Разработка аналитических подходов к применению рамановской спектроскопии для идентификации лекарственных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тихонова Виктория Владленовна

• Тихонова Виктория Владленовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Тихонова Виктория Владленовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Направления использования рамановской спектроскопии как метода анализа

1.1.1. Использование рамановской спектроскопии в технологии анализа процессов (PAT)

1.1.2. Использование рамановской спектроскопии для анализа лекарственных и вспомогательных веществ

1.1.3. Использование рамановской спектроскопии для количественной оценки активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ

1.1.4. Использование рамановской спектроскопии для выявления фальсифицированных лекарственных препаратов

1.1.5. Использование рамановской спектроскопии

для анализа кристаллической структуры

1.1.6. Использование рамановской спектроскопии

для анализа систем доставки лекарственных средств

1.1.7. Использование рамановского картирования (мэппинга)

1.1.8. Использование рамановской спектроскопии для выявления отклонений от рекомендуемых норм хранения

1.2. Использование рамановской спектроскопии

в смежных с фармацией областях

1.3. Интерпретация рамановских сигналов

Выводы к главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Субстанции, использованные в исследовании

2.1.2. Готовые лекарственные препараты на основе парацетамола

2.1.3. Модельные смеси на основе парацетамола

2.1.4. Готовые лекарственные препараты на основе омепразола

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методика приготовления модельных смесей

2.2.2. Спектроскопия комбинационного рассеяния

2.2.3. Статистическая обработка результатов исследований

ГЛАВА 3. МОДЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Обоснование выбора модельного объекта исследования

3.2. Изучение воспроизводимости методики для проведения модельных исследований

3.3. Изучение спектрального поведения смесей, воспроизводящих состав ГЛС на основе парацетамола

Выводы к главе

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ОМЕПРАЗОЛА

4.1 Обоснование выбора объекта исследования

4.2 Изучение воспроизводимости методики проведения исследований

4.3 Разработка подходов к установлению подлинности готовых лекарственных препаратов омепразола

4.3.1. Установление подлинности порошка для приготовления суспензии для приема внутрь

4.3.2. Установление подлинности таблеток

4.3.3. Установление подлинности капсул

Выводы к главе

ГЛАВА 5. АПРОБАЦИЯ РАЗРАБОТАННОГО АЛГОРИТМА АНАЛИЗА НА НЕИЗВЕСТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ

Выводы к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список литературы

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка аналитических подходов к применению рамановской спектроскопии для идентификации лекарственных препаратов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Современное фармацевтическое производство невозможно представить без развитой и скоординированной системы контроля качества. Деятельность этой системы распространяется на все стадии производственного цикла, начиная с входного контроля субстанций и заканчивая полным контролем готовой продукции.

В настоящее время физико-химические методы широко применяются в фармацевтическом анализе лекарственных средств (ЛС) и наравне с химическими являются фармакопейными методами подтверждения их подлинности. Растущие объемы потребления и оборот лекарственных препаратов (ЛП), масштабы и серийность фармацевтического производства в совокупности с перечисленными выше факторами обусловливают необходимость применения экспрессных методов фармацевтического анализа.

На сегодняшний день в Европейской фармакопее 10 издания и Государственных фармакопеях РФ (XIV издание), США (USP 42 - NF 37), Украины (2 издание), Беларуси (3 издание) присутствуют общие фармакопейные статьи, посвященные рамановской спектроскопии. Включение данного метода в фармакопеи мира обусловлено такими его преимуществами как высокая скорость проведения анализа, простота или полное отсутствие пробоподготовки, неразрушающий характер анализа.

Несмотря на указанные достоинства метода, рамановская спектроскопия нашла свое практическое применение в фармацевтическом анализе только в Фармакопее США (фармакопейная статья (ФС) Lincomycin Hydrochloride Capsules) в качестве метода контроля полноты проведения теста «Растворение». В последних изданиях фармакопей мира отсутствуют фармакопейные статьи, в которых определение подлинности, чистоты и/или количественного содержания лекарственных веществ осуществлялось бы методом рамановской спектроскопии.

В российской литературе отсутствуют публикации, посвященные разработке методик фармацевтического анализа методом рамановской спектроскопии.

Степень разработанности темы исследования. За последние 20 лет по теме исследования превалируют зарубежные публикации.

Анализ зарубежных публикаций показал ограниченность практического применения метода в фармацевтическом анализе, несмотря на значительное число исследований в данной области.

Отдельные публикации посвящены использованию метода в процессно-аналитической технологии (J.P. Reddy, F.L.F. Soares, T. Otaki, J. Harting, S. Biramani), идентификации активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ (N.L. Calvo, A.L. da Cunha, B. Hernández, H.K. Srivastava, T. Casian,), выявлении фальсифицированных лекарственных средств (S. Neuberger, P.H.J. Keizers, A. Lanzarotta, R.R. Galeev, S. Wilczynski) и отклонений от рекомендуемых норм хранения (S. Neuberger, R. Mukherjee, D. R. Willett, B. Démuth, A. Duconseille), анализе кристаллической структуры (Z. Gao, K. Higashi, K. Moriyama, T.B. Hansen, L. Zhou), изучении систем доставки ЛС (E. Peetersa, B. Nagy, X. Li, M. Bakonyi), рамановском картировании (M. Boiret, T. Helesicová, P.S. Wray, H. Nie, C. Luebbert), смежных областях (J. Depciuch, A. Falamas, N. Nechaeva, M.C. Caraher,M. Ashtikar).

Несмотря на обилие опубликованных за рубежом работ, все они носят одиночный характер и направлены на решение конкретных практических задач, систематических исследований по разработке подходов к анализу лекарственных препаратов методом рамановской спектроскопии проведено не было.

применением рассматриваемого метода. На базе структурного подразделения ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора было проведено исследование возможности применения рамановской спектроскопии в экспресс-анализе жидких лекарственных форм и созданы библиотеки спектров.

Отсутствие универсальных и малодоступность специализированных баз спектральных данных, примеров включения в раздел «Подлинность» фармакопейных статей создает предпосылки для разработки аналитических подходов к фармацевтическому анализу методом рамановской спектроскопии, а также методик на его основе, конкретизирующих применение метода в фармакопейном анализе.

Цель и задачи работы. Разработать аналитические подходы к применению рамановской спектроскопии для идентификации лекарственных препаратов.

Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих

задач:

1. На примере модельного вещества изучить возможность применения рамановской спектроскопии для фармацевтического анализа лекарственных средств (ЛС).

2. Оценить статистические параметры спектров комбинационного рассеяния фармацевтических субстанций.

3. Установить закономерности и особенности, позволяющие идентифицировать компоненты в составе двух- и многокомпонентных модельных смесей, а также в составе лекарственных препаратов.

4. Установить закономерности влияния лекарственной формы, состава и упаковки лекарственных препаратов на спектры комбинационного рассеяния.

5. Разработать алгоритм и рекомендации по проведению анализа дозированных лекарственных препаратов в твердых лекарственных формах методом рамановской спектроскопии.

Научная новизна работы. Впервые проведено систематизированное исследование возможности применения метода рамановской спектроскопии для проведения контроля качества лекарственных средств: разработан алгоритм идентификации активной фармацевтической субстанции в составе лекарственных препаратов сложного состава.

Впервые проведена оценка статистических параметров спектров комбинационного рассеяния субстанций парацетамола и омепразола. Установлена возможность использования метода для оценки состава твердых фармацевтических композиций и лекарственных препаратов промышленного производства.

Выявлены закономерности и особенности в спектральном поведении вспомогательных веществ, позволяющие идентифицировать их в составе фармацевтических композиций.

Впервые выявлены закономерности влияния лекарственной формы, состава препарата и материала первичной упаковки на возможность идентификации действующего вещества в составе готовых лекарственных препаратов омепразола.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Впервые разработан алгоритм идентификации действующих и вспомогательных веществ в составе некоторых твердых лекарственных форм. Установлена возможность применения спектров комбинационного рассеяния в качестве дополнительного показателя качества препаратов на основе омепразола. Результаты исследования внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую деятельность кафедры фармацевтической химии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России (акты о внедрении от 18.05.2019 года и от 12.03.2021 года) и кафедры организации обеспечения медицинским имуществом войск (сил) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (акт о внедрении от 05.06.2019 года) и деятельность физико-химической лаборатории АО «Фармпроект» (акт о внедрении от 15.04.2021).

Методология и методы исследования. В работе использованы классические и современные научные методологические подходы, направленные на разработку подходов к фармацевтическому анализу методом рамановской спектроскопии.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли методами математической статистики.

Положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся следующие положения и результаты, определяющие новизну и практическую значимость исследования:

1. Идентификация компонентов в составе двух- и многокомпонентных модельных смесей.

2. Результаты статистической оценки спектров комбинационного рассеяния.

3. Закономерности и особенности, позволяющие идентифицировать компоненты лекарственных препаратов в твердых лекарственных формах методом рамановской спектроскопии.

4. Закономерности влияния лекарственной формы, состава и упаковки лекарственных препаратов на спектры комбинационного рассеяния.

5. Алгоритм анализа лекарственных препаратов методом рамановской спектроскопии.

Степень достоверности и апробация результатов. Результаты работы докладывались и обсуждались на научных российских и зарубежных собраниях (конференциях): VII Международной научно-практическая конференция «Беликовские чтения» (Пятигорск, 2018); IX, X, XI Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (г. Санкт-Петербург, 2019, 2020, 2021); VI, VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2018, 2019); VI Всероссийской научно-

практической конференции с международным участием «Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации» (Электрогорск, 2019); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации» (Орехово-Зуево, 2020); Международной научно-практической конференции «Современное состояние фармацевтической отрасли: проблемы и перспективы» (Ташкент, 2020); VII Ежегодной межвузовской межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы развития российской фармации» - Ильинские чтения (Санкт-Петербург, 2019); Международной конференции «Современные достижения фармацевтической науки и практики» (Витебск, 2019), 18-ой Международной выставке лабораторного оборудования и химических реактивов «Аналитика Экспо 2020» (Москва, 2020), IX International conference on radiation in various fields of research (Herceg Novi, 2021).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 статьи в журнале перечня рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Связь задач исследования с планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом исследовательских работ ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России в рамках инициативной темы: "Инновационные подходы в стандартизации лекарственных средств синтетического и природного происхождения" (Номер гос. регистрации: АААА-А19-119030590044-6, зарегистрирована 05.03.2019 года).

Соответствие научно-квалификационной работы паспорту научной специальности. Научные положения диссертационной работы соответствуют паспорту специальности 3.4.2 - фармацевтическая химия, фармакогнозия, а именно: пункту 3 - разработка новых, совершенствование,

унификация и валидация существующих методов контроля качества лекарственных средств на этапах их разработки, производства и потребления.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов. Автор лично принимал участие в выборе научного направления исследования, сформулировал цель и определил задачи для её достижения. Автором самостоятельно проведён поиск, анализ, систематизация и обобщение данных литературы, выполнен весь спектр экспериментальных исследований, осуществлен анализ полученных результатов и их оформление в виде научных публикаций. Автор лично планировал ход экспериментальной работы и произвел обобщение полученных результатов. На базе АО «ОПТЭК» выполнены работы по получению спектров комбинационного рассеяния объектов исследования. Доля участия автора составляет не менее 90%. Диссертация представляет собой научный труд и включает исследования автора за период с 2018 по 2021 год.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 187 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 1 14 рисунками и 11 таблицами, состоит из введения, основной части (1 глава обзора литературы и 4 главы экспериментальных исследований), заключения, списка литературы, включающего 138 источников (из них 118 на иностранных языках) и 2 приложения.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Направления использования рамановской спектроскопии как

метода анализа

1.1.1. Использование рамановской спектроскопии в технологии анализа процессов (PAT)

Технология анализа процессов (англ. process analytical technology (PAT)) представляет собой систему мониторинга и обеспечения качества выпускаемой продукции, появившуюся в США в 2004 году. Директива FDA позиционирует систему PAT как инструмент планирования, анализа и контроля качества конечного продукта, критических характеристик сырья, полного процесса производства продукта, а также его отдельных технологических стадий. Основой для осуществления PAT на практике является полное понимание всех многофакторных связей свойств используемых материалов, внешних факторов, конкретных технологических операций и их влияния на качество продукта в целом [1]. Одним из инструментов, активно внедряемых в процесс мониторинга качества, стала рамановская спектроскопия.

Например, при помощи онлайн рамановского мониторинга изучено влияние технологической стадии влажной грануляции в псевдоожиженном слое на кристаллическую структуру ингибитора ВИЧ-1. В результате установлено, что при данной технологии субстанция может переходить из кристаллической формы в аморфную, а степень этого перехода в основном зависит от скорости сушки [2].

Полиморфные переходы in situ в зависимости от природы растворителя были рассмотрены на примере рифампицина и двух его возможных аллотропных модификаций. Комбинирование метода рамановской спектроскопии с ИК-спектроскопией, термогравиметрическим анализом и рядом других методов позволило подобрать контролируемые условия перехода одной формы рифампицина в другую [3].

Аналогичное исследование посвящено сокристаллизации никотинамида и карбамазепина при различных температурных условиях [4]. На каждой температурной отметке с помощью рамановских спектров в диапазоне от 600 до 1100 см-1 контролировалось количество целевого продукта. Это позволило разработать методику количественного определения продукта сокристаллизации на различных стадиях процесса кристаллизации.

T. Otaki с соавторами подобный процесс изучен на примере системы фуросемид/никотинамид с использованием рамановских спектров в терагерцовом диапазоне (10 - 200 см-1). Наиболее информативной для целей исследования оказалась область 20-38 см-1. Установлено, что на процесс кристаллизации существенно влияет технология получения препарата. Одновременно показана возможность применения рамановской спектроскопии низких частот в качестве средства контроля кристаллизации, синтеза и процесса производства в целом [5].

J. Harting и P. Kleinebudde показано, что in-line мониторинг процесса влажной грануляции с помощью спектров комбинационного рассеяния в диапазоне от 400 до 1600 см-1 может быть одновременно использован и для количественного определения активной фармацевтической субстанции. На модели диклофенака натрия и ибупрофена была разработана действующая модель определения содержания ингредиентов в бинарной смеси методом рамановской спектроскопии [6].

Мониторингу при помощи рамановской спектроскопии может быть подвергнут не только процесс грануляции и смешивания, но и процесс таблетирования.

В работе B. Nagy с соавторами указанный оптический метод анализа использован для оценки однородности дозирования ингредиентов таблеток, содержащих кофеин, магния стеарат и глюкозу. Одновременно авторами разработан алгоритм, позволяющий в реальном времени измерять концентрацию компонентов в таблетируемой смеси, а также выявлять отличия

в качестве субстанций, например, при использовании сырья из другой партии или другой серии [7].

При получении таблеток, покрытых оболочкой, в рамках PAT важно оценить толщину нанесенного покрытия и момент окончания его нанесения. S. Biramani и P. Kleinebudde установили, что метод рамановской спектроскопии позволяет установить момент окончания нанесения оболочки. Объектами исследования служили два типа таблеточных ядер, одно из которых в качестве действующего вещества содержало кофеин, а другое представляло собой плацебо. Наносимое покрытие состояло из сополимера поливинилового спирта и этиленгликоля и диоксида титана. Толщина покрытия определялась путем включения полученного при 638 см-1 значения интенсивности сигнала титана диоксида в разработанную авторами систему уравнений [8]. Аналогичное исследование было также проведено на модели таблеточного ядра, содержащего лекарственное вещество гиполипидемического действия [9].

Рамановская спектроскопия является одним из немногих методов, позволяющих анализировать экструдаты, полученные экструзией горячего расплава. Расширение аналитических подходов в этом направлении позволяет гарантировать качество препаратов, получаемых при помощи 3D-печати [10]. В этой связи весьма интересна оценка количественного содержания активного компонента в экструдате на протяжении всего технологического процесса. В работе [11] предложена валидированная методика inline мониторинга процесса экструзии горячего расплава по количественному содержанию итраконазола в экструдате. Методом сравнения был выбран offline-мониторинг так же при помощи рамановской спектроскопии. Максимальная погрешность определения составила 10,6%, что укладывается в допустимые Европейской фармакопеей 15% [116]. Однако предложенный метод количественного определения позволяет получать «рабочие» концентрации

исследуемого соединения в экструдате. Для получения реальных достоверных результатов необходимо использовать эталонный метод [11].

На примере клевидипина бутирата был проведён в реальном времени мониторинг количественного содержания фармацевтической субстанции в процессе синтеза методом рамановской спектроскопии [12]. Спектры записывались с интервалом 10 минут, измерение занимало 15 секунд. Каждое значение концентрации было сверено со значениями, полученными путем ВЭЖХ. В качестве внутреннего стандарта был использован растворитель, в среде которого проводилась реакция. В результате был разработан простой, быстрый и неразрушающий метод количественного определения продукта синтеза.

Методом макро-рамановской спектроскопии было проведено исследование однородности смешивания негомогенных порошков [13]. Исследование примечательно тем, что, несмотря на современную популярность микро-спектроскопии, выбран противоположный метод. Обоснованием выбора являлось снижение погрешности выборки, а также то, что при записи спектров негомогенных смесей с уменьшением навески образца достаточно резко снижается вероятность попадания в пробу компонента с меньшей массовой долей в смеси [1 4].

В рамках PAT интересно провести с помощью физико-химических методов не только определение содержания химических веществ, но и мониторинг биологических процессов и объектов. С этой целью была изучена культура клеток яичника китайского хомяка методами рамановской и БИК спектроскопии. Установлено, что рамановская спектроскопия даёт более точные результаты при определении содержания глюкозы, лактата и антител, а БИК - глютамина и ионов аммония. При этом оба метода позволяют адекватно решать поставленные исследованием задачи. В то же время рамановская спектроскопия продемонстрировала большую чувствительность

и селективность, что позволяет использовать данный метод для оценки протекания биологических процессов в культуре клеток [15].

1.1.2. Использование рамановской спектроскопии для анализа лекарственных и вспомогательных веществ.

Методом рамановской спектроскопии была проведена идентификация итраконазола в субстанции и в лекарственных формах (суппозитории вагинальные и лак для ногтей) в качестве активного соединения [16]. Установлено, что при анализе итраконазола в лаке для ногтей рамановская спектроскопия менее эффективна, чем БИК- спектрометрия, но показала отличные результаты в анализе суппозиториев вагинальных и субстанции. Авторами особо подчеркнуто удобство метода с точки зрения отсутствия пробоподготовки и высокой чувствительности даже в случае анализа многокомпонентных систем. Это позволило рекомендовать разработанные методики для online мониторинга процесса производства лекарственных препаратов на основе итраконазола.

На примере 16 образцов хондроитина сульфата проведена оценка содержания примесей углеводов методами рамановской спектроскопии и электрофореза с использованием флуорофора. Оба метода позволили обнаружить в образцах примеси мальтодекстрина и лактозы, которые могут быть причиной нежелательных побочных реакций, особенно у пациентов с повышенной чувствительностью к указанным веществам. Авторы рекомендуют включение любого из использованных ими методов в систему контроля качества хондроитина сульфата [17].

Рамановская спектроскопия является надежным средством для установления различия между сходными по химическому строению фармацевтическими субстанциями, а также изучению их взаимодействия с различными растворителями. Об этом свидетельствуют результаты изучения ацетилхолина и ацетилтиохолина [18], а также разработки экспресс-метода идентификации камедей и определения примесей в них [19].

Наиболее частым референтным методом для рамановской спектроскопии является БИК-спектроскопия, в качестве которого она была использована при разработке методики идентификации декстрозы [20]. Оба метода позволяют отличить декстрозу от аналогичных сахаров, а их гидратированные формы от негидратированных.

Сравнение результатов идентификации амлодипина и валсартана в комбинированных таблетках указанными методами показало, что оба метода одинаково успешно позволяют идентифицировать оба компонента в смеси и поэтому могут быть использованы как альтернатива, а в перспективе и замена традиционных методов анализа. Однако для оценки количественного содержания компонентов в смеси авторы отдают предпочтение рамановской спектроскопии [21].

Особенно интересны случаи использования рамановской спектроскопии для идентификации нестабильных фармакологически активных соединений, например, тебипенема. Его нестабильность и снижение вследствие этого терапевтической эффективности в основном обусловлены наличием в молекуле Р-лактамного и гетероциклических колец. Сравнение результатов идентификации препаратов тебипенема методами ИК- и рамановской спектроскопии, проведённое по исходным спектрам и полученным с помощью квантовохимических расчетов, показало, что оба метода могут быть рекомендованы в качестве альтернативных традиционным методам анализа [22].

Комбинация квантовохимических расчетов и спектральных методов анализа использовалась также и для идентификации 2-хлоро-3-метилхинолина [23].

Методом рамановской спектроскопии было изучено качество растворов противоопухолевых препаратов на протяжении всего срока хранения в больничной аптеке (18 месяцев). Показана возможность использовать этот метод в условиях больниц в качестве экспрессного,

позволяющего исследовать препараты непосредственно перед введением пациенту. Ограничением для применения метода является малый объем некоторых препаратов, поскольку минимальный объем для анализа равен 1 мл. Методика, разработанная по результатам исследования, применима так же для анализа растворов антибиотиков в условиях больничной аптеки [24].

На основе метода поверхностно усиленной рамановской спектроскопии (SERS или спектроскопия гигантского комбинационного рассеяния) разработана достаточно простая методика идентификации катехоламинов в многокомпонентной сыворотке, поскольку она позволяет определять компоненты по спектру в области «отпечатков пальцев» [25].

1.1.3. Использование рамановской спектроскопии для количественной оценки активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ.

На сегодняшний день существует ряд подходов к установлению содержания активных и вспомогательных веществ, а также соотношения кристаллических и аморфных модификаций соединений в составе лекарственных препаратов при помощи рамановской спектроскопии.

Сравнительная оценка результатов количественного определения аморфных и кристаллических форм варфарина натрия методами рамановской спектроскопии и ядерно-магнитного резонанса показала их сходимость, но анализ методом ЯМР более продолжителен [26].

Для разработки достаточно экономичной неразрушающей экспрессной методики количественного определения хинина в каплях Mbinze J.K. с коллегами провели сравнительное изучение рамановской и БИК-спектроскопии с использованием метода ВЭЖХ как референтного. Оба сравниваемых метода показали сходимые результаты с относительной погрешностью ±10%. Это позволило авторам рекомендовать замену ставшего уже традиционным метода ВЭЖХ на любой из рассмотренных ими [27].

В связи с неутешительной статистикой, демонстрирующей рост количества онкологических заболеваний [28], актуальным становится вопрос

о необходимости разработки и совершенствования способов контроля активных фармацевтических субстанций в антинеопластических препаратах. При этом требуются методики экспресс-анализа, позволяющие проводить не только быстрые, но и достаточно точные измерения не только в условиях стационара, больничных аптек и контрольно-аналитических лабораторий, но и в полевых условиях. Рамановская спектроскопия представляет собой перспективный физико-химический метод анализа, при помощи которого поставленные современностью задачи могут быть успешно решены.

На основании ряда проведенных в этой области исследований можно утверждать, что рамановская спектроскопия как аналитический метод позволяет оценить качество антинеопластических препаратов на протяжении срока хранения по количественному содержанию даже при низких концентрациях рассматриваемых веществ (0,23 мг/мл) [24, 29]. Кроме того, метод позволяет проводить анализ, не нарушая целостность пластиковой или стеклянной упаковки [30]. При этом рамановская спектроскопия имеет ряд таких преимуществ перед традиционно применяемыми в данной области методами (ВЭЖХ, ИК-спектроскопия и др.), как неразрушающий характер, экологичность ввиду отсутствия пробоподготовки, сопряженной с применением растворителей, более высокая скорость проведения анализа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тихонова Виктория Владленовна, 2022 год

Список литературы

1. Guidance for Industry. PAT - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.fda.gov/media/71012/download (Дата обращения: 19.07.2019).

2. Monitoring of multiple solvent induced form changes during high shear wet granulation and drying processes using online Raman spectroscopy / J.P. Reddy, J.W. Jones, P.S. Wray et al. // International Journal of Pharmaceutics. - 2018. - № 1-2. - vol. 541. - P. 253-260.

3. In situ monitoring and modeling of the solution-mediated polymorphic transformation of rifampicin from form II to form I / N. Guo, B. Hou, N. Wang et al. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - № 1. - vol. 107. - P. 344-352.

4. Soares, F.L.F. In-line monitoring of cocrystallization process and quantification of carbamazepine-nicotinamide cocrystal using Raman spectroscopy and chemometric tools / F.L.F. Soares, R.L. Careneiro // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2017. - vol. 180. - P. 1-8.

5. In situ monitoring of cocrystals in formulation development using low-frequency Raman spectroscopy / T. Otaki, Y. Tanabe, T. Kojima et al. // International Journal of Pharmaceutics. - 2018. - № 1-2. - vol. 542. - P. 56-65.

6. Harting, J. Development of an in-line Raman spectroscopic method for continuous API quantification during twin-screw wet granulation / J. Harting, P. Kleinebudde // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2018.

- № 125. - vol. 530. - P. 21-29.

7. In-line Raman spectroscopic monitoring and feedback control of a continuous twin-screw pharmaceutical powder blending and tableting process / B. Nagy, A. Farkas, M. Gyurkes et al. // International Journal of Pharmaceutics. - 2017.

- № 1-2. - vol. 530. - P. 169-181.

8. Biramani, S. Evaluation of in-line Raman data for end-point determination of a coating process: Comparison of Science-Based Calibration, PLS-

regression and univariate data analysis / S. Biramani, P. Kleinebudde // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2018. - vol. 119. - P. 28-35.

9. Kim, B. Coating process optimization through in-line monitoring for coating weight gain using Raman spectroscopy and design of experiments / B. Kim, Y.-A. Woo // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2018. - vol. 154. - P. 278-284.

10. Vibrational spectroscopy and microspectroscopy analyzing qualitatively and quantitatively pharmaceutical hot melt extrudates / L. Netchacovitch, J Thiry, C. De Bleye et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2015. - vol. 113. - P. 21-33.

11. Global approach for the validation of an in-line Raman spectroscopic method to determine the API content in real-time during a hot-melt extrusion process / L. Netchacovitch, J Thiry, C. De Bleye et al. // Talanta. - 2017. - vol. 171. - P. 4552.

12. Real-time Quantitative Monitoring of Synthesis Process of Clevidipine Butyrate Using Raman Spectroscopy / L.Yan-Hua, Z. Jun-Dong, Y. Kun et al. // Chinese Journal Of Analytical Chemistry. - 2017. - №2. - vol. 45. - P. 1701-1708.

13. Macro-Raman spectroscopy for bulk composition and homogeneity analysis of multi-component pharmaceutical powders / H. Wang, D. Barona, S. Oladepo et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2017. -№ 1-2. -vol. 542. - P. 21-29.

14. Improved understanding of factors contributing to quantification of anhydrate/hydrate powder mixtures /J. Rantanen, H.K. Wikstrom, F.E. Rhea, L.S. Taylor //Applied Spectroscopy. - 2005. - № 7. - vol. 59. - P. 180-191.

15. Parallel comparison of in situ Raman and NIR spectroscopies to simultaneously measure multiple variables toward real-time monitoring of CHO cell bioreactor cultures / M. Li, B. Ebel, F. Chauchard et al // Biochemical Engineering Journal. - 2018. - vol. 137. - P. 205-213.

16. New approaches to identification and characterization of tioconazole in raw material and in pharmaceutical dosage forms /N.L. Calvo, V.A. Alvarez, M. C.

Lamas, D. Leonardi // Journal of Pharmaceutical Analysis. - 2019. - № 1. - vol. 9. - P. 40-48.

17. Pharmaceutical grade chondroitin sulfate: Structural analysis and identification of contaminants in different commercial preparations / A.L. da Cunha, L.G. de Oliveira, L. F. Maia et al // Carbohydrate Polymers. - 2015. - vol. 134. - P. 300-308.

18. Raman scattering-based multiconformational analysis for probing the structural differences between acetylcholine and acetylthiocholine / B. Hernández, P. Houzé, F. Pflüge, S.G. Kruglik et al // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2017. - vol. 138. - P. 54-62.

19. Srivastava, H.K. Rapid screening of guar gum using portable Raman spectral identification methods / H.K. Srivastava, S. Wolfgang, J.D. Rodriguez // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2016. - vol. 118. - P. 387392.

20. Srivastava, H.K. Expanding the analytical toolbox for identity testing of pharmaceutical ingredient Spectroscopic screening of dextrose using portable Raman and near infrared spectrometers/ H.K. Srivastava, S. Wolfgang, J.D. Rodriguez // Analytica Chimica Acta. - 2016. - vol. 914. - P. 91-99.

21. Development, validation and comparison of near infrared and Raman spectroscopic methods for fast characterization of tablets with amlodipine and valsartan / T. Casian, A. Reznek, A.L. Vonica-Gligor et al. // Talanta. - 2017. - vol. 167. - P. 333-343.

22. Vibrational (FT-IR, Raman) and DFT analysis on the structure of labile drugs. The case of crystalline tebipenem and its ester / M. Paczkowska, M. Mizera, J. Dzitko et al. // Journal of Molecular Structure. - 2017. - vol. 1134. - P. 135-142.

23. Kose, E. The structural and spectroscopic investigation of 2-chloro-3-methylquinoline by DFT method and UV-Vis, NMR and vibrational spectral techniques combined with molecular docking analysis / E. Kose, A. Atac, F. Bardak // Journal of Molecular Structure. - 2018. - vol. 1163. - P. 147-160.

24. A UV-Raman spectrometry method for quality control of anticancer preparations: Results after 18 months of implementation in hospital pharmacy / F. Nardella, M. Beck, P. Collart-Dutilleul et al. // International Journal of Pharmaceutics. - 2016. - № 1-2. - vol. 499. - P. 169-181.

25. Probing catecholamine neurotransmitters based on iron-coordination surface-enhanced resonance Raman spectroscopy label / X. Cao, M. Qin, P. Li et al. // Sensors and Actuators B: Chemical. - 2018. - vol. 268. - P. 350-358.

26. Chemometric Model Development and Comparison of Raman and 13C Solid-State Nuclear Magnetic Resonance-Chemometric Methods for Quantification of Crystalline/Amorphous Warfarin Sodium Fraction in the Formulation / Z. Rahman, A. Mohammad, S. Akhtar et al. // Pharmaceutics, Drug Delivery and Pharmaceutical Technology. - 2015. - № 8. - vol. 104. - P. 2550-2558.

27. Development, validation and comparison of NIR and Raman methods for the identification and assay of poor-quality oral quinine drops / J.K. Mbinze, P.Y. Sacre, A. Yemoa et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. -2015. - vol. 111. - P. 21-27.

28. Голивец, Т.П. Анализ мировых и российских тенденций онкологической заболеваемости в XXI веке / Т.П. Голивец, Коваленко Б.С. // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2015. -№ 4. - т. 6. - С. 79-86.

29. Rapid discrimination and quantification analysis of five antineoplastic drugs in aqueous solutions using Raman spectroscopy / L. Le, M. Berge, A. Tfayli, a et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - vol. 111. - P. 158166.

30. Quantification of gemcitabine intravenous drugs by direct measurement in chemotherapy plastic bags using a handheld Raman spectrometer / L. Le, M. Berge, A. Tfayli, a et al. // Talanta. - 2019. - vol. 196. - P. 376-380.

31. Quantitative Determinations Using Portable Raman Spectroscopy / C.V. Navin, C. Tondepu, R. Toth et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2017. - vol. 136. - P. 156-161.

32. Method development and validation for pharmaceutical tablets analysis using transmission Raman spectroscopy / Y. Li, B. Igne, J.K .Drennen III, C.A. Anderson // International Journal of Pharmaceutics. - 2016. - № 1-2. - vol. 498. -P. 318-325.

33. Mazurek, S. Quantitative analysis of topical gels and ointments by FT-Raman spectroscopy / S. Mazurek, R. Szostak // Vibrational Spectroscopy. - 2016.

- vol. 83. - P. 1-7.

34. Mazurek, S. Quantification of active ingredients in pharmaceutical suspensions by FT - Raman / S. Mazurek, R. Szostak // Vibrational Spectroscopy. -2017. - vol. 93. - P. 57-64.

35. Multivariate Method Based on Raman Spectroscopy for Quantification of Dipyrone in Oral Solutions / L.L. Guimaraes, L.P. Moreira, B.F. Lourenfo et al. // Journal of Spectroscopy. - 2018. - № 40. - vol. 2018. - P. 1-10.

36. Determination of B-complex vitamins in pharmaceutical formulations by surface-enhanced Raman spectroscopy / B.R. Alvarenga Junior, F.L.F. Soares, J. A. Ardila et al. // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2018. - vol. 188. - P. 589-595.

37. El-Zahry, M.R. Structure elucidation and degradation kinetic study of Ofloxacin using surface enhanced Raman spectroscopy / M.R. El-Zahrya, B. Lendl // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2018.

- vol. 193. - P. 63-70.

38. Gómez, D.A. The influence of particle size on the intensity and reproducibility of Raman spectra of compacted samples / D.A. Gómez, J. Coello, S. Maspoch // Vibrational Spectroscopy. - 2019. - vol. 100. - P. 48-56.

39. Quantification of Moisture-Induced Cohesion in Pharmaceutical Mixtures / R. Mukherjee, K. Sen, L. Fontana et al. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2019. - № 1. - vol. 108. - P. 223-233.

40. Gómez, D.A. Raman spectroscopy for the analytical quality control of low-dose break-scored tablets / D.A. Gómez, J. Coello, S. Maspoch // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2016. - vol. 124. - P. 207-215.

41. Quantification and spatial distribution of salicylic acid in film tablets using FT-Raman mapping with multivariate curve resolution / H. Eksi-Kocak, S.I. Tamer, S. Yilmaz et al. // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - №2 2.

- vol. 13. - P. 155-162.

42. Direct comparison of low- and mid-frequency Raman spectroscopy for quantitative solid-state pharmaceutical analysis / T. Lipiainen, S.J. Fraser-Miller, K.C. Gordon, C.J. Strachan // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.

- 2018. - vol. 149. - P. 343-350.

43. Neuberger, S. Determination of counterfeit medicines by Raman spectroscopy: Systematic study based on a large set of model tablets / S. Neuberger, C. NeusuB // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2015. - vol. 112.

- P. 70-78.

44. Pharmaceutical evaluation of atorvastatin calcium tablets available on the Internet: A preliminary investigation of substandard medicines in Japan / T. Koide, H. Hisada et al. // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2016.

- vol. 31. - P. 35-40.

45. Screening of unapproved drugs using portable Raman spectroscopy / C. Tondepu, R. Toth, C.V. Navin et al. // Analytica Chimica Acta. - 2017. - vol. 973.

- P. 75-81.

46. Судебно-химическое исследование нортадалафила и аванафила -компонентов фальсифицированных биологически активных добавок к пище / Д.А. Петрищева, А.В. Иванова, А.В. Киричек и др. // Бутлеровские сообщение.

- 2018. - № 9. - т. 55. - С. 146-154.

47. Keizers, P.H.J. The quality of sildenafil active substance of illegal source / P.H.J. Keizers. A. Wiegard, B.J. Venhuis // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2018. - vol. 131 - P. 133-139.

48. Development and implementation of a pass/fail field-friendly method for detecting sildenafil in suspect pharmaceutical tablets using a handheld Raman spectrometer and silver colloids / A. Lanzarotta, L. Lorenz, J.S. Batson, C. Flurer //

Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2017. - vol. 146 - P. 420425.

49. Peak window correlation method for drug screening using Raman spectroscopy / R.R. Galeev, D.A. Semanov, E.V. Galeeva et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2019. - vol. 163 - P. 9-16.

50. Wilczynski, S. Directional reflectance analysis for identifying counterfeit drugs: Preliminary study / S. Wilczynski, R. Koprowski, B. Blonska-Fajfrowska // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2016. - vol. 124 - P. 341-346.

51. Гильдеева, Г.Н. Полиморфизм: влияние на качество лекарственных средств и актуальные методы анализа / Г.Н. Гильдеева // Качественная клиническая практика. - 2017. - №1. - С. 56-60.

52. Recent Developments in the Crystallization Process: Toward the Pharmaceutical Industry / Z. Gao, S. Rohani, J. Gongb, J. Wang // Engineering. -2017. - № 3. - vol. 3. - P. 343-353.

53. Higashi, K. Recent progress of structural study of polymorphic pharmaceutical drugs / K. Higashi, K. Ueda, K. Moribe // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2017. - vol. 117. - P. 71-85.

54. Moriyama, K. Crystal face identification by Raman microscopy for assessment of crystal habit of a drug / K. Moriyama, N. Furuno, N. Yamakawa // International Journal of Pharmaceutics. - 2015. - № 1- 2. -vol. 480. - P. 101-106.

55. Polymorphic behavior of isonicotinamide in cooling crystallization from various solvents / T.B. Hansen, A. Taris, B.-G. Rong et al. // Journal of Crystal Growth. - 2016. - vol. 450. - P. 81-90.

56. Determination of metastable zone and induction time of analgin for cooling crystallization / L. Zhou, Z. Wang, M. Zhang et al. // Chinese Journal of Chemical Engineering. - 2017. - № 3. - vol. 25. - P. 313-318.

57. Aceclofenac polymorphs: Preparation, characterization and intestinal permeation studies / K. Raza, S. Ratan, M. Kumar et al. // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2017. - vol. 39. - P. 69-74.

58. The effect of amorphous and crystal sodium warfarin and its content uniformity on bioequivalence of tablets / A. Franc, J. Muselik, J. Zeman et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - vol. 125. - P. 120-129.

59. The effect of structurally related impurities on crystallinity reduction of sulfamethazine by grinding / Y. Hamada, M. Ono, M. Ohara, E. Yonemochi // International Journal of Pharmaceutics. - 2016. - № 1-2. - vol. 515. - P. 416-421.

60. In Situ Monitoring and Modeling of the Solution-Mediated Polymorphic Transformation of Rifampicin: From Form II to Form I / N. Guo, B. Hou, N.Wang et al. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - №2 1. - vol. 107. - P. 344-352.

61. Patel, M.A. The discovery and investigation of a crystalline solid solution of an active pharmaceutical ingredient / M.A. Patel, M.H.H. AbouGhaly, K. Chadwick // International Journal of Pharmaceutics. - 2017. - № 1. - vol. 532. -P. 166-176.

62. Antisolvent Recrystallization Strategy to Screen Appropriate Carriers to Stabilize Filgotinib Amorphous Solid Dispersions / F. Ren, H.Sun, L. Cui et al. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - № 6. - vol. 107. - P. 1624-1632.

63. Investigation and correlation of drug polymer miscibility and molecular interactions by various approaches for the preparation of amorphous solid dispersions / F. Meng, A. Trivino, D. Prasad, H. Chauhan // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - vol. 71. - P. 12-24.

64. Bilkan, M.T. Experimental and DFT studies of solvent effects on molecular structure and physical properties of Dipyridylamine pyridine based ligand / M.T. Bilkan, O.§ahin, §.Yurdakul // Journal of Molecular Structure. - 2017. - vol. 1133. - P. 580-590.

65. Investigation into tautomeric polymorphism of 2-thiobarbituric acid using experimental vibrational spectroscopy combined with DFT theoretical simulation / Q. Wang, J. Xue, Y. Wang et al. // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2018. - vol. 204. - P. 99-104.

66. Raman spectroscopy of y-aminobutyric acid under high pressure / C.M. da Silva, J.G. Silva Filho, G.S. Pinheiro et al. // Vibrational Spectroscopy. - 2017. -vol. 92. - P. 162-168.

67. Shibata, T. Low-frequency vibrational properties of crystalline and glassy indomethacin probed by terahertz time-domain spectroscopy and low-frequency Raman scattering / T. Shibata, T. Mori, S. Kojima // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2015. - vol. 150. - P. 207-211.

68. Monitoring real time polymorphic transformation of sulfanilamide by diffuse reflectance visible spectroscopy / T.O. Ehiwe, B.D. Alexander, J.C. Mitchell et al. // Journal of Pharmaceutical Analysis. - 2016. - № 3. - vol. 6. - P. 179-183.

69. Use of low-frequency Raman spectroscopy and chemometrics for the quantification of crystallinity in amorphous griseofulvin tablets / P.T. Mah, S.J. Fraser, M.E. Reish et al. // Vibrational Spectroscopy. - 2015. - vol. 77. - P. 10-16.

70. Dispersive Raman Spectroscopy for Quantifying Amorphous Drug Content in Intact Tablets / B.W. Wabuyele, S. Sotthivirat, G.X. Zhou et al. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - № 2. - vol. 106. - P. 579-588.

71. Rapid quantification of low level polymorph content in a solid dose form using transmission Raman spectroscopy / J.A. Griffen, A.W. Owen, J. Burley et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2016. - vol. 128. - P. 35-45.

72. Quantitation of polymorphic impurity in entecavir polymorphic mixtures using powder X-ray diffractometry and Raman spectroscopy / Y. Kang, Z. Shao, Q. Wang et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2018. - vol. 158. - P. 28-37.

73. Sevcik, R. Localized quantification of anhydrous calcium carbonate polymorphs using micro-Raman spectroscopy / R. Sevcik, P. Macova // Vibrational Spectroscopy. - 2018. - vol. 95. - P. 1-6.

74. Comparison of macro and micro Raman measurement for reliable quantitative analysis of pharmaceutical polymorphs / E.M. Paiva, V.H.da Silva, R.J.

Poppi et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2018. - vol. 157. - P. 107-115.

75. Quantification and handling of nonlinearity in Raman micro-spectrometry of pharmaceuticals / B. Nagy, A. Farkas, A. Balogh et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2016. - vol. 128. - P. 236-246.

76. Quantitative analysis of binary polymorphs mixtures of fusidic acid by diffuse reflectance FTIR spectroscopy, diffuse reflectance FT-NIR spectroscopy, Raman spectroscopy and multivariate calibration / C. Guo, X. Luo, X. Zhou et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2017. - vol. 140. - P. 130136.

77. Detailed stability investigation of amorphous solid dispersions prepared by single-needle and high speed electrospinning / B. Demuth, A. Farkas, H. Pataki et al. // International Journal of Pharmaceutics. - 2016. - № 1-2. - vol. 498. - P. 234-244.

78. Identification and physicochemical characterization of caffeine-citric acid co-crystal polymorphs / M. Mukaid, Y. Watanabe, K. Sugano, K. Terada // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - vol. 79. - P. 61-66.

79. Solid-state cocrystal formation between acyclovir and fumaric acid: Terahertz and Raman vibrational spectroscopic studies / Q. Cai, J. Xue, Q. Wang, Y. Du // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. -2017. - vol. 186. - P. 29-36.

80. Spectroscopic investigation on cocrystal formation between adenine and fumaric acid based on infrared and Raman techniques / Y. Du, H.X. Fang, Q. Zhang et al. // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2016. - vol. 153. - P. 580-585.

81. Structural investigation of the cocrystal formed between 5-fluorocytosine and fumaric acid based on vibrational spectroscopic technique / Y. Du, Q. Cai, J. Xue et al. // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2017. - vol. 178. - P. 251-257.

82. Monitoring of cocrystallization of ethenzamide-saccharin: Insight into kinetic process by in situ Raman spectroscopy / Y. Tong, P. Zhang, L. Dang, H. Wei // Chemical Engineering Research and Design. - 2016. - vol. 109. - P. 249-257.

83. Two novel cocrystals of lamotrigine with isomeric bipyridines and in situ monitoring of the cocrystallization / S. Du, Y. Wang, S. Wu et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - vol. 110. - P. 19-25.

84. Artificial neural networks (ANNs) and partial least squares (PLS) regression in the quantitative analysis of cocrystal formulations by Raman and ATR-FTIR spectroscopy / P. Barmpalexis, A. Karagianni, I. Nikolakakis, K. Kachrimanis // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2018. - vol. 158. - P. 214224.

85. Assessment and prediction of tablet properties using transmission and backscattering Raman spectroscopy and transmission NIR spectroscopy / E. Peetersa, A.F.T. da Silva, M. Toiviainen et al. // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2016. - № 4. - vol. 11. - P. 547-558.

86. Spectroscopic characterization of tablet properties in a continuous powder blending and tableting process / B. Nagy, A. Farkas, K. Magyar et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - vol. 123. - P. 10-19.

87. Cyclodextrin-based metal-organic frameworks particles as efficient carriers for lansoprazole: Study of morphology and chemical composition of individual particles /X. Li, T. Guo, L. Lachmanski et al. // International Journal of Pharmaceutics. - 2017. - № 2. - vol. 531. - P. 424-432.

88. Following-up skin penetration of lidocaine from different vehicles by Raman spectroscopic mapping / M. Bakonyi, A. Gacsi, A. Kovacs et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2018. - vol. 154. - P. 1-6.

89. Setting local rank constraints by orthogonal projections for image resolution analysis: Application to the determination of a low dose pharmaceutical compound / M. Boiret, A. de Juan, N. Gorrettab et al. // Analytica Chimica Acta. -2015. - vol. 892. - P. 49-58.

90. Helesicova, T. The influence of different acquisition settings and the focus adjustment on Raman spectral maps of pharmaceutical tablets / T. Helesicova, T. Pekarek, P. Matejk // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2018. - vol. 47. - P. 386-394.

91. The use of in situ near infrared imaging and Raman mapping to study the disproportionate of a drug HCl salt during dissolution / P.S. Wray, W.E. Sinclair, J.W. Jones et al. // International Journal of Pharmaceutics. - 2015. - № 12. - vol. 493. - P. 198-207.

92. Analytical approaches to investigate salt disproportionation in tablet matrices by Raman spectroscopy and Raman mapping / H. Nie, Z. Liu, B.C. Marks et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2016. - vol. 118. - P. 328-337.

93. Moriyama, K. Visualization of protonation/deprotonation of active pharmaceutical ingredient in solid state by vapor phase amine-selective alkyne tagging and raman imaging / K. Moriyama, Y. Yasuhara, H. Ota // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - № 7. - vol. 106. - P. 1778-1785.

94. Luebbert, C. Investigating phase separation in amorphous solid dispersions via Raman mapping / C. Luebbert, C.Klanke, G. Sadowski // International Journal of Pharmaceutics. - 2018. - № 1-2. - vol. 535. - P. 245-252.

95. Imaging phospholipid conformational disorder and packing in giant multilamellar liposome by confocal Raman microspectroscopy / H. Noothalapati, K. Iwasaki, C. Yoshimoto // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2017. - vol. 187. - P. 186-190.

96. Comparison of different chemometric methods to extract chemical and physical information from Raman images of homogeneous and heterogeneous semisolid pharmaceutical formulations / H. Mitsutake, S.R.Castro, E. de Paula et al. // International Journal of Pharmaceutics. - 2018. - № 1-2. - vol. 552. - P. 119-129.

97. Raman spectroscopy and capillary zone electrophoresis for the analysis of degradation processes in commercial effervescent tablets containing acetylsalicylic acid and ascorbic acid / S. Neuberger, K. JooB, D. Flottmann et al. //

Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2017. - vol. 134. - P. 122129.

98. Molecular and structural changes in gelatin evidenced by Raman microspectroscopy / A. Duconseille, C. Gaillard, V. Sante-Lhoutellier et al. // Food Hydrocolloids. - 2018. - vol. 77. - P. 777-786.

99. Assessment of infant formula quality and composition using Vis-NIR, MIR and Raman process analytical technologies / X. Wang, C. Esquerre, G. Downey et al. // Talanta. - 2018. - vol. 183. - P. 320-328.

100. Willett, D. R. Quantitative Raman assays for on-site analysis of stockpiled drugs / D.R. Willett, J. D. Rodriguez // Analytica Chimica Acta. - 2018.

- vol. 1044. - P. 131-137.

101. Depciuch, J. Comparing dried and liquid blood serum samples of depressed patients: An analysis by Raman and infrared spectroscopy methods / J. Depciuch, M. Parlinska-Wojtan // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2018. - vol. 150. - P. 80-86.

102. Falamas, A. Monitoring of betulin nanoemulsion treatment and molecular changes in mouse skin cancer using surface enhanced Raman spectroscopy / A. Falamas, C.A. Dehelean, S.C. Pinzaru // Vibrational Spectroscopy.

- 2018. - vol. 95. - P. 44-50.

103. Quantitative Butyrylcholinesterase Activity Detection by Surface-Enhanced Raman Spectroscopy / N. Nechaeva, T. Prokopkina, G. Makhaeva et al. // Sensors and Actuators B. - 2018. - vol. 259. - P. 75-82.

104. Raman spectroscopy predicts the link between claw keratin and bone collagen structure in a rodent model of oestrogen deficiency / M.C. Caraher, A. Sophocleous, J.R. Beattie et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. - 2018. - № 2. - vol. 1864. - P. 398-406.

105. Tip-enhanced Raman scattering for tracking of invasomes in the stratum corneum / M. Ashtikar, L. Langeluddecke, A. Fahr, V. Deckert // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. - 2017. - № 11. - vol. 1861. - P. 2630-2639.

106. Zhang, Z. Confocal Raman microspectroscopy as an alternative to differential scanning calorimetry to detect the impact of emulsifiers and formulations on stratum corneum lipid conformation / Z. Zhang, D.J. Lunter // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018.- vol. 121. - P. 1-8.

107. Kozma, B. Comparison of multivariate data analysis techniques to improve glucose concentration prediction in mammalian cell cultivations by Raman spectroscopy / B. Kozma, A. Salgó, S. Gergely // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2018. - vol. 158. - P. 269-279.

108. Antipsychotic drug poisoning monitoring of clozapine in urine by using coffee ring effect based surface-enhanced Raman spectroscopy / Q. Zhu, X. Yu, Z. Wu et al. // Analytica Chimica Acta. - 2018. - vol. 1014. - P. 64-70.

109. Analysis of chemical warfare agents by portable Raman spectrometer with both 785 nm and 1064 nm excitation / T. Kondo, R. Hashimoto, Y. Ohrui et al. // Forensic Science International. - 2018. - vol. 291. - P. 23-38.

110. Cultivar discrimination, fatty acid profile and carotenoid characterization of monovarietal olive oils by Raman spectroscopy at a single glance / S. Portarena, C. Anselmi, C. Zadra et al. // Food Control. - 2019. - vol. 96. - P. 137-145.

111. Feasibility of near infrared and Raman hyperspectral imaging combined with multivariate analysis to assess binary mixtures of food powders / E.M. Achata, C. Esquerre, A.A. Gowen, C.P. O'Donnell // Powder Technology. - 2018. - vol. 336. - P. 555-566.

112. Kolesov, B.A. Dynamics of the intermolecular hydrogen bonds in the polymorphs of paracetamol in relation to crystal packing and conformational transitions: a variable-temperature polarized Raman spectroscopy study / B.A. Kolesov, M.A. Mikhailenko, E.V. Boldyreva // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2011. -vol. 13. - P. 14243-14253.

113. Romano, E. Structural properties and FTIR-Raman spectra of the anti-hypertensive clonidine hydrochloride agent and their dimeric species / E. Romano,

L. Davies, S.A. Brandan // Journal of Molecular Structure. - 2017. - vol. 1133. - P. 226-235.

114. Detection of Paracetamol in Water and Urea in Artificial Urine with Gold Nanoparticle@Al Foil Cost-efficient SERS Substrate / Zh. Mukanova, K. Gudun, Z. Elemessova et al. // Analytical Sciences. - 2019. - vol. 213. - P. 183-187.

115. Quantitative analysis of excipient dominated drug formulations by Raman spectroscopy combined with deep learning / X. Fu, L. Zhong, Y. Cao et al. // Anal. Methods. - 2021. - vol. 13. - P. 64-68.

116. Государственная Фармакопея Российской Федерации. Изд. 14-е. В 4-х т. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа URL: http://resource.rucml.ru /feml/pharmacopia/14_1/HTML/8. (Дата обращения 09.09.2019).

117. Государственная фармакопея Республики Беларусь (ГФ. РБ II): Разработана на основе Европейской фармакопеи. В 2 т. / М-во здравоохр. Респ. Беларусь, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»; под общ. ред. А. А. Шерякова. - Молодечно: Тип. «Победа», 2012. - 1220 с.

118. Государственная Фармакопея Украины, второй издание. Харьков: Государственное предприятие «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств», 2016.- 1 том. - 1126 с.

119. United States Pharmacopoeia, USP 40-NF35 Convention Inc., Rockville: The United States Pharmacopeial Convention, 2016.

120. Европейская фармакопея 9 издание [Электронный ресурс]. -Режим доступа URL: http://online.edqm.eu/entry.html Дата обращения: 11.09.2019.

121. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx. Дата обращения: 20.09.2019.

122. Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2020 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи

[Текст]: Распоряжение Правительства РФ от 12 октября 2019 г. № 2406-р [Электронный ресурс]. - Режим доступа URL: https://www.roszdravnadzor.ru/spec/drugs/documents/64966. Дата обращения: 20.10.2019.

123. Об утверждении перечня лекарственных средств для медицинского применения, подлежащих предметно-количественному учету [Текст]: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 22.04.2014 (ред. от 31.10.2017) № 183н [Электронный ресурс]. - Режим доступа URL: https://www.roszdravnadzor.ru/documents/73 Дата обращения: 20.10.2019.

124. Об утверждении порядка отпуска физическим лицам лекарственных препаратов для медицинского применения, содержащих кроме малых количеств наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров другие фармакологические активные вещества [Текст]: Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 17.05.2012 (ред. от 31.10.2017) № 562н [Электронный ресурс].

- Режим доступа URL: https://www.roszdravnadzor.ru/documents/13066 Дата обращения: 20.10.2019.

125. Об утверждении перечня наркотических и лекарственных средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ [Текст]: Постановление Правительства РФ от 30.06.98 г. (ред. от 29.07.2017) № 681 [Электронный ресурс]. - Режим доступа URL: https://www.roszdravnadzor.ru/drugs/documents/167 Дата обращения: 20.10.2019.

126. Саушкина А.С. Идентификация активной фармацевтической субстанции в составе промышленных препаратов парацетамола методом рамановской спектроскопии / А.С. Саушкина, В.В. Тихонова// Огарёв-Online.

- 2020. - № 1 (138). - С. 6.

127. Тихонова, В.В. Определение валидационных характеристик рамановских спектров и интегральной интенсивности УФ-спектров

модельных смесей, содержащих парацетамол / В.В. Тихонова, М.А. Денисов, Саушкина А.С. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2021. - Т. 24. - № 9. - С. 46-56.

128. Tihonova V. Estimation of the reproducibility for the identificational method of paracetamol-based drugs / V. Tihonova, A. Saushkina // Book of abstracts IX International conference on radiation in various fields of research, Herceg Novi, 14-18 June, 2021. - Publisher: RAD Center, Nis, Serbia. - P. 151.

129. Тихонова, В.В. Разработка методики идентификации состава многокомпонентных твердых лекарственных форм методом спектроскопии комбинационного рассеяния на примере таблеток растворимых "Панадол" / В.В. Тихонова, А.С. Саушкина, И.С. Шульц // Известия Российской военно -медицинской академии. - 2020. - Т. 2. - № S1. - С. 175-181.

130. Тихонова, В.В. Идентификация состава таблеток "Парацетамол" методом рамановской спектроскопии / В.В. Тихонова, А.С. Саушкина // Сборник материалов международной конференции «Современные достижения фармацевтической науки и практики», Витебск, 31 октября 2019 г. - Витебск: Изд-во Витебский государственный медицинский университет, 2019. - С. 212-215.

131. Проблемы обеспечения и оценки качества дженериков: в фокусе ингибиторы протонной помпы / С.Ю. Сереброва, А.Б. Прокофьев, М.В. Журавлева и др. // Российский медицинский журнал. - 2016. - №2 26. - С. 17951800.

132. DSM Group. Фармацевтический рынок России. Сентябрь 2019. [Электронный ресурс]. - Аналитический отчет. - Режим доступа к отчету: https://dsm.ru/docs/analytics/september_2019_pharmacy_analysis.pdf (Дата обращения 8.11.2020)

133. Stability of capsules containing omeprazole in enteric coated pellets / M. Palummo, A. Cingolani, L. Dall et al. // Boll Chim Farm. - 2000. - №2 139. - vol. 3.- P. 124-128.

134. Multiple-Dose Studies Can Be a More Sensitive Assessment for Bioequivalence Than Single-Dose Studies / Z. Elkoshi, D. Behr, A. Mirimsky et al. // Clin Drug Invest. - 2002. - № 22. - vol. 9.- P. 31-42.

135. Фадеенко, Г.Д. Ингибиторы протонной помпы: критерии выбора / Г.Д. Фадеенко // Сучасна гастроентеролопя. - 2003. - №14. - vol. 4.- P. 74-76.

136. Otten, M.H. Why some proton pump inhibitors are more equal than others / M.H. Otten, J.F. Lekkerkerker, C.J. Mulder // Ned Tijdschr Geneeskd. -2009. - Р. 153:B414.

137. Сереброва С.Ю. Сравнительная клиническая фармакология современных ингибиторов протонной помпы: Дисс. ... д.м.н.: 14.00.25: защищена 29.09.2009 / Сереброва Светлана Юрьевна. - Москва, 2009. - 249 с.

138. Передерий В.Г. Медико-экономическая эффективность стандартных схем эрадикации Н. ру1оп с включением оригинального и генерического рабепразола / В.Г. Передерий, В.В. Чернявский // Здоров'я Украши. - 2006. - № 1. - Т. 21.- С. 28-29.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Алгоритм анализа фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов методом рамановской спектроскопии

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

УТВЕРЖДАЮ 1УВО СПХФУ,

А^К.Наркевич

201Рг.

АКТ

о внедрении результатов

научно-исследовательской работы в учебный процесс Университета

1. Наименование предложения для внедрения: «Теоретические основы спектроскопии комбинационного рассеяния».

2. Автор разработки: аспирант кафедры фармацевтической химии СПХФУ Тихонова В.В.

3. Где и куда внедрено: я материал интерактивного семинара по применению физико-химических методов анализа для выявления фальсифицированных лекарственных средсгв учебной дисциплины проблемы выявления фальсифицированных лекарственных средств для специальности 33 05.01 Фармация, квалификация (степень) «специалист»

4. Результаты внедрения: получение студентами новых знаний о новом физико-

химическом методе анализа и приобретение навыков работы по расшифровке спектров комбинационного рассеяния комплексных смесей веществ Ответственный за внедрение: зав. кафедрой фармацевтической химии, доцект, к.х.н. Стрелова О Ю

Декаи фармацевтического факультета, доцет. к.фарм.н ^/¿1 Ю М. Ладутъко Председатель методической комиссии

СОГЛАСОВАНО:

Проректор

по учебной работе, доцент, к.фарм.н.

Ю.Г. Ильннова Е.В. Флисюк М.Н. Повыдыш

Проректор по научной работе, профессор, д.фармн. Начальник ОНИР. доцент, д.б.н.,

фармацевтического факультета, доцент, к фарм.н. Зав.кафедрой фармацевтической химии, доцент, к.х.1

Е.В. Жохоаа О.Ю. Стрелова

ап

«УТВЕРЖДАЮ»

Упрт

«_/£» ал/Y^ 2021 г.

АКТ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ

Наименование предложении дли внедрении: Методики идентификации действующих веществ и вспомогательных веществ в многокомпонентных лекарственных средствах промышленного изготовления с помощью суммарных спектров комбинационного рассеяния.

Авторы разработки: Тихонова В.В., аспирант кафедры фармацевтической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Саушкина A.C., доцент, кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, доцент кафедры фармации федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова».

Куда и где внедрено: АО «Фармпроект» (192236. Россия, г. Санкт-Петербург, уд. Софийская, д.14, литер А).

Результаты внедрения: Методики экспресс определения действующих и вспомогательных веществ в многокомпонентных лекарственных средствах промышленное изготовления с помощью суммарных спектров комбинационного рассеяния могут быть использованы для идентификации лекарственных препаратов сложного состава выявления контрафактной и недоброкачественной продукции внедрены в нормативную документацию по разработке как дополнительный показатель качества лекарственных средств.

Руководитель отдела по разработкам и развитию АО «Фармпроект»

кандидат фармацевтических наук

•а Анатолий Сергеевич