Ранняя клинико-лабораторная диагностика сепсиса при тяжелой сочетанной травме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат медицинских наук Пугачев, Станислав Валерьевич

• Пугачев, Станислав Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пугачев, Станислав Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные представления о развитии системного воспалительного ответа и гнойно-септических осложнений при тяжелой травме.

1.2 Современные представления о взаимодействии системы гемостаза и системного воспалительного ответа.

1.2.1. Влияние системного воспаления на активацию коагуляции.

1.2.2. Влияние системы гемостаза на активность воспаления.

1.3 Патогенез ДВС крови при тяжелой травме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. е 2.1 Характеристика клинических наблюдений.

2.2 Методы обследования пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

2.2.1 Методы исследования системы гемостаза у больных с тяжелой сочетанной травмой.

2.2.2 Методы диагностики системного воспалительного ответа и гнойно-септических осложнений у больных с тяжелой сочетанной травмой.

2.2.3 Формирование групп для основного исследования.

2.2.4 Методы статистического исследования.

2.3 Интенсивная терапия пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Оценка эффективности критериев СВО по R. Bone у пострадавших с ТСТ.

3.2 Исследование параметров системы гемостаза у пострадавших с ТСТ

3.3 Критерии инфекционного системного воспалительного ответа у пострадавших с ТСТ.

3.4 Диагностическая значимость критериев инфекционного системного воспалительного ответа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя клинико-лабораторная диагностика сепсиса при тяжелой сочетанной травме»

Актуальность темы. Тяжелая травма как ведущая причина летального исхода и инвалидизации среди лиц трудоспособного возраста остается серьезной медико-социальной проблемой [Гуманенко Е. К. с соавт., 2008; Кузин A.A. с соавт., 2010; Consunji RJ. et al., 2011]. В настоящее время на долю тяжелой сочетанной травмы (ТСТ) приходится до 60 % - 70 % всех травматических повреждений, при этом летальность варьирует от 30 % до 85 % [Ярошецкий А.И. с соавт., 2007]. Во многом это обусловлено такими принципиальными отличиями ТСТ от изолированных повреждений, как масштаб разрушения тканей, объем и длительность кровотечения, тяжесть и продолжительность течения травматического шока (ТШ) [Габдулхаков P.M. с соавт., 2009], развитие которого вызывает тканевую ишемию с

1 * ' ' * , , » I ' I последующей реперфузией. В раннем посттравматическом периоде это приводит к развитию системного воспалительного ответа (СВО), клинически выражающегося в повреждении эндотелия, коагулопатии и остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) [Levi М. et al., 2004; Weiss М. et al., 2009].

В клинической картине тяжелых сочетанных повреждений в сроки свыше 3 суток превалируют гнойно-септические осложнения и органная дисфункция, которые и определяют летальность в позднем посттравматическом периоде [Розанов В.Е. с соавт., 2009; Кузин A.A. с соавт., 2010; Castelli G.P. et al., 2009]. Ранняя диагностика сепсиса у пострадавших с тяжелой травмой и своевременно начатая его интенсивная терапия существенно снижают летальность у больных с тяжелой травмой [Menges Т., 2008; Федосова Н.Ф. с соавт., 2010].

Общепринятыми диагностическими критериями сепсиса являются наличие у пациента не менее 2 из 4 признаков системного воспалительного ответа по R. С. Bone и инфекционного очага [Bone R.C. et al., 1992]. В то же время известно, что при тяжелой травме СВО развивается с первых часов посттравматического периода параллельно с травматическим шоком [Гусев Е.Ю. с соавт., 2006; Ñamas R. С et al., 2009; Cohen M.J. et al., 2009; De Haan J.J. et al., 2009; Zhang Q. et al., 2010]. А критерии, рекомендованные для диагностики сепсиса на фоне травматического шока и неинфекционного СВО, становятся низкоспецифичными, а значит и малоинформативными [Егиазарян М.И. с соавт., 2011; Huifang Z. et al., 2012]. Микробиологическое исследование биосред остается «золотым стандартом» диагностики гнойно-септических осложнений, однако, с учетом сроков исполнения, не может использоваться в качестве раннего критерия сепсиса [Rowther F. В. et al., 2009].

Информация о разработке и изучении новых маркеров сепсиса у больных с тяжелой травмой продолжает накапливаться: интерлейкин-6, полимеразная цепная реакция (эубактериальный тест) и др., но четких рекомендаций для их использования на сегодняшний день нет [Мороз В.В. с соавт., 2008; Савельев B.C. с соавт., - 2010]. Диагностика эндотоксемии, основанная на применении лизата амебоцитов мечехвоста также неоднозначно коррелирует с развитием септических проявлений [Marshall К., 2012].

Известно, что инфекционный системный воспалительный ответ протекает на фоне диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови, которое является одной из основных причин органной дисфункции [Агаджанян В.В. с соавт., 2005; Устьянцева И.М. с соавт., 2008; Кузьмин М.А. с соавт., 2011; Gando S. et al., 2008; Rittirsch D. et al., 2008]. Современная концепция системного воспалительного ответа включает в себя и реакцию гемостаза, что позволяет рассматривать коагуляционные изменения в качестве маркеров СВО [Гусев Е.Ю. с соавт., 2006; Кузьмин М.А. с соавт., 2011; Delvaeye М. et al., 2009]. Тем не менее, несмотря на достаточно большое количество данных о взаимодействии компонентов гемостаза, цитокинов, комплемента и эндотелия в течении СВО, возможности использования лабораторных показателей системы гемостаза в качестве маркеров развития сепсиса у больных с тяжелой сочетанной травмой остаются малоизученными [Рагимов А.А с соавт., 2007; БЬаг В. Н. е1 а1., 2009].

Совокупность вышеприведенных обстоятельств определяет актуальность исследования, а именно оценку эффективности лабораторных параметров системы гемостаза в качестве маркеров системного воспалительного ответа у пострадавших с ТСТ.

Цель исследования. Разработать и научно обосновать критерии ранней диагностики сепсиса у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ информативности общепринятых клинико-лабораторных показателей, характеризующих развитие инфекционного системного воспалительного ответа у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

2. Оценить изменения лабораторных показателей гемостаза у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой при развитии инфекционного и неинфекционного системного воспалительного ответа.

3. Оценить эффективность исследуемых лабораторных показателей в качестве ранних критериев диагностики сепсиса при тяжелой сочетанной травме.

4. Разработать алгоритм ранней диагностики сепсиса у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

Научная новизна. Установлено, что общепринятые критерии системного воспалительного ответа (частота сердечных сокращений > 90 в мин, парциальное давление углекислого газа в артериальной крови < 32 мм рт. ст., лейкоцитоз > 12x109/л, гипертермия > 38°С) для диагностики сепсиса при тяжелой сочетанной травме малоинформативны ввиду их низкой чувствительности и специфичности, что обусловлено течением травматического шока и неинфекционного системного воспалительного ответа в раннем посттравматическом периоде.

Впервые выявлено, что у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой при развитии неинфекционного системного воспалительного ответа, показатели его характеризующие регрессируют к третьим суткам посттравматического периода, в то время как при развитии инфекционного системного воспалительного ответа продолжают усугубляться.

Доказано, что увеличение концентрации РФМК более 14 мг/дл, СРВ более 120 мг/л, увеличение количества незрелых форм нейтрофилов более 10% и тромбоцитопения менее 140х109/л являются ранними маркерами сепсиса у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой уже с третьих суток посттравматического периода.

На основании установленных закономерностей течения СВО впервые разработан алгоритм ранней диагностики сепсиса у пострадавших с ТСТ.

Практическая значимость. Разработан алгоритм, позволяющий своевременно осуществлять диагностику инфекционного системного воспалительного ответа у пострадавших с ТСТ, начиная с третьих суток посттравматического периода при отсутствии клинических проявлений инфекционных осложнений.

Разработанный алгоритм диагностики инфекционного СВО у больных с ТСТ позволяет своевременно проводить специфическую терапию сепсиса.

Установленные изменения лабораторных показателей углубляют научные представления о механизмах развития сепсиса при ТСТ.

Положения, выносимые на защиту

1. У пострадавших с ТСТ при развитии травматического шока общепринятые критерии диагностики СВО малоэффективны, так как обладают низкой специфичностью.

2. Нарушения в системе гемостаза (снижение количества тромбоцитов, увеличение концентрации РФМК) при ТСТ без развития сепсиса регрессируют к третьим суткам посттравматического периода, в то время как при развитии инфекционного СВО эти показатели продолжают усугубляться, что позволяет использовать их в качестве ранних диагностических критериев развития сепсиса при ТСТ.

3. Увеличение концентрации РФМК более 14 мг/дл, СРБ более 120 мг/л, количества незрелых форм нейтрофилов более 10% и уменьшение количества тромбоцитов в крови менее 140x10%, начиная с третьих суток посттравматического периода, свидетельствует о развитии инфекционного СВО.

4. Разработанный алгоритм ранней диагностики сепсиса при ТСТ позволяет своевременно начать антибактериальную терапию гнойно-септических осложнений.

Связь с научной работой ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Диссертация является фрагментом №12 комплексной темы «Критические технологии реанимационной и интенсивной терапии агрессивного и постагрессивного периодов» (№ 0120.0 506555 от 2005.07.12).

Апробация. Результаты работы доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов (Кемерово, 2010), областной научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов (Новокузнецк, 2011), научно-практической конференции «Молодой ученый Кузбасса» (Кемерово, 2011), 13-й Всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях», посвященной 75-летию НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского (Москва, 2011), областной научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов (Кемерово, 2012). Обсуждение диссертационной работы в организации, где она выполнялась, проводилось на совместном заседании кафедры травматологии, ортопедии, военно-полевой хирургии, восстановительного лечения, анестезиологии и реаниматологии, кафедры биохимии, кафедры патофизиологии Кемеровской государственной медицинской академии и лаборатории критических состояний Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений реанимации Городской клинической больницы № 3 им. М.А. Подгорбунского (г. Кемерово) и Городской клинической больницы №11 (г. Кемерово). Основные результаты и положения диссертации включены в учебный процесс кафедры травматологии, ортопедии, военно-полевой хирургии, восстановительного лечения, анестезиологии и реаниматологии Кемеровской государственной медицинской академии,

11 изданы методические рекомендации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 статьи - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России для публикации основных результатов исследования.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Содержит 11 таблиц и 21 рисунок. Библиография включает 127 источников литературы, из них 38 отечественных и 89 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Пугачев, Станислав Валерьевич

ВЫВОДЫ

1. У пострадавших с тяжелой сочетанной травмой, частота сердечных сокращений, парциальное давление углекислого газа в артериальной крови, лейкоцитоз, температурная реакция организма в качестве диагностических критериев инфекционного системного воспалительного ответа малоинформативны. Наибольшей диагностической ценностью обладают увеличение концентрации С-реактивного белка более 120 мг/л (чувствительность 84%, специфичность 69%) и количество незрелых форм нейтрофилов в крови более 10% (чувствительность 74%, специфичность 55%).

2. При развитии неинфекционного системного воспалительного ответа у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой нарушения гемостаза носят абортивный характер, нормализуясь к третьим' суткам, посттравматического периода. При развитии инфекционного системного воспалительного ответа, нарушения в системе гемостаза продолжают усугубляться, что проявляется значительным увеличением концентрации РФМК в крови более 14 мг/дл, как одного из маркеров ДВС крови и уменьшением количества тромбоцитов менее 140><109/л.

3. Концентрация РФМК при ТСТ в качестве раннего диагностического критерия развития сепсиса обладает чувствительностью 80% и специфичностью 58%, уменьшение количества тромбоцитов - 78% и 73%, соответственно, что характеризует эти показатели как эффективные критерии ранней диагностики сепсиса при тяжелой сочетанной травме. Для других показателей гемостаза площадь под кривой операционных характеристик составила менее 0,5, что не позволяет использовать их в качестве диагностических критериев сепсиса при ТСТ. Увеличение концентрации РФМК более 14 мг/дл, СРБ более 120 мг/л, увеличение количества незрелых форм нейтрофилов более 10 % и тромбоцитопения менее 140x109/л эффективно характеризуют развитие инфекционного системного воспалительного ответа у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой уже с третьих суток посттравматического периода.

4. На основании установленных закономерностей течения СВО разработан алгоритм ранней диагностики сепсиса, который позволяет своевременно начать или скорректировать антибактериальную терапию у пострадавших с ТСТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При поступлении в ОРИТ пострадавшего с тяжелой сочетанной травмой в комплексе стандартного мониторинга необходимо ежедневно определять концентрацию СРБ, РФМК, количество тромбоцитов и незрелых форм нейтрофилов в крови. Уменьшение количества тромбоцитов ниже 140х109/л и повышение концентрации РФМК выше 14 мг/дл, увеличение количества незрелых форм нейтрофилов более 10% в совокупности с увеличением концентрации СРБ более 120 мг/л в крови начиная с третьих суток посттравматического периода, свидетельствуют о развитии сепсиса.

Алгоритм ранней диагностики сепсиса при ТСТ представлен на

Рисунок21- Алгоритм ранней диагностики сепсиса при ТСТ (* критерии R. Bone или М. Levy)

До третьих суток посттравматического периода назначение антибиотикопрофилактики у пострадавших с ТСТ решается в индивидуальном порядке, в то время как начиная с третьих суток, при наличии признаков инфекционного СВО, показано проведение микробиологического исследования и назначения антибиотиков широкого спектра действия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пугачев, Станислав Валерьевич, 2012 год

1. Абдоминальная хирургическая инфекция (классификация, диагностика, антимикробная терапия). Российские национальные рекомендации. М. : ООО «БОРГЕС», 2011. - 98 с.

2. Агаджанян, В. В. Септические осложнения при политравме / В. В. Агаджанян // Политравма. 2006. - № 3. - С. 5-17.

3. Аджамов, Б. М. Роль прокальцитонина в определении вида возбудителя инфекционного процесса / Б. М. Аджамов // Инфекции в хирургии. 2010. - № 3. - С. 5-8.

4. Власенко, А. В. Анализ причин летальности пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в отделении реанимации многопрофильного стационара / А. В. Власенко, О. Р. Добрушина, В. Н. Яковлев // Общая реаниматология. 2009. - Т. V, № 6. - С. 31-35.

5. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. М. : Практика, 1999. - 459 с.

6. Гуманенко, Е. К. Политравма : травматическая болезнь, дисфункция иммунной системы, современная стратегия лечения / Е. К. Гуманенко, В. К. Козлов. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 608 с.

7. Гусев, Е. Ю. Системное воспаление синдром или нечто большее / Е. Ю. Гусев, Л. Н. Юрченко // Вестник интенсивной терапии. - 2008. - № 2. - С. 3-8.

8. Диагностические и прогностические возможности прокальцитонина м С-реактивного белка при различных инфекционно-воспалительных процессах у детей / Е. В. Гиматдинова, Р. М. Хайруллина,

9. М. И. Гарипова и др. // Фундаментальные исследования. 2011. - № 10. - С. 280-282.

10. Егиазарян, М. И. Сравнение диагностической информативности современных классификаций сепсиса / М. И. Егиазарян, Г. Р. Акопян, Л. А. Мусеян // Вестник интенсивной терапии. 2011. - № 2. - С. 7-12.

11. Заболотских, И. Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза / И. Б. Заболотских, С. В. Синьков, С. А. Шапошников. -М. : Практическая медицина, 2008. 333 с.

12. Иммунологические механизмы развития хирургических инфекционных осложнений у пострадавших с сочетанной травмой / В. Е. Розанов, В. А. Шафалинов, А. И. Болотников и др. // Инфекции в хирургии. -2009.-Т. 7, №4.-С. 22-24.

13. Интегральные системы в оценке прогноза тяжелой политравмы /1. И ' » I

14. А. И. Ярошецкий, Д. Н. Проценко, О. В. Игнатенко и др. // Журнал интенсивной терапии. 2007. - № 1. - С. 15-24.

15. Инфузионно-трансфузионная терапия в клинической медицине : рук. для врачей / В. В. Баландин, Г. М. Галстян, Е. С. Горобец и др.; под ред.

16. Б. Р. Гельфанда. М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. - С. 163-173.

17. Критические состояния: качественные уровни системной воспалительной реакции / Е. Ю. Гусев, Л. Н. Юрченко, Н. В. Зотова и др. // Журнал интенсивная терапия. 2006. - № 1. - С. 4-9.

18. Лебедев, Н. В. Объективная оценка тяжести механической травмы : рук. для ординаторов, врачей-хирургов, травматологов, реаниматологов / Н. В. Лебедев, В. И. Малярчук. М. : Издательство РУДН, 2005.-76 с.

19. Левит, Д. А. Острое катаболическое состояние при синдроме системного воспалительного ответа различной этиологии. Попытка клинического анализа / Д. А. Левит, И. Н. Лейдерман // Вестник интенсивнойтерапии. 2006. - № 2. - С. 9-14.

20. Нарушения в системе гемостаза у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком / М. А. Кузьмин, Д. А. Типисев, Д. С. Цветков и др. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2011.-№3.-С. 28-41.

21. Некоторые характеристики возбудителей инфекционного процесса и уровень прокальцитонина в крови / С. А. Шляпников, Б. М. Аджамов, Н. Р. Насер и др. // Инфекции в хирургии. 2010. - Т. 8, № 4. - С. 81-84.

22. Новые аспекты развития системной воспалительной реакции после аортокоронарного шунтирования / В. В. Мороз, А. Б. Салмина, А. А. Фурсов и др. // Общая реаниматология. 2008. - Т. IV, № 6. - С. 5-8.

23. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. М. : Ярославский печатный двор, 2009. - 90I

24. Патогенетические механизмы сепсиса (на модели некротизирующего фасциита и тяжелого панкреатита) / М. В. Гринев, Б. Б. Бромберг, В. Ф. Киричук и др. // Инфекции в хирургии. 2011. - Т. 9, № 1. -С. 20-23.

25. Поздеев, О. К. Медицинская микробиология / под ред. акад. РАМН В. И. Покровского. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 768 с.

26. Политравма. Септические осложнения / В. В. Агаджанян, И. М. Устьянцева, А. А. Пронских и др. Новосибирск : Наука, 2005. - 395 с.

27. Профилактика инфекционных осложнений у пострадавших с политравмой при многоэтапном лечении переломов длинных костей конечностей / И. М. Самохвалов, В. Н. Ганин, М. Б. Борисов и др. // Инфекции в хирургии. 2011. - Т. 9, № 3. - С. 20-23.

28. Рагимов, А. А. Синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови / А. А. Рагимов, JI. А. Алексеева. М. : Практическая медицина, 2007. - 128 с.

29. Реография в клинической практике : справочное пособие. СПб. : ЗАО «Диамант», 1998. - 27 с.

30. Ронко, К. Эндотоксемия и эндотоксический шок. Патогенез. Лечение / К. Ронко, П. Пиччинни, Г. М. Рознер. М. : Издатель И. В. Балабанов, 2012.-132 с.

31. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика : практ. рук. М. : Издательство НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2004.130 с.

32. Сепсис : классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение : практ. рук. / под ред. В. С. Савельева, Б. Р. Гельфанда. М. : Медицинское информационное агентство, 2010.-352 с.

33. Сизова, Т. М. Статистика : учеб. пособие / Т. М. Сизова. СПб. : СПб ГУИТМО, 2005. - 80 с.

34. Соколов, В. А. Множественные и сочетанные травмы / В. А. Соколов. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 512 с.

35. Устьянцева, И. М. С-реактивный белок как маркер тяжести синдрома системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии / И. М. Устьянцева, О. И. Хохлова, О. В. Петухова // Политравма. -2008. -№ 3. С. 12-15.

36. Факторы риска летального исхода при политравме / Р. М.

37. Габдулхаков, М. В. Тимербулатов и др. // Инфекции в хирургии. 2009. - Т. 7, № 2. - С. 55-58.

38. Федосова, Н. Ф. Новые подходы к анализу инфекционных послеоперационных и посттравматических осложнений / Н. Ф. Федосова, К.

39. B. Лядов, Г. А. Осипов // Инфекции в хирургии. 2010. - Т. 8, № 2. - С. 5662.

40. Activated partial thromboplastin time waveform analysis : A new tool to detect infection / N. Chopin, B. Floccard, F. Sobas et. al. // Crit. Care Med.2006.-№ 34. P. 1654-1660.

41. Activated protein С mediates novel lung endothelial barrier enhancement: role of sphingosine 1-phosphate receptor transactivation / J. H. Finigan, S. M. Dudek, P. A. Singleton et al. // J. Biol. Chem. 2005. - № 280. - P. 17286-17293.

42. Acute Care Surgery and Trauma: Evidence Based Practice / S. M. Cohn (ed.). London. : Informa, 2009. - 396 p.

43. Acute inflammation is exacerbated in mice genetically predisposed to a severe protein С deficiency / A. J. Lay, D. Donahue, M. J. Tsai et al. // Blood.2007.-№ 109.-P. 1984-1991.

44. Acute inflammatory response in trauma/hemorrhage and traumatic brain injury: current state and emerging prospects / R. Namas, A. Ghuma, L. Hermus et al. // Libian J. of medicine. 2009. - Vol. 4, № 3. - P. 97-103.

45. Acute traumatic coagulopathy: initiated by hypoperfusion : modulatedthrough the protein C pathway? / K. Brohi, M. J. Cohen, M. T. Ganter et al. // Ann. Surg. 2007. - № 245. - P. 812-818.

46. Adultpopulation incidence of severe sepsis in Australia and New Zealand intensive care units / S. Finfer, R. Bellomo, J. Lipman et al. // Intensive Care Med. 2004. - № 30. - P. 589-596.

47. A major trauma centre is a specialty hospital not a hospital of specialties / R. A. Davenport, N. Tai, A. West et al // Br. J. Surg. 2010. - № 97. -P. 109-117.

48. Angiopoietin-2, marker and mediator of endothelial acivation with prognostic significance early after trauma / M. T. Ganter, M. Cohen, K. Brohi et al: // Ann. Surg. 2008. - № 247. - P. 320-326.

49. Antithrombin III in critically ill patients: systematic review with metaanalysis and trial sequential analysis / A. Afshari, J. Wetterslev, J. Brok et al. // BMJ. -2007. Vol. 335, № 7632. - P. 1248-1251.

50. Antithrombin reduces ischemia/reperfusion- induced renal injury in rats by inhibiting leukocyte activation through promotion of prostacyclin production / A. Mizutani, K. Okajima, M. Uchiba et al. // Blood 2003. - № 101. - P. 3029-3036.

51. A profile of deaths among trauma patients in a university hospital: The Philippine experience / R. J. Consunji, J. P. E. S. Marinas, J. R. A. Maddumba et al. // J. Inj. Violence Res. 2011. - Vol. 3, № 2. - P. 85-89.

52. Assessing effectiveness of a mature trauma system : Association of trauma center presence with lower injury mortality rate / L. Papa, B. Langland

53. Orban, C. Kallenborn et al. // J. Trauma. 2006. - № 61. - P. 261-267.

54. Blood transfusion in critically injured patients : A prospective study /

55. E. Beale, J. Zhu, L. Chan et al. // Injury. 2006. - № 37. - P. 455-465.

56. Brochner, A. C. Pathophysiology of the systemic inflammatory response after major accidental trauma / A. C. Brochner, P. Toft // Scand. J. Trauma Resusc. Emerg. Med. 2009. - Vol. 17, № 43. pubmed.

57. Brohi, K. Diagnosis and management of coagulopathy after major trauma / Brohi, K. // Br. J. Surg. 2009. - № 96. - P. 963-964.

58. Chu, A. J. Tissue Factor, Blood Coagulation, and Beyond: An Overview / A. J. Chu // Int. J. Inflam. 2011. pubmed.

59. Cinel, I. Molecular biology of inflammation and sepsis /1. Cinel, S. M. Opal // Crit. Care Med. 2009. - № 37. - P. 291-304.

60. Circulating Mitochondrial DAMPs Cause Inflammatory Responses to Injury / Q. Zhang, M. Raoof, Y. Chen et al. // Nature. 2010. - Vol. 464, № 7285. -P. 104-107.

61. Clinical outcomes following institution of the Canadian universal leukoreduction program for red blood cell transfusions / P. C. Hebert, D. Fergusson, M. A. Blajchman et al. // JAMA. 2003. - № 289. - P. 1941-1949.

62. Delvaeye, M. Coagulation and innate immune responses : can we view them separately? / M. Delvaeye, E. M. Conway // Blood. 2009. - № 114.-P. 2367-2374.

63. Dhainaut, J. F. Treatment effects of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis with or without overt disseminated intravascular coagulation / J. F. Dhainaut et. al. // J. Thromb. Haemost. 2004. - № 2. - C.1924-1933.

64. Diagnosing Pneumonia during Mechanical Ventilation / M. Fartoukh, B. Maitre, S. Honore et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - № 168. - P. 173-179.

65. Di Cera, E. Thrombin / E. Di Cera // Mol. Aspects Med. 2008. -Vol. 29, №4.-P. 203-254.

66. Early coagulopathy in multiple trauma injury : an analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients / M. Maegele, R. Lefering, N. Yucel et al. // Injury. 2007. - № 38. - P. 298-304.

67. Early release of high mobility group box nuclear protein 1 after severe trauma in humans: role of injury severity and tissue hypoperfusion / M. J. Cohen. K. Brohi, C. S. Calfee, et al. // Crit. Care. 2009. - Vol. 13, № 6. - P. 174.

68. Endothelial protection from reperfiision injury by ischemic preconditioning and diazoxide involves a SOD-like anti-02- mechanism / M. Maczewski, M. Duda, W. Pawlak et al. // J. Physiol. Pharmacol. 2004. - № 55. -P. 537-550.

69. Endothelial protein C receptor-dependent inhibition of human eosinophil Chemotaxis by protein C / C. Feistritzer, D. H. Stum, N. C. Kaneider et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - № 112. - P. 375-381.

70. Endotoxaemia induces resistance to activated protein C in healthy humans / A. C. De Pont, K. Bakhtiari, B. A. Hutten et al. // Br. J. Haematol. -2006.-№ 134.-P. 213-219.

71. Epidemiology and risk factors of sepsis after multiple trauma : An analysis of 29,829 patients from the Trauma Registry of the German Trauma Society / A. Wafaisade, R. Lefering, B. Bouillon // Crit. Care Med. 2011. - Vol. 39, №5.-P. 1-8.

72. Epidemiology of sepsis in patients with traumatic injury / T. M. Osborn, J. K. Tracy, J. R. Dunne et al // Crit. Care Med. 2004. - № 32. - P. 2234-2240.

73. Expression and function of the endothelial protein C receptor in human neutrophils / D. H. Sturn, N. C. Kaneider, C. Feistritzer et al. // Blood. -2003.-№ 102.-P. 1499-1505.

74. Feistritzer, C. Endothelial barrier protection by activated protein C through PARI-dependent sphingosine 1-phosphate receptor-1 crossactivation / C. Feistritzer, M. Riewald//Blood. -2005. -№ 105. -P. 3178-3184.

75. Gando, S. Microvascular thrombosis and multiple organ dysfunction syndrome / S. Gando // Crit. Care Med. 2010. - № 38. - C. 35-42.

76. Harmful molecular mechanisms in sepsis / D. Rittirsch, M. A. Flierl, P. A. Ward // Nat. Rev. Immunol. 2008. - Vol. 8, № 10. - P. 776-787.

77. High mobility group box 1 protein induces tissue factor expression in vascular endothelial cells via activation of NF-kB and Egr-1 / B. Lv, H. Wang, Y. Tang et al. // Thromb. Haemost. 2009. - Vol. 102, № 2. - P. 352-359.

78. Hinsbergh van V. W. M. Endothelium role in regulation of coagulation and inflammation / V. W. M. van Hinsbergh // Semin. Immunopathol. - 2012. - № 34(1). - P. 93-106.

79. Immunological reactions secondary to blood transfusion / S. Flohe, P. Kobbe, D. Nast-Kolb // Injury. 2007. - № 38. - P. 1405-1408.

80. Inflammation, endothelium, and coagulation in sepsis / M. Schouten, W. J. Wiersinga, M. Levi et al. // J. Leukoc. Biol. 2008. - № 83. - P. 536-545.

81. Interdependent biological systems, multi-functional molecules : the evolving role of tissue factor pathway inhibitor beyond anti-coagulation /

82. E. Holroyd, R. D. Simari // Thromb. Res. 2010. - № 125, suppl. 1. - P. 57-59.

83. Levi, M. Bidirectional relation between inflammation and coagulation / M. Levi, T. van der Poll, H. R. Buller // Circulation. 2004. - № 109. - P.2698-2704.

84. Levi, M. Coagulation abnormalities in critically ill patients / M. Levi,

85. S. M. Opal // Crit. Care 2006. - № 10. - P. 222-228.

86. Levi, M. Coagulation abnormalities in sepsis / M. Levi, V. J. Marder, J. N. Clowers. Philadelphia. : Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - P. 16011613.

87. Levi, M. Recombinant human activated protein C : Current insights into its mechanism of action / M. Levi, H. van der Poll // Crit. Care. 2007. - № 11. pubmed.

88. Levi, M. Systemic versus localized coagulation activation contributing to organ failure in critically ill patients / M. Levi, T. van der Poll, M. Schultz // Semin Immunopathol. 2012. - Vol. 34, № 1. - P. 167-179.

89. Levi, M. Thrombocytopenia in critically ill patients / M. Levi, E. C. Lowenberg // Semin. Thromb. Hemost. 2008. - № 34. - P. 417-424.

90. Loss of endothelial glycocalyx during acute hyperglycemia coincides with endothelial dysfunction and coagulation activation in vivo / M. Nieuwdorp,

91. T. W. van Haeften, M. C. Gouverneur et al. // Diabetes. 2006. - № 55. - P.480.486.

92. MacLeod, J. B. Trauma and coagulopathy : a new paradigm to consider / J. B. MacLeod // Arch. Surg. 2008. - Vol. 143, № 8. - P. 797-801.

93. Management of caogulopathy in patients with multiple injuries : results from an international survey of practice / D. Hoyt, P. R. Dutton, C. J. Hauser et al. // J. Trauma Injury, Infect. Crit. Care. 2008. - № 65. - P. 755-764.

94. Management of Sepsis : The PIRO Approach / J. Rello, A. Rodraguez, E. ÜHaz et al. New-York : Springer-Verlag, 2009. - 164 p.

95. Mechanotransduction and flow across the endothelial glycocalyx / S. Weinbaum, X. Zhang, Y. Han et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 2003. - № 100.-P. 7988-7995.

96. Midwinter, M. J. Resuscitation and coagulation in the severely injured trauma / M. J. Midwinter, T. W. Phil. / Trans. R. Soc. 2011. - № 366. - P.192.203.

97. Molecular biology of inflammation and sepsis / I. Cinel, S. Opal, M. Steven et al. // Critical Care Medicine. 2009. - Vol. 37, № 1. - P. 291-304.

98. Mosnier, L. O. The cytoprotective protein C pathway / L. O. Mosnier, B. V. Zlokovic, J. H. Griffin // Blood. 2007. - № 109. - P. 3161-3172. .

99. Novel Pharmacologic Approaches to the Management of Sepsis: Targeting the Host Inflammatory Response / S. D. Wheeler, B. Zingarelli, W. J. Wheeler et al. // Recent. Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. 2009. - Vol. 3, № 2.-P. 96-112.

100. PAI-1 inhibits neutrophil efferocytosis / Y. Park, G. Liu, E. F. Lome et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2008. - Vol. 105, № 33. - P. 1178411789.

101. Pierrakos, C. Sepsis biomarkers: a review / C. Pierrakos, J. Vincent // Crit. Care.-2010.-Vol. 14, № l.-P. 1123-1232.

102. Procalcitonin does discriminate between sepsis and systemic inflammatory response syndrome / R. Arkader, E. J. Troster, M.R. Lopes et al. // Arch. Dis. Child. 2006. - № 91. - P. 117-120.

103. Procalcitonin as a prognostic and diagnostic tool for septic complications after major trauma / G. P. Castelli, C. Pognani, M. Cita et al. // Crit. Care Med. 2009. - Vol. 37, № 6. - P. 1845-1849.

104. Protease-activated receptor-4 inhibition protects from multiorgan failure in a murine model of systemic inflammation / S. H. Slofstra, M. F. Bijlsma, A. P. Groot et al. // Blood. 200/. - № 110. - P. 3176-3182.

105. Protective mechanisms of activated protein C in severe inflammatory disorders / A. P. Neyrinck, K. D. Liu, J. P. Howard et al. // Br. J. Pharmacol. -2009. Vol. 158, № 4. - P. 1034-1047.

106. Proteolysis of the endothelial cell protein C receptor by neutrophil proteinase 3 / A. Villegas-Mendez, R. Monies, L. R. Ambrose et al. // J. Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 5, № 5. - P. 980-988.

107. Rapid development of intestinal cell damage following severe trauma: a prospective observational cohort study / J. J. De Haan, T. Lubbers, J. P. Derikx et al. // Crit. Care. 2009. - Vol. 13, № 3. - P. 86.

108. Reduction in mortality of severely injured patients in Germany /

109. S. Ruchholtz, R. Lefering, T. Paffrath, et al. / Dtsch. Arzt'ebl. Int. 2008. -№ 105.-P. 225-231.

110. Rezaie, A. R. Regulation of the Protein C Anticoagulant and Antiinflammatory Pathways / A. R. Rezaie // Curr. Med. Chem. 2010. - Vol. 17, № 19.-P. 2059-2069.

111. Rittirsch, D. Harmful molecular mechanisms in sepsis / D. Rittirsch,

112. M. A. Flierl, P. A. Ward // Nat. Rev. Immunol. 2008. - Vol. 8, 10. - P. 776-787.

113. Roles of protease-activated receptors in a mouse model of endotoxemia / E. Camerer, I. Cornelissen, H Kataoka et al. // Blood. 2006. - №. 107.-P.3912-3921.

114. Scientific and Clinical Challenges in Sepsis / L. Ulloa, M. Brunner, L. Ramos et al. // Curr Pharm Des. 2009. - Vol. 15, № 16.-P. 1918- 1935.

115. Sepsis-Associated Disseminated Intravascular Coagulation and Thromboembolic Disease / N. Semeraro, C. T. Ammollo, F. Semeraro et al. // Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2010. - Vol. 2, № 3. pubmed.

116. Sepsis in European intensive care units: Results of the SOAP study / J. L. Vincent, Y. Sakr, C. L. Sprung et al. // Crit. Care Med. 2006. - № 34. p.344.353.«

117. Sepsis syndrome and death in trauma patients are associated with variation in the gene encoding tumor necrosis factor / T. Menges, I. R. Konig, H. Hossain et al. // Critical Care Medicine. 2008. - Vol. 36, № 5. - P. 456-466.

118. Stief, T. W. Coagulation Activation by Lipopolysaccharides / T. W. Stief// Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2009. - № 15. - P. 209219.

119. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 / R. P. Dellinger, M. M. Levy, J. M. Carlet et al. // Critical. Care Medicine. 2008. - Vol. 36, № 1. - P. 296-327.

120. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000 / G. S. Martin, D. M. Mannino, S. Eaton et al. // N. Engl. J. Med. 2003. -№348.-P. 1546-1554.

121. The Host Response to Sepsis and Developmental Impact / J. Wynn, T. T. Cornell, H. R. Wong et al. // Pediatrics. 2010. - Vol. 125, № 5. - P. 10311041.

122. The Urokinase Plasminogen Activator Receptor Promotes

123. Efferocytosis of Apoptotic Cells / V. D'mello, S. Singh, Y. Wu et al. // J. Biol. Chem. 2009. - № 284, № 25. - P. 17030-17038.

124. Transfusion Management of Trauma Patients / B. H. Shaz, C. J. Dente, R. S. Harris et al. // International Anesthesia Research Society. 2009. -Vol. 108, №6. -P. 1760-1768.

125. Trauma : Contemporary Principles and Therapy / ed. by L. Flint. -Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2008. 772 p.

126. Weiler, H. Regulation of inflammation by the protein C system / H. Weiler // Crit. Care Med. 2010. - Vol. 38, № 2, suppl. - P. 18-25.

127. Wiedermann, C. J. Clinical review : Molecular mechanisms underlying the role of antithrombin in sepsis / C. J. Wiedermann // Crit. Care. -2006. Vol. 10, № 1. pubmed.

128. Zinc Modulates the Interaction of Protein C and Activated Protein C with Endothelial Cell Protein C Receptor / P. Sen, S. Sahoo, U. R. Pendurthi et al. // J. Biol. Chem. 2010. - Vol. 285, № 26. - P. 20410-20420.