Распространенность и клиническое значение резистентности к антиагрегантам у больных ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Пучиньян, Никита Филиппович

• Пучиньян, Никита Филиппович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пучиньян, Никита Филиппович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К

АНТИАГРЕГАНТАМ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ

ВОПРОСА

1.1 ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ ОТ ИБС

1.2 ОСЛОЖНЕНИЯ ТЕЧЕНИЯ ИБС. РОЛЬ АТЕРОТРОМБОЗА

1.3 АНТИАГРЕГАНТЫ, МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ

АТЕРОТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

1.4 ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПРИЕМОМ 23 АНТИАГРЕГ АНТОВ

1.5 УСТОЙЧИВОСТЬ (РЕЗИСТЕНТНОСТЬ) К 27 ПРИМЕНЯЕМЫМ АНТИАГРЕГАНТАМ

1.6 ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ 32 РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНТИАГРЕГАНТАМ

1.7 МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К 37 АНТИАГРЕГАНТАМ

1.8 СОВРЕМЕННЫЕ ТОЧКИ ЗРЕНИЯ НА ПРОБЛЕМУ, 54 ПОЗИЦИЯ ЭКСПЕРТОВ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 КОНТИНГЕНТ ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

2.2 КРИТЕРИИ

2.3 МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

2.4 ДЛИТЕЛЬНОСТЬ НАБЛЮДЕНИЯ, АНАЛИЗИРУЕМЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ, КОМПЛАЙНС

2.5 СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ

ГЛАВА 3. ПРИВЕРЖЕННОСТЬ ПАЦИЕНТОВ К РЕКОМЕНДОВАННОЙ ТЕРАПИИ. ПРИЧИНЫ

НЕСОБЛЮДЕНИЯ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ АСК

ГЛАВА 5. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЕ И ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ ТРОМБОТИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

ГЛАВА 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДВОЙНОЙ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ (АСК+КЛОПИДОГРЕЛЬ) И ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ АТЕРОТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИБС, ПОЛУЧАЮЩИХ

ДВОЙНУЮ АНТИАГРЕГАНТНУЮ ТЕРАПИЮ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Распространенность и клиническое значение резистентности к антиагрегантам у больных ИБС»

Пероральные антитромбоцитарные препараты (АТП, антиагреганты) являются неотъемлемой частью, основой современной фармакотерапии ишемической болезни сердца (ИБС) [4; 11; 12; 31; 37; 54; 65; 67;131; 210].

У ряда пациентов терапия антитромбоцитарными препаратами оказывается неэффективной, что проявляется развитием атеротромботических осложнений (внезапной смерти, инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта, нестабильной стенокардии и тромбоза стента) на фоне терапии и обозначается в литературе как «резистентность к антиагрегантным препаратам» [1; 2; 21; 42; 78; 80; 82; 83; 84; 105; 177; 179; 223; 264].

Резистентность к антиагрегантам, по разным данным, встречается у 548% пациентов получающих терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК) [2; 27; 49; 71; 73; 162; 179; 202; 223], и у 10-25% пациентов, получающих клопидогрель [187; 217; 224]. Считается что у пациентов с резистентностью к антиагрегантной терапии риск развития инфаркта миокарда (ИМ), эпизодов нестабильной стенокардии, ишемического инсульта в 2,5-3,5 раза выше по сравнению с пациентами, чувствительными к терапии [34; 73; 82; 86; 120; 177]. Однако до настоящего времени неразрешенным остается ряд вопросов относительно «резистентности» к антиагрегантам [63; 82; 177; 251].

Предлагается ограничить применение данного термина только случаями выявления с помощью различных лабораторных методик фактов неэффективности применяемых антитромбоцитарных препаратов, так называемой «лабораторной» резистентности. Высказывается мнение, что в большинстве случаев за развитием атеротромботических осложнений лежит несоблюдение пациентами рекомендованной терапии [177].

По-прежнему не существует общепризнанной, стандартной методики определения резистентности к антиагрегантам. Предложено использовать различные лабораторные тесты, основанные на определении функциональной активности тромбоцитов, причем «золотым стандартом» называют оптическую агрегометрию [47; 100; 193; 194; 195].

До сих пор не существует клинических рекомендаций по выявлению пациентов с резистентностью к антитромбоцитарным препаратам и путям её преодоления в «реальной клинической практике» [71; 177].

Ещё несколько лет назад считалось, что практикующие врачи не должны обращать внимания на результаты тестов функциональной активности тромбоцитов [131; 195]. Теперь же некоторыми исследователями высказывается мнение о необходимости разработки стандартной методики по оценке эффективности и дальнейшей коррекции антиагрегантной терапии и предлагаются свои варианты [34; 78; 177].

Признаётся необходимость продолжения исследований, включающих достаточное количество обследуемых лиц, для оценки распространённости резистентности к антиагрегантам в популяции, выявления механизмов, лежащих в основе её развития, а также накопление данных о значении лабораторно выявляемой резистентности в реальной клинической практике.

Цель исследования:

Выявление частоты встречаемости резистентности к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю (и их сочетанию) у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца и определение её значения для прогноза клинического течения и исходов заболевания.

Задачи исследования:

1. Оценить приверженность (комплайенс) к терапии антиагрегантными препаратами у пациентов с различными формами ИБС и рассмотреть причины её снижения.

2. Изучить с помощью оптической агрегометрии функциональную активность тромбоцитов и установить частоту резистентности к ацетилсалициловой кислоте у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии данным препаратом.

3. Оценить риск развития атеротромботических осложнений (внезапной смерти, инфаркта миокарда, ишемического инсульта, нестабильной стенокардии и тромбоза стента) у больных со стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом в течение не менее 24 месяцев в зависимости от показателей агрегации тромбоцитов на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты.

4. Определить частоту развития атеротромботических осложнений и возможную связь наступления тромботических осложнений с показателями агрегации тромбоцитов у больных, получающих двойную антиагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота+клопидогрель).

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень АДФ-индуцированной (конечная концентрация АДФ 5 мкМ) агрегации тромбоцитов >50%, по данным оптической агрегометрии, у пациентов с различными формами ИБС (острым коронарным синдромом или стабильной стенокардией) на фоне приёма антиагрегантов свидетельствует о повышенной функциональной активности тромбоцитов.

Критерием резистентности к ацетилсалициловой кислоте у больных с острым коронарным синдромом или стабильной стенокардией является сохранение способности тромбоцитов к развитию второй волны агрегации (при использовании агониста - АДФ) на фоне терапии ацетилсалициловой кислотой.

Сочетание второй волны АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и их повышенной функциональной активности у пациентов, получающих терапию ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем, является критерием резистентности к двойной антиагрегантной терапии.

2. Сохраняющаяся повышенная функциональная активность тромбоцитов на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты, так же как и резистентность к данному антиагреганту, выявляемые по данным оптической агрегометрии при использовании в качестве агониста 5 мкМ АДФ, ассоциируются с повышенным риском развития атеротромботических событий (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, тромбоза стента) - ОР=5,96 [95% ДИ 2,12-16,76 р=0,05] и ОР=8,25 [95% ДИ 5,77-11,82 р=0,05] соответственно.

3. Резистентность к клопидогрелю и к двойной антиагрегантной терапии, определяемая лабораторно с помощью предложенных показателей, ассоциируется с повышенным риском атеротромботических осложнений у больных с различными формами ИБС (острым коронарным синдромом или стабильной стенокардией) - ОР=2,96 [95% ДИ 1,02-8,61 р=0,05] и ОР=8,53 [95% ДИ 3,54-20,58 р=0,05] соответственно.

4. У больных ИБС с течением времени степень функциональной активности тромбоцитов может изменяться, однако эти изменения не носят статистически достоверного характера. Резистентность к ацетилсалициловой кислоте со временем не изменяется.

Практическая значимость

Для оценки эффективности/неэффективности антиагрегантной терапии ацетилсалициловой кислотой и/или клопидогрелем может быть использован способ лазерной агрегометрии с регистрацией агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ в конечной концентрации 5 мкМ.

Выявление второй волны агрегации, отражающей реакцию высвобождения содержимого а-гранул тромбоцитов, на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты свидетельствует о неэффективности проводимой антиагрегантной терапии из-за резистентности к ацетилсалициловой кислоте. Сохраняющаяся повышенная функциональная активность тромбоцитов при индукции агрегации АДФ на фоне терапии клопидогрелем свидетельствует о резистентности к клопидогрелю.

Частота встречаемости резистентности к ацетилсалициловой кислоте не зависит от формы ИБС.

В случае выявления резистентности к ацетилсалициловой кислоте должна быть назначена дополнительная антиагрегантная терапия с использованием клопидогреля для снижения риска атеротромботических осложнений, при этом следует помнить о возможной резистентности к двойной антиагрегантной терапии.

Эффективность антитромбоцитарной терапии может быть повышена при увеличении приверженности пациентов к рекомендованным антиагрегантным препаратам.

Научная новизна

Впервые оценена приверженность терапии антиагрегантами среди пациентов с различными формами ИБС в реальной клинической практике. Показана роль низкой приверженности к лечению больных с различными формами ИБС в неэффективности профилактики атеротромботических осложнений (внезапной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, тромбоза стента). На основе анализа достаточно большой группы пациентов (647 пациентов с различными формами ИБС) изучены основные причины снижения приверженности к лечению антиагрегантами.

Доказано, что АДФ-индуцированная агрегация может быть использована для лабораторной оценки эффективности как терапии клопидогрелем, так и ацетилсалициловой кислотой (АСК). При этом показано, что использование 5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации позволяет выявить пациентов с повышенной функциональной активностью тромбоцитов (сохранение уровня агрегации тромбоцитов >50% на фоне приема антиагрегантов) и больных с резистентностью к АСК (развитие второй волны агрегации на агрегатограмме).

Впервые показана одинаковая частота встречаемости резистентности к АСК среди пациентов с различными формами ИБС (острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией).

Впервые представлены данные о влиянии лабораторно определяемой резистентности к АСК, клопидогрелю и двойной антиагрегантной терапии (АСК+клопидогрель) на риск развития атеротромботических осложнений у больных с различными формами ИБС при сроке наблюдения более 24 месяцев.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Пучиньян, Никита Филиппович

149 ВЫВОДЫ

1. Значительная часть пациентов (14,7% с острым коронарным синдромом и 7,4% со стабильной стенокардией) полностью прекращают прием АСК в течение 12 месяцев. Из перенесших острый коронарный синдром пациентов 26,9% нерегулярно принимают назначенные антиагреганты. Причинами прекращения приёма АСК больными являются в порядке убывания: опасения относительно риска возникновения кровотечений и образования язвы желудка, улучшение самочувствия (исчезновение жалоб), забывчивость. 33,5% пациентов, которым рекомендована двойная антиагрегантная терапия, прекращают приём клопидогреля в течение первых 12 месяцев из-за высокой стоимости препарата. Низкая приверженность к терапии антиагрегантами ассоциируется с повышенным риском развития атеротромботических осложнений (внезапной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, тромбоза стента) ОР=3.24 [95% ДИ 1,75-6,00 р=0.05].

2. У больных ИБС оптическая агрегометрия при использовании в качестве агониста АДФ в конечной концентрации 5 мкМ позволяет выявлять пациентов с повышенной функциональной активностью тромбоцитов на фоне монотерапии АСК, резистентностью к АСК, клопидогрелю и двойной антиагрегантной терапии. Повышенная функциональная активность тромбоцитов характеризуется сохранением агрегации тромбоцитов на уровне >50%. О резистентности к АСК свидетельствует способность тромбоцитов к формированию второй (эндогенной) волны агрегации.

3. У больных ИБС примерно в 20% случаев, чаще при развитии острого коронарного синдрома по сравнению со стабильной стенокардией (24,5% против 18%), на фоне монотерапии АСК выявляется повышенная функциональная активность тромбоцитов, что ассоциируется с увеличением риска ранних (в течение 6 месяцев) атеротромботических событий (ОР=5,96 [95% ДИ 2,12-16,76 р=0,05]).

Функциональная активность тромбоцитов на фоне монотерапии АСК в динамике наблюдения может как повышаться, так и понижаться, однако эти изменения не носят статистически значимого характера.

4. Резистентность к АСК выявляется с одинаковой частотой (около 10%) у больных ИБС не зависимо от клинической формы заболевания, а частота встречаемости данного явления не изменяется с течением времени. Резистентность к АСК является независимым предиктором атеротромботических осложнений (внезапной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, тромбоза стента) у больных с различными формами ИБС (ОР=8,25 [95% ДИ 5,77-11,82 р=0,05]).

5. У пациентов с ИБС в 20,6% случаев выявляется резистентность к клопидогрелю. Резистентность к клопидогрелю ассоциируется с повышенным риском атеротромботических осложнений (внезапной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, тромбоза стента) (ОР=2,96 [95% ДИ 1,02- 8,61 р=0,05]).

6. У пациентов с различными формами ИБС в 5,7% случаев регистрируется резистентность к двойной антиагрегантной терапии. Резистентность к двойной антиагрегантной терапии также ассоциируется с повышенным риском атеротромботических осложнений (ОР=8,53 [95% ДИ 3,54-20,58 р=0,05]).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки эффективности антиагрегантной терапии АСК и/или клопидогрелем у больных ИБС может быть использовано исследование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в конечной концентрации агониста 5 мкМ. Показателем повышенной реактивности тромбоцитов принимается уровень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов >50%; о наличии резистентности к АСК судят по сохранению способности тромбоцитов к формированию второй волны агрегации.

2. У больных ИБС с высоким риском развития атеротромботических осложнений возможна индивидуальная коррекция проводимой антиагрегантной терапии. Выявление резистентности к АСК является показанием для назначения клопидогреля.

3. Повышению приверженности больных ИБС рекомендованной терапии может способствовать предоставление исчерпывающей информации об эффективности (потенциальной пользе) терапии АСК, риске развития и частоте возможных побочных эффектов, повышении риска атеротромботических осложнений при несоблюдении предписанной терапии, данных о режиме приёма препарата, способах профилактики и лечения осложнений.

152

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пучиньян, Никита Филиппович, 2010 год

1. Айнетдинова, Д.Х. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных с ишемической болезнью сердца / Д.Х. Айнетдинова, А.Е. Удовиченко, В.А. Сулимов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007. № 3. С. 52-59.

2. Айнетдинова, Д.Х. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / Д.Х. Айнетдинова, А.Е. Удовиченко, В.А. Сулимов // Кардиология. 2008. № 6. С. 35-38.

3. Аляви, А.Л. Влияние ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела на структурно-функциональное состояние эритроцитов при остром коронарном синдроме / А.Л. Аляви, Р.А. Рахимова, Б.А. Аляви // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. № 5. С. 46-52.

4. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза /Комитет экспертов ВНОК и НОАТ // Москва, 2009.

5. Баркаган, З.С. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты / З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова//Клин. Фармакол. Тер. 2004. № 13. С. 40-43

6. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот // М., Ньюдиамед АО, 1999. - 224 с.

7. Бокарев И.Н. Атеротромбоз и острый коронарный синдром / И.Н. Бокарев, Е.Н. Немчинов, О.А. Ермолаева // Клиническая медицина. 2005. № 2. С. 4-9.

8. Влияние терапии клопидогрелем на показатели клеточного звена системы гемостаза при остром коронарном синдроме / Р.А. Рахимова, Б.А. Аляви, М.Л. Кенжаев, Л.Ш. Давлатова // Российский кардиологический журнал. 2008. № 6(74). С. 33-37.

9. Всемирная организация здравоохранения. Сердечно-сосудистые заболевания. Принципы общественной политики. Информационный бюллетень №317. URL: http://www.who.int.

10. Грацианский, Н.А. Антитромботическое лечение при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST: современное состояние и некоторые перспективы /Н.А. Грацианский // Атеротромбоз. 2008. № 1. С. 4-21.

11. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы / Комитет экспертов ВНОК // Москва, 2007.

12. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации / Комитет экспертов ВНОК // Москва, 2004.

13. Долгов, В.В. Методы исследования гемостаза / В.В. Долгов, Н.А. Авдеева, К.А. Щетникович // Методы исследования гемостаза. Пособие для врачей клинической лабораторной диагностики. М., 1996. -58с.

14. Ежов, М.В. Преимущества длительного применения клопидогрела у больных ишемической болезнью сердца / М.В. Ежов // РМЖ. 2009. Том 18. №9. С. 1140-1143.

15. Карпов, Ю.А. Чрескожные коронарные вмешательства: особенности антиагрегантной терапии / Ю.А. Карпов, В.В. Буза // Атмосфера. Новости кардиологии. 2009. № 2. С. 27-32

16. Кириченко, А.А. Антитромботическая терапия. Пособие для практических врачей / А.А. Кириченко // Москва. 2007. 64с.

17. Кириченко, А.А. Физиологический гемостаз и его расстройства. Пособие для практических врачей / А.А. Кириченко // Москва. 2006. 48с.

18. Козинц, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике. / Г.И. Козинц, В.А. Макаров // Москва. «Триада-Х», 1997. 480с.

19. Концепция атеротромбоза. НАЦИОНАЛЬНОЕ ОБЩЕСТВО ПО АТЕРОТРОМБОЗУ. URL: http://WWW.NOAT.RU.

20. Косарев, В.В. Антиагреганты: клинико-фармакологические подходы к применению при ишемической болезни сердца / В.В. Косарев, С .А. Бабанов // РМЖ. 2009. Том 18. № 9. С. 1172-1176.

21. Кремнева, JI.B. Резистентность к дезагрегантам: причины, клиническое значение, методы диагностики и коррекции. / JI.B. Кремнева, С.В. Шалаев // Терапевтический архив. 2008. № 12. С. 89-95.

22. Люсов, В.А. Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних болезней. / В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов, И.Н. Бокарев // М.: Медицина, 1976.-192с.

23. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. / А.П. Момот // СПб.: ФормаТ. 2006. 208с.

24. Оганов, Р.Г. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В. Кн. Болезни сердца: руководство для врачей. /Под ред. Оганова Р.Г. и Фоминой И.Г.// М.: Литера. 2006. С. 35-72.

25. Оганов, Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний основа улучшения демографической ситуации в России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. № 1. С. 4-9.

26. Оганов, Р.Г. Современные стратегии профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний / Р.Г. Оганов, Г.В. Погосова // Кардиология. 2007. № 12. С. 4-9.

27. Ощепкова, Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001-2006 гг. и пути по ее снижению / Е.В. Ощепкова // Кардиология. 2009. № 2. С. 67-72.

28. Панченко, Е.П. Атеротромбоз: механизмы развития и реально проводимая терапия / Е.П. Панченко // Атеротромбоз. 2008. №1. С. 22-26.

29. Панченко, Е.П. Результаты трехлетнего наблюдения за амбулаторными больными с клиническими проявлениями атеротромбоза (анализроссийской популяции регистра REACH) / Е.П. Панченко // Кардиология. 2009. № 10. С. 9-15.

30. Панченко, Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский // М.: Спорт и культура, 1999.-464с.

31. Перепеч, Н.Б. Острые коронарные синдромы / Н.Б. Перепеч // СПб.: ИНКАРТ, 2004. 96с.

32. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов / A.JI. Берковский, С.А. Васильев, JI.B. Жердеева и др. // Москва. НПО «РЕНАМ», 2002. 28с.

33. Проблемы оценки эффективности дезагрегантной терапии в клинической практике / Л.И. Бурячковская, И.А. Учитель, А.В. Сумароков, Е.Г. Попов // Терапевтический архив. 2009. № 5. С. 41-47.

34. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва // М.: Медиасфера, 2002. 312с.

35. Резистентность к ацетилсалициловой кислоте при атеросклерозе сосудов сердца и нижних конечностей / Е. Горячева, А. Удовиченко, Т. Егорова и др. // Врач. 2008. № 10. С. 32-35.

36. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ / Комитет экспертов ВНОК // Москва, 2003.

37. Серебряный, В.А. Резистентность к клопидогрелу: миф или реальность / В.А. Серебряный, А.И. Малинин, Л. М. Макаров // Кардиология. 2007. № 10. С. 69-72.

38. В.И. Харченко, Е.П. Какорина, М.В. Корякин и др. // Российский кардиологический журнал. 2005. № 2. С. 5-17.

39. Сычев, Д.А. Клиническая фармакогенетика антиагрегантов: Взгляд клинического фармаколога / Д.А. Сычев, А.В. Зятенков, В.Г. Кукес // Российский кардиологический журнал. 2007. № 4. С. 92-100.

40. Тиенопиридины в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Часть II. Клиническая фармакология клопидогрела / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Т.А. Батыралиев и др. // Кардиология. 2009. № 10. С. 88-96.

41. Ушкалова, Е.А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение / Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2006. № 13. С. 35-41.

42. Шалаев, С.В. Антитромбоцитарные средства в лечении острых коронарных синдромов / С.В. Шалаев // Фарматека. 2003. № 12. С. 94-97.

43. Эрлих, А.Д. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара / А.Д. Эрлих, Н.А. Грацианский // Кардиология. 2009. № 7-8. С. 4-12.

44. Эффективность антиагрегантной терапии клопидогрелом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST / О.В. Сироткина, Е.В. Богданова, Н.А. Боганькова и др.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 1. С. 51-55.

45. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality / S.H. Simpson, D.T. Eurich, S.R. Majumdar et al. // BMJ. 2006. Vol. 333. P. 15-18.

46. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease / P.A. Gum, K. Kottke-Marchant, P.A Welsh et al. //J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41. P. 961-965.

47. A Randomized Trial of Low-Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Women / P.M. Ridker, N.R. Cook, I.-M. Lee et al. // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1293-1304.

48. A randomized, blinded, trial of Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events / CAPRIE Steering Committee // Lancet. 1996. Vol. 348. P. 1329-1339.

49. Absence of interaction between atorvastatin or other statins and clopidogrel: results from the interaction study / V.L. Serebruany, M.G. Midei, A.I. Malinin et al. // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. P. 2051-2057.

50. Acute coronary syndromes in Europe: 1-year costs and outcomes / M.J. Taylor, P.A. Scuffham, P.L. McCollam, D.E. Newby // Curr. Med. Res. Opin. 2007. Vol. 23. P. 495-503.

51. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation / M.S. Sabatine, C.P. Cannon,

52. C.M. Gibson et al. // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1179-1189.

53. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial / Z. Chen, L. Jiang, Y. Chen et al. // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1607-1621.

54. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation is associated with P2Y12 gene sequence variations in healthy subjects / P. Fontana, A. Dupont, S. Gandrille et al. // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 989-995.

55. Airee, A. Aspirin Resistance: Disparities and Clinical Implications / A. Airee, H.M. Draper, S.W. Finks // Pharmacotherapy. 2008. Vol. 28(8). P. 999-1018.

56. Alberts, M.J. Three-year follow-up and event rates in the international REduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry / M.J. Alberts,

57. D.L. Bhatt, J.-L. Mas // European Heart Journal. 2009. Vol. 30. P. 2318-2326.

58. Ang, L. Monitoring Oral Antiplatelet Therapy: Is It Justified? / L. Ang,

59. E. Mahmud // Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease. 2008. Vol. 2(6). P. 485^496.

60. Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance / E.I. Lev, R.T. Patel, K.J. Maresh et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47. P. 27-33.

61. Aspirin in cardiology benefits and risks / L. Bjorklund, M.-A.Wallander, S. Johansson, E. Lesen. // Int. J. Clin. Pract. 2009. Vol. 63(3). P. 468-477.

62. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks / K. Grundmann, K. Jaschonek, B. Kleine et al. // J. Neurol. 2003. Vol. 250. P. 63-66.

63. Aspirin resistance and a single gene / B.K. Jefferson, J.H. Foster, J.J. McCarthy et al. // Am. J. Cardiol. 2005. Vol. 95. P. 805-808.

64. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after nonurgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment / W.-H. Chen, P.-Y. Lee, W. Ng et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43. P. 1122-1126.

65. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial / J.A. Cairns, M. Gent, J. Singer et al. // N. Engl. J. Med. 1985. Vol. 313. P. 1369-1375.

66. Association of Laboratory-Defined Aspirin Resistance With a Higher Risk of Recurrent Cardiovascular Events / J.D. Snoep, M.M.C. Hovens, J.C J. Eikenboom et al. // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167(15). P. 15931599.

67. Atherothrombosis and High-Risk Plaque: Part I: Evolving Concepts / V.Fuster, P.R. Moreno, Z.A. Fayad et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46. P. 937-954.

68. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit plateletaggregation: a new drug-drug interaction / W.C. Lau, L.A. Waskell, P.B. Watkins et al. // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 32-37.

69. Awtry, E.H. Aspirin / E.H. Awtry, J. Loscalzo // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 1206-1218.

70. Berger, P.B. Antiplatelet drug resistance: Definitions, diagnosis, and implications for personalized medicine / P.B. Berger // 2008 Электронный ресурс. URL: http://www.theheart.org.

71. Betriu, A. Clinical implications of the results of recent atherothrombotic trials on patient management / A. Betriu // European Heart Journal. 2008. Vol. 10 (Supplement I). P. 130-132.

72. Bhatt, D.L. Aspirin Resistance: More Than Just a Laboratory Curiosity / D.L. Bhatt // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 6(43). P. 1127-1129.

73. Bhatt, D.L. Intensifying Platelet Inhibition — Navigating between Scylla and Charybdis / D.L. Bhatt // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 20. P. 2078-2081.

74. Bhatt, D.L. ACS Patients & Antiplatelet Resistance: Where We Are and Where We're Going / D.L. Bhatt, P.B. Berger, C. L. Grines // A supplement to Cardiology Review. June 2008. URL: http://www.arcmesa.org.

75. Bhatt, D.L. Antiplatelet and anticoagulant therapy in the secondary prevention of ischemic heart disease / D.L. Bhatt, E.J.Topol // Med. Clin. North. Am. 2000. Vol. 84(1). P. 163-179.

76. Bhatt, D.L. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy / D.L. Bhatt, E.J.Topol // Nature Rev. 2003. Vol. 2. P. 15-28.

77. British Heart Foundation. CHD Mortality. // British Heart Foundation Statistics Database. 2006. URL: http://www.heartstats.org.

78. Cattaneo, M. Aspirin and Clopidogrel. Efficacy, Safety, and the Issue of Drug Resistance / M. Cattaneo // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004. Vol. 24. P. 1980-1987.

79. Cattaneo, M. Laboratory detection of 'aspirin resistance': what test should we use (if any)? / M. Cattaneo // European Heart Journal. 2007. Vol. 28. P. 16731675.

80. Cattaneo, M. Resistance to antiplatelet drugs: molecular mechanisms and laboratory detection / M. Cattaneo // Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5 (Suppl. 1). P. 230-237.

81. Clappers, N. Antiplatelet treatment for coronary heart disease / N. Clappers, M.A. Brouwer, F.W.A. Verheugt // Heart. 2007. Vol. 93. P. 258-265.

82. Clarke, T.A. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 ЗА and is inhibited by atorvastatin / T.A. Clarke, L.A. Waskell // Drug Metabolism And Disposition. 2003. Vol. 31. P. 53-59.

83. Clopidogrel does not suppress blood markers of coagulation activation in aspirin-treated patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes / J.W. Eikelboom, J.I. Weitz, A. Budaj et al. // European Heart Journal. 2002. Vol. 23. P. 1771-1779.

84. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis: results of the CREST Study / P.A. Gurbel, K.P. Bliden, W. Samara et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46. P. 1827-1832.

85. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity / P.A. Gurbel, K.P. Bliden, B.L. Hiatt, C.M. O'Connor// Circulation. 2003. Vol. 107. P. 2908-2913.

86. Clopidogrel resistance and aspirin resistance a cause of coronary artery stent thrombosis? / R. Klamroth, S. Hoffmann, D. Andresen, H. Landgraf // Blood (American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts). 2004. Vol. 104. Abstract 4070.

87. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction / S. Matetzky, B. Shenkman, V. Guetta et al. // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 3171-3175.

88. Comparison of aspirin resistance in type 1 versus type 2 diabetes mellitus / S.S. Mehta, R.J. Silver, A. Aaronson et al. // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97. P. 567-570.

89. Comparison of four tests to assess inhibition of platelet function by clopidogrel in stable coronary artery disease patients / M. Lordkipanidze, C. Pharand, T.A. Nguyen et al. // European Heart Journal. 2008. Vol. 29. P. 2877-2885.

90. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance / W.C. Lau, P.A. Gurbel, P.B. Watkins et al. // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 166-171.

91. Cook, S. Early Stent Thrombosis: Past, Present, and Future / S. Cook, S. Windecker// Circulation. 2009. Vol. 119. P. 657-659.

92. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin / F. Catella-Lawson, M.P. Reilly, S.C. Kapoor et al. // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 1809-1817.

93. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to clopidogrel loading dose after coronary stent implantation / T. Geisler, E. Schaeffeler, J. Dippon et al. // Pharmacogenomics. 2008. Vol. 9. P. 1251-1259.

94. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study / J.P. Collet, J.-S.Hulot, A. Pena et al. // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 309-317.

95. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel / J.L. Mega, S.L. Close, S.D. Wiviott et al. //N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 354-362.

96. Davi, G. Platelet Activation and Atherothrombosis / G. Davi, C. Patrono // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2482-2494.

97. Davies, M.J. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995 / M.J. Davies // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 2013-2020.

98. Derry, S. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis / S. Derry, Y.K. Loke // BMJ. 2000. Vol. 321. P. 1183-1187.

99. Description of an in vitro platelet function analyzer PFA-100 / S.K. Kundu, E.J. Heilmann, R. Sio et al. // Semin. Thromb. Hemost. 1995. Vol. 21(Suppl 2). P. 106-112.

100. DiMatteo, M.R. Variations in patients' adherence to medical recommendations: a quantitative review of 50 years of research / M.R. DiMatteo // Med. Care. 2004. Vol. 42. P. 200-209.

101. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris, for the Swedish Angina Pectoris

102. Aspirin Trial (SAPAT) Group / S. Juul-Moller, N. Edvardson, B. Jahnmatz et al. //Lancet. 1992. Vol. 340. P. 1421-1425.

103. Early and Late Effects of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes. / S. Yusuf, S.R. Mehta, F. Zhao et al. // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 966-972.

104. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndroums without ST elevation / The CURE trial investigators // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 494-502.

105. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers / D. Cox, A.O. Maree, M. Dooley et al. // Stroke. 2006. Vol. 37. P. 2153-2158.

106. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI

107. CURE study / S.R. Mehta, S. Yusuf, R.J.G. Peters et al. // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 527-533.

108. Eikelboom, J.W. Combined antiplatelet and anticoagulant therapy: clinical benefits and risks / J.W. Eikelboom, J. Hirsh // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5 (Suppl. 1). P. 255-263.

109. Enhanced Shear-Induced Platelet Aggregation in Patients Who Experience Subacute Stent Thrombosis. A Case-Control Study / N. Ajzenberg, P. Aubry, M.G. Huisse et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. P. 1753-1756.

110. Epidemiological modelling of routine use of low dose aspirin for the primary prevention of coronary heart disease and stroke in those aged >70 / M.R. Nelson, D. Liew, M. Bertram, T. Vos // BMJ. 2005. Vol. 330. P. 1306-1308.

111. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke / H.C. Diener, L. Cunha, C. Forbes et al. // J. Neurol. Sci. 1996. Vol. 143. P. 1-13.

112. Falk, E. Coronary plaque disruption / E. Falk, P.K. Shah, V. Fuster // Circulation. 1995. Vol. 92. P. 657-671.

113. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. / Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. P. 129-135.

114. Fitzgerald, D.J. Aspirin and Clopidogrel Resistance / D.J. Fitzgerald, A. Maree //Hematology. 2007. Vol. 1. P. 114-120.

115. Freedman, J.E. CD40-CD40L and platelet function: beyond hemostasis / J.E. Freedman // Circ. Res. 2003. Vol. 92. P. .944-946.

116. Frequency of aspirin resistance in patients with congestive heart failure treated with antecedent aspirin / D.C. Sane, S.A. McKee, A.I. Malinin, V.L. Serebruany // Am. J. Cardiol. 2002. Vol. 90. P. 893-895.

117. Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization / J.E. Mobley, S.J. Bresee, D.C. Wortham et al. // Am. J. Cardiol. 2004. Vol. 93. P. 456^158.

118. Friend, M. Platelet responsiveness to aspirin is reduced in patients with hyperlipidaemia / M. Friend, I. Vucenik, M. Miller // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 82-83.

119. Functional and Biochemical Evaluation of Platelet Aspirin Resistance After Coronary Artery Bypass Surgery / N. Zimmermann, A. Wenk, U. Kim et al. // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 542-547.

120. Gasparyan, A.Y. The Role of Aspirin in Cardiovascular Prevention / A.Y. Gasparyan, T.Watson, G.H.Y. Lip // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51(19). P. 1829-1843.

121. Gaspoz, J.-M. Aspirin or Clopidogrel for Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Is There a Winner? / J.-M. Gaspoz, P. Moerloose // Am. J. Med. 2004. Vol. 116. P. 850-852.

122. Gordon, J.L. Extracellular ATP: effects, sources and fate / J.L. Gordon // Biochem. J. 1986. Vol. 233. P. 309-319.

123. Gralnek, I.M. Management of Acute Bleeding from a Peptic Ulcer / I.M.Gralnek, A.N.Barkun, M. Bardou // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 928-937.

124. Grotemeyer, K.H. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilotstudy including 180 post-stroke patients / K.H. Grotemeyer, H.W. Scharafinski, I.W. Husstedt // Thromb. Res. 1993. Vol. 71. P. 397-403.

125. Guidelines on platelet function testing. The British Society for Haematology BCSH Haemostasis and Thrombosis Task Force. J. Clin. Pathol. 1988. Vol. 41. P. 1322-1330.

126. Gurbel, P.A. Omeprazole: A Possible New Candidate Influencing the Antiplatelet Effect of Clopidogrel / P.A. Gurbel, W.C. Lau, U.S. Tantry // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51. 261-263.

127. Hankey, G.J. Aspirin resistance / G.J.Hankey, J.W. Eikelboom // Lancet. 2006. Vol. 367. P. 606-617.

128. Hennekens, C.H. Increasing Burden of Cardiovascular Disease. Current Knowledge and Future Directions for Research on Risk Factors / C.H. Hennekens // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1095-1102.

129. High clopidogrel loading dose during coronary stenting: effects on drug response and interindividual variability / D.J. Angiolillo, A. Fernandez-Ortiz, E. Bernardo et al. // European Heart Journal. 2004. Vol. 25. P. 1903-1910.

130. High frequency of aspirin resistance in patients with acute coronary syndrome. / G.F. Hobikoglu, T. Norgaz, H. Aksu et al. // Tohoku J. Exp. Med. 2005. Vol. 207. P. 59-64.

131. High-dose acetylsalicylic acid after cerebral infarction: a Swedish cooperative study / The Swedish Cooperative Study Group // Stroke. 1986. Vol. 18. P. 325334.

132. Hirsh, J. Comparative Benefits of Clopidogrel and Aspirin in High-Risk Patient Populations. Lessons From the CAPRIE and CURE Studies / J. Hirsh,

133. D.L. Bhatt // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. P. 2106-2110.

134. Hurlen, M. Increased platelet aggregability during exercise in patients with previous myocardial infarction. Lack of inhibition by aspirin / M. Hurlen, I. Seljeflot, H. Arnesen // Thromb. Res. 2000. Vol. 99. P. 487-494.

135. Identification of low responders to a 300-mg clopidogrel loading dose in patients undergoing coronary stenting / D.J. Angiolillo, A. Fernandez-Ortiz,

136. In vivo formation of 8-iso-prostaglandin F2-alpha and platelet activation in diabetes mellitus: effects of improved metabolic control and vitamin E supplementation / G. Davi, G. Giabattonni, A. Consoli et al. // Circulation. 1999. Vol. 99. P. 224-229.

137. Incomplete Inhibition of Thromboxane Biosynthesis by Acetylsalicylic Acid: Determinants and Effect on Cardiovascular Risk / J.W. Eikelboom, G.J. Hankey, J. Thorn et al. // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 1705-1712.

138. Increase in circulating products of lipid peroxidation (F2-isoprostanes) in smokers. Smoking as a cause of oxidative damage / J.D. Morrow, B. Frei, A.W. Longmire et al. // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. P. 1198-1203.

139. Increased platelet sensitivity to collagen in individuals resistant to low-dose aspirin / T. Kawasaki, Y. Ozeki, T. Igawa et al. // Stroke. 2000. Vol. 31. P. 591-595.

140. Increased risk of atherothrombotic events associated with cytochrome P450 3A5 polymorphism in patients taking clopidogrel / J.W. Suh, B.K. Koo, S.Y. Zhang et al. // Can. Med. Assoc. J. 2006. Vol. 174. P. 1715-1722.

141. Individual dosing of ASA prophylaxis by controlling platelet aggregation / G. Syrbe, H. Redlich, B. Weidlich et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2001. Vol. 7. P. 209-213

142. Individual variations of platelet inhibition after loading doses of clopidogrel / P. Jaremo, T.L. Lindahl, S.G. Fransson, A. Richter // J. Intern. Med. 2002. Vol. 252. P. 233-238.

143. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal anti-inflammatory drugs / T. Kurth, R.J. Glynn, A.M. Walker et al. // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 1191-1195.

144. Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long-term treated patients / F.M. Pulcinelli, P. Pignatelli, A. Celestini et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43. P. 979-984.

145. Inhibition of thrombin generation by aspirin is blunted in hypercholesterolemia / A. Szczeklik, J. Musial, A. Undas et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1996. Vol. 16. P. 948-954.

146. Inhibition of thrombin generation by simvastatin and lack of additive effects of aspirin in patients with marked hypercholesterolemia / A. Szczeklik, J. Musial, A. Undas et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol. 33. P. 1286-1293.

147. Initial Aspirin Dose and Outcome Among ST-Elevation Myocardial Infarction Patients Treated With Fibrinolytic Therapy / J.S. Berger, A. Stebbins, C.B. Granger et al. // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 192-199.

148. Inter-individual variability in response to clopidogrel in patients with coronary artery disease / A. Dziewierz, D. Dudek, G. Heba et al. // Kardiol. Pol. 2005. Vol. 62. P. 108-117.

149. Kolansky, D.M. Acute coronary syndromes: morbidity, mortality, and pharmacoeconomic burden / D.M. Kolansky //Am. J. Manag. Care. 2009. Vol. 15. P. S36-S41.

150. Krasopoulos, G. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis / G. Krasopoulos, S.J. Brister, W.S. Beattie, M.RJBuchanan // BMJ. 2008. Vol. 336. P. 195-198.

151. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin? / G. Cotter, E. Shemesh, M. Zehavi et al. // Am. Heart. J. 2004. Vol. 147. P. 293-300.

152. Lack of effect of enteric coating on aspirin-induced inhibition of platelet aggregation in healthy volunteers / J. Karha, V. Rajagopal, K. Kottke-Marchant, D.L. Bhatt // Am. Heart J. 2006. Vol. 151(5). P. 976.

153. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use / K.C. Lai, S.K. Lam, K.M. Chu et al. // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 2033-2038.

154. Libby, P. Molecular bases of the acute coronary syndromes / P. Libby // Circulation. 1995. Vol. 91. P. 2844-2850.

155. Limited early antiplatelet effect of 300 mg clopidogrel in patients with aspirin therapy undergoing percutaneous coronary interventions / A. Lepantalo, K.S. Virtanen, J. Heikkila et al. // European Heart Journal. 2004. Vol. 25. P. 4768-4783.

156. Lipophilic statins interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on platelet function a flow cytometry study / H. Neubauer, B. Gunesdogan, C. Hanefeld et al. // European Heart Journal. 2003. Vol. 24. P. 1744-1749.

157. Loading with 600 mg clopidogrel in patients with coronary artery disease with and without chronic clopidogrel therapy / A. Kastrati, N. Beckerath, A. Joost et al. // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 1916 -1919.

158. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation / T. Geisler, H. Langer, M. Wydymus et al. // European Heart Journal. 2006. Vol. 27. P. 2420-2425.

159. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomised controlled trial / D.W. Taylor, H.J.M. Barnett, G.G. Ferguson et al. // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2179-2184.

160. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture / P.R. Moreno, E. Falk, I.F. Palacios et al. // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 775-778.

161. Makaryus, A.N. Aspirin Resistance, an Emerging, Often Overlooked, Factor in the Management of Patients with Coronary Artery Disease / A.N. Makaryus // Clin. Cardiol. 2006. Vol. 29. P. 144-148.

162. Martin, C.P. Aspirin Resistance: An Evaluation of Current Evidence and Measurement Methods / C.P. Martin, R.L.Talbert // Pharmacotherapy. 2005. Vol. 25(7). P. 942-953.

163. Mason, P.J. Aspirin Resistance and Atherothrombotic Disease / P.J. Mason, A.K. Jacobs, J.E. Freedman // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46. P. 986 -993.

164. Measuring antiplatelet drug effects in the laboratory / P. Harrison, A.L. Frelinger III, M.I. Furman, A.D. Michelson // Thrombosis Research. 2007. Vol. 120. P. 323-336.

165. Michelson, A.D. Platelet Function Testing in Cardiovascular Diseases / A.D. Michelson // Circulation. 2004. Vol. 110. P. e489-e493.

166. Michelson, A.D. Resistance to antiplatelet drugs / A.D. Michelson, A.L. Frelinger, M.I. Furman // European Heart Journal. 2006. Vol. 8. P. G53-G58.

167. Mohler III, E.R. Atherothrombosis — Wave Goodbye to Combined Anticoagulation and Antiplatelet Therapy? / E.R.Mohler III // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357(3). P. 293-296.

168. Monitoring of aspirin (ASA) pharmacodynamics with the platelet function analyzer PFA-100 / M. Homoncik, B. Jilma, N. Hergovich et al. // Thromb. Haemost. 2000. Vol. 82. P. 316-321.

169. Murray, C.J. Global mortality, disability, and contribution of risk factors: global burden of disease study / C.J. Murray, A.D. Lopez // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 1436-1442.

170. Namazy, J.A. Sensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs / J.A. Namazy, R.A. Simon // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. 2002. Vol. 89. P. 542-550.

171. Neumann, J.-F. Antiplatelet strategies in patients undergoing interventions with acute coronary syndrome: introduction / J.-F. Neumann // European Heart Journal. 2008. Vol. 10 (Supplement I). P. 12-13.

172. Nguyen, T.A. Resistance to clopidogrel: A review of the evidence / T.A. Nguyen, J.G. Diodati, C. Pharand // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. P.1157-1164.

173. Nowak, G. From Aspirin to Aspirin Resistance — History, Biochemical Background, Diagnostics and Clinical Relevance / G. Nowak // Transfusion Medicine and Hemotherapy. 2007. Vol. 34. P. 413-419.

174. O'Donoghue, M. Clopidogrel Response Variability and Future Therapies: Clopidogrel: Does One Size Fit All? / M. O'Donoghue, S.D. Wiviott // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 600-606.

175. Oxidative stress-induced isoprostane formation may contribute to aspirin resistance in platelets / A. Csiszar, G. Stef, P. Pacher, Z. Ungvari // Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 2002. Vol. 66. P. 557558.

176. P2Y12 H2 Haplotype is associated with peripheral arterial disease: a case-control study / P. Fontana, P. Gaussem, M. Aiach et al. // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 2971-2973.

177. Paniccia, R. Different methodologies for evaluating the effect of clopidogrel on platelet function in high-risk coronary artery disease patients / R. Paniccia, E. Antonucci, A.M. Gori // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5. P. 1839-1847.

178. Patrono, C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-outs / C. Patrono // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1. P. 1710 -1713.

179. Patrono, C. Pharmacology of antiplatelet agents /In: Loscalzo J., Schafer A.I., editors. Thrombosis and Hemorrhage. // Baltimore: William & Wilkins, 1998. P. 173-193.

180. Patrono, С. Aspirin: Promise and Resistance in the New Millennium / C. Patrono, B. Rocca // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008. Vol. 28. S. 25.

181. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction / P.A. Merlini, K.A. Bauer, L. Oltrona et al. // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 61-68.

182. Platelet Function Monitoring in Patients With Coronary Artery Disease / P.A. Gurbel, R.C. Becker, K.G. Mann et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50. P. 1822-1834.

183. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment / D.J. Angiolillo, A. Fernandez-Ortiz, E. Bernardo et al. // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 24302435.

184. Platelet GP Ilia P1(A) polymorphisms display different sensitivities to agonists / A.D. Michelson, M.I. Furman, Goldschmidt- P. Clermont et al. // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 1013-1018.

185. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis / D. Sibbing, S. Braun, T. Morath et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 10. P. 849-856.

186. Platelet reactivity in patients and recurrent events post-stenting: results of the PREPARE POSTSTENTING study / P.A. Gurbel, K.P. Bliden, K. Guyer et al. // J Am Coll Cardiol. 2005. Vol. 46. P. 1820-1826.

187. Platelet-Active Drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects / C. Patrono, B. Coller, J.E. Dalen et al. // Chest. 2001. Vol. 119. P. 39S-63S.

188. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / C. Patrono, B. Coller, G.A. FitzGerald et al. // Chest. 2004. Vol. 126. P. 234S-264S

189. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories / P.W. Wilson, R.B. DAgostino, D. Levy et al. // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1837-1847.

190. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement /1. Muller, F. Besta, C. Schulz et al. // Thromb. Haemost. 2003. Vol. 89. P. 783-787.

191. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease / P.A. Gum, K. Kottke-Marchant, E.D. Poggio et al. // Am. J. Cardiol. 2001. Vol. 88. P. 230-235.

192. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina / H.D. Lewis, J.W. Davis, D.G. Archibald et al. // N. Engl. J. Med. 1983. Vol. 309. P. 396^103.

193. Pulcinelli, F.M. More on: aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. Proposal for a Laboratory Test Guiding Algorithm /F.M. Pulcinelli, S . Riondino // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4. P. 485-487.

194. Quinn, M. Common variations in platelet glycoproteins: pharmacogenomic implications / M. Quinn, E.J. Topol // Pharmacogenomics. 2001. Vol. 2. S 341-352.

195. Ramanuja, S. Approach to "Aspirin Allergy" in Cardiovascular Patients / S. Ramanuja, J.A. Breall, V.G. Kalaria // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 1-4.

196. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors / R. Peto, R. Gray, R. Collins et al. // BMJ. 1988. Vol. 926. P. 313-316.

197. Resistance to aspirin in vitro at rest and during exercise in patients with angiographically proven coronary artery disease / L. Christiaens, L. Macchi, D. Herpin et al. // Thrombosis research. 2003. Vol. 108. P. 115-119.

198. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate / L. Macchi, L. Christiaens, S. Brabant et al. // Thrombosis research. 2002. Vol. 107. P. 45-49.

199. Resistance to aspirin is increased by ST-elevation myocardial infarction and correlates with adenosine diphosphate levels / C. Borna, E. Lazarowski, C. Heusden et al. // Thrombosis Journal. 2005. Vol. 3. P. 10-18.

200. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease / The RISC Group // Lancet. 1990. Vol. 336. P. 827- 830.

201. Roderick, P.J. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials / P.J. Roderick, H.C. Wilkes, T.W. Meade // Br. J. Clin. Pharmacol. 1993. Vol. 35. P. 219 -226.

202. Ross, R. Atherosclerosis—an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 115-126.

203. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts) / R. Ross, J.A. Glomset // N. Engl. J. Med. 1976. Vol. 295. P. 369 -377.

204. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis (second of two parts) / R. Ross, J.A. Glomset // N. Engl. J. Med. 1976; Vol. 295. P. 420-425.

205. Semantic Complexity and Aspirin Resistance. / C.H. Hennekens, K. Schror, S. Weisman, G.A. FitzGerald // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 1706-1708.

206. Singh, S. Aspirin Resistance: Myth or Reality? / S. Singh, S.S. Kothari, V.K. Bahl // Indian Heart J. 2003. Vol. 55. P. 217-222.

207. Smulders, Y.M. New cardiovascular risk determinants do exist and are clinically useful / Y.M. Smulders, A. Thijs, J.W. Twisk // European Heart Journal. 2008. Vol. 29. P. 436^140.

208. Standardization of light transmittance aggregometry for monitoring antiplatelet therapy: an adjustment for platelet count is not necessary / B. Linnemann, J. Schwonberg, H. Mani et al. // J. Thromb. Haemost. 2008. Vol. 6. P. 677683.

209. Statins do not affect platelet inhibition with clopidogrel during coronary stenting / V.L. Serebruany, A.I. Malinin, K.P. Callahan et al. // Atherosclerosis. 2001. Vol. 159. P. 239-241.

210. Stent Thrombosis Is Associated With an Impaired Response to Antiplatelet Therapy / P. Wenaweser, J. Dorffler-Melly, K. Imboden et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. P. 1748 -1752.

211. Structure and stereochemistry of the active metabolite of clopidogrel / J.M. Pereillo, M. Maftouh, A. Andrieu et al. // Drug Metabolism And Disposition. 2002. Vol. 30. P. 1288-1295.

212. Swedish Aspirin Low-dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events / The SALT Collaborative Group // Lancet. 1991. Vol. 338. P. 1345-1349.

213. Szczeklik, A. Aspirininduced asthma: advances in pathogenesis and management / A. Szczeklik, D.D. Stevenson // J. Allergy. Clin. Immunol. 1999. Vol. 104. P. 5-13.

214. The antithrombotic profile of aspirin. Aspirin resistance or simply failure? / R. Altman, H.L. Luciardi, J. Muntaner, R.N. Herrera // Thrombosis Journal. 2004. Vol. 2. P. 1-8.

215. The Aspirin Myocardial Infarction Study: final results / The Aspirin Myocardial Infarction Study Research Group // Circulation. 1980. Vol. 62(suppl V). V-79-V-84.

216. The International Stroke Trial (1ST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischaemic stroke / International Stroke Trial Collaborative Group // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 1569-1581.

217. The human CYP3A subfamily: practical considerations / S.A. Wrighton, E.G. Schuetz, K.E. Thummel et al. // Drug. Metab. Rev. 2000. Vol. 32. P. 339-361.

218. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V. Fuster, L. Badimon, J.J. Badimon, J.H. Chesebro // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. P. 242-250.

219. Towards a definition of aspirin resistance: a typological approach / A.A. Weber, B. Przytulski, A. Schanz et al. // Platelets. 2002. Vol. 13. P. 37^0.

220. Triple Versus Dual Antiplatelet Therapy After Coronary Stenting Impact on Stent Thrombosis / S.W. Lee, S.W. Park, M.K. Hong et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46. P. 1833-1837.

221. Triple Versus Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention / K.Y. Chen, S.W. Rha, Y.J. Li et al. // Circulation. 2009. Vol. 119. P. 3207-3214.

222. Unal B. Small changes in United Kingdom cardiovascular risk factors could halve coronary heart disease mortality / B. Unal, J.A. Critchley, S. Capewell // J. Clin. Epidemiol. 2005. Vol 58. P. 733-740.

223. United Kingdom Transient Ischaemic Attack (UK-TIA) aspirin trial: interim results / UK-TIA Study Group // BMJ. 1988. Vol. 296. P. 316-320.

224. Variability in Platelet Responsiveness to Clopidogrel Among 544 Individuals / V.L. Serebruany, S.R. Steinhubl, P.B. Berger et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. P. 246-251.

225. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty / M.R. Mueller, A. Salat, P. Stangl et al. // Thromb. Haemost. 1997. Vol. 78. P. 1003-1007.

226. Verstuyft, С. Personalized Medicifie and Antiplatelet Therapy: Ready for Prime Time? / C. Verstuyft, T. Simon; R.B. Kim // European Heart Journal. 2009. Vol. 30(16). P. 1943-1963.

227. Wang, Th.H. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity / Th.H. Wang, D.L. Bhatt, E.J. Topol // European Heart Journal. 2006. Vol. 27. P. 647-654.

228. Williams, K.J. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis / K.J. Williams, I. Tabas // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1995. Vol. 15. P. 551-561.

229. Wiper, A.J. Stent thrombosis: Consider also low response to antiplatelets / A.J. Wiper, D.H. Roberts // BMJ. 2007. Vol. 334. P.57-60.

230. Wiviott, S.D. Clopidogrel Resistance: A New Chapter in a Fast-Moving Story / S.D. Wiviott, E.M. Antman // Circulation. 2004. Vol.109. P. 3064-3067.

231. Zafiris, J.H. Atherosclerosis, thrombosis, and inflammatory risk factors, from history and the laboratory to real life / J.H. Zafiris // European Heart Journal. 2005. Vol. 26. P. 317-318.