. Solution-spinning processes // Manufactured Fibre Technology. Springer, Dordrecht, 1997. P. 124-138.

5. Elahi M. et al. Core-shell fibers for biomedical applications-a review // researchgate.net. 2013. Vol. 3, № 1. P. 1.

6. Hutmacher D. et al. An introduction to biodegradable materials for tissue engineering applications // annals.edu.sg. 2001. Vol. 30, № 2. P. 183-191.

7. Tuzlakoglu K., Reis R.L. Biodegradable polymeric fiber structures in tissue engineering // Tissue Engineering - Part B: Reviews. 2009. Vol. 15, № 1. P. 17-27.

8. Aouat T. et al. Morphological, Mechanical, and Thermal Characterization of Poly(Lactic Acid)/Cellulose Multifilament Fibers Prepared by Melt Spinning // Advances in Polymer Technology. John Wiley & Sons, Ltd, 2018. Vol. 37, № 4. P. 1193-1205.

9. Ghosh S., Vasanthan N. Structure development of poly(L-lactic acid) fibers processed at various spinning conditions // Journal of Applied Polymer Science. John Wiley & Sons, Ltd, 2006. Vol. 101, № 2. P. 1210-1216.

10. Li R., Wang L., Yin L. Materials and Devices for Biodegradable and Soft Biomedical Electronics // Materials 2018, Vol. 11, Page 2108. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2018. Vol. 11, № 11. P. 2108.

11. Хенч Л., Джонс Д. Биоматериалы, искусственные органы и инжиниринг тканей. Москва: Техносфера, 2017.

12. Панарин Е. и др. Композиционные матрицы на основе хитина и хитозана для культивирования клеток кожи человека // Гены и клетки. 2010. Vol. 5, № 1. P. 65-73.

13. Akker J. van den et al. Design approaches and tools in education and training. Springer Science & Business Media, 2012.

14. Vacanti J. P., Langer R. Tissue engineering: the design and fabrication of living replacement devices for surgical reconstruction and transplantation // The lancet. 1999. Vol. 354. P. 32-34.

15. Ratner B.D. et al. Introduction to Biomaterials Science // Biomaterials Science. Elsevier, 2020. P. 3-19.

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

Sharp P. A., Langer R. Promoting convergence in biomedical science // Science. 2011. Vol. 333, № 6042. P. 527.

Willams D.F. In: Definitions in biomaterials. // Definitions in biomaterials: proceedings of a consensus conference of the European Society for Biomaterials. 1987.

Pengo V. et al. Patients with artificial but not biological heart valve prosthesis present a hypercoagulability related to the intensity of anticoagulation // XIth International Congress on Thrombosis and Haemostasis. Schattauer GmbH, 1987. Vol. 58, № 05. P. 1079.

Popov G.I. et al. A Morphological Study of a Bioresorbable Tubular Matrix of a Small Diameter from a Poly (L-lactide) for a Tissue-Engineered Vascular Implant // Cell and Tissue Biology. Pleiades Publishing, 2020. Vol. 14, № 4. P. 294-301.

Добровольская И. и др. Структура и термомеханические свойства трубок на основе микроволокон из поли (l-лактида) // Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2020. Vol. 62, № 4. P. 256-262.

Pascual-Gil S., Garbayo E., P Díaz-Herráez. Heart regeneration after myocardial infarction using synthetic biomaterials // Journal of Controlled Release. 2015. Vol. 203. P. 23-38.

Cui Z., Yang B., Li RK. Application of biomaterials in cardiac repair and regeneration // Engineering. 2016. Vol. 2, № 1. P. 141-148.

P. V. Popryadukhin et al. Tissue-engineered vascular graft of small diameter based on electrospun polylactide microfibers // International journal of biomaterials. 2017. Vol. 2017.

Kaur G. et al. Electrically conductive polymers and composites for biomedical applications // RSC Advances. 2015. Vol. 5, № 47. P. 37553-37567.

Babensee J.E. Inflammation, Wound Healing, the Foreign-Body Response, and Alternative Tissue Responses // Biomaterials Science. Elsevier, 2020. P. 737-746.

Shishu Mani, Gupta N., Aggarwal N. Stomach-specific drug delivery of 5-fluorouracil using floating alginate beads // AAPS PharmSciTech. AAPS PharmSci Editorial Office, 2007. Vol. 8, № 2.

Штильман МИ. Биодеградация полимеров // Журнал Сибирского федерального университета. 2015. Vol. 8, № 2. P. 113-130.

Byrne M., Aly A. The Surgical Suture // Aesthetic Surgery Journal. Oxford University Press, 2019. Vol. 39, № Supplement_2. P. S67-S72.

Scott Taylor M., Shalaby S.W. Sutures // Biomaterials Science. Elsevier, 2013. P. 1010-1024.

Saeidlou S., Huneault M., Li H. Poly (lactic acid) crystallization // Progress in Polymer Science. 2012. Vol. 37, № 12. P. 1657-1677.

Benicewicz B.C., Hopper P.K. Polymers for Absorbable Surgical Sutures:Part II // Journal of Bioactive and Compatible Polymers. 1991. Vol. 6, № 1. P. 64-94.

Chu C., Fraunhofer J. von, Greisler H. Wound closure biomaterials and devices. CRC Press, 1996.

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

Diener M. et al. Effectiveness of triclosan-coated PDS Plus versus uncoated PDS II sutures for prevention of surgical site infection after abdominal wall closure: the randomised controlled PROUD trial // The lancet. 2014. Vol. 384, № 9938. P. 142-152.

Жуковский В.А. Научное обоснование и разработка технологии волокнистых хирургических материалов со специальными свойствами. 2013.

Matl F.D. et al. New anti-infective coatings of surgical sutures based on a combination of antiseptics and fatty acids // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. Taylor and Francis Inc., 2009. Vol. 20, № 10. P. 1439-1449.

Yao J. et al. The effect of suture coated with mesenchymal stem cells and bioactive substrate on tendon repair strength in a rat model // The Journal of hand surgery. 2012. Vol. 37, № 8. P. 1639-1645.

Pratten J. et al. In Vitro Attachment of Staphylococcus epidermidis to Surgical Sutures with and without Ag-containing Bioactive Glass Coating // Journal of biomaterials applications. 2004. Vol. 19, № 1. P. 47-57.

Zhukovsky V. Bioactive surgical sutures // AUTEX Research Journal. 2003. Vol. 3. 41-45 p.

Fernando H., Santos R., JR Benfield. Lobar and sublobar resection with and without brachytherapy for small stage IA non-small cell lung cancer // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2005. Vol. 129, № 2. P. 261-267.

Shalaby S., Peniston S., KA Carpenter. Selectively absorbable/biodegradable, fibrous composite constructs and applications thereof // Google Patents. 2015.

Im J.N. et al. Characteristics of Novel Monofilament Sutures Prepared by Conjugate Spinning // Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2007. Vol. 83, № 2. P. 499-504.

Taylor M.S. et al. Suture Properties of Swellable, Absorbable Monofilaments // abstracts.biomaterials.org.

QUILL™ [Electronic resource]. URL: https://www.bbraun.com/en/products/b2/quill-tm.html (accessed: 31.03.2021).

Savioli Lopes M., Jardini A.L., Maciel Filho R. Poly (lactic acid) production for tissue engineering applications // Procedia Engineering. Elsevier Ltd, 2012. Vol. 42. P. 1402-1413.

R.E. Drumright, P.R. Gruber, D.E. Henton. Polylactic acid technology // Advanced materials.

2000. Vol. 12, № 23. P. 1841-1846.

Jamshidian M. et al. Poly-Lactic Acid: Production, applications, nanocomposites, and release studies // Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety. 2010. Vol. 9, № 5. P. 552571.

Mahapatro A., Singh D.K. Biodegradable nanoparticles are excellent vehicle for site directed in-vivo delivery of drugs and vaccines. // Journal of nanobiotechnology. 2011. Vol. 9. P. 55.

Garlotta D. A literature review of poly(lactic acid) // Journal of Polymers and the Environment.

2001. Vol. 9, № 2. P. 63-84.

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

Mohanty A., Misra M., Drzal L. Natural fibers, biopolymers, and biocomposites. CRC Press, 2005.

Auras R., Harte B., Selke S. An Overview of Polylactides as Packaging Materials // Macromolecular Bioscience. 2004. Vol. 4, № 9. P. 835-864.

Astrid J.R.Lasprilla et al. Poly-lactic acid synthesis for application in biomedical devices—A review // Biotechnology Advances. 2012. Vol. 30, № 1. P. 321-328.

Farah S., Anderson D., R Langer. Physical and mechanical properties of PLA, and their functions in widespread applications—A comprehensive review // Advanced drug delivery reviews. 2016. Vol. 107. P. 367-392.

Rasal R.M., Hirt D.E. Toughness decrease of PLA-PHBHHx blend films upon surface-confined photopolymerization // Journal of Biomedical Materials Research - Part A. 2009. Vol. 88, № 4. P.1079-1086.

Janorkar A. v., Metters A.T., Hirt D.E. Modification of poly(lactic acid) films: Enhanced wettability from surface-confined photografting and increased degradation rate due to an artifact of the photografting process // Macromolecules. 2004. Vol. 37, № 24. P. 9151-9159.

Rasal R.M., Janorkar A. v., Hirt D.E. Poly(lactic acid) modifications // Progress in Polymer Science (Oxford). Pergamon, 2010. Vol. 35, № 3. P. 338-356.

Burg K.J.L. et al. Parameters affecting cellular adhesion to polylactide films // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 1999. Vol. 10, № 2. P. 147-161.

Malmgren T. et al. Characterization of poly (lactic acid) by size exclusion chromatography, differential refractometry, light scattering and thermal analysis // Journal of thermal analysis and calorimetry. 2006. Vol. 83, № 1. P. 35-40.

di Lorenzo M. L. Crystallization behavior of poly (L-lactic acid) // European Polymer Journal. 2005. Vol. 41, № 3. P. 569-575.

Bouapao L. et al. Crystallization, spherulite growth, and structure of blends of crystalline and amorphous poly (lactide) s // Polymer. 2009. Vol. 50, № 16. P. 4007-4017.

Södergärd A., Stolt M. Properties of lactic acid based polymers and their correlation with composition // Progress in Polymer Science (Oxford). Pergamon, 2002. Vol. 27, № 6. P. 11231163.

Bergsma J.E. et al. Late degradation tissue response to poly(l-lactide) bone plates and screws // Biomaterials. Elsevier, 1995. Vol. 16, № 1. P. 25-31.

Andreopoulos A.G., Hatzi E.C., Doxastakis M. Controlled release systems based on poly(lactic acid). An in vitro and in vivo study // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 2000. Vol. 11, № 6. P. 393-397.

Mitragotri S., Lahann J. Physical approaches to biomaterial design // Nature Materials. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 8, № 1. P. 15-23.

Zhang Q. et al. Fluorescent PLLA-nanodiamond composites for bone tissue engineering // Biomaterials. 2011. Vol. 32, № 1. P. 87-94.

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

Saito N., Takaoka K. New synthetic biodegradable polymers as BMP carriers for bone tissue engineering // Biomaterials. Elsevier BV, 2003. Vol. 24, № 13. P. 2287-2293.

Murakami N. et al. Repair of segmental defects in rabbit humeri with titanium fiber mesh cylinders containing recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2) and a synthetic polymer // Journal of Biomedical Materials Research. 2002. Vol. 62, № 2. P. 169-174.

Li G. et al. Introduction to biodegradable polylactic acid ureteral stent application for treatment of ureteral war injury // BJU International. 2011. Vol. 108, № 6. P. 901-906.

Qin Y. et al. Use of Polylactic Acid/Polytrimethylene Carbonate Blends Membrane to Prevent Postoperative Adhesions // Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2006. Vol. 79, № 2. P. 312-319.

Bhatia A., Gupta R., Bhattacharya SN. Compatibility of biodegradable poly (lactic acid)(PLA) and poly (butylene succinate)(PBS) blends for packaging application // Korea-Australia rheology journal. 2007. Vol. 19, № 3. P. 125-131.

Hakkarainen M. Aliphatic polyesters: Abiotic and biotic degradation and degradation products // Advances in Polymer Science. Springer New York, 2002. Vol. 157. P. 113-138.

Hakkarainen M., Albertsson A., Karlsson S. Weight losses and molecular weight changes correlated with the evolution of hydroxyacids in simulated in vivo degradation of homo-and copolymers of PLA and PGA // Polymer Degradation and Stability. 1996. Vol. 52, № 3. P. 283291.

Anderson J., Shive MS. Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres // Advanced drug delivery reviews. 1997. Vol. 28, № 1. P. 5-24.

Elsawy M.A. et al. Hydrolytic degradation of polylactic acid (PLA) and its composites // Renewable and Sustainable Energy Reviews. Elsevier Ltd, 2017. Vol. 79. P. 1346-1352.

Kararli T.T. Comparison of the gastrointestinal anatomy, physiology, and biochemistry of humans and commonly used laboratory animals // Biopharmaceutics & Drug Disposition. 1995. Vol. 16, № 5. P. 351-380.

Partini M., Pantani R. FTIR analysis of hydrolysis in aliphatic polyesters // Polymer degradation and stability, . 2007. Vol. 92, № 8. P. 1491-1497.

de Jong S. et al. New insights into the hydrolytic degradation of poly (lactic acid): participation of the alcohol terminus // Polymer. 2001. Vol. 42, № 7. P. 2795-2802.

Gorrasi G., Pantani R. Hydrolysis and Biodegradation of Poly(lactic acid) // Advances in Polymer Science. Springer New York LLC, 2018. Vol. 279. P. 119-151.

Jung JH, Ree M, Kim H. Acid-and base-catalyzed hydrolyses of aliphatic polycarbonates and polyesters // Catalysis Today. 2006. Vol. 114, № 1-4. P. 283-287.

Saha S.K., Tsuji H. Hydrolytic Degradation of Amorphous Films of L-Lactide Copolymers with Glycolide and D-Lactide // Macromolecular materials and engineering. 2006. Vol. 291, № 4. P. 357-368.

Tsuji H. Hydrolytic Degradation // Poly (Lactic Acid) Synthesis, Structures, Properties, Processing, and Applications. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2010. P. 343-381.

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

Fukushima K., Feijoo J., Yang MC. Comparison of abiotic and biotic degradation of PDLLA, PCL and partially miscible PDLLA/PCL blend // European Polymer Journal. 2013. Vol. 49, № 3. P. 706-717.

Tsuji H., Ikada Y. Blends of aliphatic polyesters. II. Hydrolysis of solution-cast blends from poly(L-lactide) and poly (s-caprolactone) in phosphate-buffered solution // Journal of Applied Polymer Science. John Wiley and Sons Inc., 1998. Vol. 67, № 3. P. 405-415.

Tsuji H., Miyauchi S. Poly (L-lactide): VI Effects of crystallinity on enzymatic hydrolysis of poly (L-lactide) without free amorphous region // Polymer degradation and stability. 2001. Vol. 71, № 3. P. 415-424.

Tsuji H., Mizuno A., Ikada Y. Properties and morphology of poly(L-lactide). III. Effects of initial crystallinity on long-term in vitro hydrolysis of high molecular weight poly(L-lactide) film in phosphate-buffered solution // Journal of Applied Polymer Science. John Wiley & Sons Inc, 2000. Vol. 77, № 7. P. 1452-1464.

Tsuji H., del Carpio C.A. In vitro hydrolysis of blends from enantiomeric poly(lactide)s. 3. Homocrystallized and amorphous blend films // Biomacromolecules. 2003. Vol. 4, № 1. P. 711.

Tsuji H. Autocatalytic hydrolysis of amorphous-made polylactides: effects of L-lactide content, tacticity, and enantiomeric polymer blending // Polymer. 2002. Vol. 43, № 6. P. 1789-1796.

Hö A., Odelius K., Albertsson A.-C. Crucial Differences in the Hydrolytic Degradation between Industrial Polylactide and Laboratory-Scale Poly(L-lactide) // ACS Publications. 2012. Vol. 4, № 5. P.2788-2793.

Xu L., Crawford K., Gorman C.B. Effects of temperature and pH on the degradation of poly(lactic acid) brushes // Macromolecules. 2011. Vol. 44, № 12. P. 4777-4782.

Tang M. et al. Tailoring polylactide degradation: Copolymerization of a carbohydrate lactone and s,s-lactide // Macromolecules. 2010. Vol. 43, № 18. P. 7556-7564.

Odelius K. et al. Porosity and pore size regulate the degradation product profile of polylactide // Biomacromolecules. 2011. Vol. 12, № 4. P. 1250-1258.

Kikkawa Y. et al. Effect of phase structure on enzymatic degradation in poly(L-lactide)/ atactic poly(3-hydroxybutyrate) blends with different miscibility // Biomacromolecules. American Chemical Society, 2009. Vol. 10, № 4. P. 1013-1018.

Qu M. et al. Zinc Oxide Nanoparticles Catalyze Rapid Hydrolysis of Poly(lactic acid) at Low Temperatures // J. Appl. Polym. Sci. Wiley Periodicals, Inc, 2013. Vol. 131, № 11. P. 1-7.

Arias V. et al. Tuning the degradation profiles of poly(L-lactide)-based materials through miscibility // Biomacromolecules. 2014. Vol. 15, № 1. P. 391-402.

S Soni et al. Biodegradable biomaterials // Recent Pat Biomed Eng. 2010. Vol. 3, № 1. P. 3040.

C Nakafuku H.Y. Melting parameters of poly(glycolic acid) // Polymer . 2004. Vol. 45. P. 3583-3585.

JC Middleton A.T. Synthetic biodegradable polymers as orthopedic devices // Biomaterials. 2000. Vol. 21, № 23. P. 2335-2346.

97. Y Lu, C Schmidt, S Beuermann. Fast synthesis of high-molecular-weight Polyglycolide using Diphenyl bismuth bromide as catalyst // Macromol Chem Phys. 2015. Vol. 216. P. 395-399.

98. NA Higgins - US Patent 2 676,945, 1954 undefined. Condensation polymers of hydroxyacetic acid // Google Patents.

99. S Kehoe, XF Zhang, D Boyd. FDA approved guidance conduits and wraps for peripheral nerve injury: a review of materials and efficacy // Injury. 2012. Vol. 43. P. 553-572.

100. LS Nair C.L. Biodegradable polymers as biomaterials // Prog Polym Sci. 2007. Vol. 32. P. 762798.

101. Budak K., Sogut O., Aydemir Sezer U. A review on synthesis and biomedical applications of polyglycolic acid // Journal of Polymer Research. Springer, 2020. Vol. 27, № 8. P. 1-19.

102. Benatti A., Pattaro A., Rodrigues AA. Bioreabsorbable polymers for tissue engineering: PLA, PGA, and their copolymers // Materials for biomedical engineering. 2019. P. 83-116.

103. H Ueda Y.T. Polyhydroxyalkanonate derivatives in current clinical applications and trials // Adv Drug Deliv Rev. 2003. Vol. 55. P. 501-518.

104. BD Ulery, LS Nair, CT Laurencin. Biomedical applications of biodegradable polymers // Journal of polymer science Part B: polymer physics. 2011. Vol. 49, № 12. P. 832-864.

105. P Gunatillake R.M.R.A. Recent developments in biodegradable synthetic polymers // Biotechnol Annu Rev. 2006. Vol. 12. P. 301-347.

106. E Aysan, H Bektas, F Ersoz. A novel colonic anastomosis technique involving fixed polyglycolic acid mesh // Int J Clin Exp Med. 2010. Vol. 3. P. 123-132.

107. Tomihata K., Suzuki M., Ikada Y. The pH dependence of monofilament sutures on hydrolytic degradation // Journal of Biomedical Materials Research. 2001. Vol. 58, № 5. P. 511-518.

108. Nakamura T. et al. New bioabsorbable pledgets and non-woven fabrics made from polyglycolide (PGA) for pulmonary surgery: Clinical experience // Thoracic and Cardiovascular Surgeon. 1990. Vol. 38, № 2. P. 81-85.

109. Munteanu RM et al. Longer survival of a patient with glioblastoma resected with 5-aminolevulinic acid (5-ALA)-guided surgery and foreign body reaction to polyglycolic acid (PGA) suture. // Romanian journal of morphology and embryology. 2017. Vol. 58, № 2. P. 671680.

110. Chu C. The in-vitro degradation of poly (glycolic acid) sutures—effect of pH // J Biomed Mater Res. 1981. Vol. 15. P. 795-804.

111. Chu C.C., Campbell N.D. Scanning electron microscopic study of the hydrolytic degradation of poly(glycolic acid) suture // Journal of Biomedical Materials Research. 1982. Vol. 16, № 4. P. 417-430.

112. Gentile P. et al. An Overview of Poly(lactic-co-glycolic) Acid (PLGA)-Based Biomaterials for Bone Tissue Engineering // International Journal of Molecular Sciences. Molecular Diversity Preservation International, 2014. Vol. 15, № 3. P. 3640-3659.

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

Zilberman M. Dexamethasone loaded bioresorbable films used in medical support devices: Structure, degradation, crystallinity and drug release // Acta Biomaterialia. Elsevier, 2005. Vol. 1, № 6. P. 615-624.

Pan Z., Ding J. Poly(lactide-co-glycolide) porous scaffolds for tissue engineering and regenerative medicine // Interface focus. Royal Society, 2012. Vol. 2, № 3. P. 366-377.

Kapoor D.N. et al. PLGA: A unique polymer for drug delivery // Therapeutic Delivery. Future Science Ltd, 2015. Vol. 6, № 1. P. 41-58.

Albert K. et al. Bio-templated silica composites for next-generation biomedical applications // Advances in colloid and interface science. 2017. Vol. 249. P. 272-289.

Francis A. Progress in polymer-derived functional silicon-based ceramic composites for biomedical and engineering applications // Materials Research Express. 2018. Vol. 5, № 6. P. 62-73.

Li C. et al. Preparation and biomedical applications of core-shell silica/magnetic nanoparticle composites // Journal of nanoscience and nanotechnology. 2012. Vol. 12, № 4. P. 2964-2972.

Macha I., Ben-Nissan B., Milthorpe B. Improvement of elongation in nanosurface modified bioglass/PLA thin film composites // Current Nanoscience. 2014. Vol. 10, № 2. P. 200-204.

Verrier S. et al. PDLLA/Bioglass® composites for soft-tissue and hard-tissue engineering: an in vitro cell biology assessment // Biomaterials. 2004. Vol. 25, № 15. P. 3013-3021.

Alizadeh-Osgouei M., Li Y., Wen C. A comprehensive review of biodegradable synthetic polymer-ceramic composites and their manufacture for biomedical applications // Bioactive Materials. Elsevier, 2019. Vol. 4, № 1. P. 22-36.

Peña-Parás L., Sánchez-Fernández JA. Nanoclays for biomedical applications // Handbook of ecomaterials. 2018. P. 1.

Kim J., Cai Z., Chen Y. Biocompatible bacterial cellulose composites for biomedical application // J. Nanotechnol. Eng. Med. 2010. Vol. 1, № 1. P. 1-7.

Roman M. et al. Cellulose nanocrystals for drug delivery // ACS Symposium Series. American Chemical Society, 2009. Vol. 1017. P. 81-91.

Singh S. et al. Silver nanoparticles: Biomedical applications, toxicity, and safety issues // International Journal of Research in Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2017. Vol. 4, № 2. P. 1 -10.

Zhang H. et al. Silver nanoparticles-doped collagen-alginate antimicrobial biocomposite as potential wound dressing // Journal of Materials Science. 2018. Vol. 53, № 21. P. 14944-14952.

Bedair T. et al. Biocompatible and functional inorganic magnesium ceramic particles for biomedical applications // Biomaterials Science. 2021. Vol. 9. P. 1903-1923.

Maji J., Pandey S., Basu S. Synthesis and evaluation of antibacterial properties of magnesium oxide nanoparticles // Bulletin of Materials Science. Springer, 2020. Vol. 43, № 1. P. 1-10.

Parhi R. Drug delivery applications of chitin and chitosan: a review // Environmental Chemistry Letters. Springer, 2020. Vol. 18, № 3. P. 577-594.

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

Jayakumar R., Ramachandran R., Divyarani VV. Fabrication of chitin-chitosan/nano TiO2-composite scaffolds for tissue engineering applications // International journal of biological macromolecules. 2011. Vol. 48, № 2. P. 336-344.

Khattak S. et al. Applications of cellulose and chitin/chitosan derivatives and composites as antibacterial materials: current state and perspectives // Applied Microbiology and Biotechnology. Springer Verlag, 2019. Vol. 103, № 5. P. 1989-2006.

Francesko A., Tzanov T. Chitin, chitosan and derivatives for wound healing and tissue engineering // Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology. 2011. Vol. 125. P. 1-27.

Shabunin A. et al. Composite wound dressing based on chitin/chitosan nanofibers: processing and biomedical applications // Cosmetics. 2019. Vol. 6, № 1. P. 16-26.

Yang L., Zhang L., Webster T.J. Carbon nanostructures for orthopedic medical applications // Nanomedicine. 2011. Vol. 6, № 7. P. 1231-1244.

Christenson E.M. et al. Nanobiomaterial applications in orthopedics // Journal of Orthopaedic Research. 2007. Vol. 25, № 1. P. 11-22.

Kolbe K.A. et al. The study of the properties of chitosan-based composite films filled with single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) and treated with cold atmospheric plasma // Journal of Physics: Conference Series. IOP Publishing, 2020. Vol. 1695, № 1. P. 12-19.

Huang B. Carbon nanotubes and their polymeric composites: the applications in tissue engineering // Biomanufacturing Reviews. Springer Science and Business Media LLC, 2020. Vol. 5, № 1. P. 1-26.

Barshutina MN, Musienko PE, Tkachev A. G. Modeling of Elastic Modulus of CNT/Silicone Composites Designed for Medical Applications // Advanced Materials and Technologies. 2020. Vol. 1, № 1. P. 49-53.

Jayakumar R. et al. Biomaterials based on chitin and chitosan in wound dressing applications // Biotechnology Advances. Elsevier, 2011. Vol. 29, № 3. P. 322-337.

Jang M.-K. et al. Physicochemical Characterization of-Chitin,-Chitin, and-Chitin Separated from Natural Resources // Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 2004. Vol. 42, № 14. P. 3423-3432.

Ma J.-E. et al. Acidic mammalian chitinase gene is highly expressed in the special oxyntic glands of Manis javanica // FEBS open bio. Wiley Blackwell, 2018. Vol. 8, № 8. P. 1247-1255.

Morganti P., Morganti G. Chitin nanofibrils for advanced cosmeceuticals // Clinics in Dermatology. Elsevier, 2008. Vol. 26, № 4. P. 334-340.

Azuma K. et al. Effects of Surface-Deacetylated Chitin Nanofibers in an Experimental Model of Hypercholesterolemia // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16. P. 17445-17455.

Azuma K. et al. Chitin, Chitosan, and Its Derivatives for Wound Healing: Old and New Materials // Journal of functional biomaterials. 2015. Vol. 6, № 1. P. 104-142.

Coltelli M.-B. et al. Chitin Nanofibrils in Poly(Lactic Acid) (PLA) Nanocomposites: Dispersion and Thermo-Mechanical Properties // International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG, 2019. Vol. 20, № 3. P. 504-515.

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

Rizvi R. et al. Fabrication and characterization of melt-blended polylactide-chitin composites and their foams // Journal of Cellular Plastics. Vol. 47, № 3. P. 283-300.

Yanqing J.L. et al. Homogeneous dispersion of chitin nanofibers in polylactic acid with different pretreatment methods // Cellulose. 2017. Vol. 24, № 4. P. 1705-1715.

Sharma V.K., Yngard R.A., Lin Y. Silver nanoparticles: Green synthesis and their antimicrobial activities // Advances in Colloid and Interface Science. 2009. Vol. 145, № 1-2. P. 83-96.

Ahamed M., AlSalhi M.S., Siddiqui M.K.J. Silver nanoparticle applications and human health // Clinica Chimica Acta. 2010. Vol. 411, № 23-24. P. 1841-1848.

Haider A., Kang I.K. Preparation of silver nanoparticles and their industrial and biomedical applications: A comprehensive review // Advances in Materials Science and Engineering. Hindawi Publishing Corporation, 2015. Vol. 2015. P. 1-16.

Deshmukh S.P. et al. Silver nanoparticles as an effective disinfectant: A review // Materials Science and Engineering C. Elsevier Ltd, 2019. Vol. 97. P. 954-965.

Pal S., Tak Y.K., Song J.M. Does the Antibacterial Activity of Silver Nanoparticles Depend on the Shape of the Nanoparticle? A Study of the Gram-Negative Bacterium Escherichia coli // Applied and environmental microbiology. 2007. Vol. 73, № 6. P. 1712-1720.

Marambio-Jones C., Hoek E.M.V. A review of the antibacterial effects of silver nanomaterials and potential implications for human health and the environment // Journal of Nanoparticle Research. 2010. Vol. 12, № 5. P. 1531-1551.

Song J. et al. Enhanced antibacterial activity of silver/polyrhodanine-composite-decorated silica nanoparticles // ACS Applied Materials and Interfaces. 2013. Vol. 5, № 22. P. 11563-11568.

Li C. et al. Silver nanoparticle/chitosan oligosaccharide/poly (vinyl alcohol) nanofibers as wound dressings: a preclinical study // International journal of nanomedicine. 2013. Vol. 8. P. 4131-4140.

von Eiff C et al. Development of gentamicin-resistant small colony variants of S. aureus after implantation of gentamicin chains in osteomyelitis as a possible cause of recurrence // Zeitschrift fur Orthopadie und ihre Grenzgebiete. 1998. Vol. 136, № 3. P. 268-271.

Божкова С. И др. Влияние комбинации ванкомицина с препаратом серебра на длительность антимикробной активности костного цемента и формирование биопленки // Травматология и ортопедия России. 2021. Vol. 27, № 2. P. 54-64.

Wu X et al. The release properties of silver ions from Ag-nHA/TiO 2 /PA66 antimicrobial composite scaffolds Related content 3D-printed bioceramic scaffolds with antibacterial and osteogenic activity // Biomedical Materials. Institute of Physics Publishing, 2010. Vol. 5, № 4. P. 44-55.

V.V. Kopeikin et al. Water-soluble bactericidal composition and a method of its preparing. 1994.

Добровольская И.П. и др. Структура и свойства пленочных композитов на основе метилцеллюлозы, повиаргола и наночастиц монтмориллонита // Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2011. Vol. 53, № 2. P. 256-262.

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

176

Salas-Papayanopolos H. et al. Synergistic effect of silver nanoparticle content on the optical and thermo-mechanical properties of poly(l-lactic acid)/glycerol triacetate blends // Polymer Bulletin. Springer Verlag, 2017. Vol. 74, № 12. P. 4799-4814.

Choi C. et al. Nanomaterial-Based Soft Electronics for Healthcare Applications // ChemNanoMat. Wiley-VCH Verlag, 2016. Vol. 2, № 11. P. 1006-1017.

Feron K. et al. Molecular Sciences Organic Bioelectronics: Materials and Biocompatibility // International journal of molecular sciences. 2018. Vol. 19, № 8. P. 2382-2390.

Martins-Júnior P.A. et al. Carbon nanotubes: Directions and perspectives in oral regenerative medicine // Journal of Dental Research. SAGE PublicationsSage CA: Los Angeles, CA, 2013. Vol. 92, № 7. P. 575-583.

Sireesha M. et al. A review on carbon nanotubes in biosensor devices and their applications in medicine // Nanocomposites. Taylor and Francis Inc., 2018. Vol. 4, № 2. P. 36-57.

Tanaka M. et al. Applications of Carbon Nanotubes in Bone Regenerative Medicine // Nanomaterials. MDPI AG, 2020. Vol. 10, № 4. P. 659.

Halamoda-Kenzaoui B. et al. Mapping of the available standards against the regulatory needs for nanomedicines // Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology. Wiley-Blackwell, 2018. Vol. 11, № 1. P. 1-17.

Pietroiusti A. et al. Nanomaterial exposure, toxicity, and impact on human health // Wiley Online Library. Wiley-Blackwell, 2018. Vol. 10, № 5.

Duke K.S., Bonner J.C. Mechanisms of carbon nanotube-induced pulmonary fibrosis: a physicochemical characteristic perspective // WIREs Nanomed Nanobiotechnol. Wiley-Blackwell, 2018. Vol. 10, № 3. P. 1498.

González-Domínguez E. et al. Carbon nanotubes gathered onto silica particles lose their biomimetic properties with the cytoskeleton becoming biocompatible // International Journal of Nanomedicine. Dove Medical Press Ltd., 2017. Vol. 12. P. 6317-6328.

Hong S. et al. Attenuation of the in vivo toxicity of biomaterials by polydopamine surface modification // Nanomedicine. 2011. Vol. 6, № 5. P. 793-801.

Haniu H. et al. Culture medium type affects endocytosis of multi-walled carbon nanotubes in BEAS-2B cells and subsequent biological response // Toxicology in vitro. 2013. Vol. 27, № 6. P. 1679-1685.

José Manuel Gutiérrez-Hernández et al. In vitro evaluation of osteoblastic cells on bacterial cellulose modified with multi-walled carbon nanotubes as scaffold for bone regeneration // Materials Science and Engineering: C. 2017. Vol. 75. P. 445-453.

Yang L. et al. Effects of carbon nanotube on the thermal, mechanical, and electrical properties of PLA/CNT printed parts in the FDM process // Synthetic Metals. 2019. Vol. 253. P. 122-130.

Hirano S. et al. Uptake and cytotoxic effects of multi-walled carbon nanotubes in human bronchial epithelial cells // Toxicology and applied pharmacology. 2010. Vol. 249, № 1. P. 815.

Gupta A. et al. Biocompatibility of single-walled carbon nanotube composites for bone regeneration // Bone Joint Res. 2015. Vol. 4, № 5. P. 70-77.

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

Ogihara N. et al. Biocompatibility and bone tissue compatibility of alumina ceramics reinforced with carbon nanotubes // Nanomedicine. 2012. Vol. 7, № 7. P. 981-993.

Wang C., Yokota T., Someya T. Natural biopolymer-based biocompatible conductors for stretchable bioelectronics // Chemical Reviews. American Chemical Society, 2021. Vol. 121, № 4. P. 2109-2146.

Boutry C.M. et al. A stretchable and biodegradable strain and pressure sensor for orthopaedic application // Nature Electronics . Nature Publishing Group, 2018. Vol. 1, № 5. P. 314-321.

Kang S.-K. et al. Bioresorbable silicon electronic sensors for the brain // Nature. Nature Publishing Group, 2016. Vol. 530, № 7588. P. 71-76.

Tang G. et al. The influence of organo-modified sepiolite on the flame-retardant and thermal properties of intumescent flame-retardant polylactide composites // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 2017 130:2. Springer, 2017. Vol. 130, № 2. P. 763-772.

Малафеев К. и др. Исследование физико-механических свойств композиционных волокон на основе полилактида и модифицированных хитиновых нанофибрилл // Высокомолекулярные соединения. Серия А. . 2020. Vol. 62, № 3. P. 195-206.

Добровольская И. и др. Надмолекулярная структура нанофибрилл хитина // Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2015. Vol. 57, № 1. P. 56-61.

Yudin V.E. et al. Wet spinning of fibers made of chitosan and chitin nanofibrils // Carbohydrate Polymers. 2014. Vol. 108. P. 176-182.

Малафеев К. и др. Влияние биодеградируемых дисперсных наполнителей, полученных распылительной сушкой, на механические свойства // Российские нанотехнологии. 2020. Vol. 15, № 4. P. 483-492.

Афиногенов Г. Е., Копейкин В. В., Панарин Е. Ф. Водорастворимая серебросодержащая бактерицидная композиция и способ ее получения. 1995.

Добровольская И. П. и др. Структура и свойства пленочных композитов на основе метилцеллюлозы, повиаргола и наночастиц монтмориллонита //Высокомолекулярные соединения. Серия А. - 2011. - Т. 53. - №. 2. - С. 256-262.

Москалюк О. Разработка и исследование свойств композитных полипропиленовых волокон с углеродными нанонаполнителями. 2012.

Тагер А. Физико-химия полимеров. Рипол Классик, 1978.

Yuan X. et al. Characterization of poly(L-lactic acid) fibers produced by melt spinning // Journal of Applied Polymer Science. John Wiley & Sons, Ltd, 2001. Vol. 81, № 1. P. 251-260.

Clarkson C.M. et al. Melt Spinning of Cellulose Nanofibril/Polylactic Acid (CNF/PLA) Composite Fibers For High Stiffness // ACS Applied Polymer Materials. American Chemical Society, 2018. Vol. 1, № 2. P. 160-168.

Lewin M. Handbook of Fiber Chemistry // Handbook of Fiber Chemistry. CRC Press, 2006.

Middleton J. C., Tipton A. I. Synthetic biodegradable polymers as medical devices // Medical Plastic and Biomaterials. 1998. Vol. 5. P. 30-39.

194

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

208

Жуковский В. А. Современное состояние и перспективы разработки и производства биологически активных волокнистых материалов медицинского назначения //Хим. волокна // Химические волокна. 2005. Vol. 5. P. 32-38.

Schmack G. et al. Biodegradable Fibers of Poly(L-lactide) Produced by High-Speed Melt Spinning and Spin Drawing // J Appl Polym Sci. 1999. Vol. 73. 2785-2797 p.

Passerini N., Craig DQM. An investigation into the effects of residual water on the glass transition temperature of polylactide microspheres using modulated temperature DSC // Journal of Controlled Release. 2001. Vol. 73, № 1. P. 111-115.

Matta A. et al. Preparation and characterization of biodegradable PLA/PCL polymeric blends // Procedia materials science. 2014. Vol. 6. P. 1266-1270.

Tsuji H., Muramatsu H. Blends of aliphatic polyesters: V. Non-enzymatic and enzymatic hydrolysis of blends from hydrophobic poly(L-lactide) and hydrophilic poly(vinyl alcohol) // Polymer Degradation and Stability. Elsevier Science Ltd, 2001. Vol. 71, № 3. P. 403-413.

Mandelkern L. Crystallization of Polymers: Volume 2, Kinetics and Mechanisms. Cambridge University Press, 2004.

Singh S. et al. Effect of chitin nanocrystals on crystallization and properties of poly (lactic acid)-based nanocomposites // Polymers. 2020. Vol. 12, № 3. P. 726-735.

Иванькова Е. и др. Межфазные границы между наноструктурами и скачкообразная ползучесть высокоориентированных полимеров // Физика твердого тела. 1999. Vol. 41, № 10. P. 1788-1790.

Регель В., Слуцкер А. И., Томашевский Э. Е. Кинетическая природа прочности твердых тел // Успехи физических наук. 1972. Vol. 106, № 2. P. 193-228.

Miller N.D., Williams D.F. The in vivo and in vitro degradation of poly(glycolic acid) suture material as a function of applied strain // Biomaterials. 1984. Vol. 5, № 6. P. 365-368.

Puchalski M. et al. Investigation of the Influence of PLA Molecular Structure on the Crystalline Forms (a' and a) and Mechanical Properties of Wet Spinning Fibres // Polymers . Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2017. Vol. 9, № 1. P. 18-29.

Максимов И.В. Биологическая активность хитина и сферы его применения // Известия Уфимского научного центра РАН. 2013. Vol. 2. P. 38-61.

Marec P. le et al. Influence of melt processing conditions on poly (lactic acid) degradation: Molar mass distribution and crystallization // Polymer Degradation and Stability. 2014. Vol. 110. P. 353-363.

Suryanegara L. et al. The effect of crystallization of PLA on the thermal and mechanical properties of microfibrillated cellulose-reinforced PLA composites // Composites Science and Technology. 2009. Vol. 69, № 7-8. P. 1187-1192.

Najafi N. et al. Polylactide (PLA)-clay nanocomposites prepared by melt compounding in the presence of a chain extender // Composites Science and Technology. 2012. Vol. 72, № 5. P. 608-615.

209. Stolzenburg-Veeser L., proteomics O.G.-J. of, 2018 undefined. Mini-encyclopaedia of the wound healing-Opportunities for integrating multi-omic approaches into medical practice // Journal of proteomics. 2018. Vol. 188. P. 71-84.

210. Адаскевич В., Мяделец О. Морфофункциональная дерматология. Медицинская литература, 2021.

211. Tibbetts G.G., Meisner G.P., Olk C.H. Hydrogen storage capacity of carbon nanotubes, filaments, and vapor-grown fibers // Carbon. Pergamon, 2001. Vol. 39, № 15. P. 2291-2301.

212. Deng Z. et al. A sulfur-carbon composite for lithium/sulfur battery based on activated vapor-grown carbon fiber // Solid State Ionics. Elsevier, 2013. Vol. 238. P. 44-49.

213. Матреничев В.В. и дп. Свойства пленочных материалов на основе композиционных нановолокон из алифатического сополиамида и углеродных нанотрубок для тканевой инженерии // Высокомолекулярные соединения. Серия А. Akademizdatcenter Nauka, 2018. Vol. 60, № 2. P. 162-168.

214. Xia X. et al. Effect of flax fiber content on polylactic acid (PLA) crystallization in PLA/flax fiber composites // Iranian Polymer Journal (English Edition). Springer London, 2017. Vol. 26, № 9. P. 693-702.

215. Jain S. et al. Thermal, mechanical and rheological behavior of poly (lactic acid)/talc composites // Journal of Polymers and the Environment. 2012. Vol. 20, № 4. P. 1027-1037.

216. Zhang H. et al. Crystallization behavior of poly(lactic acid) with a self-assembly aryl amide nucleating agent probed by real-time infrared spectroscopy and X-ray diffraction // Polymer Testing. Elsevier, 2017. Vol. 64. P. 12-19.

217. Jacobsen S., Fritz H.G. Plasticizing polylactide - the effect of different plasticizers on the mechanical properties // Polymer Engineering and Science. Soc Plast Eng, 1999. Vol. 39, № 7. P. 1303-1310.

218. Tait M. et al. The effect of filler type and content and the manufacturing process on the performance of multifunctional carbon/poly-lactide composites // Carbon. 2011. Vol. 49, № 13. P. 4280-4290.