Разработка безэталонного элементного анализа биологических проб при токсикологических испытаниях методом лазерной масс-спектрометрии с длиной волны λ = 532 НМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.11.17, кандидат технических наук Макеев, Евгений Викторович

• Макеев, Евгений Викторович
• кандидат технических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат технических наук Макеев, Евгений Викторович

Введение

Глава I. Методы микроэлементного анализа биологических проб и их применение при токсикологических исследованиях.

1.1 Спектрофотометрический метод

1.2 Атомно-абсорбционная спектрофотометрия

1.3 Эмиссионный спектральный анализ

1.4 Нейтронно-активационный метод анализа

1.5 Рентгеновская флуоресцентная спектроскопия

1.6 Масс-спектрометрический метод с искровым источником ионов

1.7 ИСП масс-спектрометрия

1.8 Масс-спектрометрический метод с лазерным возбуждением пробы

Глава П. Разработка экспериментальной установки для микроэлементного анализа биологических проб с лазерным источником ионов

2.1 Принципиальная схема работы энерго-масс анализатора лазерного с двойной фокусировкой

2.2 Разработка оптической системы для ионизации биологических проб излучением основной и второй гармоник лазера на алюмо-иттриевом гранате

2.3 Разработка автоматизированной системы количественного анализа масс-спектров

2.4 Выводы

Глава III. Исследование возможности безэталонного анализа биологических проб методом лазерной масс-спектрометрии с использованием первой и второй гармоник лазерного излучения на АИГ

3.1 Разработка методики подготовки биологических эталонов для элементного анализа

3.2 Влияние длины волны лазерного излучения на процессы испарения и ионизации биологических проб

3.3 Получение достоверных количественных данных в результате ЛМС анализа биологических проб

3.4 Лазерный масс-спектрометрический анализ биологического эталона

3.5 Выводы

Глава IV. Микроэлементный анализ биологических проб ЛМС методом при проведении токсикологических исследований имплантатов и других изделий медицинского назначения

4.1 Изделия медицинского назначения, контактирующие с организмом

4.2 Современные материалы, применяющиеся в имплантатах

4.3 Проведение токсикологических исследований различных материалов и изучение миграции микроэлементов в биологические ткани методом лазерной масс-спектрометрии

4.4 Элементный анализ биологической пробы с использованием основной и второй гармоник лазера на алюмоитгриевом гранате

4.5 Изучение миграции микроэлементов в органы экспериментальных животных JIMC методом с использованием лазерного излучения с длиной волны %i = 532 нм за период наблюдения от 2-х недель до 9-ти месяцев ЮЗ

4.6 Определение миграции микроэлементов из эндопротезов сетчатого типа (Ni-Ti) методом лазерной масс-спектрометрии при проведении токсикологических исследований

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка безэталонного элементного анализа биологических проб при токсикологических испытаниях методом лазерной масс-спектрометрии с длиной волны λ = 532 НМ»

Развитие современной цивилизации остро ставит перед человечеством проблемы сохранения окружающей среды. В результате загрязнения почвы [1], воды [2] и атмосферы [3] в человеческий организм поступает огромное число вредных веществ через воздух, воду и продукты питания [4]. Наряду с соединениями органического и неорганического происхождения вредное воздействие на организм оказывают отдельные элементы, тяжелые металлы [5] такие, как свинец [6], кадмий [7], ванадий [8] а также йод [9], фтор [10], ртуть [11] и др.

Превышение допустимых норм содержания тех или иных микроэлементов в продуктах питания, воде, воздухе, а также различных предметах, контактирующих с человеком способно вызвать рост различных заболеваний [12].

Применяемые в медицине имплантируемые материалы из-за своего длительного контакта с организмом также способны оказывать вредное воздействие. Область применения имплантатов чрезвычайно широка -стоматология, ортопедия, сердечно-сосудистая, торакальная и пластическая хирургия, офтальмология. Прогресс в создании новых имплантатов стал возможен благодаря появлению обширной гаммы материалов с более совершенными свойствами. Уже нашли достаточно широкое применение силикон, тефлон, поликарбонаты, композиционные материалы, титан и специальные сорта нержавеющей стали, различные сплавы на никелевой и кобальтовой основе [13].

До начала 60-х годов полагали, что контакт имплантируемых материалов с организмом человека не представляет никакой опасности. Однако, в дальнейшем, опытами на животных было показано, что при контакте имплантатов с тканью могут возникать злокачественные новообразования - фибросаркомы, хондросаркомы и т.п. В литературе появились сообщения об опухолях, в той или иной степени связанных с наличием инородного тела в организме [14,15,16].

Па основе анализа литературных данных можно сделать вывод о высокой канцерогенности целого ряда металлов, прежде всего, никеля и хрома, мигрирующих из имплантата в организм человека. Причем миграция происходит не только в близлежащую область непосредственного контакта с имплантатом. В опытах на животных обнаружено накопление канцерогенных веществ в различных органах -печени, почках, легких и т.п. В зависимости от исследуемого материала, а также, условий проведения эксперимента эти металлы ведут себя по разному. Они могут накапливаться в различных органах, перераспределяться, приводить к образованию различного рода злокачественных образований, а также, постепенно выводиться из организма.

При решении вопроса о потенциальной опасности предлагаемых к применению в медицине материалов учитываются накопленные в токсикологии знания свойств элементов и химических соединений, их предельно допустимые концентрации в организме. Для постановки материалов и изделий медицинского назначения на производство они в обязательном порядке проходят испытания с определением санитарно-химических и токсикологических показателей [17]. Программа испытаний включает в себя имплантацию исследуемого материала экспериментальным животным и дальнейшее исследование состояния органов и обменных процессов в организме с помощью физиологических, биохимических, гематологических, гисто-химических и морфологических методов исследования [18]. Важной частью испытаний является количественное исследование миграции различных микроэлементов в органы и кровь.

Используемые в медицине и биологии различные методы микроэлементного анализа биологических проб: атомно-абсорбционный, эмиссионный, спектрофотометрический, а также масс-спектрометрический метод с ионизацией в индуктивно связанной плазме (далее- ИСП) требуют проведения трудоемких подготовительных операций, как правило предполагающих разрушение органической структуры биологической пробы путем мокрого или сухого озоления. Из-за возможных потерь и загрязнений в ходе подготовки проб нельзя получить полные данные о составе материала [19].

Количественная интерпретация результатов требует обязательного использования стандартных образцов, что в случае исследования многокомпонентных биологических объектов представляет серьезные трудности из-за отсутствия эталонов.

Указанные методы позволяют проводить только поэлементный анализ и для получения данных по всем элементам с требуемой чувствительностью необходимо сочетать несколько типов приборов.

Среди существующих инструментальных методов только эмиссионный спектральный и масс-спектральный позволяют определять широкий круг элементов одновременно. Эмиссионный спектральный метод обеспечивает в основном чувствительность анализа 10"5 г, что для современных исследований является недостаточным.

Высокочувствительный современный метод ИСП масс-спектрометрии позволяет получить количественные данные по всему составу образца (кроме органогенов), но для этого необходимо вводить эталоны для каждого элемента.

Метод лазерной масс-спектрометрии (далее-ЛМС) обладает высокими аналитическими характеристиками и абсолютной чувствительностью - 10"12 г. Кроме того, метод позволяет анализировать пробу одновременно по всем составляющим элементам и не требует специальной подготовки образцов [20, 21, 225.

Если для металлов, диэлектриков, геологических образцов и т.п. методика микроэлементного анализа вещества с помощью лазерной масс-спектрометрии разработана достаточно хорошо, что освещается в многочисленных публикациях как в нашей стране, так и за рубежом [21,23,24], то при анализе биологических проб (далее-БП) исследователи сталкиваются с трудностями. В работе [25] показано, что абсолютный и относительный пределы обнаружения при лазерном масс-спектрометрическом анализе проб органического происхождения составили, соответственно: 1 абсолютная чувствительность ~ 6-10" г;

•у относительная чувствительность ~ 10" масс.%.

Однако на практике чувствительность при анализе БП ЛМС методом далека от теоретической. В частности, при проведении безэталонного количественного анализа биологических проб [26] были достигнуты

Л А пределы обнаружения 10" - 10 массовых %. Этой чувствительности оказалось недостаточно для исследования миграции микроэлементов в органы животных, так как количество мигрирующего вещества обычно находится ниже этого предела.

Для увеличения чувствительности можно использовать более коротковолновое излучение - 2-ую гармоника лазера на алюмо-иттриевом фанате, активируемом неодимом (АИГ) с генерацией в видимой области спектра и длиной волны X = 532 нм [27]. Это позволит повысить чувствительность метода применимо к биологическим пробам и использовать его как один из инструментов для оценки потенциального воздействия тех или иных препаратов и изделий медицинского назначения на организм при решении вопроса об их использовании.

Целью настоящей работы является разработка высокочувствительного безэталонного элементного анализа биологических проб с помощью лазерной масс-спектрометрии и использованием излучения с длиной волны X = 532 нм, а также изучение миграции микроэлементов из имплантируемого материала в ткани и органы экспериментальных животных.

Научная новизна работы. В работе впервые:

- разработана установка, сочетающая в себе лазерный масс-спектрометр с двойной фокусировкой, лазер на алюмоиттриевом гранате с удвоенной частотой излучения и компьютерную систему обработки информации, которая позволяет проводить ЛМС анализ биологических проб с использованием излучения с %2 — 532 нм;

- проведен высокочувствительный безэталонный лазерный масс-епектрометрический анализ биологических проб с использованием излучения с длиной волны Х2 = 532 нм на масс-анализаторе с двойной фокусировкой ЭМАЛ-2;

- разработана методика приготовления биологического эталона с введенными добавками микроэлементов для количественного анализа БП с помощью ЛМС метода;

8 8 /

- показано, что при плотности мощности М0ч-4-10 Вт/см" точность безэталонного ЛМС анализа БП с помощью Ал = 532 нм повышается по сравнению с традиционно используемой длиной волны Х\ = 1064 в результате уменьшения в 2-8 раз количества 2-х, 3-х зарядных ионов;

- увеличена чувствительность ЛМС анализа БП (относительная до 10° масс. %) благодаря использованию лазерного излучения с длиной волны %2 ~ 532 нм;

- проанализированы параметры мишени и лазерной плазмы при безэталонном ЛМС анализе БП и использовании А,1 = 1064 нм, Х2 — 532 нм;

- разработана методика изучения миграции микроэлементов из имплантатов в ткани и внутренние органы экспериментальных животных посредством безэталонного количественного ЛМС анализа БП с использованием лазерного излучения с Х2 = 532 нм;

- с помощью разработанной методики изучены пути миграции микроэлементов из имплантата, изготовленного из никеля и никелевого сплава в ткани и органы экспериментальных животных в течение срока наблюдения от 2-х недель до 9-ти месяцев;

Практическая значимость работы состоит в том, что разработанный метод позволяет:

- проводить безэталонный анализ любых БП с относительной чувствительностью 10~5 масс. % без специальной подготовки проб (озоление, отделение мешающих элементов и др.), что приводит к значительному сокращению времени анализа, повышению его точности;

- исследовать миграцию микроэлементов из имплантата в ткани и внутренние органы экспериментальных животных с чувствительностью и точностью, достаточной для оценки их вредного воздействия на организм;

Результаты работы использованы при подготовке стандарта ГОСТ Р ИСО 10993.9-99 «Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации» Приложение В

Некоторые методы определения концентрации металлов и других элементов в медико-биологических пробах».

По результатам работы также написан ряд научных статей.

Основные положения, которые выносятся на защиту

- методика безэталонного элементного ЛМС анализа биологических проб и определения миграции микроэлементов из имплантата в ткани и внутренние органы экспериментальных животных с использованием лазерного излучения с длиной волны %2 = 532 нм;

- результаты изучения изменения элементного состава тканей и внутренних органов экспериментальных животных в процессе миграции в них никеля из имплантата в течение срока наблюдения от 2-х недель до 9-ти месяцев.

Заключение диссертации по теме «Приборы, системы и изделия медицинского назначения», Макеев, Евгений Викторович

Основные результаты работы:

1. Разработана методика безэталонного микроэлементного анализа биологических проб методом лазерной масс-спектрометрии с относительной чувствительностью 10~5 масс. %.

2. Разработана оптическая система для ионизации микроэлементов в биологических пробах с помощью лазера на аллюмоиттриевом гранате с длиной волны Х[ = 1064 нм и Х2 = 532 нм, диаметром пятна фокусировки 50 мкм и пропускной способностью 20 % и 40 % (соответственно, для Х2 и

3. Разработана автоматизированная система микроденситометрирования для количественного и качественного анализа масс-спектров, позволяющая сократить время расшифровки и повысить воспроизводимость и точность анализа.

4. Разработана методика приготовления биологических эталонов. Было показано, что при использовании лазера с длиной волны Х2 = 532 нм, плотностью мощности излучения q = МО8 * 4-Ю8 Вт/см2 улучшается точность количественного анализа за счет уменьшения в несколько раз в масс-спектрограммах двух- трех- зарядных ионов по сравнению с использованием лазера с длиной волны Х\ = 1064 нм.

5. Показано, что уменьшение плотности мощности лазерного излучения до ч = МО8 Вт/см2 при Х2 = 532 нм по сравнению с я = 2-109 Вт/см2 для основной гармоники с Х\ = 1064 нм не снижает ионного тока и уменьшает вынос массы вещества за импульс. Рост эффективности ионизации при увеличении энергии излучения происходит за счет поглощения в самой плазме.

6. С помощью разработанной методики ЛМС анализа биологических проб исследованы пути миграции элементов из имплантатов, изготовленных из никеля и его сплава в капсулу и органы экспериментальных животных в течение срока от 2-х недель до 9-ти месяцев. При этом мигрирующий в органы никель быстрее всего выводится из почек и легких, а наиболее медленно из печени. Эти результаты согласуется с данными, полученными в результате токсикологических исследований. 7. Проведены исследования миграции микроэлементов из эндопротезов никелида титана в органы экспериментальных животных при токсикологических испытаниях. Миграции элементов, входящих в состав Тл-№ эндопротеза (№, Сг, Со, V) в органы и капсулы обнаружено не было. Эти данные согласуются с результатами морфологических, гематологических, биохимических методов исследования.

В заключение автор выражает глубокую благодарность и признательность к.т.н. Н.Е.Беняеву за научное руководство и поддержку в работе, а также помощь в создании экспериментальной установки и проведении исследований. Также автор выражает глубокую благодарность к.м.н., заведующему лабораторией токсикологических испытаний

B.Г.Лаппо и к.м.н. вед.н.сотруднику Н.М. Перовой, за помощь, связанную с проведением экспериментов, в том числе с животными; ценные замечания по медико-токсикологическим аспектом работы, к.х.н.

C.Я.Ланиной, к.х.н. Л.В.Ивановой, Э.В.Игошиной, а также всем сотрудникам отдела 34 ВНИЕИМТ за доброжелательное отношение и поддержку. Автор благодарит В.Т.Тимошина и д.ф-м.н. С.М.Сильнова (МИФИ) за помощь при подготовке диссертации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Макеев, Евгений Викторович, 2000 год

1. Матвеев Ю.М., Прохоров А.Н. Проблемы экологического нормирования содержания химических соединений в почвах различных типов// Тез. докл. Между нар. Конф. «Пробл. Антропог. Почвообраз.», Москва , 16-21 июня, 1997. Т.З -М. - 1997 - С. 156-158.

2. Bruner М.А., Rao М., Dumont J.N., Hull М, Jones Т., Bantle J.A. Ground and surface water developmental toxicity at a municipal landfill: Description and weatlier-related variation// Ecotoxicol. and Environ. Safety 1998 - 39, N3- P. 215-226.

3. Онищенко Г. Как обеспечить безопасность пищевых продуктов в новых рыночных условиях?// Медицинский курьер № 3 (4) - 1997 - С.7.

4. Зуй М.Ф., Овчинникова С.А,, Ищенко В.Б., Набиванец Б.И., Сухан В.В. Сорбционно-фотометрическое определение суммы тяжелых металлов в природных водах// Укр. хим. ж. 64, 5-6 - 1998 - С.40-44.

5. Егорова Г.Л., Худолей В.В, Свинец в окружающей среде: опасность для здоровья детей и ее предупреждение (программа образовательного курса для студентов медицинских и биологических вузов)// Экол. Безопас. Жизнь 1998 - № 6 - С. 112-116.

6. Zaleski М. Sue, Cohen Michael В, Reproducibility assessment of PAPNET review: Abstr. 45th Aomi. Sci. Meet. Arner. Soc. Cytopathol., Boston, Mass. Nov. 4-8, 1997// Acta cytol. 1997 - 41 N5 - P. 1573.

7. Mochizuki Mariko, Ueda Fukiko, Hondo Ryo. Vanadium contents in organs of wild birds: Abstr. Int. Soc, Trace Elem. Res. Hum (ISTERH) 5th Int.

8. Conf., Lyon, Sept. 26-30, 1998// J. Trace Elem. Exp. Med. 1998 - 11 № 4 -P.431.

9. Moon Soojae, Kim Jungyeon. Iodine content of human milk and dietary iodine intake of Korean iactating mothers// Int. J. Food Sci. And Nutr. -1999 50 №3-P. 165-171.

10. Вильяме Д. Ф., Роуф Р. Имплантаты в хирургии. Пер. с англ. М., Медицина, 1978.

11. DalinkaМ.К. et all./ZRadiology. 1969. - Vol. 93 - P. 914.

12. Dupe V.E., Fisher D./;. Cancer. 1972. - Vol. 30 - P.1260.

13. Tayton K.L, Evings iV./v€ancer. 1980. - Vol. 45. - P.413.

14. Система разработки и постановки продукции на производство. Медицинские изделия. Госстандарт России. - Москва, 1994.

15. Сборник руководящих методических материалов по токсиколого-гигиештчесим исследованиям полимерных материалов и изделий на их основе медицинского назначения. Москва, ВНИИИМТ, 1987.

16. Rowe J., Steinness E. Determination of elements in coal fly ash by thermal and epithermal neutronactivation analysis/7. Talanta 1977 - V. 24 - P.433-439.

17. Арефьев И.M., Беняев Н.Е., Комлева A.A., Борисенкова Р.В., Луценко Л. А., Гвоздева Л Л. Методические рекомендации по применению энергомасс-анализатора лазерного ЭМАЛ-2. -М., ВНИИИМТ, 1985.

18. Быковский Ю.А., Неволим В.Н. Лазерная масс-спектрометрия. М., Эн ер гоатомиздат, 1985.

19. Buiiingame A.L.A., Dell D.H. Rüssel mass spectrometry// Aiial.Chem. -1982 V.52 -N 5 - P.363-410.

20. Козырев ЮЛ., Шарков Б.Ю. Введение в физику лазерной плазмы. М., МИФИ, 1980.

21. Оксенойд КГ. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.ф-м. наук. М., МИФИ, 1992.

22. Комлева A.A. Исследование и разработка методов лазерного масс-спектрометрического анализа для задач гигиены. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва, ФНЦ МФ РФ им.Эрисмана - 1985.

23. Новые методы спектрального анализа // Под ред. С.В.Лонцих -Новосибирск: Наука 1983 - С. 195.

24. Митченков В.Т., Мянник Н.Э., Ней Ю.К., Сергеева Ж. В. Влияние нитратов и нитритов на токсичность и накопление свинца и кадмия в организме крыс .//Токсикологический вестник. 1996. - № 6. - С.23-26.

25. Методы определения микроэлементов в природных объектах// Под ред. А.И.Бусева М.: Наука - 1976 - С. 197.

26. Спектроскопические методы определения следов элементов// Под ред. Дж. Вайнфорднера М,: Мир - 1979 - С. 494.

27. Проблемы аналитической химии. Современные методы анализа микрообъектов и тонких пленок// Под ред. И. П. Ал им ар и на, Б.Д.Луфт -М.: Наука 1977 - С.306.

28. Найдина В.П., Терещенко А.Т. Спектральный метод определения микроэлементов в растворах биологических проб.//Космическая биология и медицина. 1972 - Т.6 - №5 - С.73-76.

29. Rao S.S., Borah К. Spectrophotometric determination of serum iron with 2-mtroso-l-naphtol-4-sulphomc acid// Indian J. Med. Ree. 1982 - N5 -P.619-623.

30. Гончарова А.Г., Ульянов А.Д. Определение содержания хрома в биологических объектах методом спектрального анализа. В кн.: Современные методы исследования в кинетике и эксперименте.

31. Чекотило В.М., Тороктин М.Д. Спектрографическое определение некоторых микроэлементов в биологических средах// Лабораторное дело 1970 - № 5 - С.284-286.

32. Брицке М.Э. Атом ио-абсорбционны й спектрохимический анализ М. Химия - 1982-С.224.

33. Dittrich К. Atomabsorptionsspectrometrie Berlin: Acad.-Vevl. - 1982 -S.225.41 .Loon T.C. Analytical atomic absorption spectroscopy: selected method -New York Acad. Press - 1980 - P.337.

34. Суворкина Т.К., Хайина Л.И. Определение концентраци микроэлементов в биологических образцах методом беспламенной атомно-абсорбционной спектрофотометрии. В кн.: Лабораторная диагностика Таллинн - 1983 - С.65.

35. Но г lick G. Atomic absorption, atomic fluorescence and flame spectrometry// Anal. Chem. 1982 - V.54-N 5 - P.276-293.

36. Мжелъская Т.Н., Борисова ТВ. Беспламенный атомно-абсорбционный анализ микроэлементов в биологических объектах// Лабораторное дело 1977 - Ш 10 - С.596-599.

37. Peters Н.Т., Kohler Н. Beterkungen zur direkten Flanmen-AAS-Bastimmung der spurelemente Cadmium, Cobalt and Clirom in biologishen Materials// Z. Bl. Pharm. 1982 - V. 121 - N 2 - S. 129-130.

38. Freeh W., Cedergren A., Cederberg G., Wessman T. Evalution of some critical factors affecting determination fo aluminium in blood, plasma, serum by electrothermal atomic absorption spectroscopy// Clin. Chem. 1982 -V.28-N 11-P. 2259-2263.

39. Fullay R.I., Lehann H.P. Flameless atomic absorption spectrophotometry of selenium in whole blood// Clin. Chem. 1982 - V.28 - N 7 - P 1448-1450.

40. Therele B.L.Tr, Drosche T.M., Dziuk I.W. Analysis for lead in undiluted whole blood by tantalum spectrophotometry// Clin. Chem. 1978 - V.24 -N 7 - P.1182-1185.

41. Favier A., Ruffieux D., Alcarai A., Maljournal B. Flameless atomic absorption assay of serum manganese// Clin. Chim. Acta 1982 - V. 124 -N2-P.239-244.

42. Osier O. Pre I Iw its W. A methodological comparison of hydride and carbon furnace atomic absorption spectroscope for the determination of selenium in serum// Clin. Chim. Acta 1982 - V.124 - N 3 - P. 277-291.

43. Stevens M.D., Mackenzie W.F., Anand V.D. A simplified method for determination of zinc in whole blood, plasma and erythrocytes by atomic absorption spectrophotometry// Biochem. Med. 1977 - V. 18 - N 2 -P.158-1Ö3.

44. Whitehouse R.C., Prasad A.S., Rabbani P.I., Cossak Z.T. Zine in plasma, neutrophils, lumphocytes and erythrocytes as determined by flameless atomic absorption spectrophotometry// Clin. Chem. — 1982 V.28 - N 3 -P.475-480.

45. Laung F.Y. Henderson A.R. Improved determination of aliminium, serum and urine with use of stabilized temperature platform furnace// CI im. Chem. 1982 - V.28 - N 10 - P. 2139-2143.

46. Stroop St.D., Helinek G., Green HL. More sensitive feameless atomic absorption analysis of vanadium in tissue and serum// Clin. Chem. 1982 -V.l - N 1 -P.79-82.

47. Завгородний В.И. Усовершенствованный метод экстракции микроэлементов// Врачебное дело 1973 - № 6 - С.125-126.

48. Т.Терек, Й.Ммка, Э.Гегуш. Эмиссионный спектральный анализ М. Мир- 1982-С.464.

49. Ohls К., Sommer P. Direct Analyse fester Proben mit der inductiv gekoppelten plasma Emissionsspektrometne bei honer Leistung. Fresenius ZU Anal. Chem. - 1979 -Bd.296 - S.241-246.

50. Бргщке М.Э. Атомно-абсорбционный спектрометрический анализ М.: Химия - 1982-С.224.

51. Карташев Е.Р., Штанъ A.C. Нейтронные методы непрерывного анализа состава вещества М. Атомиздат - 1978 - С. 159.

52. Кузнецов Р. А. Активационный анализ. Москва- Атом из дат - 1974 -С.343.

53. Harding-Barlow /., Rosan R.C. Application of the laser microprobe to the analysis of biological materials. In: Microprobe Analysis. (Ed. C.A.Anderson), John Wiley New York - 1973 - Chap. 14 - P.477-487.

54. Versieck Т., Hoste Т., Barbier F. Determination of molibdenum in human serum by neutron activation analysis Clin. Chim. Acta - 1978 - V.87 - N 1 -P. 135-140.

55. Алиев А. И., Дрынкин В.И., Лейпунская Д. И., Касаткин В.И. Ядернофизические константы для нейтронно-активационного анализа -М.: Атомиздат 1969 - С.326.

56. П.Шахманов В. А., Буравков С. В. Применение метода рентгеноспектрального локального микроанализа в биологии и медицине// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии 1983 - Т 84 -В 4- С 95-107.

57. Burlingame A.L.A., Dell D.H. Russel mass spectrometry// Anal. Chem -1982 -V.52-N 5-P363-410.

58. Сысоев А.А., Чупахин M.C. Введение в масс-спектрометрию М.: Атомиздат - 1977 - С 302.

59. Tausen Т. А. Т., Witmen A. W. Spark source mass spectrometry in the research laboratories of an electronics industry// Z. Anal. Chem. 1981 - B.309 - N 4 - P. 262-266.

60. Ramendic G.I. A new model of vacuum discharge and the development of spark source mass spectrometry. In: Advances in mass spectrometry (Ed: Quavle A.) London - Heuden - 8 Son - 1980 - V.8A- P.408-413.

61. Карпов Ю.А., Алшшрин И.П. Новый этап в аналитической химии высокой чистоты// Ж-л Аналит. Химии 1979 - Т.34 - № 7 - С. 14021410.

62. Beske H.E., Hurlle A., Tochum K.P. Principles of spark source mass spectrometry// Z. Anal. Chem. 1981 - B.309 - S.258-262.

63. Ahearn A.T. Mass Spectrographic analysis of insulators using a vacuum spark positive ion sourse// Appl. Phys. 1961 - V.32 - P. 1195-1197.

64. Verbueken A., Mich ie Is E., Van Grieken R. Total analysis of plant material and biological tissue by spark source mass spectrometry//' Z. Anal. Chem. -B. 309 N 4 - 1981 - P.300-305.

65. Wolstenholme W.A. Analysis of dried blood plasma by spark source mass spectrometry// Nature 1964 - V.203 - P. 1284-1285.

66. Chastagner P. The determination of trace elemental impurities in organic materials by spark source mass spectrometry// Appl. Spectr. V.19 - N 1 -1965 - P.33-36.

67. Evans C.A., Morrison G.H. Trace element survey analysis of biological materials by spark source mass spectrometry// Anal. Chem. 1968 - V.40 -N 6 - P.869-875.

68. Крючкова О.И. Разработка масс-спектрометрического метода анализа растворов неорганических веществ.: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук М., 1973 - С. 148.

69. Locke Т., Boase D.R., Smalldon K.W. The quantitative multielement analysis of human liver tissue by spark source mass spectrometry// Anal. Chem Acta 1979 - V.104 - P.233-244.

70. Vos L., Van Grieken R. Spark source mass spectrometry for trace analysis of diverse biological matrixes// Int J.M.S. Ion Phys. 1983 - V.47 - P.303-306.

71. Honig RE. Laser induced emission of electrons and positive ions form metals and semiconductors. Appl. Phys. Lett. - 1963 - vol.3 - P.8

72. Немчинов И.В. Стационарный режим движения нагреваемых излучением паров вещества при наличии бокового растекания//Прикл. матем. и механ. 1967 - Т.31 - №2 - С.300.

73. Аниышов С. И. и др. Действие излучения большой мощности на металлы. Ленингр., Наука, Лен и игр. Отд. - 1970 - С. 274.

74. Бойко В.А., Крохин О.Н., Склизков Г.В. Исследование параметров и динамики лазерной плазмы при острой фокусировке излучения на твердую мишень/Яр. Физ. Ин-та АН СССР 1974 - Т.52 - С 186-228.

75. Bernal E.G., Levine L.P., Ready J.F. Time-of-flight mass spectrometer for investigation laser with solids/'/Rev. Sci. Instrum. 1966 - vol.37 ----- P938-941.

76. Newbury D.E., Simons D.llSIMS-IV Proc.4ül Int. Conf. Berlin. 1984. P. 101.

77. Ruckman T.C., Davey A.R., Clarke N.S. LIMA: a novel laser induced ion mass analyser. London 1984 - P.33 (AMRE Report / Great Britain Atomic energy authority. Atomic Weapons research establishment, 2/84).

78. WechsungR, Hillenkamp F., Kaufmann R., Nitsche R., Unsolt E., Vogt H. Laser Microprobe Mass Analyzer LAM MA// Microscópica Acta 1978 -Suppl.2 P.281-284.

79. Kaufmann R. Hillenkamp F., Nitsche R., Schuremmn N., Wechsimg R. The laser microprobe mass analyser (LAMMA): Biomedical applications// Microscopica Acta Suppl. 2 - 1978 - P.297-300.

80. Surkyn P., Adams F. Laser microprobe mass analysis of glass mieroparticles// J. Trace and Microprobe Techniques V.l - N1 - 1981 -P.79-114.

81. Hillenkamp F., Unsold E., Kaufmann R., Nitsche R. Laser microprobe mass analysis of organic materials Nature (London) - 256- 1975 - P.119-123.

82. Kaufmann R., Hillenkamp F., Nitsche R., Schuremann N., Unsold. E. Biomedical application of laser microprobe analysis// J. Microscop. Biol. Cell. 1975 - V.22 - P.389-395.

83. Kaufmann R., Hillenkamp F., Wechsung R. Laser microprobe mass analysis// ESN- European Spectroscopy News 20 (1978) - P. 41-43.

84. Kaufmann R., Hillenkamp F., Wechsung R. The Laser microprobe Mass Analyser (LAMMA): A new instrument for biomedical microprobe analysis// Med. Progr. Technol. 6 ( 1979) - P. 109-114.

85. Hillenkamp F. Laser desorption techniques of nonvolative organic substances// Int. J.M.S.I. Phys. 1982 - V.45 - p.305-313.

86. Deynover Eric, Van Grienen Reue, Adams F., Natush D.F.S. Laser microprobe mass spectrometry. Basic principles and perfomance characteristics/./ Anal. Chem. 1982 - V.54 - P.26-28.

87. Surkyn P., Adams F. Laser microprobe mass analysis of glass rnicroparticles/7 J. Trace and Microprobe Techniques V. 1 - N 1 - 1981 -P. 79-114.

88. Feigl P., Schneler B., Hillenkamp R. Lamma 1000 A new instrument for bulk microprobe mass analysis by pulsed laser irradiation// Int. J.M.S.I. Phys.- 1983 -V.47-P.15-18.

89. Heinen H.J., Meier S., Vogt H, Wechsimg R. LAMMA-1000, a new laser microprobe mass analyser for bulk samples// Int. J.M.S.I.Pliys. 1983 -V.47 - P. 19-22.

90. V. Bokelmann, B. Spengier, R. Kaufmann, "Dynamical parameters of ion ejection and ion formation in matrix-assisted laser desorption/ionization'7/Europ. Mass Spectrom. 1995 - N1 - P. 81-93.

91. Rechmann P., Tourmann J.L., Kaufmann R. Laser Microprobe Mass Spectrometry (LAMMS) in dental science: Basic principles, instrumentation and application.Proc. Lasers in Orthopedic, Dental and Veterinary Medicine// SPIE 1991 - Vol. 1424 - P.106-115.

92. Hinz KP, Kaufmann R, Spengier B . Laser-induced mass analysis of single particles in the airborne state// Anal. Chem. 1994 - V. 66 - P. 2071-2076.

93. Tourmann JL, Kaufmann R Biopersistence of the mineral matter of coal mine dusts in silicotic human lungs: is there a preferential release of iron?// Environ Health Perspect 102:(Suppl.5) 1994 - P.265-268.

94. Rechmann, P., Tourmann, J.L., Kaufmann, R. Laser microprobe mass spectrometric (LAMMS) analysis of amalgam tattoos of the human oral mucosa.Innov // Technol. Biol. Med. 1990 - Vol. 11 - N Special 1 - P. 5160

95. Eloy J.F. Application of laser ion source to the analysis of solids using mass spectrometry In: A.Cornu (Ed.) Press University of Grenoble, France - 1975 - Chap.9 - P.381.

96. Бусыгин A.M., Улъмасбаев Б.Ш. Лазерный источник ионов к масс-спектрометру МИ-1309/7Приборы и техника эксперимента 1978 -Вып.1 - С. 164-167.

97. Dumas J.L. Etude de la photoionisation des gibles meatallique en vue d'application a la spectrometrie de masse//Thesis University of Grenoble, France, December 1970 - P. 141.

98. Захаров В.П., Протас И.М., Чу гаев В.Н. Масс-спектрометрическое исследование плазмы, возникающей при распылении ферритов излучением ОКГ//Журн. техн. Физ. 1971 - Т.41 - С. 1296-1298.

99. Быковский Ю.А. и др. Высокопроизводительный лазерный источник ионов с плазменной фокусировкой для масс-спектрального анализа твердых тел/УПриборы и техника эксперимента 1977 - Вып.2 - С. 163166.

100. Брюханов А.С., Борискин АЛ., Смиян О.Д. Кружков А.Г. Аналитические возможности лазерного энергомасс-анализатора

101. ЭМАЛ-2 при исследовании твердых веществ. В кн: Тезисы докладов 3-й Всесоюзной научно-технической конференции по масс-спектрометрии -Л., АН СССР 1981 - С.ЗЗ.

102. Зайдель А.Н. Ошибки измерений физических величин. Ленинград -Наука - 1974 г.

103. Рябинович С.Е. Погрешности измерений. Ленинград - Энергия -1978 г.

104. И.Б.Пейсахсон, Т.А.Черевко. Влияние хроматических аберраций на концентрацию энергии в изображении осевой точки. Опт.-мех. Пром-сть 1986 - № 11 - С.33-35.

105. Боря Макс, Вольф Эмиль. Основы оптики. Москва, Наука - 1973 г.

106. Рамендик Г.И.ПЖурн. аналит. Химии 1983 - Т.38 - №11 - С.2036.

107. Бойцов A.A.//Ж. прикладной спектроскопии 1982 - Т.37 - №1 - С.5.

108. Захаров Ю.Н., Басков B.C., Палладии М.Н.ПЗаводск. лаборатория -1983 Т.39 - №8 - С.964.

109. Beynon J.H., Jones D.O., Cooks R.G.//Anal & Chem 1985 - V.47 - N 11- P.1734.

110. Rademacher /,., Berke H.E., Holzbrecher Я, Maeckelburg D./Tnt. J. Mass Spectrom. Ion. Phys 1986 - V.20 - P.333.143. bouter G.I., Buijserd A.NJ/Ы. J. Mass Spectrom. Ion. Phys 1983 -V.50-N3-P.245.

111. Ramendik G., Makulov N., Savlnova E. Et al./fki: 7th Chehoslovak spektroscopie confirence and VIII-th CANAS 1984 - V.l - P.77.

112. Рамендик Е.И., Хромое AJO.//Журнал аналит. химии 1988 - Т.26 -№15 - С.224.

113. Е.Б.Бабский, А.А.Зубков, Е.И.Косицкий, Б.И.Ходоров. Физиология человека Москва, Изд-во «Медицина» - 1966.

114. Ермаченко Л.А. Атомно-абсорбционный анализ в санитарно-гигиенических исследованиях. Москва - 1997 - С.61.

115. РедиДж. Действие мощного лазерного излучения. М., Мир, 1974.

116. В.В.Тучин. Оптика биотканей: основы лазерной диагностики и дозиметрии// Медицинская Физика ~1997 № 4 - С.64-75.

117. Раыендик /'.//. Манзон Б.М. и Тюрин ДА. Квазиравновесная модель образования ионов в искровой и лазерной масс-спектромет}эи и/Журнал Аналитической Химии Том XLIV - Вып.6 - 1989.

118. Раыендик Г.И. Роль конкуренции и взаимного дополнения трех способов ионизации в развитии масс-спектрометрических методов анализа твердых тел. В кн.: 3-я Всесоюзная научно-техническая конференция по масс-епектрометрии Л.: Изд-во АН СССР - 1981 -С.13.

119. Раыендик Г.К, Манзон Б.М., Тюрин ДАЛЖурн. Аналит. Химии -1989 т.44 - №6 - С.996.

120. Чупахин М.С., Крючкова О.И., Раыендик Г.И. Аналитические возможности искровой масс-спектрометри и М.: Атомиздат - 1972 -С. 224

121. Масс-спектрометрический метод определения следов: Пер. с англ ./Под ред. М.С.Чупахина. М.: Мир 1975 - С.453.

122. Быковский Ю.А., Журавлев Г.И., Белоусов В.И. и ф.//Физика плазмы. 1978. - Т.4 - №2 - С.323.

123. Файнберг B.C., Раыендик Г.И. О возможности описания с помощью квазиравновесной модели относительного выхода вторичных ионов в масс-спектрометрии.//Журнал Аналит. Химии 1991 - Т.46 - Вып. 2 -С.241-252.

124. Williams P. HAppl. Suit. Sei. 1982. V. 13. №1-2- Р.241.

125. Blaise G., Nourtier A. //Surt. Sei. 1979. V. 90. №2. P.495.

126. Yu M. L, Lang N. D. //Nucí. Inst. And Meth. Phys. Res. 1986. V. 14. № 4-6 P.403.

127. Yu M. L., Mann К. II Phys. Rev. Lett. 1986. V. 57 № 12. P. 1476.

128. Shroeer J.M., Rhodin T.N., Bradlv R.C. //Sort. Sci. 1973 - №3 - P.571.

129. SigmundP. //Phys. Rev. 1969- V. 184 - №2-R383.

130. Черепки В. Т. Ионный зонд. Киев - Наук.думка - 1981 - С. 238.

131. Andersen С.А., HintorneJ.R. //Anal. Chem. V.45 - № 8 - P. 1421.

132. Литовченко В.Г. //Вторичная ионная и ионно-фотонная эмиссия. Харьков, ХГУ 1980 - С. 17.

133. Venkcitasiibramanicm V.S., Swaminanthan S., Rajagopalan P.Т. et al. //Int. J. Mass Spectrom. And Ion Phys. 1977 - V.24 - № 2 - P.207.

134. Vos L. Van Grieken R. //Int. J. Mass Spectrom. And Ion Proc. -1983/1984 V.55 - № 3 - P.233.

135. Vos L, Van Grieken R. //Fr. Z. Anal. Chem. 1985 - B.321 - № 1 - S.32.

136. FloyJ.E. HI. Phys. 1984 - Y.45 - № 2 - P.265.

137. Okutany Т., Shitmzy R. //Swurt. Sci. 1979 - V.88 - № 2-3 - P.51L.

138. MacDonald R.J. //Surf. Sci. 1978- V.75 - №1 - P.155L.

139. ArlmghausH., Bispinck //. //Surt. Sci. 1983 - V.134 - №3 -P.567.

140. Haas U., Wieser P., Wurster R. //Fr. Z. Anal. Chem. 1981 - B.308 - № 3-S.270.

141. Surkin P., Adams F. //J. Trase Microprobe Techn. 1982 - V.l - № 1 -P.79.

142. Beusen KM., Surkin P., Gijbels R., Adams F. //Spectrochim. Acta 1983- V.38 B. № 5 - 6 - P.843.

143. Adams F. //Phylos. Trans. Roy. Soc. (London) 1982 - V. 305 - № 1491 -P.509.

144. Beusen KM., Surkin P., Gijbels R., Adams F. //Spectrochim. Acta, 1983 -V. 38B-№5-6-P.843.

145. Рамеидик Г.И., Крючкова О.И, Держиев В.И. и др. //Докл. АН СССР- 1979 Т.245 - № 5 - С. 1166.

146. Мчедлидзе Т.Р., Крючкова О.И, Рамеидик Г.И. //Получение и анализ чистых веществ. Горький: Изд-во ГГУ 1984 - С.42.

147. Рамендик Г.И., Тюрин Д.А., Крючкова О.К, Черноглазова Г.И. /УЖурн. Аналит. Химии 1985 - Т.40 - № 7 - С. 1210.

148. Ramendik G.I., Manzon В.М., Tyurin LIA. et ¿//.//Talanta 1987 - V. 34 -№1-P. 61.

149. Оксенойд К.Г., Рамендик Т.Н., Сильное СМ., Сотниченко Е.А. Кинетика образования ионов при лазерном масс-спектрометрическом анализе//Журн. Аналит. Химии 1990 - Том 45 - Вып.5 - Стр. 858 -871.

150. Сильное С.М. Лазерная плазма на поздних стадиях разлета. Дисс. на соискание доктора ф.-м. н. М.: МИФИ 1988.

151. Оксенойд К.Г., Рамендик Г.И., Сотниченко Е.А., Андрианова E.H., Пятахин В. И. Методика количественного элементного анализа порошкообразных геологических проб на лазерном масс-спектрометре//Журн. аналит. химии 1990 - Том 45 - Вып.6 - Стр.1197- 1203.

152. Крючкова О.И., Тройская С.И., Хромов А.Ю. В кн.: Третья Всес. Конф. по м асс-с пе к тро м етр и и. Тез. Докл. Л. 1981 - С. 17.

153. Потапов М.А., Чупахин U.C., Этингер А.Г., Фалин В.А./ГК. Аналит. Химии -1983 Т.38 - №4 - С.592.

154. Крючкова О.И., Тройская С.И., Хромов А.Ю. Влияние основы на аналитические характеристики искровой масс-спектрометрии. В кн.: 3-я Всесоюзная научно-техническая конференция по масс-спектрометрии- Л., Изд-во АН СССР 1981 - С.17.

155. Феррар X. Соответствие масс-спектра составу твердого образца. В кн.: А.Ахерна. Масс-спектрометрический метод определения следов -Пер. с англ. Под ред. М.С.Чупахина М. Мир - 1975 - С.453.

156. Налимов В. В. Применение математической статистики при анализе вещества М.: Физматгиз - 1960 - С.431.190. ISO 5832-1-97.

157. Ulepeno K.M. Результаты спектрального определения металлов в тканях человека, граничащих с эндопротезом К.М.Сиваша.//Медицинская техника 1998 - №1 - С.40-42.192. ISO 5832-4-96.193. ISO 5832-12-96.194. ISO 5832 3 - 96.195. ISO/DIS 13782-95.

158. Dinger R., Rohr К. Weber H./iLaser and Part Beams. 1986. - 4 - № 2 -P.239.

159. Грушко Я.M. Вредные неорганические соединения в промышленных сточных водах. Ленинград, Химия, 1979.204. ГОСТ 19808-86.

160. Б.И.Леонов, Н.Е.Беняев, Е.В.Макеев, В.Г.Лаппо. Определение миграции элементов из эндопротезов сетчатого типа (Ni-Ti) методом лазерной масс-спектрометрии// Медицинская техника 1999 ■ № 3 -С.3-4.

161. Моет L., Jak и bows ki N. Double-Focusing Mass Spectrometers in ICP-MS// Analytical News & Features April 1 - 1998.