Распространенность и клинико-генетические особенности генодерматозов у населения Ростовской области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Дегтерева Елена Валентиновна

• Дегтерева Елена Валентиновна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Дегтерева Елена Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификации наследственных заболеваний кожи

1.2. Груз наследственных заболеваний кожи и методы его оценки в по- 16 пуляциях человека

1.2.1. Методы оценки груза в популяциях человека

1.2.2. Отягощенность наследственными заболеваниями кожи различ- 18 ных популяций

1.3. Наследственные заболевания кожи

1.3.1. Наследственные ихтиозы

1.3.2. Наследственные ладонно-подошвенные кератодермии

1.3.3. Нейрофиброматоз тип I 31 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материал и объект исследования

2.1.1. Краткая историко-географическая характеристика Ростовской 34 области

2.1.2. Краткое описание обследованных районов Ростовской области

2.1.3. Характеристика обследованного населения

2.2. Методы исследования

2.2.1. Генетико-эпидемиологический метод

2.2.2. Молекулярно-генетические исследования

2.3. Статистические методы исследования

2.3.1. Сегрегационный анализ

2.3.2. Метод расчета значений груза

2.3.3. Корреляционный анализ

2.3.4. Метод расчета значений распространенности 46 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Сегрегационный анализ в семьях, отягощенных НЗК

3.2. Показатели груза НЗК у населения в 12 районах РО

3.2.1. Показатели груза аутосомно-доминантных форм НЗК

3.2.2. Показатели груза аутосомно-рецессивных форм НЗК

3.2.3. Показатели груза Х-сцепленных форм НЗК

3.2.5. Показатели суммарного груза НЗК у «сельского» и «городского» 68 населения в 12 районах РО

3.2.6. Показатели груза НЗК у населения в территориальных регионах

3.2.7. Значение факторов популяционной динамики на показатели гру- 70 за НЗК

3.3. Сравнительный анализ показателей груза НЗК у населения в 12 74 районах Ростовской области с ранее обследованными регионами РФ

3.4. Распространенность и спектр нозологических форм НЗК у населе- 77 ния в 12 районах РО

3.4.1. Характеристика спектра нозологических форм НЗК

3.4.2. Территориальное распространение нозологических форм НЗК

3.4.3. Сравнительный анализ спектра и распространенности от- 83 дельных форм НЗК у населения РО с ранее обследованными регионами России

3.4.4. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика от- 92 дельных форм НЗК у населения в 12 районах РО

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Актуальность исследования

Генодерматозы - группа наследственных заболеваний кожи (НЗК), обусловленных мутациями в генах, ответственных за формирование и функционирование кожного покрова, проявляющихся нарушением процессов ороговения, пигментации и другими изменениями. В структуре обращаемости врача-дерматолога, по мнению ряда авторов, генодерматозы составляют порядка 20-30% [Куклин В.Т., Суворова К.Н., 1993; Ляшенко Н.В., 2010]. Для генодерматозов чаще характерно изолированное поражение кожи, но возможно и системное поражение. В большинстве случаев НЗК имеют благоприятное, стабильное течение, но оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов, приводя к социальной дезадаптации. Для ряда нозологических форм НЗК характерно тяжелое прогрессирующее течение, с высоким риском инвалидизации и ранней смертностью [Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В., 2004; Акимов В.Г., 2011; Асанов А. Ю., 2011; Бутов Ю.С. и др., 2013; Суколин Г.И., 2014; Vahlquist A. et al., 2008; Styperek A.R. et al., 2010; Kamalpour L. et al., 2011; Fleckman P. et al., 2013; Hamada T. et al., 2013; Itin P., Salgado D.A., 2013; Pigg M.H. et al., 2016].

В настоящее время описано большое число разнообразных нозологических форм НЗК, для которых характерны генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм. Современные методы молекулярной генетики позволили идентифицировать гены для большого числа моногенных заболеваний кожи и её придатков [Абрукова А.В. и др., 2010; Нефёдова Е.Д. и др., 2010; Калюжная Л.Д., 2012; Цой Н.О., 2015; Arin M.J., 2009; Akiyama M., 2011; DeStefano G.M., Christiano A.M., 2014; Marukian N.V., Choate K.A., 2016].

Данные литературы о распространенности НЗК в различных регионах трудно сопоставимы между собой вследствие существенных различий в методах получения и оценки данных. Наибольшее число исследований в мире по изучению распространенности отдельных или относительно немногих форм НЗК проведено с применением госпитальных регистров. Проведенные исследования показали, что значения распространенности НЗК как суммарные, так и отдельных нозоло-

гических форм варьируют в широких пределах [Максимова Ю.В., 1998; Карасев Е.А., 2006; Ляшенко Н.В., 2010; Dreyfus I. et al., 2014; 2015].

Одним из первых проведено исследование по изучению распространенности ихтиоза в Англии, частота всех форм ихтиоза составила 1:3 665, вульгарного ихтиоза - 1:5 300, X-сцепленного - 1:6 190 мужского населения, аутосомно-рецессивных форм ихтиоза - 1:300 000. Авторы отмечают, что фактическая частота значительно выше, так как выявлено 24 больных аутосомно-доминантным ихтиозом из 6 051 обследованных школьников и частота соответственно составила 1:250 [Wells R.S., Kerr C.B., 1966].

На территории республики Босния и Герцеговина распространенность вульгарного ихтиоза - 0,77:100 000 [Мутевелич-Арсланагич Н., 1992]. Во Франции суммарная частота тяжелых наследственных форм ихтиоза составляет 13,3:1 000 000, однако из данного исследования исключены мягкие формы, такие как вульгарный ихтиоз [Dreyfus I. et al., 2014; 2015]. Отягощенность ихтиози-формными генодерматозами в Южном Казахстане составляет 20,8±1,5 на 100 000 населения [Есенгараева З.Б., 2002].

В Новосибирске суммарная распространенность генодерматозов составила 18,1 на 100 000 населения, наиболее часто регистрировались ихтиоз и нейрофиб-роматоз [Максимова Ю.В., 1998; Максимова Ю.В. и др., 2001; Лисиченко О.В. и др., 2002]. Распространенность моногенных дерматозов у населения Ульяновска составляет 1:5 123, в спектре НЗК первое место занимает вульгарный ихтиоз (1:7 723), второе - кератодермии (1:21 559), третье - нейрофиброматоз (1:43 119) [Карасев Е.А., 2006]. В Удмуртской Республике выявлены высокие показатели суммарной распространенности генодерматозов 22,4 (на 100 000 населения), распространенность вульгарного ихтиоза - 13,2 [Осипова Е.В., 2006; Ляшенко Н.В., 2010]. В московской популяции распространенность ладонно-подошвенных кера-тодермий - 1:5000 населения [Бедру М.Н., 2004; Мохаммед Б.Н., 2004].

Комплексный подход или «обзорный» метод является наиболее полноценным методом проведения генетико-эпидемиологических исследований и предполагает тотальное обследование населения региона и выявление большого числа

больных с различными моногенными наследственными заболеваниями. Данный метод, разработанный в ФГБНУ «МГНЦ» (научный руководитель: академик РАН, д.м.н., профессор Гинтер Е.К.), позволяет оценить показатели груза и провести анализ нозологического спектра наследственных заболеваний, охарактеризовать частые формы заболеваний и определить роль факторов популяционной динамики и популяционно-генетической структуры в распространении наследственных болезней в регионе [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006; Зинченко Р.А. и др., 2007а; 2007б; 2009; Гинтер Е.К., 2009; Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., 2013].

Генетико-эпидемиологическое обследование населения в Краснодарском крае, Костромской и Вологодской областях, Республиках Адыгея, Узбекистан и Азербайджан распространенность НЗК составила 0,5-1:1 000, выявлены существенные отличия в структуре генодерматозов. Среди русского населения чаще встречались аутосомно-доминантные формы (вульгарный ихтиоз, ладонно-подошвенная кератодермия, нейрофиброматоз, туберозный склероз), реже - ауто-сомно-рецессивные (врожденный ихтиоз, прогерия) [Суколин Г.И., 1986; Гинтер Е.К., 2009]. В то время как в Узбекистане и Азербайджане, наоборот, преобладают аутосомно-рецессивные формы (альбинизм, ламеллярный ихтиоз, эпидермо-литический гиперкератоз, кератодермия) и другие редкие формы НЗК (пигментная ксеродерма, недержание пигмента Блоха-Сульцбергера) [Суколин Г.И., 1986; Таджибаев А.А., 1992; Чобанов М.Г., 1993].

Изучение груза и спектра наследственных болезней у населения (обследовано более 3 000 000 человек в 11 регионах Европейской части России) с использованием «обзорного» метода показало, что чаще выявляются аутосомно-доминантные формы НЗК. Показатели распространенности аутосомно-доминантных НЗК (на 100 000 населения) составили - вульгарный ихтиоз (22,32), ладонно-подошвенная кератодермия (6,38), нейрофиброматоз тип I (5,12), ауто-сомно-рецессивных (на 100 000 населения) - ихтиозиформная эритродермия (2,75) и глазокожный альбинизм (1,4), распространенность X-сцепленного ихтиоза (на 100 000 мужского населения) - 6,6 [Зинченко Р.А. и др., 2009].

Проведенные популяционно-генетические исследования в этих же регионах Европейской части России, показали отличия генетической структуры популяций в регионах, что обусловило выявление территориальных особенностей в значениях груза и разнообразии наследственной патологии, а также в спектре мутаций в генах, ответственных за появление частых заболеваний [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006; Зинченко Р.А. и др., 2009; Гинтер Е.К., 2009].

В результате генетико-эпидемиологических исследований создается база данных больных с моногенной наследственной патологией, проводится проспективное медико-генетическое консультирование и динамическое наблюдение больных и членов их семей. Кроме этого, в регионе возможно планирование создания специализированных регистров и внедрение разнообразных методов профилактики, в том числе пренатальной диагностики [Тураева Ш.М., 1991; Монгуш Р.Ш., 2002; Амелина С.С., 2006; Осипова Е.В., 2006; Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., 2008; Кириллов А.Г., 2008; Ляшенко Н.В., 2010; Федота А.М. и др., 2014].

В связи с тем, что изучение показателей груза НЗК, нозологического спектра и распространенности отдельных форм НЗК, определение зависимости показателей груза НЗК от популяционно-генетической структуры и факторов популя-ционной динамики с использованием методов генетической эпидемиологии в Ростовской области не осуществлялось, данное исследование является актуальным.

Цель исследования: определить показатели груза, нозологический спектр и распространенность наследственных заболеваний кожи у населения в 12 районах Ростовской области.

Задачи исследования:

1. Оценить показатели груза наследственных заболеваний кожи для каждого типа наследования и суммарный, для «городского» и «сельского» населения, значения суммарного груза НЗК у населения в 12 районах Ростовской области; сравнить величины груза НЗК в Ростовской области с другими регионами России.

2. Определить роль популяционно-генетической структуры на формирование показателей груза НЗК у населения в 12 районах Ростовской области;

3. Изучить нозологический спектр и распространенность наследственных заболеваний кожи у населения в 12 районах Ростовской области;

4. Охарактеризовать равномерность территориального распределения и клинико-генетические особенности различных форм НЗК у населения в 12 районах Ростовской области; сравнить разнообразие и распространенность НЗК в Ростовской области и других регионах России.

5. Оценить частоту встречаемости мутаций R501X и 2282del4 в гене ГЬО, у больных вульгарным ихтиозом и у населения в Ростовской области.

Научная новизна

Проведенное впервые генетико-эпидемиологическое изучение НЗК у населения в 12 районах Ростовской области позволило определить значения отяго-щенности НЗК c менделевскими типами наследования, суммарные значения груза НЗК для районов и области в целом, а также и для «городского» и «сельского» населения Ростовской области.

Впервые получены достоверные различия показателей груза НЗК у «городского» и «сельского» населения в 12 районах Ростовской области с аутосомными типами наследования. Средневзвешенные значения суммарного груза НЗК у «сельского» населения в два раза превышает показатели у «городского» и составили 7,87±0,51 (1:1 270) и 2,78±0,37 (1:3 595), соответственно.

Впервые показано, что выявленные различия показателей суммарного груза НЗК и груза аутосомно-доминантных форм у населения «села» и «города» находятся в прямой зависимости от подразделенности популяций и миграционной активности населения.

Выявлены очаги локального накопления ряда нозологических форм НЗК у населения в отдельных районах Ростовской области и по области в целом. Впервые проведен сравнительный анализ значений распространенности и нозологического спектра НЗК у населения в 12 районах, с ранее обследованными регионами Европейской части России.

Научно-практическая значимость

Проведено медико-генетическое консультирование больных, страдающих НЗК и членов их семей.

Оценка показателей груза и особенностей нозологического спектра наследственных заболеваний кожи с различными типами наследования позволяет оценить потребность в медико-генетической и дерматологической, а также неврологической помощи населению в Ростовской области.

Созданная база данных больных с НЗК, включающая данные семейного анамнеза (родословной) и описание фенотипических особенностей, послужит основанием для создания специализированного регистра больных НЗК в регионе, который позволит внедрить систему динамического наблюдения больных и членов их семей, формировать группы риска НЗК в отягощенных семьях, подлежащих медико-генетическому консультированию, планировать тактику клинико-лабораторного обследования, молекулярно-генетической диагностики, в том числе пренатальной.

Положения, выносимые на защиту:

1. В структуре груза наибольший процент (87,97%; значения груза 5,15±0,32 на 10 000) составили аутосомно-доминантные формы НЗК, при сравнении с аутосомно-рецессивными (4,81%; значения груза 0,28±0,08 на 10 000) и с X-сцепленными (7,22%; значения груза 0,84±0,18 на 10 000 мужчин). Значения суммарного груза НЗК у населения РО составили 5,85±0,34 (1: 1 709).

2. У «сельского» населения показатели груза аутосомно-доминантными и ауто-сомно-рецессивными НЗК достоверно выше (7,04±0,48 и 0,40±0,12, соответственно), чем у «городского» (2,28±0,34 и 0,10±0,07, соответственно). Не получено различий показателей груза X-сцепленных заболеваний. Суммарный груз НЗК у «сельского» населения 7,87±0,51, у «городского» 2,78±0,37.

3. Генетический дрейф и подразделенность являются ведущими факторами, определяющими дифференциацию популяций по значениям груза НЗК в Ростовской области. Получены статистически значимые коэффициенты корреляции между показателями суммарного груза НЗК и груза аутосомно-доминантными формами НЗК и значениями индекса эндогамии ИЭ и случайного инбридинга FST.

4. Нозологический спектр НЗК включает 20 форм: аутосомно-доминантных -13, аутосомно-рецессивных - 5 и X-сцепленных - 2. Определены распространенность и нозологический спектр частых форм НЗК. Установлена неравномерность распределения отдельных форм НЗК по территории Ростовской области, выявлены очаги накопления ряда форм в районах области (а<0,001).

5. Накопление ряда нозологических форм НЗК выявлено при сопоставлении показателей распространенности у населения в Ростовской области с показателями в ранее изученными регионами Европейской части России (а<0,001).

6. Определена частота мутации 2282del4 в гене FLG у больных вульгарным ихтиозом (0,483) и в популяции (0,016).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует формуле специальности «03.02.07 - Генетика (медицинские науки)», изучающей явления изменчивости и наследственности, закономерности передачи и реализации генетической информации на различных уровнях (молекулярном, клеточном, организменном и популяционном), в таких областях как «Популяционная генетика. Генетико-популяционная структура», «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Распространенность и клинико-генетические особенности генодерматозов у населения Ростовской области»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: European Human Genetics Conference (Paris, 2013); European Human Genetics Conference (Milan, 2014); 2-й итоговой научной сессии молодых ученых РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2015); European Human Genetics Conference joint with European Meeting on Psychosocial Aspects of Genetics (Barcelona, 2016).

Личный вклад автора в проведение исследования

При проведении диссертационного исследования автор принимала личное участие в планировании и разработке идеи, определении цели и задач диссертационного исследования, осуществляла выбор методов и материла для проведения научного исследования, при проведении экспедиционных работ лично осматривала больных, заполняла медицинские карты на пациентов с НЗК.

Автором самостоятельно проведен поиск и анализ современной отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Лично автором проведена статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов, подведены итоги, сформулированы заключение и выводы. Результаты диссертационной работы доложены на конференциях и опубликованы в научных журналах.

Результаты исследования по диссертационной работе подготовлены к публикации автором самостоятельно или в соавторстве. Полученные данные полностью опубликованы в научных рецензируемых журналах и доложены на научных конференциях.

Внедрение результатов работы в клиническую практику

Результаты исследования используются в образовательном процессе на кафедре гематологии и трансфузиологии с курсами клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ФПК И ППС Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России).

Публикации

По теме и результатам диссертационной работы опубликовано 12 печатных работ соискателя, из них 6 статей в рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, три главы - обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждения, а также заключение, выводы, практические рекомендации, список цитируемой литературы и приложения. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 20 рисунков и 21 таблицу. Список цитируемой литературы включает 236 наименований, из них 81 отечественных и 155 иностранных источников.

13

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Генодерматозы - наследственные заболевания кожи (НЗК), обусловленные мутациями в генах, приводящих к нарушению процессов кератинизации, пигментации и другими изменениями. Для генодерматозов чаще характерно изолированное поражение кожи, но возможно и системное поражение. [Куклин В.Т., Суворова К.Н., 1993; Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., 1999; Мордовцев В.Н. и др., 2002; Бутов Ю.С. и др., 2013; Hohl D., Huber M., 2013; DeStefano G.M., 2014; Ishida-Yamamoto A., Igawa S., 2014; Knöbel M. et al., 2015]. Как правило, проявляются либо сразу после рождения ребенка, либо в раннем детском возрасте. В большинстве случаев оказывают, даже при относительно легком течении, существенное влияние на качество жизни пациентов, приводят к социальной дезадаптации, инвалидности и иногда к снижению продолжительности жизни [Асанов А. Ю., 2011; Калюжная Л.Д., 2012; Бутов Ю.С. и др., 2013; Суколин Г.И., 2014; Vahlquist A. et al., 2008; Styperek A.R. et al., 2010; Kamalpour L. et al., 2011; Fleckman P. et al., 2013; Hamada T. et al., 2013; Itin P., Salgado D.A., 2013; Pigg M.H. et al., 2016].

В настоящее время описано большое число разнообразных нозологических форм, для которых характерны такие понятия как генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм. Современные методы молекулярной генетики позволили идентифицировать гены для большого числа моногенных заболеваний кожи и её придатков [Абрукова А.В. и др., 2010; Нефёдова Е.Д. и др., 2010; Калюжная Л.Д., 2012; Цой Н.О., 2015; Arin M.J., 2009; Akiyama M., 2011; DeStefano G.M., Christiano A.M., 2014]. Одним из первых описан ген стероидсульфатазы (STS), ответственный за форму X-сцепленного ихтиоза, что привело в последующем к изучению мутантных генов при многих генодерматозах, молекулярному анализу продуктов их деятельности и пересмотру этиопатогенеза заболеваний [Ballabio A. et al., 1987; Bonifas J. M. et al., 1987].

1.1. Классификации наследственных заболеваний кожи

В клинической медицине развитие классификационных систем напрямую связано с учением о нозологии и диагностике. Ведущие дерматологи предлагали

различные варианты классификационных систем, но до настоящего времени единой классификации НЗК не существует, что обусловлено не только большим числом описанных форм, но и отсутствием унифицированного подхода. По -прежнему применяются классификации, которые базируются как на локализации патологического процесса, так и на данных гистологического или морфологического поражения структуры кожи и её придатков, а также по характеру первичных клинико-морфологических проявлений.

В нашей стране Суворова К.Н. одной из первых начала заниматься изучением НЗК и предложила подразделять генодерматозы на следующие группы:

1. по основным особенностям патологии (диспластические генодерматозы, факоматозы, дисметаболические и дистрофические генодерматозы);

2. внутригрупповое на фенотипически сходные подгруппы - диспластические генодерматозы (локальные дефекты, синдромы с гиперплазией дерматогли-фов и прочие);

3. на типовые нозологические формы по однозначному фенотипу с возможной генетической гетерогенностью - синдромы с гипоплазией придатков кожи (ангидротическая эктодермальная дисплазия, одонтотрихомелическая дис-плазия и др.);

4. генетически гетерогенных форм по типу наследования (ангидротическая эк-тодермальная дисплазия тип I с X-сцепленным типом наследования и тип II с аутосомно-рецессивным);

5. дифференциация на основе различий специфических биохимических и молекулярных дефектов (ангидротическая эктодермальная дисплазия, пигментная ксеродерма и др.) [Суворова К.Н. и др.,1990; 1996; Куклин В.Т., Суворова К.Н., 1993].

Мордовцев В.Н. выделяет две группы НЗК, в зависимости от преимущественного поражения структур кожи: 1. эктодермальные дисплазии, сопровождающиеся структурными и функциональными нарушениями двух и более производных эктодермы; 2. мезенхимальные (соединительнотканные) и нейромезенхи-

мальные (нейрокожные) дисплазии [Мордовцев В.Н. и др., 2002; Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В., 2004].

Мяделец О.Д. предложил НЗК разделить на две большие группы: 1. дизон-тогенетические пороки и аномалии развития; 2. наследственные заболевания кожи (генодерматозы) [Мяделец О.Д., Адаскевич В.П., 2006].

Большинство авторов придерживаются классификации НЗК, базирующейся на представлении об определенной группе заболеваний, которая выделяет следующие группы заболеваний:

1. наследственные нарушения кератинизации (ихтиоз, ладонно-подошвенная ке-ратодермия, болезнь Дарье, порокератоз и др.);

2. наследственный буллезный эпидермолиз и синдромы хрупкости кожи;

3. наследственные расстройства соединительной ткани (синдром Элерса-Данлоса, cutis laxa);

4. эктодермальные дисплазии (гидротические и ангидротические);

5. наследственные болезни волос и ногтей (атрихия, монилетрикс, трихотиодис-трофия, гипертрихоз, анонихия, пахионихия, синдром желтых ногтей);

6. наследственные расстройства пигментации (альбинизм, недержание пигмента);

7. наследственные метаболические болезни кожи (болезнь Фарби, энтеропатиче-ский акродерматит, порфирия);

8. факоматозы (нейрофиброматоз, туберозный склероз, синдром Гиппеля-Линдау) [Куклин В.Т., Суворова К.Н., 1993; Калюжная Л.Д., 2012; Бутов Ю. С. и др., 2013; Суколин Г.И., 2014].

По типу наследования НЗК подразделяют на аутосомно-доминантные (вульгарный ихтиоз, эктодермальная дисплазия, нейрофиброматоз, монилетрикс и др.), аутосомно-рецессивные (альбинизм, врождённый ихтиоз), X- сцепленные доминантные и рецессивные формы (ихтиоз, недержание пигмента) [Калюжная Л.Д., 2012; Цой Н.О., 2015].

Внедрение молекулярно-генетических методов позволило идентифицировать гены ответственные за развитие не только наследственных, но и мультифак-ториальных заболеваний кожи. Сопоставление молекулярных, биохимических и

клинических признаков привело к более глубокому пониманию патогенеза заболеваний кожи. Молекулярная классификация НЗК выделяет: дефекты кератина; дефекты внутриклеточных соединений; дефекты в кератин-экстрацеллюлярном матриксе адгезии; дефекты трансмембранного транспортера; дефекты ядерной оболочки; дефекты в ДНК-восстанавливающих генах, генах опухолевых супрес-соров и онкогенов; смежные генные синдромы. [Суколин Г.И., 2014; Калюжная Л.Д., 2015; Цой Н.О., 2015; Palmer C.N. et al., 2006; Schmuth M. et al., 2007; 2013; Arm M.J., 2009; Elias P.M. et al., 2010; Akiyama M., 2011; Ishida-Yamamoto A. et al., 2011; Hamada T. et al., 2013; Hohl D., Huber M., 2013; Ishida-Yamamoto A., Igawa S., 2014; Li H. et al., 2013; Samuelov L., Sprecher E., 2014; Knöbel M. et al., 2015; Moosbrugger-Martinz V. et al., 2015; Marukian N.V., Choate K.A., 2016].

В настоящее время при описании нозологической формы НЗК указывают номер по OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), тип наследования и первичный генетический дефект [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim].

1.2. Груз наследственных заболеваний кожи и методы его оценки в популяциях человека

1.2.1. Методы оценки груза в популяциях человека

Составной частью общего генетического груза популяций человека является отягощенность населения различными наследственными заболеваниям. Определение показателей отягощенности моногенными наследственными заболеваниями, выявленными у населения обследуемого региона, позволяет оценить не только количественные характеристики груза, но и охарактеризовать структуру и спектр нозологических форм, а также изучить особенности территориального распространения семей с различными нозологическими формами, провести сравнительный анализ с данными других регионов [Гинтер Е.К., 2009; Зинченко Р.А. и др., 2009].

В настоящее время определение значений груза моногенных наследственных заболеваний в различных популяциях проводится с использованием разных методологических подходов.

1. Изучение отдельных или нескольких нозологических форм наследственных заболеванием с использованием эпидемиологического метода позволяет оценить показатели отягощенности изучаемых нозологических форм у населения в регионе. Кроме этого, возможно изучение клинического полиморфизма и генетической гетерогенности изучаемых заболеваний, определение роли факторов попу-ляционной динамики, влияющих на частоты наследственных заболеваний в регионе. Вместе с тем эти исследования не позволяют оценить показатели суммарного груза и спектр наследственных болезней у населения региона [Гинтер Е.К., Зин-ченко Р.А., 2006; Зинченко Р.А. и др., 2009].

2. Оценка показателей груза при изучении большого числа нозологических форм различных наследственных заболеваний в регионе может осуществлятся путем суммирования показателей, полученных из данных региональных специализированных регистров, при которых проводится суммирование результатов. Изучение различных заболеваний по данным регистров проводится в определенной возрастной группе или временном периоде. При создании регистра утверждается список, подлежащих регистрации нозологических форм наследственных заболеваний. Система регистров не позволяет оценить роль факторов популяционной динамики в формировании показателей груза в разных регионах [Крикунова Н.И. и др., 2002; Дорофеева М.Ю. и др., 2015; Гасников В.К. и др., 2016; Кобринский Б.А., 2016; http://www.findis.org; http://www.orpha.net].

3. Комплексный подход или «обзорный» метод является наиболее полноценным методом проведения генетико-эпидемиологических исследований и предполагает тотальное обследование региона для выявления большого числа больных с различными моногенными наследственными заболеваниями. Данный метод, разработан в Институте медицинской генетике АМН СССР (в настоящее время ФГБНУ «МГНЦ», научный руководитель: академик РАН, д.м.н., профессор Гинтер Е.К.). Обзорный метод исследования впервые использовал P. Harper (1959г.) при проведении генетико-эпидемиологического исследования по изучению хореи Гентингтона. Методологические принципы эпидемиологических ис-

Преимущества метода состоят в том, что он позволяет оценить значения отягощенности наследственными заболеваниями, изучить показатели распространенности и спектр различных нозологических форм, в том числе уточнить наиболее частые формы в регионе, а также выявить основные популяционные факторы распространения наследственных заболеваний в регионе. Молекулярно-генетические методы исследования позволяют определить частоту и спектр мутаций в генах, ответственных за частые наследственные заболевания в регионе, выявить новые нозологические формы, обусловленные генетической гетерогенностью [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006; Зинченко Р.А. и др., 2009]. Кроме того, полученные в ходе обследования региона данные позволяют создать базу данных для динамического наблюдения за больными с наследственными заболеваниями и членами их семей [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006; Зинченко Р.А. и др., 2007а; 2007б; 2009; Гинтер Е.К., 2009].

1.2.2. Отягощенность наследственными заболеваниями кожи в различных популяциях

Данные литературы о распространенности НЗК в различных регионах немногочисленны и трудно сопоставимы между собой вследствие различия в методах получения и оценки данных.

Наибольшее число исследований по изучению отягощенности и спектра НЗК проведено с применением второго подхода, при этом необходимо отметить, что в основном использовались госпитальные регистры, фактически регистр по обращаемости в клинику для оказания медицинской помощи. Проведенные ранее исследования показали, что значения груза НЗК как суммарные, так и отдельных форм варьируют в широких пределах.

Классическое исследование, проведенное в Англии, показало, что частота всех форм ихтиозов составила 1:3 665, вульгарного ихтиоза - 1:5 300, X-сцепленного - 1:6 190 (мужского населения), аутосомно-рецессивных форм ихтиоза 1:300 000. Вместе с тем, авторы отмечают, что фактическая частота значи-

тельно выше, так как выявлено 24 больных аутосомно-доминантным ихтиозом из 6 051 школьников и частота соответственно 1:250 [Wells R.S., Kerr C.B., 1966].

Исследование французских авторов показало, что суммарная частота тяжелых наследственных форм ихтиоза в различных регионах Франции составляет 13,3:1 000 000, из данного исследования исключены мягкие формы, такие как вульгарный ихтиоз и другие [Dreyfus I. et al., 2014; 2015].

В исследовании, проведенном в Новосибирске, суммарная распространенность генодерматозов составила 18,1 на 100 000 населения, наиболее часто регистрировались ихтиоз и нейрофиброматоз [Максимова Ю.В., 1998; Максимова Ю.В. и др., 2001; Лисиченко О.В. и др., 2002]. Распространенность моногенных дерматозов у населения Ульяновска составляет 1:5 123, в спектре НЗК первое место занимает вульгарный ихтиоз (1:7 723), второе - кератодермии (1:21 559) и третье - нейрофиброматоз (1:43 119) [Карасев Е.А., 2006]. Распространенность ла-донно-подошвенных кератодермий в московской популяции - 1:5000 населения [Бедру М.Н., 2004; Мохаммед, Б.Н., 2004].

Отягощенность ихтиозиформными генодерматозами в Южном Казахстане составляет 20,8±1,5 на 100 000 населения, выявленные различия в частоте ауто-сомно-рецессивных форм обусловлены повышенным коэффициентом инбридинга среди малочисленных этнических групп [Есенгараева З.Б., 2002].

В клинике дерматологии и венерологии Багдада (Ирак) за период апрель 2005 - апрель 2006 гг. проведено изучение частоты генодерматозов, которая составила 1:241 (83:20 000). Наиболее распространенными формами отмечены ихтиоз - 25,3% и врожденный буллезный эпидермолиз - 19,3%, суммарно составили 44,6% от общего числа больных. Нейрофиброматоз составил 9,6%, наследственная ладонно-подошвенная кератодермия и пигментная ксеродерма - 7,2% и 4,8% соответственно. Кровнородственные браки выявлены в 61,9% случаев больных ихтиозом, 75% - врожденным буллезным эпидермолизом и 100% больных пигментной ксеродермой [Al-Hamami H.R. et al., 2010].

Эпидемиологические данные из отделения дерматологии университетской клиники Базеля показали, что наиболее распространенными в группе генодерма-

тозов являются порокератоз, ихтиоз, болезнь Дарье, нейрофиброматоз и буллез-ный эпидермолиз, они составляют 91% от всех выявленных генодерматозов [Itin P., Salgado D.A., 2013].

Портал для редких болезней и лекарств-сирот «Orpha.net» создан в 1997г. во Франции в INSERM (Французский национальный институт здоровья и медицинских исследований) [http://www.orpha.net]. «Orphanet» является уникальным ресурсом по сбору информации о редких заболеваниях и представляет её в виде различных отчетов. Так по данным отчета «Prevalence and incidence of rare diseases: Bibliographic data» № 1 от ноября 2016 года показатели распространенности/заболеваемости (на 100 000) составили: X-сцепленный рецессивный ихтиоз -16,6, аутосомно-рецессивный врожденных ихтиоз - 0,5, ламеллярный ихтиоз -0,55, врожденная не буллезная ихтиозиформная эритродермия - 0,3, не эпидермо-литическая ладонно-подошвенная кератодермия - 2,5, нейрофиброматоз тип I -21,3 и тип II - 1,7 [http://www.orpha.net].

При изучении моногенной наследственной патологии в 70-80-е годы XX в., с применением «обзорного» метода, у населения Костромской и Вологодской областей, Краснодарского края, Адыгеи, Узбекистана и Азербайджана суммарная отягощенность НЗК составила 0,5-1 на 1 000 обследованного населения, существенно отличалась структура выявленных форм генодерматозов. Среди русского населения преобладали аутосомно-доминантные формы НЗК - вульгарный ихтиоз, ладонно-подошвенная кератодермия, нейрофиброматоз, туберозный склероз, реже встречались аутосомно-рецессивные формы - врожденный ихтиоз, про-герия, выявлены больные с редкими формами синдромальной патологии и экто-мезодемальными дисплазиями [Суколин Г.И., 1986; Бедру М.Н., 2004; Мохаммед, Б.Н., 2004; Гинтер Е.К., 2009].

Исследования, проведенные в республиках Средней Азии и Азербайджане, показали, что у населения в регионе наоборот преобладают аутосомно-рецессивные формы (альбинизм, ламеллярный ихтиоз, эпидермолитический гиперкератоз, кератодермия), также выявлены редкие формы НЗК (пигментная ксе-родерма, врожденная эритропоэтическая порфирия, эритропоэтическая прото-

порфирия, недержание пигмента) [Суколин Г.И., 1986; Таджибаев А.А., 1992; Чобанов М.Г., 1993; Бедру М.Н., 2004; Мохаммед, Б.Н., 2004].

При изучении генодерматозов в Удмуртской Республике выявлены высокие показатели отягощенности (22,4 на 100 000 населения), показатели отягощенно-сти НЗК населения в «селе», значительно выше (54,0), чем в «городе» (11,7). Ге-нодерматозы среди удмуртов выявлялись в 2,5 раза чаще, чем среди русских и составили 51,2 и 19,8 соответственно. Спектр генодерматозов представлен 20 нозологическими формами, по типу наследования преобладали аутосомно-доминантные заболевания, отягощенность вульгарным ихтиозом - 13,2 на 100 000. Энтеропатический акродерматит, ихтиозиформная эритродермия встречались только у удмуртов [Осипова Е.В., 2006; Ляшенко Н.В., 2010].

В обобщающей работе Р.А. Зинченко (2009) по изучению наследственных болезней в 11 регионах Европейской части России, охватившей более трех млн. человек, показано, что значительные вариации показателей отягощенности и спектра наследственных болезней, обусловлены особенностями генетической структуры популяций. Частыми в группе аутосомно-доминантных заболеваний являются вульгарный ихтиоз (22,32 на 100 000 человек), ладонно-подошвенная кератодермия (6,38), нейрофиброматоз (5,12), среди аутосомно-рецессивных заболеваний - ихтиозиформная эритродермия (2,75) и глазокожный альбинизм (1,4), распространенность X-сцепленного ихтиоза - 6,6 на 100 000 мужского населения [Зинченко Р.А. и др., 2009].

В ходе данных исследований впервые зарегистрировано в Республике Марий Эл новое заболевание - тотальный гипотрихоз, марийский тип (OMIM № 604379). Распространенность заболевания составила 1:14 298 у марийцев и 1:9 529 у чувашей, зарегистрированы семьи, как с доминантным, так и с рецессивным типом наследования, с преобладанием рецессивных семей [Зинченко Р.А. и др., 2008; Абрукова А.В. и др., 2010].

1.3. Наследственные заболевания кожи

В связи с большим числом нозологических форм в обзоре литературы представлены наиболее частые формы НЗК, выявленные у населения в различных регионах.

1.3.1. Наследственные ихтиозы

Наследственные ихтиозы представляют собой большую группу НЗК, обусловленных нарушением процесса ороговения кожи, для которых характерен клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность. В клиническом плане характеризуются сухостью кожи, шелушением и гиперкератозом, часто сочетаются эритродермией. Эти проявления обусловлены мутациями в генах, в основном, участвующих в формировании кожного барьера [Мурашкин Н.Н. и др., 2011; Су-кало А.В. и др., 2013; Баранов А.А., 2015; Галлямова Ю.А., Прошутинская Д.В., 2015; Калюжная Л.Д., 2015; V. ^ а1., 2009; Styperek А.К et а1., 2010; Traupe Н. et а1., 2014; МатаМап МУ., Choate К.А., 2016; ТакеюЫ Т., Акуаша М., 2016].

Согласно МКБ-10 ихтиозы относят к классу «Врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения ^00^99)» группе «Другие врожденные аномалии [пороки развития] ^80^89)» подгруппе «Врожденный ихтиоз ^80)» и включает: Q80.0 Ихтиоз простой (вульгарный); Q80.1 Ихтиоз, связанный с X-хромосомой (Х-сцепленный ихтиоз); Q80.2 Пластинчатый (ламеллярный) ихтиоз, коллодиевый ребенок; Q80.3 Врожденная буллезная ихтизиформная эритродер-мия; Q80.4 Ихтиоз плода («плод Арлекин»); Q80.8 Другой врожденный ихтиоз; Q80.9 Врожденный ихтиоз неуточненный [Международная классификация болезней 10-го пересмотра, http://mkb-10.com/].

Исторически сложилось так, что ихтиозы классифицировали по клиническим проявлениям и типу наследования. Внедрение молекулярно-генетических методов показало, что одинаковые фенотипы могут быть вызваны мутациями в разных генах, в то же время мутации в одном гене могут привести к различным фенотипам. Сложность этой гетерогенной группы заболеваний привела к формулированию новой классификации. В 2009г. в рамках 1 -й Консенсусной конферен-

ции по ихтиозу утверждена единая классификация, базирующаяся на данных патофизиологии, клинических проявлений, типа наследования и генного дефекта [Oji V. et al., 2010; Takeichi T., Akiyama M., 2016]. Клиническая классификация наследственных форм ихтиоза выделяет две группы - несиндромальные и син-дромальные формы (Приложение 1, рис. 1, приложение 2, табл. 1) [Oji V., et al., 2010]. Классификация наследственных ихтиозов по данным базы OMIM представлена в приложении 3, таблица 2 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim].

Вульгарный и X-сцепленный ихтиозы являются наиболее частыми формами, распространенность составляет 1:250 человек и 1:4-6000 мужского населения, соответственно [Wells R.S., Kerr C.B., 1966; Sakura N et al., 1998; Ingordo V. et al., 2003; Smith F.J.D. et al., 2006; Brown S.J. et al., 2009; Craig W.Y. et al., 2010; Dreyfus I. et al., 2014, 2015; https://omim.org/entry/146700; https://omim.org/entry/308100; http : //www.orpha.net].

Исследование, проведенное в Минске, по данным госпитального регистра позволило выявить простой ихтиоз в 70,8% случаев, ламеллярный ихтиоз - 20,9%, X-сцепленный - 8,3%. Показатели распространенности составили для простого ихтиоза - 1:15 500, X-сцепленного - 1:87 600 (среди мальчиков), ламеллярного -1:52 600 [Жидко Л. Б., 2012].

В Соединенных Штатах Америки для оценки распространенности врожденного ихтиоза использованы три независимых базы данных (две базы данных страховых компаний и одна база данных из стационара). В результате определено, что ежегодно около 200 детей рождаются с умеренной или тяжелой формой ихтиоза, распространенность составляет 6,7 на 100 000человек [Milstone L. et al., 2012].

Эпидемиологическое исследование французских авторов, проведенное в пяти провинциях Франции (общее число населения 14 408 936), позволило оценить суммарную распространенность тяжелых наследственных форм ихтиоза, которая составила 13,3:1 млн., в различных провинциях показатели варьировали от 9,4 до 21,1:1 млн. населения. Необходимо отметить, что из данного исследования исключены пациенты с мягкими формами ихтиоза, такими как вульгарный ихтиоз и другие. Более 85% пациентов имели несиндромальную форму ихтиоза (11,3 на 1

млн.), из них две трети составила форма врожденного ихтиоза с аутосомно-рецессивным типом наследования (7,0:1 млн.) с соотношением ламелярный ихтиоз / врожденная ихтиозиформная эритродермия - 2,4. Распространенность X-сцепленного ихтиоза составила 2,4 на миллион мужчин [Dreyfus I. et al., 2014; 2015].

В Испании исследование, проведенное с применением метода двойного охвата (получением данных из отделений дерматологии, генетической лаборатории, а также испанской ассоциации больных ихтиозом), показало высокую распространенность врожденного ихтиоза - 1:62 000 (16,2 на 1 млн. населения). Из них 62,5% имели классический ламеллярный ихтиоз и 30,6% - врожденную их-тиозиформную эритродермию, выявлен высокий процент пациентов с одинаковыми мутациями в гене TGM1 [Hernández-Martín A. et al., 2012].

В Тунисе изучение спектра наследственных форм ихтиоза показало, что небуллезная ихтиозиформная эритродермии составила 41,6%, вульгарный ихтиоз - 26,6%. Родственные браки выявлены в 60% семей [Kharfi M. et al., 2008].

Аналогичное исследование, проведенное в Восточной провинции Саудовской Аравии, показало, что вульгарный ихтиоз зарегистрирован у 44,7% больных, X-сцепленный ихтиоз - 16,9%, ламеллярный ихтиоз - 5,6%, буллезная и небуллезная формы ихтиозиформной эритродермии составили 4,2% и 29,6%, соответственно. Авторы отмечают высокий уровень родственных браков (85%), а также отягощенный семейный анамнез (75%) [Al-Zayir A.A., Al-Amro Al-Alakloby O.M., 2006].

Исследования показали, что распространенность аутосомно-рецессивных врожденных ихтиозов варьирует в широких пределах от 1:62 000 в Испании, 1:91 000 в Норвегии до 1:350 000 в Дании [Vahlquist A. et al., 2003; Brown S.J. et al., 2009; Akiyama M., 2010; Oji V. et al., 2009; Bygum A. et al., 2012; Hernández-Martín A. et al., 2012; Israeli S. et al., 2013; Pigg M.H. et al., 2016; http://www.orpha.net]. Высокая распространенность аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза отмечена в популяциях, в которых родственный брак является распространенным явлением. С эффектом основателя связывают высокую

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дегтерева Елена Валентиновна, 2018 год

Зы - -

Пpилoжeниe 9 Таблица 5

Результаты сравнительного анализа показателей распространенности НБК с Х-сцепленным рецессивным типом наследования у населения 12 районов РО

Район Мл Тр КрС Рн Мк Мен Цл Цм Вгд Дб Зм Ег

«Го1 эодское» население

Мл - 1,73 1,73 1,73 1,73 1.01 0,72 1,73 - 1,73 1,73 1,73

Тр. - - - - 1,73 1,41 - - - - -

КрС - - - 1,73 1,41 - - - - -

Рн - - 1,73 1,41 - - - - -

Мк - 1,73 1,41 - - - - -

Мен - 0,21 1,73 - 1,73 1,73 1,73

Цл - 1,41 - 1,41 1,41 1,41

Цм - - - - -

Вгд - - - -

Дб - - - -

Зм - - -

«Сельское» население

Мл - 0,25 1,41 2,22 0,46 1,41 1,41 1,41 1,41 0,77 1,41 1,41

Тр - 1,00 2.30 0,17 1,00 1,00 1,00 1,00 0,90 1,00 1,00

КрС - 2.65 1,00 - - - - 1,41 - -

Рн - 2,39 2.65 2.65 2.65 2.65 1,51 2.65 2.65

Мк - 1,00 1,00 1,00 1,00 1,02 1,00 1,00

Мен - - - - 1,41 - -

Цл - - - 1,41 - -

Цм - - 1,41 - -

Вгд - 1,41 - -

Дб - 1,41 1,41

Зы - -

Y ^ Амтиплагиат

<- О û © bsu,antiplagiat. ru/ReportPage,aspx?docId =427.35195411&repNumb=1 Сервисы Mail,Ru Q Поиск в Интернете G Google Q Белгороде«:

А А. Г*

va©:

□ Добре

G Gmail: электронная

I Рамблер

» Другие закладки

ЭБС "Айбукс"

l^J Г671 Клиническая деоматоо... http: //www. bibliorossica, com/book. html?&.currBookId = 18731 Модуль поиска ЭБС БиблиоРоссика 0% 0,02%

й Г681 Злокачественные onvx... http://www. bibliorossica,com/book. html?&.currBookId = 16264 Модуль поиска ЭБС БиблиоРосси ка 0% 0,02%

Й Г691 214646 http://bibliocl ub.ru/index.pho?paae=book red&id=214646 Университетская библиотека |онлайн 0% 0,02%

Й Г701 104227 http://bibliocl ub.ru/index.pho?paae=book red&id=104227 Университетская библиотека онлайн 0% 0,02%

^Пересчитать Другие д

Оригинальные блоки: 90,05% Заимствованные блоки: 9,9% Заимствование из "белых" источников: 0,05% Итоговая оценка оригинальности: 90,1%

Страницы: 12 3 Все

Ф ЕД ЕР АЛ Ь НОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОСТОВСКИЙ

* * ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ [29]

На правах рукописи Дегтерева Елена Валентиновна

0 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕНОДЕРМАТОЗОВ У [20]НАСЕЛЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ [^Специальность 03.02.07 - ^Генетика Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук

G û ® Надежный | https://bsu.an1iplagiat,ru/ReportPage,aspx?docId=427.352658508irepNumb=l

л а в»

I Mail.Ru 0 Поиск в Интернете G Google Q Белгородский госу;

Q Добро

G Gmail: электронна?

Другие закладю

БиЬлиоРоссика

Г641214646 http://b¡blioclub.ru/index.php?page=book red8ud= 214646 У н и в е рс итетс ка я библиотека онлайн 0% 0,02%

0 Г651 104227 http://b¡blioclub.ru/¡ndex.php?paae=book red8ud= 104227 Ун иверситетская библиотека онлайн 0% 0,02%

[^Пересчитать Другие действия-' | |(§]П&-

Оригинальные блоки: 92,95% Заимствованные блоки: 7% Заимствование из "белых" источников: 0,06% Итоговая оценка оригинальности; 93%

Страницы: 12 3 Все

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОСТОВСКИЙ

± * ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ [24]

На правах рукописи Дегтерева Елена Валентиновна

^ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕНОДЕРМАТОЗОВ У [^НАСЕЛЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ [^Специальность 03.02.07 - ^Генетика Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Амелина Светлана Сергеевна Белгород - 2018 ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13 1,1.

То] (Ц Г51 m w¿l m ^г ENÉ®f . ф) 16:41 04102017