Рак яичников. Новые подходы к прогнозу течения заболевания и экспериментальной терапии (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Вереникина Екатерина Владимировна

• Вереникина Екатерина Владимировна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Вереникина Екатерина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОЛЕКУЛЯРНО-

ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ РАКА ЯИЧНИКОВ И ИХ

ВЛИЯНИЕ НА ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ (обзор литературы)

1.1 Значение микроРНК в качестве диагностических и прогностических биомаркеров рака яичников

1.2 Значение исследования Wnt-сигналинга для создания перспективных противоопухолевых средств лечения рака яичников

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы исследования

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ АБЕРРАНТНОЙ ЭКСПРЕССИИ микроРНК

МАРКЕРОВ В ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ

ОБРАЗОВАНИЯХ ЯИЧНИКОВ (данные TCGA)

3.1 Интегративный анализ профиля микроРНК

3.2 Дифференциальный профиль экспрессии паттерна микроРНК у пациенток с эпителиальным раком яичников

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ (SNP, CNV) И

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ (МЕТИЛИРОВАНИЕ) У

ПАЦИЕНТОК С ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

4.1 Типирование пациенток с эпителиальным раком яичников на наличие мутаций в генах BRCA1/2

4.2 Определение полиморфизмов, ассоциированных с эпителиальным раком яичников, в популяции пациенток Южного Федерального округа

4.3 Изменение копийности генетических локусов у больных эпителиальным раком яичников

4.4 Количественная оценка аберрантного метилирования генов APC и p16 при раке яичников

Глава 5. МЕТОДИКИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ

5.1 Способ прогнозирования рецидивирования серозной карциномы яичников

5.2 Способ определения прогноза течения рака яичников на основании определения маркера Не-4

5.3 Комплексная модель прогнозирования неблагоприятного течения рака яичников

Глава 6. ВЛИЯНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ, ФАКТОРОВ РОСТА, БИОГЕННЫХ АМИНОВ, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

6.1 Изменение активности свободно-радикальных процессов в ткани рака яичников

6.2 Факторы роста в тканях рака яичников

6.3 Система фибринолиза при раке яичников

6.4 Оценка выживаемости больных на основании молекулярно-генетических факторов, факторов роста, биогенных аминов, показателей фибринолитической системы

Глава 7. СОЗДАНИЕ МОДЕЛЕЙ РАКА ЯИЧНИКОВ НА ИММУНО-ДЕФИЦИТНЫХ МЫШАХ С АППРОБАЦИЕЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ XAV 939, ИНГИБИРУЮЩЕЙ WNT-СИГНАЛИНГ

7.1 Создание PDX-моделей рака яичников с пересадкой опухоли подкожно

7.2 Создание PDX-моделей рака яичников с пересадкой опухолевого материала в брюшную полость

7.3 Создание PDX-моделей рака яичников с ортотопической пересадкой опухолевого материала

7.4 Методика создания PDX-модели рака яичника с пересадкой опухолевого материала в яичник мыши Balb/c Nude с выведением яичника под кожу

7.5 Результаты эксперименального исследования эффективности действия фамакологической субстанции XAV-939 при раке яичников с использованием PDX-модели рака яичника с пересадкой опухолевого материала в яичник мыши Balb\c Nude с выведением

яичника под кожу

Глава 8. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПО МОРФОЛОГИЧЕСКОМУ И ИММУНО-ФЕРМЕНТНОМУ АНАЛИЗУ ТКАНИ ОПУХОЛИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак яичников. Новые подходы к прогнозу течения заболевания и экспериментальной терапии (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность темы

Рак яичников (РЯ) является наиболее распространенным типом злокачественных новообразований этой локализации, на долю которого приходится до 90% случаев (Wang X., Ivan M., Hawkins S.M., 2017). При этом он является ведущей причиной смерти среди злокачественных новообразований женских половых путей (Patch A.M., Christie E.L., Etemadmoghadam D. et al., 2015; Motohara T., Masuda, K., Morotti, M. et al., 2019). Общая частота излечения составляет около 30% при включении всех стадий заболевания. Высокий уровень смертности от рака яичников (РЯ) отчасти объясняется его неспецифическими симптомами, которые обычно появляются при прогрессировании заболевания, а также отсутствием эффективных скрининговых стратегий для выявления его на ранней стадии (Bowtell D.D., Böhm S., Ahmed A.A. et al., 2015; Mills K., Fuh K., 2017). Пятилетняя выживаемость на ранней стадии составляет 92%. Однако у 75-80% больных РЯ диагностируется на запущеной стадии (III—VI), при которой частота излечения составляет менее 20% (Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A., 2017).

Современные возможности хирургии и химиотерапии обеспечивают высокую частоту полных ремиссий, однако частота рецидивов также высока. Для большинства пациенток болезнь в результате становится непрерывной чередой бессимптомных периодов и эпизодов рецидива. Различные целевые подходы к лечению и биологические препараты, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, обещают, что рак яичников станет контролируемым хроническим заболеванием (Cortez A.J., Tudrej R., Kujawa K.A., Lisowska K.M., 201S).

Заболевание, диагностируемое на I или II стадии, может быть вылечено с помощью хирургии и химиотерапии в 70—90% случаев. Многие пациентки с прогрессирующей стадией заболевания первоначально реагируют на комбинацию таксановой и платиновой химиотерапии, однако некоторые химиорезистентные раковые клетки могут сохраняться в местах метастазирования и оставаться

спящими, что в конечном итоге вызывает рецидив (Patch A.M., Christie E.L., Etemadmoghadam D. et al., 2015; Esselen K.M., Cronin A.M., Bixel K. et al., 2016). Ранняя диагностика может значительно улучшить клинические результаты при РЯ, так как компьютерные модели предполагают, что обнаружение заболевания на ранней стадии повышает показатели лечения на 15-30% (Wei-Lei Yang, Zhen Lu, Robert C. Bast, 2017).

В настоящее время существует несколько теорий, касающихся происхождения РЯ. Первоначально считалось, что ЭРЯ происходит из эпителиальных клеток, которые можно найти на внешнем слое ткани, окружающей неактивный яичник, или на поверхности кист яичников. Кроме того, недавние исследования показывают, что РЯ возникает в эпителии маточной трубы и оттуда распространяется в яичник (Retamales-Ortega R., Oróstica L., Vera C. et al., 2017).

M. Zuberi et al. (2015) показали, что экспрессия miR-200a, miR-200b и miR-200c значительно повышалась в сыворотке крови больных эпителиальным раком яичников по сравнению с нормальным контролем. Сверхэкспрессия miR-200a была связана с развитием опухоли, гистологией и стадией, а сверхэкспрессия miR-200c - с метастазированием лимфатических узлов. Авторы предположили, что микроРНК сыворотки miR-200a, miR-200b и miR-200c могут быть маркерами прогноза и выживаемости у больных эпителиальным раком яичников. N.I. Kapetanakis et al. (2015) также выявили повышение miR-200b в плазме больных раком яичников по сравнению с больными доброкачественными опухолями. Они предложили использовать miR-200b в качестве комплементарного биомаркера CA125.

МикроРНК исследовали также в качестве прогностических маркеров и клинического ответа на химиотерапию. Несколько miRs, определенные как онкогенные, демонстрировали повышенные уровни в опухолях и были связаны с плохой общей выживаемостью. В отличие от этого уровень ряда микроРНК, действующих как супрессоры опухоли, был снижен при раке яичников (Nakamura K., Sawada K., Yoshimura A. et al., 2016; Szajnik M., Czystowska-KuYmicz M., Elishaev E., Whiteside T.L., 2016). С открытием нового класса

регуляторных молекул - малых некодирующих РНК, а также их возможного участия во многих патологических процессах, были расширены возможности диагностики и прогноза, в том числе онкологических заболеваний.

Таким образом, внедрение достижений молекулярной онкологии для улучшения результатов лечения больных раком яичников - крайне актуальная задача.

Степень разработанности темы

Клинико-морфологическим особенностям больных раком яичников IC-IV стадий посвящена докторская диссертация Светланы Викторовны Хохловой «Индивидуализация лечения больных раком яичников». В работе представлены результаты лечения различными платиносодержащими режимами химиотерапии I линии больных РЯ в зависимости от клинико-морфологических прогностических факторов. Итогом исследования стали прогностические модели, предложенные на основании выявления независимых факторов прогноза, позволяющие индивидуализировать риск прогрессирования и смерти при первичном лечении пациенток РЯ. Автором проведен анализ ряда молекулярно-биологических факторов (ИГХ, BRCA 1/2) как прогностических маркеров выживаемости больных.

В рассматриваемой работе отсутствует анализ других возможных современных молекулярно-генетических маркеров, а также их корреляции с известными биохимическими, иммунно-гистохимическими параметрами в отношении безрецидивной выживаемости больных.

Современная проблема химиотерапии рака яичников освящена в диссертационной работе Александры Сергеевны Тюляндиной «Клинические и биологические основы выбора рациональной терапии распространенного рака яичников» (2018). В работе проведен анализ эффективности лечения больных РЯ в «РОНЦ им Н.Н. Блохина» за 20 лет. Автором оценена эффективность и токсичность ХТ первой линии с включением внутрибрюшинных и внутривенных введений цитостатиков у больных распространенным РЯ после оптимальной циторедуктивной операции. Кроме того, изучена частота наследственного РЯ

различными диагностическими методами, проведена оценка сравнительной эффективности и отдаленных результатов лечения в зависимости от мутационного статуса больных. На основании проведенного анализа разработаны рекомендации по тактике лечения больных РЯ на первом этапе в зависимости от объема хирургического вмешательства, молекулярных нарушений в генах БЯСЛ1/2.

В рассматриваемой работе А.С. Тюляндиной оценка эффективности различных типов лечения РЯ проведено на основании клинических, биологических и стандартных биохимических и ИГХ-маркеров, отсутствует комплексный подход к оценке выживаемости больных с использованием как ранее известных биохимических факторов, так современных молекулярных маркеров. Кроме того, не были изучены альтернативные методики таргетной терапии на основе исследования опухолевого сигналинга.

Планируя наше исследование, мы применили молекулярно-генетические методы как для разработки новых прогностических критериев течения рака яичников, так и для поиска новых таргетных молекул, которые в будущем могут улучшить результаты его лечения.

Цель исследования

Создание системы прогнозирования течения заболевания у больных раком яичников, а также анализ сигнальных путей для поиска альтернативных экспериментальных вариантов терапии химиорезистентных форм.

Задачи исследования

1. Проанализировать выживаемость пациенток с раком яичников, получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России с 2010 по 2018 гг.

2. Провести исследование аберрантной экспрессии микроРНК маркеров в эпителиальных злокачественных образованиях яичников на основе базы данных TCGA.

3. Разработать способ прогноза течения рака яичников на основании панели микроРНК с использованием плазмы крови пациентки.

4. Провести исследование генетических (SNP, CNV) и эпигенетических изменений (метилирование) у пациенток с раком яичников.

5. Разработать комплексную модель прогнозирования неблагоприятного течения рака яичников по молекулярно-генетическим показателям.

6. Изучить влияние молекулярно-генетических факторов, факторов роста, биогенных аминов, показателей фибринолитической системы на выживаемость больных раком яичников.

7. Исследовать результаты применения молекулы XAV-939, ингибирующей Wnt-сигнальный путь, в эксперименте на PDX-моделях рака яичников.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

- разработан способ прогнозирования рецидивирования аденокарциномы яичников, заключающийся в оценке относительной экспрессии микроРНК: hsa-miR-150-5p, hsa-miR-140-3p, hsa-miR-221-3p на дооперационном этапе;

- разработана математическая интегративная модель прогнозирования бессобытийной выживаемости пациенток с раком яичников в зависимости от результатов исследования панелей микроРНК, SNP, CNV, мутаций и метилирования промоторов генов (определение уровней экспрессии микроРНК -hsa-miR-140-3p, hsa-miR-221-3p, hsa-miR-665, hsa-miR-150-5p и hsa-miR-320a-3p, hsa-miR-202-3p; мутации 5382insC гена BRCA1; наличие полиморфизмов rs137672, rs9870207, rs2072872, rs1400482, rs4910232, rs7874043 и rs8170; копийности генов C-MYC, DDB1, PRPPR1 и CDKN1B; гиперметилирование промоторов гена АРС и р16), которая применяется на послеоперационном этапе.

- в эксперименте разработана ортотопическая PDX-модель рака яичников на иммунодефицитных животных, заключающаяся в выведении яичника под кожу для контроля роста перевиваемой опухоли (патент РФ № 2740443).

- в эксперименте дана оценка эффективности нового подхода для лечения пациенток с платинорезистентным раком яичников ингибиторами Wnt-сигнального пути.

Теоретическая и практическая значимость

На основании исследования частоты встречаемости терминальных SNP-маркеров в популяции пациенток ЮФО сформирована панель (rs 13181, rs137672, rs9870207, rs2072872, rs1400482, rs4910232, rs7874043, rs8170), ассоциированная с повышенным риском развития рака яичников и продемонстрировавшая корреляционную связь со стадиями злокачественного процесса.

На большом клиническом материале (1013 пациенток с раком яичников, проживающих в ЮФО) оценена частота встречаемости мутаций в гене BRCA1/2. Выявлено, что наиболее частой мутацией была 5382insC, которая с такой же частотой встречается в популяциях европейских стран.

Проанализирован уровень метилирования промоторов АРС и р16 (CDKN2A) в опухолевой и условно здоровой ткани при раке яичников. Установлено, что выявляемое гиперметилирование p16 связано с короткой безрецедивной выживаемостью больных.

В результате исследования определены прогностические факторы, не зависящее от стадии заболевания, но связанные с риском развития летального исхода: концентрация VEGF-А в ткани яичников, активность ДАО в ткани яичников, №Аакт., повышение экспрессии hsa-miR-221-3p и снижение экспрессии hsa-miR-150-5p, наличие мутации 5382insC гена BRCA1 и гиперметилирование промотора гена АРС.

Проведенные доклинические исследования позволяют рекомендовать молекулу XAV-939, ингибирующую Wnt-сигнальный путь в эксперименте на PDX-моделях рака яичников, для последующих клинических испытаний.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

На основании результатов настоящего исследования:

• определяется тактика лечения и диспансерного наблюдения больных в отделении онкогинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России;

• разработан комплекс экспериментальных методик, позволяющий получить PDX-трансплантаты рака яичника, идентичные по молекулярно-генетическому портрету первичной опухоли пациента.

Методология и методы диссертационного исследования

Методы научного познания и последовательное их применение явились методологической основой диссертационной работы, которая выполнялась в дизайне сравнительного исследования с использованием общеклинических, анамнестических, лабораторных и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

• Применение молекулярно-генетических методов позволяет выделить группы больных с предполагаемым благоприятным и неблагоприятным прогнозом уже на дооперационном этапе.

• Математическая интегративная модель прогнозирования бессобытийной выживаемости пациенток с раком яичников в зависимости от результатов исследования панелей микроРНК, SNP, CNV, мутаций и метилирования промоторов генов дает возможность планировать индивидуальную программу наблюдения за больной с учетом риска развития рецидива.

• Проведенное экспериментальное исследование доказало эффективность поклитаксела и молекулы XAV-939, ингибирующей Wnt-сигнальный путь на PDX-моделях рака яичников, что в будущем может быть использовано у пациенток с платинорезистентными формами опухоли.

Степень достоверности результатов работы и их апробация

Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечивалась предварительным определением необходимого объема выборки, рациональной тактикой при формировании клинических и контрольных групп, использованием перспективных и актуальных на текущий момент диагностических методов, стандартных принципов лечения больных, разноплановой обработкой результатов работы с помощью различных статистических приемов и методов анализа.

Апробация результатов работы состоялась на заседании Ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России 16 июля 2021 года. Основные положения диссертации и результаты работы доложены на Х съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии памяти академика Н.Н. Трапезникова, 23-25

апреля, 2018, Россия, Сочи; V петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи 2019», Санкт-Петербург, 2019 г.; XI Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, Казань, 23-25 апреля 2020 г.

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, из них 10 в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук (из них 5 входят в международные научные базы цитирования), получено 4 патента на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 299 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 414 источников, в том числе 41 отечественных и 373 зарубежных. Работа иллюстрирована 153 рисунками и 68 таблицами.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ РАКА ЯИЧНИКОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ (обзор литературы)

1.1 Значение микроРНК в качестве диагностических и прогностических биомаркеров рака яичников

Проведен анализ данных литературы о спектре и изменении экспрессии циркулирующих микроРНК с точки зрения возможности их использования в качестве диагностических и прогностических биомаркеров эпителиального рака яичников. В обзоре суммированы данные наиболее значимых клинико-лабораторных исследований, отобранных по базе данных PubMed за период с 2014 по 2019 гг.

Целью ранней диагностики РЯ является выявление злокачественных новообразований еще в пределах органа или в границах таза, что позволяет проводить более раннее вмешательство и способствует продлению общей выживаемости и снижению смертности.

К сожалению, до сих пор не существует эффективного метода скрининга РЯ (Akira Yokoi, Juntaro Matsuzaki, Yusuke Yamamoto et al., 2018). Методы диагностики РЯ включают сбор анамнеза, физическое обследование, диагностику индекса симптомов и визуализации т.д. (Ze-Hua Wang, Cong-Jian Xu, 2015). Метод визуализации является обычным методом для клинической диагностики солидных опухолей. В случае РЯ они включают ультразвуковую, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и позитронно-эмиссионную томографию-КТ (ПЭТ-КТ) и др. (Walczewska M., Mocarska A., Burdan F. et al., 2015). Но из-за низкой чувствительности и специфичности, эти методы часто используются для диагностики в группах высокого риска, а не для раннего выявления.

Основными молекулярными биомаркерами рака яичников являются, главным образом, углеводный антиген 125 или муцин-16 (СА125),

лизофосфатидная кислота (ЛФК), белок эпидимиса человека 4 (Не-4), рецептор тирозинкиназы и др. До сих пор диагностический индекс, который используется в клинике для диагностики, рецидива и прогноза больных РЯ, по-прежнему основывается только на уровне СА125. CA125 - широко распространенный сывороточный маркерный белок, но обладает низкой чувствительностью (около 40%) для пациенток на ранней стадии заболевания (Akira Yokoi, Juntaro Matsuzaki, Yusuke Yamamoto et al., 2018). Кроме того, его диагностическая специфичность также оставляет желать лучшего: СА125 увеличен при раке легких, раке печени, панкреатическом раке, цервикальном раке, колоректальном раке и других злокачественных опухолях (Block M.S. et al., 2015; Gadducci A. et al., 2015).

Локализация яичников затрудняет верификацию диагноза новообразований органа с помощью хирургической биопсии. Тем более биопсии на ранних стадиях опухолей яичников следует избегать, поскольку раковые клетки легко распространяются в брюшную полость, а пункция может способствовать перитонеальному метастазированию (Akira Yokoi, Juntaro Matsuzaki, Yusuke Yamamoto et al., 2018). Таким образом, крайне желательны чувствительные неинвазивные скрининговые тесты, например, основанные на жидкой биопсии. С открытием нового класса регуляторных молекул - малых некодирующих РНК, а также их возможного участия во многих патологических процессах, были расширены возможности диагностики и прогноза, в том числе, онкологических заболеваний.

Менее двух процентов генома человека кодирует гены, которые транслируются в белки: остальная часть транскриптома дает начало некодирующим РНК (Bronisz A., Godlewski J., Chiocca E.A., 2016). В настоящее время хорошо известно, что эти молекулы играют существенную роль в различных биологических процессах клетки (Tay Y., Rinn J., Pandolfi P.P., 2014). Среди этого пула некодирующих РНК были идентифицированы небольшие известные как микроРНК (miRNA), для которых была показана значительная роль в различных патологических процессах, в том числе в биологии рака. miRNAs, которые широко распространены у эукариотов, включают класс некодирующих одноцепочечных

низкомолекулярных РНК длиной приблизительно 19-22 нуклеотидов, кодируемых эндогенными генами. Первая идентифицированная микроРНК lin-4 была обнаружена при изучении дефектов развития Caenorhabditis elegans в 1993 году. Через двадцать лет после того, как была обнаружена первая микроРНК у Caenorhabditis elegans, в геноме человека было идентифицировано более 2500 микроРНК по данным базы miRBase (www.mirbase.org) (Kozomara A., GriffithsJones S., 2014). Каждая miRNA прямо или косвенно регулирует примерно 100 мРНК-транскриптов; один ген, кодирующий белок, может регулироваться более чем одной miRNA. Совсем недавно, с углублением исследований miRNA, было обнаружено, что они участвуют в посттранскрипционной регуляции экспрессии более 60% генов человека, таким образом, влияя на развитие клеток, дифференцировку, метаболизм, старение, воспаление и иммунитет.

Семейство miRNAs регулируют экспрессию генов на постратнскрипционном и, как недавно было показано, на транскрипционном уровне (Cosar E., Mamillapalli R., Ersoy G.S. et al., 2016). Зрелые miRNAs являются одноцепочечными и не содержат открытой рамки считывания. Их 5'-конец несет фосфатную группу, тогда как З'-конец содержит гидроксильную группу. MiRNA может специфично распознавать мРНК одного или нескольких генов-мишеней, связываясь преимущественно с З'-нетранслируемой областью (UTR) целевой мРНК через совершенную или несовершенную комплементарность пар оснований (Treiber T., Treiber N., Meister G., 2018). Степень комплементарного спаривания определяет функциональные характеристики в отношении мРНК. Как правило, после полной комплементарной пары мРНК гена-мишени деградирует; альтернативно, если спаривание частично комплементарно, трансляция мРНК гена-мишени ингибируется. Другие мишени кроме 5'-нетранслируемой области (5'UTR) могут включать кодирующую последовательность (CDS) целевой мессенджерной РНК (мРНК) (Zhou H., Rigoutsos I., 2014), одновременное 5'UTR и 3'UTR взаимодействие, действующее как лиганд для регулирующего комплекса, или взаимодействие с другими некодирующими РНК (Guil S., Esteller M., 2015). Таким образом, способность регулировать трансляцию генов, кодирующих белок

и не кодирующих белок, позволяет с помощью микроРНК осуществлять тонкую настройку активности генов в клетке.

Биогенез miRNA - это жестко регулируемый процесс, в ходе которого ряд белков может потенциально модулировать обилие и функцию самих регуляторных микроРНК (Lin S., Gregory R.I., 2015). В условиях заболевания различные основополагающие факторы, такие как эпигенетические изменения и мутации генов, могут вызывать аномальную экспрессию miR, приводящих к нарушению регуляции ряда сложных сигнальных путей и, таким образом, способствовать прогрессированию заболевания (Chen Zhao, Yu Zhang, Popel A.S., 2019). Биогенез miRNA в клетках животных и механизмы регуляции экспрессии их целевых генов

представлены на рисунке 1.1.

Рисунок 1.1. Механизмы биогенеза miRNA и реализация их регуляторной функции. Сплошные стрелки представляют классический путь, пунктирные стрелки - неклассический путь (Wengong Si, Jiaying Shen, Huilin Zheng, Weimin Fan, 2019). Транскрипция первичной miRNA (pri-miRNA) с помощью РНК-полимеразы II сопровождается ее обработкой комплексом Drosha в предшественник (pre-miRNA); эти этапы происходят в ядре. После транспортировки Exportin из ядра в цитоплазму пре-микроРНК обрабатываются DICER. Связанный со зрелой miRNA РНК-индуцированный комплекс (RISC) обеспечивает замолкание генов посредством расщепления и деградации мРНК или трансляционной репрессии, в зависимости от комплементарности между miRNA и целевым транскриптом мРНК

В ядре ген miRNA транскрибируется в первичную miRNA (pri-miRNA) с помощью РНК-полимеразы II (RNA polII). pri-miRNA обрабатывается комплексом Drosha/DGCR8 для высвобождения промежуточного предшественника miRNA (pre-miRNA), который составляет приблизительно 60-70 п.н. со структурой в виде шпильки и2 НТ-выступом на З'-конце. Drosha является процессинговым центром, состоящим из двух доменов РНК-полимеразы III и домена связывания с двуцепочечной РНК (дцРНК). В процессинговом центре расщепляются оба конца pri-miRNA и продуцирует липкий конец с двумя выступающими нуклеотидами на 3'-конце (Han J., Lee Y., Yeom K.H. et al., 2004; Boominathan L., 2010). DGCR8 представляет собой ядерный и ядрышкообразующий белок размером приблизительно 90 п.н. и содержит два дцРНК-связывающих домена, которые связываются с Drosha для распознавания pri-miRNA. Центральная область DGCR8 связывается с гемом, чтобы опосредовать димеры, и его взаимодействие с ионами трехвалентного железа необходимо для процессинга pri-miRNA (пре-микроРНК) (Weitz S.H., Gong M., Barr I. et al., 2014).

После обработки микропроцессором экспортин 5 (EXP5) транспортирует пре-микроРНК через клеточную мембрану в цитоплазму для последующей обработки. EXP5 взаимодействует с GTP-связывающим белком (т.е. RanGTP), образуя пространственную пальцеобразную структуру, в которой положительный заряд, переносимый внутренней пространственной структурой, взаимодействует и связывается с отрицательно заряженной пре-микроРНК. Наконец, пре-микроРНК транспортируется из ядерной поры в цитоплазму. Ингибирование гена EXP5 может привести к снижению уровня экспрессии miRNA и отсутствию накопления pri-miRNA в ядре, что указывает на то, что EXP5 не только ответственен за транспорт pri-miRNA во время синтеза miRNA, но также защищает pri-miRNA от расщепления нуклеазой (Yi R., Qin Y., Macara I.G., Cullen B.R., 2003). В дополнение к EXP5 существуют другие регуляторные факторы, участвующие в транспорте miRNAs, такие как exportin 1 (EXP1), который достаточен для транспорта pre -miRNAs, синтезируемых неканоническим путем (Xie M., Li M., Vilborg A. et al., 2013).

В цитоплазме pri-miRNA преобразуется в двухцепочечную РНК комплексом DICER/TRBP/PACT. Для этого DICER предпочтительно связывается с двумя нуклеотидами, выступающими на З'-конце pre-miRNA, расщепляет с 3'-конца в низкомолекулярную РНК размером 22 п.н. В то же время другие регуляторные факторы также участвуют в регуляции процессинга DICER, такие как РНК-связывающий белок трансактивирующего ответа (TRBP), проходящий через MAPK/ERK.

Низкомолекулярный РНК-дуплекс, полученный после обработки DICER, связывается с белком Argonaute (AGO), образуя комплексный предшественник (pri-miRISC) (Pratt A.J., MacRae I.J., 2009), в котором быстро проходит удаление пассажирской нити miRNA (миРНК). В нормальных условиях нить РНК с меньшей стабильностью на 5'-конце будет интегрирована в РНК-индуцируемый комплекс глушения (RISC) как зрелая миРНК, а нить с более высокой стабильностью на 5'-конце будет деградирована. миРНК-индуцируемый комплекс глушения (miRISC) будет связываться с З'-нетранслируемыми областями (UTR) целевой мРНК, тем самым ингибируя ее трансляцию в белок (Jiangpan P., Qingsheng M., Zhiwen Y., Tao Z., 2016). Точнее происходит полная деградация соответствующей мРНК-мишени (полное спаривание) или ингибирование ее нормальной трансляции в соответствующий белок (частичное спаривание) для достижения цели негативной регуляции гена-мишени.

Аберрантная экспрессия miRNA в тканях наблюдается и ассоциируется с прогрессированием многих заболеваний человека, включая, рак (Peng Y., Croce C.M., 2016), сердечно-сосудистые и метаболические заболевания (Schulte C., Zeller T., 2015), нейродегенеративные заболевания (Qiu L., Tan E.K., Zeng L., 2015) и инфекционные заболевания (Drury R.E., O'Connor D., Pollard A.J., 2017). Фармацевтическая и биотехнологическая промышленность в последние несколько лет посвятила значительные усилия открытию лекарственных препаратов для реализации терапевтического потенциала микроРНК при различных заболеваниях (Rupaimoole R., Slack F.J., 2017).

Некодирующие РНК (нкРНК) играют обширную и важную роль во многих биологических процессах, таких как дифференцировка клеток, онтогенез и развитие заболеваний (Zou Q., Li J., Song L., Zeng X., Wang G., 2016; Haochen Zhao, Linai Kuang, Xiang Feng, Quan Zou, Lei Wang, 2019). MiRNAs были вовлечены в инициацию, прогрессирование и метастазирование множества раковых заболеваний (Zhang S., Lu Z., Unruh A.K. et al., 2015). Например, было доказано, что miR-126 ассоциирована со светлоклеточным раком почки (Khella H.W., Scorilas A., Mozes R. et al., 2015), в то время как mir-34a-5p оказывает критическое влияние на клеточные линии рака яичников через взаимодействие с транскриптом NEAT1 (Nan D., Wu H., Tao T., Peng E., 2017). Анализ с помощью микрочипов показал, что экспрессия miR-145 и miR-1 значительно снижается в тканях рака толстой кишки (Xu X., Wu X., Jiang Q. et al., 2015), miR-1 и miR-145 индуцируют гибель клеток, нацеливаясь на основной антиапоптотический белок NAIP, и способствуют развитию рака толстой кишки. Выявление потенциальных ассоциаций miRNAs с заболеванием может не только играть важную роль в диагностике, лечении и профилактике, но и эффективно решать проблему высокой стоимости и долгосрочных недостатков традиционных биологических экспериментов (Ping P., Wang L., Kuang L. et al., 2018; Yu J., Ping P., Wang L. et al., 2018).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Вереникина Екатерина Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арджа, А.Ю. Особенности экспрессии некоторых иммуно-гистохимических маркеров у больных раком яичников ШС-IV стадии как критерий эффективности применения химиоиммунотерапии / А.Ю. Арджа, Е.М. Непомнящая, Е.Ю. Златник [и др.] / // Наука молодых. - 2020. - Т.8, №4. - С. 582590.

2. Водолажский, Д.И. Копийность 17-ти генетических локусов у пациентов с диагнозом аденокарцинома желудка / Д.И. Водолажский, Н.Н. Тимошкина, А.А. Маслов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. -2017. - № 3; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26405 (дата обращения: 12.07.2021).

3. Волченко, Н.Н. Жидкостная цитология в онкологии / Н.Н. Волченко, Е.Н. Славнова, А.А. Тугулукова // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2013. -№ 5. - С. 26-31.

4. Долгов, В.В. Выпотные жидкости. Лабораторное исследование / В.В. Долгов, И.П. Шабалова, И.И. Миронова [и др.] - Москва-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2006. - 161 с.

5. Кит, О.И. Влияние факторов роста на выживаемость больных эпителиальным раком яичников / О.И. Кит, Е.В. Вереникина, М.В. Миндарь [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 2.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=30548 (дата обращения: 07.04.2021)

6. Кит, О.И. Изменения маркеров пролиферации, неоангиогенеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Е.А. Никипелова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - Т.114, №2. - С. 40-45.

7. Кит, О.И. Некоторые факторы роста семейства VEGF и FGF-21 в сыворотке крови и асцитической жидкости в динамике развития рака яичников / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко [и др.] // Журнал научных статей «Здоровье и образование в ХХ веке». - 2016. - Т. 18, № 4. - С. 15-20.

8. Кит, О.И. Семейный аденоматоз толстой кишки: современное

состояние проблемы / О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, Н.В. Солдаткина [и др.] // Терапевтический Архив. - 2018. - Т.90 (2). - С. 65-68. https:// doi.org/10.26442/terarkh201890265-68

9. Кит, О.И. Система фибринолиза в цистаденоме и на разных стадиях развития цистаденокарциномы яичников / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко [и др.] // Поволжский онкологический вестник. - 2017. - №1 (28). - С. 41-48.

10. Кит, О.И. Тканевые факторы роста семейства VEGF в динамике развития рака яичников / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, Е.В. Вереникина [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2017. - Т. 22, №2 3. - С. 149-152.

11. Кит, О.И. Факторы роста в ткани различных стадий рака яичников / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, Е.В. Вереникина [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2017. - Т.12, № 1. - С. 49-52.

12. Кит, О.И. Факторы роста семейства VEGF и FGF 21 в сыворотке крови в динамике развития рака яичников / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, Е.В. Вереникина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2017. -№ 1.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=25898 (дата обращения: 06.05.2021).

13. Кит, О.И. Создание модели рака яичников на иммунодефицитных мышах линии Balb/c Nude / О.И. Кит, Е.В. Вереникина, М.В. Миндарь [и др.] // Якутский медицинский журнал. - № 2(74). - 2021 - С.17-19.

14. Козлова, Л.С. Ингибиторы протеолиза в ликворе больных злокачественными глиомами после двух видов локальной интраоперационной химиотерапии / Л.С. Козлова Е.М. Франциянц, Д.П. Атмачиди, Т.А. Горбунова // Злокачественные опухоли (J. of Malignant Tumours). - 2014. - Т. 10, №3. - С. 15-21.

15. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лаб. Дело. - 1988. - № 1. -С. 16-18.

16. Леонов, М.Г. Метод жидкостной цитологии в диагностике рака

яичников / М.Г. Леонов, В.И. Новик, С.А. Беляева, Я.-Х.Б. Ершова // Новости клинической цитологии России. - 2016. - Т. 20, № 3-4.

17. Меньшенина, А.П. Эффективность и безопасность стандартных схем химиотерапии первичного и рецидивирующего рака яичников / А.П. Меньшенина, Т.И. Моисеенко, Е.В.Вереникина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 3.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28885 (дата обращения: 06.05.2021).

18. Неродо, Г.А. Изменение активности свободнорадикальных процессов в ткани пораженных опухолью и контралатеральных яичниках у пациентов под влиянием неоадъювантной полихимиотерапии / Г.А. Неродо, Е.М. Франциянц, О.Е. Кравцова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2016. - №3. - С. 96102.

19. Неродо, Г.А. Неоадъювантная химиоиммунотерапия неоперабельных форм рака яичников / Г.А. Неродо, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова [и др.] // Теоретическая и клиническая медицина. - 2018. - Т.99, №1. - С.10-16.

20. Неродо, Г.А. Патоморфоз опухоли яичников при использовании разных схем неоадъювантной химиотерапии / Г.А. Неродо, О.Е. Кравцова, Е.М. Непомнящая [и др.] // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2017. - №3-2. - С.90-95.

21. Неродо, Г.А. Результаты лечения серозного рака яичников при использовании разных схем неоадъювантной химиотерапии / Г.А. Неродо, О.Е. Кравцова, В.П. Никитина, Е.В. Вереникина, И.С. Никитин // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2017. - Т.12, №2. - С. 215-216.

22. Патент №2354302 Российская Федерация, МПК A61B, G09B. Способ прогнозирования метастазирования мезонефроидного рака яичников [текст] / Новичков Е.В. Ефремов О.Т.; заявитель и патентообладатель Новичков Евгений Владимирович (RU). - №20081001220; опубликовано 10.05.2009, Бюл. №13.

23. Патент №2666911 Российская Федерация. Система маркеров на основе группы генов микроРНК для диагностики рака яичников и прогнозирования метастазирования [текст] / Логинов В.И., Ходырев Д.С., Брага Э.А., Бурденный

А.М., Пронина И.В., Филиппова Е.А., Казубская Т.П. - №2016146084; опубликовано: 24.05.2018. Бюл. № 26 - 12 с.

24. Патент №2676702 Российская Федерация. Способ прогнозирования длительности безрецидивного интервала после завершения первичного лечения больных раком яичников [текст] / Алентов И.И., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Новикова Е.Г., Каприн А.Д. - №2018111101; опубликовано: 10.01.2019 Бюл. № 1 -2 с.

25. Патент №2686689 Российская Федерация, МПК G01 N33. Способ прогнозирования перитонеальных метастазов рака желудка» [текст] / Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Бандовкина В.А., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Самойленко Н.С.: заявлено 14.11.2018; опубликовано: 30.04.2019. Бюл. №13.

26. Патент №2688169 Российская Федерация. Количественная оценка hsa-ш1К-16-5р, Ьва-ш1К-425-5р, Ьва-ш1К-17-5р, Ьва-ш1К-20а-5р, Ьва-ш1К-101-3р, Ива-ш1К-30ё-5р и hsa-miR-93-5p в плазме периферической крови женщин как способ неинвазивной диагностики серозных пограничных цистаденом и цистаденокарценом яичника [текст] / Тимофеева А.В., Чаговец В.В., Асатурова А.В., Санникова М.В., Хабас Г.Н., Франкевич В.Е., Сухих Г.Т. - №2018129534; опубликовано: 20.05.2019. Бюл. № 19 - 24 с.

27. Патент №2699561 Российская Федерация. Способ прогнозирования исхода распространенного рака яичников после адъювантной химиотерапии по схеме АР [текст] / Долгова Д.Р., Генинг С.О., Антонеева И.И., Абакумова Т.В., Генинг Т.П., Песков А.Б., Комаров А.С. - №2018120851; опубликовано: 06.09.2019 Бюл. № 25 - 7 с.

28. Патент №2722654 Российская Федерация, МПК А61В, в0Ш, в0Ш. Способ прогнозирования перитонеального распространения рака яичников [текст] / Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Вереникина Е.В., Черярина Н.Д., Адамян М.Л., Якубова Д.Ю.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии. ^и). - № 2019134567; заявлено 28.10.2019; опубликовано 02.06.2020, Бюл. №16. - 10 с.: илл.

29. Патент №2738167 Российская Федерация, МПК в0Ш. Способ

определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников Ш-1У стадии [текст] / Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Якубова Д.Ю., Черярина Н.Д., Меньшенина А.П., Вереникина Е.В., Адамян М.Л., Ишонина О.Г.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии ^Ц). - № 2020119701; заявлено 08.06.2020; опубликовано 09.12.2020, Бюл. №34. - 13 с.

30. Патент №2740423 Российская Федерация, МПК G09B. Способ выбора оптимального доступа для ортотопической трансплантации фрагмента опухоли рака яичника человека в яичник самки иммунодефицитной мыши [текст] / Вереникина Е.В.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии ^Ц). - № 2020125416; заявлено 22.07.2020; опубликовано 14.01.2021, Бюл. №2. - 12 с.: илл.

31. Патент №2740443 Российская Федерация, МПК А61В, G09B. Способ трансплантации фрагмента опухоли рака яичника человека в яичник самки иммунодефицитной мыши [текст] / Вереникина Е.В.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии (ВД). - № 2020125420; заявлено 22.07.2020; опубликовано 14.01.2021, Бюл. №2. - 7 с.: илл.

32. Петрова, А.С. Цитологическое исследование в диагностике опухолей. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека / под ред. Н.А. Краевского. - М.: Медицина, 1993. - 185 с.

33. Петрусенко, Н.А. Мутации в генах ВЯСЛ1/2 у пациенток Юга России со злокачественными новообразованиями яичников / Н.А. Петрусенко, Е.В. Вереникина, Д.Ю. Якубова, Н.Н. Тимошкина // Якутский медицинский журнал. -2020. - № 4 (72). - С. 87-89. 001: 10.25789/УШ.2020.72.21

34. Савостикова, М.В. Жидкостная цитология и иммуноцитохимическое исследование в цитологической диагностике биологических жидкостей и смывов с брюшины при онкогинекологических заболеваниях / М.В. Савостикова // Онкогинекология. - 2013. - № 4. - С. 41-55.

35. Савостикова, М.В. Флуоресцентное иммуноцитохимическое

исследование выпотов и смывов с серозных полостей при интраоперационной цитологической диагностике / М.В. Савостикова, Е.Ю. Фурминская, Е.С. Федосеева, А.Г. Кудайбергенова // Цитология. - 2017. - Т. 62, №12. - С. 742-745. DOI: http://dx.doi.org/ 10.18821/0869-2084-2017-62-12-742-745

36. Тимошкина, Н.Н. Исследование CpG-метилирования промоторных участков генов APC, CDH13, MLH1, MGMT, P16, RASSF1A при метастазирующем раке толстой кишки / Н.Н. Тимошкина, Д.И. Водолажский, И.Ю. Ефимова, Н.А. Петрусенко // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. -2017. - Вып.3. - С. 111-118.

37. Тюляндина, А.С. Клинические и биологические основы выбора рациональной терапии распространенного рака яичников: специальность 14.01.12 Онкология: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Тюляндина Александра Сергеевна; ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России. - Москва, 2018. - 45 с.

38. Франциянц, Е.М. Факторы семейства VEGF, IGF и TGF-ß1 в ткани сальника при раке яичников / Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, Д.Ю. Якубова [и др.]// Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение - 2020. - №4(3). -С. 132-136. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-3-132-136

39. Хохлова, С.В. Новое в лечении high grade серозного рака яичников / Хохлова С.В.// Эффективная фармакотерапия. - 2019. - Т. 15, № 38. - С. 24-29.

40. Цандекова, М.Р. Молекулярная характеристика серозной аденокарциномы яичника: значение для диагностики и лечения / М.Р. Цандекова, Н.В. Порханова, Д.С. Кутилин // Современные проблемы науки и образования. -2020. - №1. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29428 (дата обращения: 12.07.2021).

41. Черняускене, Р.Ч. Одновременное флуориметрическое определение концентрации витаминов Е и А в сыворотке крови / Р.Ч. Черняускене, З.З. Варшкявичене, П.С. Грибаускас // Лаб. дело. - 1984. - № 6. - С. 362-365.

42. Abdel-Fatah, T.M.A. ATM, ATR and DNA-PKcs expressions correlate to adverse clinical outcomes in epithelial ovarian cancers / T.M.A. Abdel-Fatah // BBA Clin.

- 2014. - Vol.2. - P. 10-17.

43. Aîsina, R.B. Structure and functions of plasminogen/plasmin system / R.B. Aîsina, Mukhametova L.I. // Bioorg. Khim. - 2014 Nov-Dec. - Vol. 40 (6). - P. 642-657.

44. Akira, Yokoi. Integrated extracellular microRNA profiling for ovarian cancer screening / Akira Yokoi, Juntaro Matsuzaki, Yusuke Yamamoto [et al.] // Nature Communications. - 2018. - N 9. - P.4319.

45. Al-Alem, L. Ovarian cancer: involvement of the matrix metalloproteinases / L. Al-Alem, T.E. Curry // Reproduction. - 2015. - Vol.150, N 2. - R55-64.

46. Amini-Farsani, Z. MiR-221/222 promote chemoresistance to cisplatin in ovarian cancer cells by targeting PTEN/PI3K/AKT signaling pathway / Z. Amini-Farsani, M. H. Sangtarash, M. Shamsara, H. Teimori // Cytotechnology. - 2018. - N 70. - P. 203213.

47. Anastasi, E. The use of HE4, CA125 and CA72-4 bio markers for differential diagnosis between ovarian endometrioma and epithelial ovarian cancer / E. Anastasi, T. Granato, R. Falzarano [et al.] // J Ovarian Res. - 2013. - N6. - P.44. doi: 10.1186/17572215-6-44

48. Antoniou, A.C. Risk prediction models for familial breast cancer / A.C. Antoniou, D.F. Easton // Future oncology. - 2006. - N2. - P.257-274.

49. Aqeilan, R.I. miR-15a and miR-16-1 in cancer: Discovery, function and future perspectives / R.I. Aqeilan, G.A. Calin, C.M. Croce // Cell Death Differ. - 2010. -N17. - P. 215-220. doi: 10.1038/cdd.2009.69

50. Asem, M. Host wnt5a potentiates microenvironmental regulation of ovarian cancer metastasis / M. Asem, A.M. Young, C. Oyama [et al.] // Cancer Res. - 2020. - N 80. - P. 1156-1170. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-160

51. Auguste, A. Anomalies de la réparation de l'ADN et cancers gynécologiques [Abnormalities of DNA repair and gynecological cancers] / A. Auguste, A. Leary // Bull Cancer. - 2017 Nov. - Vol.104, N11. - P. 971-980. French. doi: 10.1016/j.bulcan.2017.09.007.

52. Bagnoli, M. Clinicopathological impact of ABCC1/MRP1 and ABCC4/MRP4 in epithelial ovarian carcinoma / M. Bagnoli [et al.] // Biomed Res. Int. -

53. Bahcall, O. Shared susceptibility loci for breast, prostate and ovarian cancers / O. Bahcall // Nat Genet. - 2013. https://doi.org/10.1038/ngicogs.2

54. Bai, H. The PI3K/AKT/mTOR pathway is a potential predictor of distinct invasive and migratory capacities in human ovarian cancer cell lines / H. Bai [et al.] // Oncotarget. - 2015. - N6. - P. 25520-25532.

55. Baranello, C. Adrenomedullin in ovarian cancer: foe in vitro and friend in vivo? / C. Baranello, M. Mariani, M. Andreoli, [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N7:e40678. doi: 10.1371/journal.pone.0040678.

56. Barbolina, M.V. Diverse mechanisms for activation of Wnt signalling in the ovarian tumour microenvironment / M.V. Barbolina, R.J. Burkhalter, M.S. Stack // Biochem. J. - 2011. - N 437. - P. 1-12. 10.1042/BJ20110112

57. Baron, A.T. Clinical implementation of soluble EGFR (sEGFR) as theragnostic serum biomarkers for breast cancer, lung cancer and ovarian cancer / A.T. Baron, J.A. Wilken, D.E. Haggstrom [et al.] // IDrugs. - 2009. - Vol. 12, № 5. - P. 302308.

58. Beauchamp, C. Superoxide dismutase: Improved assays and assayapplicable to acrylamide gels / C. Beauchamp, I. Fridovich // Anal. biochem. - 1971. - Vol. 44. - P. 276-281.

59. Bernaudo, S. Cyclin g2 inhibits epithelial-to-mesenchymal transition by disrupting wnt/beta-catenin signaling / S. Bernaudo, M. Salem, X. Qi [et al.] // Oncogene. - 2016. - N35. - P. 4816-4827. doi: 10.1038/onc.2016.15

60. Bertazza, L. Tumor necrosis factor (TNF) biology and cell death / L. Bertazza, S. Mocellin // Front Biosci. - 2008. - Vol. 13. - P. 2736-2743. doi: 10.27412881.

61. Bi, L. MicroRNA-127-3p acts as a tumor suppressor in epithelial ovarian cancer by regulating the BAG5 gene / L. Bi [et al.] // Oncol. Rep. - 2016. - Vol.36. - P. 2563-2570.

62. Bitler, B.G. Parp inhibitors: Clinical utility and possibilities of overcoming resistance / B.G. Bitler, Z.L. Watson, L.J. Wheeler, K. Behbakht // Gynecol. Oncol. -

2017. - N 147. - P. 695-704. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.10.003

63. Block, M.S. Plasma immune analytes in patients with epithelial ovarian cancer / M.S. Block, M.J. Maurer, K. Goergen, K.R. Kalli [et al.] // Cytokine. - 2015. -N 73. - P. 108-13.

64. Bobbs, Alexander S. Emerging and Evolving Ovarian Cancer Animal Models / Alexander S. Bobbs, Jennifer M. Cole and Karen D. Cowden Dahl // Cancer Growth and Metastasis. - 2015. - Vol. 8 (S1).

65. Boccard, S.G. Inhibition of DNA-repair genes Ercc1 and Mgmt enhances temozolomide efficacy in gliomas treatment: a pre-clinical study / S.G. Boccard, S.V. Marand, S. Geraci, L. Pycroft, F.R. Berger, L.A. Pelletier // Oncotarget. - 2015. - Vol.6, N30. - P.29456-29468. doi:10.18632/oncotarget.4909

66. Bocchicchio, S. Convergence of wnt and notch signaling controls ovarian cancer cell survival / S. Bocchicchio, M. Tesone, G. Irusta // J. Cell Physiol. - 2019. -Vol.234. - P.22130-22143. doi: 10.1002/jcp.28775.

67. Boominathan, L. The tumor suppressors p53, p63, and p73 are regulators of microRNA processing complex / L. Boominathan // PLoS ONE. - 2010. - N5: e10615. doi: 10.1371/journal.pone.0010615,

68. Bowtell, D.D. Rethinking ovarian cancer II: reducing mortality from highgrade serous ovarian cancer. Nature reviews / D.D. Bowtell, S. Böhm, A.A. Ahmed, P.J. Aspuria [et al.] // Cancer. - 2015. - Vol. 15, N11. - P.668-679. doi: 10.1038/nrc4019

69. Boyer, A. WNT signaling in ovarian follicle biology and tumorigenesis / A. Boyer, A.K. Goff, D. Boerboom // Trends Endocrinol. Metab. - 2010. - N21. - P. 25-32. 10.1016/j.tem.2009.08.005

70. Bronisz, A. Extracellular Vesicles and MicroRNAs: Their Role in Tumorigenicity and Therapy for Brain Tumors / A. Bronisz, J. Godlewski, E.A. Chiocca // Cellular and Molecular Neurobiology. - 2016 April. - Vol. 36, Issue 3. - P. 361-376.

71. Calin, G.A. Frequent deletions and down-regulation of micro-RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia / G.A. Calin, C.D. Dumitru, M. Shimizu, R. Bichi, S. Zupo [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol.99. -P.15524-15529. doi: 10.1073/pnas.242606799

72. Cammaerts, S. Genetic variants in microRNA genes: impact on microRNA expression, function, and disease / S. Cammaerts, M. Strazisar, P. De Rijk, J. Del Favero // Front. Genet. - 2015. - N6. - P.186.

73. Carter, J.H. Transcription factors wt1 and p53 combined: A prognostic biomarker in ovarian cancer / J.H. Carter [et al.] // Br. J. Cancer. - 2018. -119. - P. 462470.

74. Cha, D.J. KRAS-dependent sorting of miRNA to exosomes / D.J. Cha, J.L. Franklin, Y. Dou, Q. Liu [et al.] // Elife. - 2015. - N4: e07197. 10.7554/eLife.07197

75. Chang, R.K. MicroRNA expression profiles in non-epithelial ovarian tumors / R.K. Chang [et al.] // Int. J. Oncol. - 2018. - N52. - P. 55-66.

76. Chau, W.K. C-Kit mediates chemoresistance and tumor-initiating capacity of ovarian cancer cells through activation of Wnt/p-catenin-ATP-binding cassette G2 signaling / W.K. Chau, C.K. Ip, A.S.C. Mak, H.C. Lai, A.S.T. Wong // Oncogene. - 2013. - Vol.32. - P. 2767-2781.

77. Chehover, M. Expression of wnt pathway molecules is associated with disease outcome in metastatic high-grade serous carcinoma / M. Chehover, R. Reich, B. Davidson // Virchows Archiv. - 2020. - P. 1-10. doi: 10.1007/s00428-019-02737-z

78. Chen Zhao. Mechanistic Computational Models of MicroRNA-Mediated Signaling Networks in Human Diseases / Chen Zhao, Yu Zhang, A.S. Popel // Int J Mol Sci. - 2019 Jan. - Vol. 20, N2. - P. 421. doi: 10.3390/ijms20020421

79. Chen, H. Silencing of plasminogen activator inhibitor-1 suppresses colorectal cancer progression and liver metastasis / H. Chen, H. Peng, W. Liu [et al.] // Surgery. - 2015. - Vol. 158, N 6. - P. 1704-1713. PMID: 26275833 DOI: 10.1016/j.surg.2015.04.053

80. Chen, H. VEGF, VEGFRs expression and activated STATs in ovarian epithelial carcinomas / H. Chen, X. Xie, W. Chen // Gynecol. Oncol. - 2004. - Vol. 94, № 3. - P. 630-635.

81. Chen, H.-J. GATA3 as a master regulator and therapeutic target in ovarian high-grade serous carcinoma stem cells / H.-J. Chen, R.L. Huang, P.L. Liew, P.H. Su, L.Y. Chen, Y.C. Weng, C.C. Chang, Y.C. Wang, M.W. Chan, H.C. Lai // Int J Cancer. -

2018 Dec 15. - Vol.143, N12. - P. 3106-3119. doi: 10.1002/ijc.31750.

82. Chen, P.S. miR-107 promotes tumor progression by targeting the let-7 microRNA in mice and humans / P.S. Chen, J.L. Su, S.T. Cha, W.Y. Tarn [et al.] // J. Clin. Investig. - 2011. - N 121. - P.3442-3455. doi: 10.1172/JCI45390

83. Chen, S.F. Identification of core aberrantly expressed microRNAs in serous ovarian carcinoma / S.F. Chen [et al.] // Oncotarget. - 2018. - N9. - P. 20451-20466.

84. Chen, S.N. MicroRNA in Ovarian Cancer: Biology, Pathogenesis, and Therapeutic Opportunities / S.N. Chen S.N. R. Chang, L.T. Lin, C.U. Chern, H.W. Tsai [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2019. - Vol.16, N9. - P. 1-14. doi: 10.3390/ijerph16091510.

85. Cheng, W. MicroRNA-199a targets CD44 to suppress the tumorigenicity and multidrug resistance of ovarian cancer-initiating cells / W. Cheng, T. Liu, X. Wan, Y. Gao, H. Wang // FEBS J. - 2012. - N279. - P. 2047-2059.

86. Cheng, X. Therapeutic potential of targeting the Wnt/beta-catenin signaling pathway in colorectal cancer / X. Cheng, X. Xu, D. Chen, F. Zhao, W. Wang // Biomed Pharmacother. - 2019. - N110. - P.473-81.

87. Chin, L.J. A SNP in a let-7 microRNA complementary site in the KRAS 3' untranslated region increases non-small cell lung cancer risk / L.J. Chin [et al.] // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68, N20. - P.8535-8540.

88. Chung, Y.W. Detection of microRNA as novel biomarkers of epithelial ovarian cancer from the serum of ovarian cancer patients / Y.W. Chung, H.S. Bae, J.Y. Song, J.K. Lee [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2013. - N23. - P.673-9.

89. Ciucci, A. Expression of the Glioma-Associated Oncogene Homolog 1 (Gli1) in Advanced Serous Ovarian Cancer Is Associated with Unfavorable Overall Survival / A. Ciucci [et al.] // PLoS One. - 2013. - N8.

90. Colaprico, A. TCGAbiolinks: An R/Bioconductor package for integrative analysis of TCGA data / A. Colaprico, T.C. Silva, C. Olsen, L. Garofano, C. Cava, D. Garolini [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2015. doi: 10.1093/nar/gkv1507, http://doi.org/10.1093/nar/gkv1507.

91. Cole, C. Inhibition of FGFR2 and FGFR1 increases cisplatin sensitivity in

ovarian cancer / C. Cole [et al.] // Cancer Biol. Ther. - 2010. - N10. - P. 495-504.

92. Coleman, R.L. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ariel3): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / R.L. Coleman, A.M. Oza, D. Lorusso, C. Aghajanian [et al.] // Lancet. - 2017. - N390. - P. 1949-1961. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32440-6

93. Collado-Torres, L. Reproducible RNA-seq analysis using recount2 / L. Collado-Torres, A. Nellore, K. Kammers // Nature Biotechnology. - 2017. DOI: 10.1038/nbt.3838. URL: http://www.nature.com/nbt/iournal/v35/n4/full/nbt.3838.html.

94. Cortez, A.J. Advances in ovarian cancer therapy / A.J. Cortez, R. Tudrej, K.A. Kujawa, K.M. Lisowska // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2018. -Vol.81, №1. - R 17-38.

95. Cosar, E. Serum microRNAs as diagnostic markers of endometriosis: A comprehensive array-based analysis / E. Cosar, R. Mamillapalli, G.S. Ersoy, S. Cho [et al.] // Fertil. Steril. - 2016. - N106. - P.402-409.

96. Csardi, G. The igraph software package for complex network research / G. Csardi, T. Nepusz // InterJournal Complex Syst. Complex Sy. - 2006. - P. 1695.

97. Dai, F. Anticancer role of MUC1 aptamer-miR-29b chimera in epithelial ovarian carcinoma cells through regulation of PTEN methylation / F. Dai, Y. Zhang, X. Zhu, N. Shan, Y. Chen // Target. Oncol. - 2012. - N7. - P. 217-225. doi: 10.1007/s11523-012-0236-7

98. Dai, F. Involvement of miR-29b signaling in the sensitivity to chemotherapy in patients with ovarian carcinoma / F. Dai, Y. Zhang, Y. Chen // Hum. Pathol. - 2014. -N45. - P. 1285-1293. doi: 10.1016/j.humpath.2014.02.008.

99. Dai, J. A study of CCND1 with epithelial ovarian cancer cell proliferation and apoptosis / J. Dai [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2016. - N20. - P. 42304235.

100. Dai, J. Role of MAPK7 in cell proliferation and metastasis in ovarian cancer / J. Dai [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - N 8. - P. 10444-10451.

101. Dang, Y. MicroRNA-379-5p is associate with biochemical premature

ovarian insufficiency through PARP1 and XRCC6 article / Y. Dang [et al.] // Cell Death Dis. - 2018. - N9.

102. Davidson, B. BUB1 mRNA is significantly co-expressed with AURKA and AURKB mRNA in advanced-stage ovarian serous carcinoma / B. Davidson [et al.] // Virchows Arch. - 2014. - N464. - P. 701-707.

103. Davidson, B. Epithelial-mesenchymal transition in ovarian carcinoma / B. Davidson, C.G. Trope, R. Reich // Front Oncol. - 2012. - N 2. - P. 33.

104. Davies, S. High incidence of ErbB3, ErbB4, and MET expression in ovarian cancer / S. Davies [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2014. - N33. - P. 402-410.

105. De Groote, M.L. Upregulation of endogenous ICAM-1 reduces ovarian cancer cell growth in the absence of immune cells / M.L. De Groote [et al.] // Int. J. Cancer. - 2014. - N134. - P. 280-290.

106. Del Rosso, M. The urokinase receptor system, a key regulator at the intersection between inflammation, immunity, and coagulation / M. Del Rosso, F. Margheri, S. Serrati [et al.] // Current Pharmaceutical Design. - 2011. - Vol. 17, N19. -P. 1924-1943.

107. Deryugina, E.I. Cell Surface Remodeling by Plasmin: A New Function for an Old Enzyme / E.I. Deryugina, J.P. Quigley // J. Biomed. Biotechnol. - 2012. - 564259. Published online 2012 October 14. DOI: 10.1155/2012/564259

108. Deshmukh, A. Secreted frizzled-related protein 4 (sfrp4) chemo-sensitizes cancer stem cells derived from human breast, prostate, and ovary tumor cell lines / A. Deshmukh, S. Kumar, F. Arfuso, P. Newsholme, A. Dharmarajan // Sci. Rep. - 2017. -7. - P. 2256. doi: 10.1038/s41598-017-02256-4

109. Detassis, S. microRNAs Make the Call in Cancer Personalized Medicine / S. Detassis, M. Grasso, V. Del Vescovo, M.A. Denti // Front. Cell Dev. Biol. - 2017. - N22. https://doi.org/10.3389/fcell.2017.00086

110. Didiasova, M. From Plasminogen to Plasmin: Role of Plasminogen Receptors in Human Cancer / M. Didiasova, L. Wujak, M. Wygrecka, D. Zakrzewicz // Int. J. Mol. Sci. - 2014. - Vol. 15, N11. - P. 21229-52. DOI: 10.3390/ijms151121229

111. Ding, Z. Meta-analysis of the association between APC promoter

methylation and colorectal cancer / Z. Ding, T. Jiang, Y. Piao, T. Han, Y. Han, X. Xie // Onco Targets Ther. - 2015. - Vol.8. - P. 211-222. Published 2015 Jan 19. doi: 10.2147/OTT.S75827

112. Do, T.V. Aurora kinase A mediates epithelial ovarian cancer cell migration and adhesion / T.V. Do [et al.] // Oncogene. - 2014. - N33. - P. 539-549.

113. Dochez, V. Biomarkers and algorithms for diagnosis of ovarian cancer: CA125, HE4, RMI and ROMA, a review / V. Dochez, H. Caillon, E. Vaucel, J. Dimet, N. Winer, G. Ducarme // Journal of ovarian research. - 2019. - Vol. 12, N1. - P. 28.

114. Drapkin, R. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas / R. Drapkin, H.H. von Horsten, Y. Lin [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol.65. - P. 2162-2169. doi: 10.1158/0008-5472.CAN- 04-3924

115. Drury, R.E. The Clinical Application of MicroRNAs in Infectious Disease / R.E. Drury, D. O'Connor, A.J. Pollard // Front. Immunol. - 2017. - Vol.8. - P. 1182. doi: 10.3389/fimmu.2017.01182

116. Duffy, M.J. uPA and PAI-1 as biomarkers in breast cancer: validated for clinical use in level-of-evidence-1 studies / M.J. Duffy, P.M. McGowan, N. Harbeck [et al.] // Breast Cancer Res. - 2014. - Vol. 16, N 4. - P. 428.

117. Earp, M. A targeted genetic association study of epithelial ovarian cancer susceptibility / M. Earp, S.J. Winham, N. Larson, J.B. Permuth [et al.] // Oncotarget. -2016 Feb 16. - Vol.7, N7. - P.7381-9. doi: 10.18632/oncotarget.7121

118. Echevarria-Vargas, I.M. Upregulation of miR-21 in cisplatin resistant ovarian cancer via JNK-1/c-Jun pathway / I.M. Echevarria-Vargas, F. Valiyeva, P.E. Vivas-Mejia // PLoS ONE. - 2014. - N9: e97094. doi: 10.1371/journal.pone.0097094

119. Elias, K.M. Diagnostic potential for a serum miRNA neural network for detection of ovarian cancer / K.M. Elias, W. Fendler, K. Stawiski, St.J. Fiascone [et al.] // eLife. - 2017. - Vol.6: e2893.

120. Emmanuel, C. Genomic classification of serous ovarian cancer with adjacent borderline differentiates Ras pathway and TP53-mutant tumors and identifies NRAS as an oncogenic driver/ C. Emmanuel [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2014. - Vol.20. - P.

6618-6630/

121. Esquela-Kerscher, A. Oncomirs-MicroRNAs with a role in cancer. Nature Reviews / A. Esquela-Kerscher, F.J. Slack // Cancer. - 2006. - Vol.6, N4. - P.259-269.

122. Esselen, K.M. Use of CA-125 tests and computed tomographic scans for surveillance in ovarian cancer / K.M. Esselen, A.M. Cronin, K. Bixel, M.A. Bookman [et al.] // JAMA Oncol. - 2016. - N2. - P.1427-33. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.1842

123. Fang, D.C. Mutation analysis of APC gene in gastric cancer with microsatellite instability / D.C. Fang, Y.H. Luo, S.M. Yang, X.A. Li, X.L. Ling [et al.] // World J Gastroenterol. - 2002. - Vol. 8. - P. 787-791.

124. Fang, G. MicroRNA-223-3p regulates ovarian cancer cell proliferation and invasion by targeting SOX11 expression / G. Fang [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. -N18.

125. Fang, P. Genome-scale CRISPR knockout screen identifies TIGAR as a modifier of PARP inhibitor sensitivity / P. Fang, C. De Souza, K. Minn, J. Chien // Commun. Biol. - 2019. - Vol.2.

126. Filho, L.B. Canonical and noncanonical Wnt pathway: a comparison among normal ovary, benign ovarian tumor and ovarian cancer / L.B. Filho, C.T.F. Oshima, F. De Oliveira Lima, H. De Oliveira Costa [et al.] // Oncol Rep. - 2009. - Vol21, N2. -P.313-20.

127. French, J.D. Germline polymorphisms in an enhancer of PSIP1 are associated with progression-free survival in epithelial ovarian cancer / J.D. French, S.E. Johnatty, Y. Lu [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, N 6. - P. 6353-6368. doi: 10.18632/oncotarget.7047

128. Fu, X. MicroRNA-222-3p/GNAI2/AKT axis inhibits epithelial ovarian cancer cell growth and associates with good overall survival / X. Fu [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - P. 80633-80654.

129. Fu, X. MicroRNA-613 inhibited ovarian cancer cell proliferation and invasion by regulating KRAS / X. Fu, Y. Cui, S. Yang, Y. Xu, Z. Zhang // Tumor Biol. -2016. - Vol. 37. - P. 6477-6483.

130. Fu, Y. MiR-107 function as a tumor suppressor gene in colorectal cancer by

targeting transferrin receptor 1. / Y. Fu, L. Lin, L. Xia // Cell Mol Biol Lett. - 2019. -Vol.24. - P.31. Published 2019 May 16. doi:10.1186/s11658-019-0155-z

131. Fukumoto, T. N(6)-methylation of adenosine of fzd10 mrna contributes to parp inhibitor resistance / T. Fukumoto, H. Zhu, T. Nacarelli, S. Karakashev [et al.] // Cancer Res. - 2019. - Vol. 79. - P. 2812-2820. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3592.

132. Gadducci, A. Correlation between CA125 levels after sixth cycle of chemotherapy and clinical outcome in advanced ovarian carcinoma / A. Gadducci, A. Menichetti, I. Guiggi, M. Notarnicola, S. Cosio // Anticancer Res. - 2015. - Vol. 35. - P. 1099-104.

133. Galluzzi, L. Systems biology of cisplatin resistance: past, present and future / L. Galluzzi, I. Vitale, J. Michels [et al.] // Cell Death Dis. - 2014. - Vol.5, N5: e1257. Published 2014 May 29. doi:10.1038/cddis.2013.428

134. Gao, S.J. High CpG island methylation of p16 gene and loss of p16 protein expression associate with the development and progression of tetralogy of Fallot / S.J. Gao, G.F. Zhang, R.P. Zhang // J Genet. - 2016. - Vol.95, N4. - P.831-837.

135. Gao, Y.C. MicroRNA-200c and microRNA-141 as potential diagnostic and prognostic biomarkers for ovarian cancer / Y.C. Gao, J. Wu // Tumour Biol. - 2015. -N36. - P.4843-4850. doi: 10.1007/s13277-015-3138-3.

136. Ge, T. MicroRNA-302b Suppresses Human Epithelial Ovarian Cancer Cell Growth by Targeting RUNX1 / T. Ge, M. Yin, M. Yang, T. Liu, G. Lou // Cell Physiol Biochem. - 2014. - Vol. 34. - P. 2209-2220. doi: 10.1159/000369664

137. Gharpure, K.M. ADH1B promotes mesothelial clearance and ovarian cancer infiltration / K.M. Gharpure [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol.9. - P. 25115-25126.

138. Giannopoulou, L. ESR1 methylation in primary tumors and paired circulating tumor DNA of patients with high-grade serous ovarian cancer / Giannopoulou, L. [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2018. - Vol.150. - P. 355-360.

139. Glaysher, S. Targeting EGFR and PI3K pathways in ovarian cancer / S. Glaysher [et al.] // Br. J. Cancer. - 2013. - Vol.109. - P. 1786-1794.

140. Goldsberry, W.N. A Review of the Role of Wnt in Cancer Immunomodulation / W.N. Goldsberry, A. Londono, T.D. Randall [et al.] // Cancers. -

2019. - Vol.11, N6. - P.771. DOI: 10.3390/cancers11060771

141. Gong, L. MiR-222 promotes invasion and migration of ovarian carcinoma by targeting PTEN / L. Gong [et al.] // Oncol. Lett. - 2018. - Vol.16. - P. 984-990.

142. Gonzalez-Villasana, V. Rac1/Pak1/p38/MMP-2 axis regulates angiogenesis in ovarian cancer / V. Gonzalez-Villasana [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2015. - N21. - P. 2127-2137.

143. Goto, T. The involvement of FOXO1 in cytotoxic stress and drug-resistance induced by paclitaxel in ovarian cancers / T. Goto, M. Takano, J. Hirata, H. Tsuda // Br. J. Cancer. - 2008. - N 98. - P. 1068-1075.

144. Gov, E. Multiomics Analysis of Tumor Microenvironment Reveals Gata2 and miRNA-124-3p as Potential Novel Biomarkers in Ovarian Cancer / E. Gov, M. Kori, K.Y. Arga, A Omi // J. Integr. Biol. - 2017. - Vol.21. - P. 603-615.

145. Goyne, H.E. Ovarian tumor ascites CD14+ cells suppress dendritic cell-activated CD4+ T-cell responses through IL-10 secretion and indoleamine 2,3-dioxygenase / H.E. Goyne, P.J.B. Stone, A.F. Burnett, M.J. Cannon // J Immunother. -2014. - Vol.37, N3. - P.163-9.

146. Guil, S. RNA-RNA interactions in gene regulation: the coding and noncoding players / S. Guil, M. Esteller // Trends Biochem Sci. - 2015. - Vol.40. - P. 248-256. doi: 10.1016/j.tibs.2015.03.001

147. Guth, U. Epidemiology in ovarian carcinoma: Lessons from autopsy / U. Guth, V. Arndt S., Stadlmann, D.J. Huang, G. Singer // Gynecol. Oncol. - 2015. -Vol.138. - P.417-420. doi: 10.1016/j.ygyno.2015.05.013;

148. Guzman, N. Breast cancer-specific miR signature unique to extracellular vesicles includes "microRNA-like" tRNA fragments / N. Guzman, K. Agarwal, D. Asthagiri, L. Yu [et al.] // Mol. Cancer Res. - 2015. - Vol.13. - P. 891-901. 10.1158/1541 -7786.MCR-14-0533

149. Gyorffy, B. Implementing an online tool for genome-wide validation of survival-associated biomarkers in ovarian-cancer using microarray data from 1287 patients / B. Gyorffy, A. Lanczky, Z. Szallasi // Endocrine-related cancer. - 2012. -Vol.19. - P. 197-208.

150. Haakenson, J. HDAC6 and Ovarian Cancer / J. Haakenson, X. Zhang // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol.14. - P. 9514-9535.

151. Halamkova, J. Significance of urokinase and its inhibitors in the invasiveness and metastasing of malignant tumors / J. Halamkova, I. Kiss, J. Tomasek [et al.] // Vnitr. Lek. - 2012. - Vol.58, N2. - P. 129-34.

152. Han, J. The Drosha-DGCR8 complex in primary microRNA processing / J. Han, Y. Lee, K.H. Yeom [et al.] // Genes Dev. - 2004. - Vol.18. - P.3016-3027. doi: 10.1101/gad.1262504

153. Han, R.L. miR-383 inhibits ovarian cancer cell proliferation, invasion and aerobic glycolysis by targeting LDHA / R.L. Han, F.P. Wang, P.A. Zhang, X.Y. Zhou, Y. Li // Neoplasma. - 2017. - N64. - P. 244-252.

154. Haochen, Zhao. A Novel Approach Based on a Weighted Interactive Network to Predict Associations of MiRNAs and Diseases / Haochen Zhao, Linai Kuang, Xiang Feng, Quan Zou, Lei Wang // Int J Mol Sci. - 2019 Jan. - Vol. 20, N1. - P 110. doi: 10.3390/ijms20010110,

155. Harb, J. Recent development of Wnt signaling pathway inhibitors for cancer therapeutics / J. Harb, P.J. Lin, J. Hao // Curr Oncol Rep. - 2019. - Vol.21, N2. - P.12.

156. Hassan, Z.K. Human papillomavirus genotypes and methylation of CADM1, PAX1, MAL and ADCYAP1 genes in epithelial ovarian cancer patients / Z.K. Hassan, M.M. Hafez, M.M. Kamel, A.R.N. Zekri // Asian Pacific J. Cancer Prev. - 2017. - Vol.18.

- P. 169-176.

157. He, H. MicroRNA-494-3p promotes cell growth, migration, and invasion of nasopharyngeal carcinoma by targeting sox7 / H. He [et al.] // Technol. Cancer Res. Treat.

- 2018. - Vol.17. - P.1-10.

158. He, J. Downregulation of ATG14 by EGR1-MIR152 sensitizes ovarian cancer cells to cisplatin-induced apoptosis by inhibiting cyto-protective autophagy / J. He [et al.] // Autophagy. - 2015. - Vol.11. - P. 373-384.

159. Helland, Ä. Deregulation of MYCN, LIN28B and LET7 in a molecular subtype of aggressive high-grade serous ovarian cancers / Ä. Helland [et al.] // PLoS One.

- 2011. - Vol.6. - P. 1-9.

160. Hirose, S. Retrospective analysis of sites of recurrence in stage I epithelial ovarian cancer / S. Hirose, H. Tanabe, Y. Nagayoshi, Y. Hirata [et al.] // J. Gynecol. Oncol. - 2018. - N 29: e37. doi: 10.3802/jgo.2018.29.e37

161. Horvath, S. DNA methylation age of human tissues and cell types / S. Horvath // Genome Biol. - 2013. - Vol.14. - P. 3156. https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115

162. Hu, J. MiR-1180 from bone marrow MSCs promotes cell proliferation and glycolysis in ovarian cancer cells via SFRP1/Wnt pathway / J. Hu [et al.] // Cancer Cell Int. - 2019. - Vol.19. - P. 1-10.

163. Hu, J. The circular RNA circ-ITCH suppresses ovarian carcinoma progression through targeting miR-145/RASA1 signaling / J. Hu [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2018. - Vol. 505. - P. 222-228.

164. Huang, J. Prognostic biomarkers in ovarian cancer / J. Huang, W. Hu, A.K. Sood // Cancer Biomark. - 2010-2011. - Vol. 8, № 4-5. - P. 231-251.

165. Huang, J. VCAM1 expression correlated with tumorigenesis and poor prognosis in high grade serous ovarian cancer. / J. Huang [et al.] // Am. J. Transl. Res. -2013. - Vol.5. - P. 336-346.

166. Huang, Y. miR-218 способствует апоптозу клеток рака яичников человека путем супрессии сигнального пути Wnt/p-катенин / Y. Huang, S.-H. Liang, L.-B. Xiang, X.-T. Han, W. Zhang, J. Tang, X.-H. Zhang, M.-Q. Zhang // Молекулярная биология. - 2017. - Т. 51, №4. - С. 629-636. (эксперимент)

167. Inaba, T. Role of the immunosuppressive enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase in the progression of ovarian carcinoma / T. Inaba, K. Ino, H. Kajiyama, E. Yamamoto, K. Shibata, A. Nawa [et al.] // Gynecol Oncol. - 2009. - Vol. 115, N2. -P.185-92.

168. Iorio, M.V. MicroRNA signatures in human ovarian cancer / M.V. Iorio, R. Visone, G. Di Leva, V. Donati [et al.] // Cancer Res. - 2007. - N67. - P.8699-8707. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-1936

169. Iyengar, M. CDK4/6 inhibition as maintenance and combination therapy for high grade serous ovarian cancer / M. Iyengar [et al.] // Oncotarget. - 2018. - N9. - P.

15658-15672.

170. Iyevleva, A.G. High level of miR-21, miR-10b, and miR-31 expression in bilateral vs. unilateral breast carcinomas / A.G. Iyevleva, E. Kuligina, N.V. Mitiushkina, A.V. Togo, Y. Miki, E.N. Imyanitov // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - N131. -P.1049-1059. doi: 10.1007/s10549-011-1845-z

171. James, N.E. Beyond the Biomarker: Understanding the Diverse Roles of Human Epididymis Protein 4 in the Pathogenesis of Epithelial Ovarian Cancer / N.E. James, C. Chichester, J.R. Ribeiro // Front Oncol. - 2018. - N8. - P. 124.

172. Jammal, M.P. Immunohistochemical staining of tumor necrosis factor-a and interleukin-10 in benign and malignant ovarian neoplasms / M.P. Jammal, A.A. Da silva, A.M. Filho [et al.] // Oncol. Lett. - 2015. - Vol. 9, № 2. - P. 979-983.

173. Janas, T. Mechanisms of RNA loading into exosomes / T. Janas, M.M. Janas, K. Sapon, T. Janas // FEBS Lett. - 2015. - Vol. 589. - P. 1391-1398. 10.1016/j.febslet.2015.04.036

174. Jang, K. VEGFA activates an epigenetic pathway upregulating ovarian cancer-initiating cells / K. Jang [et al.] // EMBO Mol. Med. - 2017. - Vol. 9. - P. 304318.

175. Jelinic, P. Concomitant loss of SMARCA2 and SMARCA4 expression in small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type / P. Jelinic [et al.] // Mod. Pathol. - 2016. - Vol. 29. - P. 60-66.

176. Jeong, J.Y. MicroRNA-136 inhibits cancer stem cell activity and enhances the anti-tumor effect of paclitaxel against chemoresistant ovarian cancer cells by targeting Notch3 / J.Y. Jeong [et al.] // Cancer Lett. - 2017. - Vol. 386. - P. 168-178.

177. Jia, W. MAP3K3 overexpression is associated with poor survival in ovarian carcinoma / W. Jia [et al.] // Hum. Pathol. - 2016. - Vol. 50. - P. 162-169.

178. Jiangpan, P. Emerging role of microRNA in neuropathic pain / P. Jiangpan, M. Qingsheng, Y. Zhiwen, Z. Tao // CurrDrugMetab. - 2016. - Vol.17, N4. - P.336-344. doi: 10.2174/1389200216666151015113400

179. Jing, Guo. Establishment of two ovarian cancer orthotopic xenograft mouse models for in vivo imaging: A comparative study; Emerging and Evolving Ovarian

Cancer Animal Models / Jing Guo, Jing Cai, Yunxia Zhang [et al.] // International journal of oncology. - 2017. - N51. - P. 1199.

180. Johnatty, S.E. Genome-wide Analysis Identifies Novel Loci Associated with Ovarian Cancer Outcomes: Findings from the Ovarian Cancer Association Consortium / S.E. Johnatty, J.P. Tyrer, S. Kar [et al.] // Clin Cancer Res. - 2015. - N 21. - P.5264-5276.

181. Jung, Y.S. Wnt signaling in cancer: Therapeutic targeting of wnt signaling beyond beta-catenin and the destruction complex / Y.S. Jung, J.I. Park // Exp. Mol. Med. - 2020. - N52. - P. 183-191. doi: 10.1038/s12276-020-0380-6.

182. Kanehisa, M. Toward understanding the origin and evolution of cellular organisms / M. Kanehisa // Protein Sci. - 2019. - N28. - P.1947-1951. doi: 10.1002/pro.3715

183. Kapetanakis, N.I. Plasma miR-200b in ovarian carcinoma patients: distinct pattern of pre/post-treatment variation compared to CA125 and potential for prediction of progression-free survival / N.I. Kapetanakis, C. Uzan, A.S. Jimenez-Pailhes, S. Gouy, [et al.] // Oncotarget. - 2015. - N6. - P.36815-36824.

184. Kapodistrias, N. Mir-140-3p downregulation in association with pdl-1 overexpression in many cancers: a review from the literature using predictive bioinformatics tools / N. Kapodistrias, C. Bobori, G. Theocharopoulou // Adv. Exp. Med. Biol. - 2017. - N988. - P. 225-233.

185. Khalifeh, I. Expression of Cox-2, CD34, Bcl-2, and p53 and Survival in Patients with Primary Peritoneal Serous Carcinoma and Primary Ovarian Serous Carcinoma / Khalifeh, I. [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2004. - Vol.23. - P. 162-169.

186. Khella, H.W. Low expression of miR-126 is a prognostic marker for metastatic clear cell renal cell carcinoma / H.W. Khella, A. Scorilas, R. Mozes, L. Mirham [et al.] // Am. J. Pathol. - 2015. - Vol.185. - P.693-703. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.11.017

187. Kim, Y.-W. Differential microRNA expression signatures and cell type-specific association with Taxol resistance in ovarian cancer cells / Y.-W. Kim [et al.] // Drug Des. Devel. Ther. - 2014. - Vol.8. - P. 293-314.

188. Kinose, Y. The Role of MicroRNAs in Ovarian Cancer. Hindawi Publishing Corporation / Y. Kinose, K. Sawada, K. Nakamura, T. Kimura // BioMed Research International. - Vol. 2014, Article ID 249393, 11 pages

189. Klotz, D.M. Cells of origin of ovarian cancer: Ovarian surface epithelium or fallopian tube? / D.M. Klotz, P. Wimberger // Arch. Gynecol. Obstet. - 2017. - Vol.296.

- P.1055-1062. doi: 10.1007/s00404-017-4529-z

190. Kolomeyevskaya, N. Cytokine Profiling ascites in primary operations identifies interaction opuholinekroza factor-alpha and interleukin-6 in predicting survival bezprogressirovaniya reduction in epithelial ovarian cancer / N. Kolomeyevskaya, K.H. Eng, A.N. Khan [et al.] // Gynecol. oncology. - 2015. - Vol. 138, № 2. - P. 352-357.

191. Kong, F. miR-125b confers resistance of ovarian cancer cells to cisplatin by targeting pro-apoptotic Bcl-2 antagonist killer 1 / F. Kong [et al.] // J. Huazhong Univ. Sci. Technol.-Med. Sci. - 2011. - Vol.31. - P. 543-549.

192. Kozomara, A. miRBase: annotating high confidence microRNAs using deep sequencing data / A. Kozomara, S. Griffiths-Jones // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol.42.

- D68-73. doi: 10.1093/nar/gkt1181

193. Kuang, Y. Repression of Dicer is associated with invasive phenotype and chemoresistance in ovarian cancer / Y. Kuang [et al.] // Oncol. Lett. - 2013. - Vol.5. - P. 1149-1154

194. Kumar, M.S. Suppression of non-small cell lung tumor development by the let-7 microRNA family / M.S. Kumar, S.J. Erkeland, R.E. Pester, C.Y. Chen, M.S. Ebert, P.A. Sharp, T. Jacks // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol.105. - P. 3903-3908. doi: 10.1073/pnas.0712321105

195. Kupryjanczyk, J. TP53 status determines clinical significance of ERBB2 expression in ovarian cancer / J. Kupryjanczyk, [et al.] // Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 91.

- P. 1916-1923.

196. Kurman, R.J. Pathogenesis of ovarian cancer: Lessons from morphology and molecular biology and their clinical implications / Kurman, R.J. Shih Ie M. // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2008. - Vol. 27. - P.151-160. doi: 10.1097/PGP.0b013e318161e4f5

197. Lacroix, R. Activation of plasminogen into plasmin at the surface of

endothelial microparticles: a mechanism that modulates angiogenic properties of endothelial progenitor cells in vitro / R. Lacroix, F. Sabatier, A. Mialhe [et al.] // Blood. Author manuscript; available in PMC. - 2008. - Vol. 110, N 7. - P. 2432-2439. DOI: 10.1182/blood-2007-02-069997 [PubMed]

198. Lan, H. miR-140-5p inhibits ovarian cancer growth partially by repression of PDGFRA / H. Lan, W. Chen, G. He, S. Yang // Biomed. Pharmacother. - 2015. -N75. - P.117-122. doi: 10.1016/j.biopha.2015.07.035

199. Lau, M.T. Fibroblast Growth Factor 2 Induces E-Cadherin Down-Regulation via PI3K/Akt/mTOR and MAPK/ERK Signaling in Ovarian Cancer Cells / M.T. Lau, W.K. So, P.C.K. Leung // PLoS One. - 2013. - N8.

200. Lawrenson, K. Functional mechanisms underlying pleiotropic risk alleles at the 19p13.1 breast-ovarian cancer susceptibility locus / K. Lawrenson, S. Kar, K. McCue [et al.] // Nat Commun. - 2016. - N 7. - P. 12675 https://doi.org/10.1038/ncomms12675

201. Le, M.T. miR-200-containing extracellular vesicles promote breast cancer cell metastasis / M.T. Le, P. Hamar, C. Guo, E. Basar [et al.] // J Clin Invest. - 2014. -Vol.124. - P. 5109-5128.

202. Lee, C.W.L. RUNX3 functions as an oncogene in ovarian cancer / C.W.L. Lee [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2011. - Vol.122. - P. 410-417.

203. Lee, Y. The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing / Y. Lee, C. Ahn, J. Han, H. Choi, J. Kim [et al.] // Nature. - 2003. - Vol.425. - P.415-419. doi: 10.1038/nature01957

204. Li, J. Association between ERCC2 rs13181 polymorphism and ovarian cancer risk: an updated meta-analysis with 4024 subjects / J. Li, L. Pan, X. Qin, H. Chu, H. Mu, G. Wan // Arch Gynecol Obstet. - 2017 Sep. - Vol.296, N3. - P. 551-558. doi: 10.1007/s00404-017-4443-4. Epub 2017 Jul 4. PMID: 28676967.

205. Li, J. Icariin regulates the proliferation and apoptosis of human ovarian cancer cells through microRNA-21 by targeting PTEN, RECK and Bcl-2 / J. Li, K. Jiang, F. Zhao // Oncol. Rep. - 2015. - Vol.33. - P. 2829-2836.

206. Li, J. Tiam1, negatively regulated by miR-22, miR-183 and miR-31, is involved in migration, invasion and viability of ovarian cancer cells / J. Li [et al.] // Oncol.

Rep. - 2012. - N27. - P.1835-1842.

207. Li, L.-C. Knockdown of MADD and c-FLIP overcomes resistance to TRAIL-induced apoptosis in ovarian cancer cells / L.-C. Li [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol.205. 362.e12-362.e25.

208. Li, N. MiR-130a and MiR-374a Function as Novel Regulators of Cisplatin Resistance in Human Ovarian Cancer A2780 Cells / N. Li, L. Yang, H. Wang, T. Yi, X. Jia, C. Chen, P. Xu // PLoS One. - 2015 Jun 4. - Vol.10, N6. e0128886. doi: 10.1371/journal.pone.0128886.

209. Li, P. Clinical significance and biological role of wnt10a in ovarian cancer / P. Li, W. Liu, Q. Xu, C. Wang // Oncol. Lett. - 2017. - Vol.14. - P.6611-6617. doi: 10.3892/ol.2017.7062

210. Li, X. Deregulated Gab2 phosphorylation mediates aberrant AKT and STAT3 signaling upon PIK3R1 loss in ovarian cancer / X. Li [et al.] // Nat. Commun. -2019. - Vol.10. - P. 1-16.

211. Li, Y. miR-22-Notch signaling pathway is involved in the regulation of the apoptosis and autophagy in human ovarian cancer cells / Y. Li, Y. Gu, N. Tang, Y. Liu, Z. Zhao // Biol. Pharm. Bull. - 2018. - Vol.41. - P. 1237-1242.

212. Li, Y. The role of Sox6 and Netrin-1 in ovarian cancer cell growth, invasiveness, and angiogenesis / Y. Li, M. Xiao, F. Guo // Tumor Biol. - 2017. - Vol.39. - P. 1-9.

213. Liang, H. Serum microRNA-145 as a novel biomarker in human ovarian cancer / H. Liang, Z. Jiang, G. Xie, Y. Lu // Tumour Biol. - 2015. - Vol.36. - P.5305-13.

214. Lin, H. MiR-494-3p promotes PI3K/AKT pathway hyperactivation and human hepatocellular carcinoma progression by targeting PTEN / H. Lin [et al.] // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8. - P. 1-9.

215. Lin, S. MicroRNA biogenesis pathways in cancer / S. Lin, R.I. Gregory // Nat. Rev. Cancer. - 2015. - Vol.15. - P.321-333. doi: 10.1038/nrc3932

216. Lisio, M.A. High-grade serous ovarian cancer: Basic sciences, clinical and therapeutic standpoints / M.A. Lisio, L. Fu, A. Goyeneche, Z.H. Gao, C. Telleria // Int. J.

Mol. Sci. - 2019. - Vol.20 - P. 952. doi: 10.3390/ijms20040952.

217. Liu, Q. The role of r-spondin 1 through activating wnt/beta-catenin in the growth, survival and migration of ovarian cancer cells / Q. Liu, Y. Zhao, H. Xing [et al.] // Gene. - 2019. - Vol.689. - P.124-130. doi: 10.1016/j.gene.2018.11.098

218. Liu, Y. MiR-216b increases cisplatin sensitivity in ovarian cancer cells by targeting PARP1 / Y. Liu, Z. Niu, X. Lin, Y. Tian // Cancer Gene Ther. - 2017. - Vol.24.

- P. 208-214.

219. Liu, Z. Inhibition of Ca 2+ -activated chloride channel ANO1 suppresses ovarian cancer through inactivating PI3K/Akt signaling / Z. Liu [et al.] // Int. J. Cancer.

- 2019. - Vol.144. - P. 2215-2226.

220. Lou, W. Dysregulation of pseudogene/lncRNA-hsa-miR-363-3p-SPOCK2 pathway fuels stage progression of ovarian cancer / W. Lou [et al.] // Aging (Albany. NY). - 2019. - Vol.11. - P. 11416-11439.

221. Lu, J. MicroRNAs associated with therapy of non-small cell lung cancer / J. Lu, Y. Zhan, J. Feng, J. Luo, S. Fan // Int J Biol Sci. - 2018. - Vol.14. - P.390-397. doi: 10.7150/ijbs.22243.

222. Lu, L. MicroRNA let-7a: A potential marker for selection of paclitaxel in ovarian cancer management / L. Lu, P. Schwartz, L. Scarampi, T. Rutherford, E.M. Canuto, H. Yu, D. Katsaros // Gynecol. Oncol. - 2011. - Vol.122. - P.366-371. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.04.033

223. Lu, Y. A single anti-microRNA antisense oligodeoxyribonucleotide (AMO) targeting multiple microRNAs offers an improved approach for microRNA interference / Y. Lu, J. Xiao, H. Lin, Y. Bai, X. Luo, Z. Wang, B. Yang // Nucleic Acids Res. - 2009.

- Vol.37:e24. doi: 10.1093/nar/gkn1053

224. Lu, Y. Genetic Association Between CDKN1B rs2066827 Polymorphism and Susceptibility to Cancer / Y. Lu, K. Gao, M. Zhang, A. Zhou, X. Zhou, Z. Guan, X. Shi, S. Ge // Medicine. - 2015. - Vol. 94.: e1217

225. Luquain, C. Role of phospholipase D in agonist-stimulated lysophosphatidic acid synthesis by ovarian cancer cells / C. Luquain, A. Singh, L. Wang, V. Natarajan, A.J. Morris // J. Lipid Res. 44, 1963-1975 (2003).

226. Ma, Y.C. Hydroxysafflor yellow A sensitizes ovarian cancer cells to chemotherapeutic agent by decreasing WSB1 expression / Y.C. Ma [et al.] // Eur. J. Integr. Med. - 2019. - Vol.25. - P. 6-12.

227. Macintyre, G. Copy number signatures and mutational processes in ovarian carcinoma / G. Macintyre, T.E. Goranova, D. De Silva [et al.] // Nat Genet. - 2018. -Vol. 50. - P. 1262-1270. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0179-8

228. Magnotti, E. The latest animal models of ovarian cancer for novel drug discovery / E. Magnotti, W.A. Marasco // Expert Opin Drug Discov. - 2018. - Vol.13, N3. - P. 249-257.

229. Maihle, N.J. EGF / ErbB receptor family in ovarian cancer / N.J. Maihle, A.T. Baron, B.A. Barrette [et al.] // Cancer. Treat. Res. - 2002. - Vol. 107. - P. 247-258.

230. Makarova, J.A. Intracellular and extracellular microRNA: an update on localization and biological role / J.A. Makarova, M.U. Shkurnikov, D. Wicklein, T. Lange, T.R. Samatov [et al.] // Prog. Histochem. Cytochem. - 2016. - Vol.51. - P. 3349. 10.1016/j.proghi.2016.06.001

231. Martello, G. A MicroRNA targeting dicer for metastasis control / G. Martello, A. Rosato, F. Ferrari, A. Manfrin [et al.] // Cell. - 2010. - Vol.141. - P.1195-1207. doi: 10.1016/j.cell.2010.05.017

232. Masumi Moghaddam, S. Significance of vascular endothelial growth factor in the growth and proliferation of peritoneal ovarian cancer / S. Masumi Moghaddam, A. Amini, D. L. Morris, M. H. Pourgholami // Cancer Metastasis Rev. - 2012. - Vol. 31, № 1-2. - P. 143-162.

233. Matsuzaki, J. Circulating microRNAs and extracellular vesicles as potential cancer biomarkers: a systematic review / J. Matsuzaki, T. Ochiya // Int. J. Clin. Oncol. -2017. - Vol. 22. - P. 413-420.

234. Mavaddat, N. EMBRACE. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of EMBRACE / N. Mavaddat, S. Peock, D. Frost, S. Ellis [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2013 Jun 5. - Vol. 105, N11. - P.812-22. doi: 10.1093/jnci/djt095.

235. McConechy, M.K. Ovarian and endometrial endometrioid carcinomas have

distinct CTNNB1 and PTEN mutation profiles / M.K. McConechy, J. Ding, J. Senz, W. Yang, N. Melnyk, A.A. Tone [et al.] // Mod. Pathol. - 2014. - 27, 128-134 10.1038/modpathol.2013.107

236. McGrath, S.E. Engrailed-2 (EN2) - A novel biomarker in epithelial ovarian cancer / S.E. McGrath [et al.] // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18. - P. 1-11.

237. Meng, X. Diagnostic and prognostic potential of serum miR-7, miR-16, miR-25, miR-93, miR-182, miR-376a and miR-429 in ovarian cancer patients / X. Meng, S.A. Joosse, V. Müller, F. Trillsch [et al.] // Br J Cancer. - 2015. - Vol.113. - P.1358-1366. doi: 10.1038/bjc.2015.340

238. Michalska, M.M. An Association between Single Nucleotide Polymorphisms of Lys751Gln ERCC2 Gene and Ovarian Cancer in Polish Women / M.M. Michalska, D. Samulak, H. Romanowicz, M. Sobkowski, B. Smolarz // Advances in medicine. - 2015:109593.

239. Miles, G.D. Identifying microRNA/mRNA dysregulations in ovarian cancer / G.D. Miles, M. Seiler, L. Rodriguez, G. Rajagopal, G. Bhanot // BMC Res. Notes. -2012. - Vol.5.

240. Mills, K. Recent advances in understanding, diagnosing, and treating ovarian cancer / K. Mills, K. Fuh // F1000Res. - 2017. - Vol.6. - P.84. doi: 10.3322/caac.21387

241. Milner, A.E. Induction of apoptosis by chemotherapeutic drugs: the role of FADD in activation of caspase-8 and synergy with death receptor ligands in ovarian carcinoma cells / A.E. Milner [et al.] // Cell Death Differ. - 2002. - Vol.9. - P. 287-300.

242. Moga, Marius Alexandru. Circulating miRNAs as Biomarkers for Endometriosis and Endometriosis-Related Ovarian Cancer-An Overview / Marius Alexandru Moga, Andreea Balan, Oana Gabriela Dimienescu, Victoria Burtea, Roxana Maria Dragomir, Costin Vlad Anastasiu // J. Clin. Med. - 2019. - Vol. 8. - P. 735.

243. Moldovan, L. Methodological challenges in utilizing miRNAs as circulating biomarkers / L. Moldovan, K.E. Batte, J. Trgovcich, J. Wisler, C.B. Marsh, M. Piper // J. Cell. Mol. Med. - 2014. - Vol.18. - P.371-390. doi: 10.1111/jcmm.12236;

244. Moore, K. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer / K. Moore, N. Colombo, G. Scambia, B.G. Kim [et al.] // N. Engl. J. Med.

- 2018. - Vol. 379. - P.2495-2505. doi: 10.1056/NEJMoa1810858.

245. Moore, R.G. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass / R.G. Moore, A.K. Brown, M.C. Miller [et al.] // Gynecol Oncol. - 2008. - Vol. 108. - P. 402-408. doi: 10.1016/j.ygyno.2007.10.017

246. Moskwa, P. miR-182-mediated downregulation of BRCA1 impacts DNA repair and sensitivity to PARP inhibitors / P. Moskwa [et al.] // Molecular Cell. - 2011.

- Vol.41, N2. - P. 210-220.

247. Motohara, T. An evolving story of the metastatic voyage of ovarian cancer cells: cellular and molecular orchestration of the adipose-rich metastatic microenvironment / T. Motohara, K. Masuda, M. Morotti [et al.] // Oncogene. - 2019. -Vol.38. - P. 2885-2898. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0637-x

248. Murtaza, M. Multifocal clonal evolution characterized using circulating tumour DNA in a case of metastatic breast cancer / M. Murtaza [et al.] // Nat. Commun.

- 2015. - Vol.6. - P. 8760.

249. Nagaraj, A.B. Critical role of wnt/beta-catenin signaling in driving epithelial ovarian cancer platinum resistance / A.B. Nagaraj, P. Joseph, O. Kovalenko, S. Singh, A. Armstrong [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - P. 23720-23734. doi: 10.18632/oncotarget.4690

250. Nagaraj, A.B. miRNAs as prognostic and therapeutic tools in epithelial ovarian cancer / A.B. Nagaraj, P. Joseph, A. DiFeo // Biomark Med. - 2015. - Vol.9, N3.

- P.241-257.

251. Nakamura, K. Clinical relevance of circulating cell-free microRNAs in ovarian cancer / K. Nakamura, K. Sawada, A. Yoshimura, Y. Kinose, E. Nakatsuka, T. Kimura // Mol Cancer. - 2016. - Vol.15, N1. - P. 48.

252. Nan, D. NEAT1 regulates cell proliferation and apoptosis of ovarian cancer by miR-34a-5p/BCL2 / D. Nan, H. Wu, T. Tao, E. Peng // OncotargetsTher. - 2017. -Vol.10. - P.4905-4915. doi: 10.2147/OTT.S142446

253. Neviani, P. Exosomic microRNAs in the tumor microenvironment / P. Neviani, M. Fabbri // Front. Med. - 2015. - Vol.2. - P.47. 10.3389/fmed.2015.00047

254. Nguyen, V.H.L. Wnt/ß-catenin signalling in ovarian cancer: Insights into its hyperactivation and function in tumorigenesis / V.H.L. Nguyen, R. Hough, S. Bernaudo [et al.] // J Ovarian Res. - 2019. - Vol.12. - P. 122. https://doi.org/10.1186/s13048-019-0596-z

255. Nicholson, R. EGFR and cancer prognosis / R. Nicholson, J.I.M. Gee, M.E. Harper // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37, № 4. - P. 9-15.

256. Nusse, R. Wnt/beta-catenin signaling, disease, and emerging therapeutic modalities / R. Nusse, H. Clevers // Cell. - 2017. - Vol.169. - P. 985-999. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.016).

257. Oliveira-Ferrer, L. c-FOS suppresses ovarian cancer progression by changing adhesion / L. Oliveira-Ferrer, K. Rößler, V. Haustein, C. Schröder, D. Wicklein [et al.] // Br J Cancer. - 2014 Feb 4. - Vol.110, N3. - P.753-63. doi: 10.1038/bjc.2013.774.

258. Pal, M.K. MicroRNA: a new and promising potential biomarker for diagnosis and prognosis of ovarian cancer / M.K. Pal, S.P. Jaiswar, V.N. Dwivedi, A.K. Tripathi, A. Dwivedi, P. Sankhwar // Cancer Biol Med. - 2015. - Vol.12, N4. - P.328-341.

259. Pandya, D. Herpes virus microRNA expression and significance in serous ovarian cancer / D. Pandya [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol.9. - P. 1-21.

260. Patch, A.M. Whole-genome characterization of chemoresistant ovarian cancer / A.M. Patch, E.L. Christie, D. Etemadmoghadam, D.W. Garsed [et al.] // Nature.

- 2015. - Vol.521. - P. 489-494. https://doi.org/10.1038/nature14410

261. Peng, Y. The role of MicroRNAs in human cancer / Y. Peng, C.M. Croce // Signal. Transduct. Target. Ther. - 2016. - Vol. 1. - P.15004. doi: 10.1038/sigtrans.2015.4

262. Pharoah, P.D. The role of KRAS rs61764370 in invasive epithelial ovarian cancer: Implications for clinical testing / P.D. Pharoah [et al.] // Clinical Cancer Research.

- 2011. - Vol.17, N11. - P. 3742-3750.

263. Phelan, C.M. Identification of 12 new susceptibility loci for different histotypes of epithelial ovarian cancer / C.M. Phelan, K.B. Kuchenbaecker, J.P. Tyrer [et al.] // Nature Genetics. - 2017 May. - Vol.49, N5. - P.680-691. DOI: 10.1038/ng.3826.

264. Ping, P. A Novel method for lncRNA-disease association prediction based on an lncRNA-disease association network. IEEE/ACM Trans / P. Ping, L. Wang, L. Kuang, S. Ye, I. Mfb, T. Pei // Comput. Biol. Bioinform. - 2018. - Vol.1 doi: 10.1109/TCBB.2018.2827373,

265. Pontikakis, S. Predictive value of ATP7b, BRCA1, BRCA2, PARP1, UIMC1 (RAP80), HOXA9, DAXX, TXN (TRX1), THBS1 (TSP1) and PRR13 (TXR1) genes in patients with epithelial ovarian cancer who received platinum-taxane first-line therapy / S. Pontikakis [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2017. - Vol.17. - P. 506-514.

266. Prahm, K.P. Current status on microRNAs as biomarkers for ovarian cancer / K.P. Prahm, G.W. Novotny, C. Hogdall, E. Hogdall // APMIS. - 2016. - Vol.124, N5.

- P.337-355.

267. Prahm, K.P. Identification and validation of potential prognostic and predictive miRNAs of epithelial ovarian cancer / K.P. Prahm, C. Hogdall, M.A. Karlsen, I.J. Christensen, G.W. Novotny, E. Hogdall // PLoS ONE. - 2018. - Vol.13.: e0207319. doi: 10.1371/journal.pone.0207319.

268. Pratt, A.J. The RNA-induced silencing complex: A versatile gene-silencing machine / A.J. Pratt, I.J. MacRae // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol.284. - P. 17897-17901. doi: 10.1074/jbc.R900012200

269. Pujade-Lauraine, E. Ledermann J.A., Selle F., Gebski V. [et al.] Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a brca1/2 mutation (solo2/engot-ov21): A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial / E. Pujade-Lauraine, J.A. Ledermann, F. Selle, V. Gebski [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol.18. - P.1274-1284. doi:10.1016/S1470-2045(17)30469-2

270. Qiao, G. MiR-381 functions as a tumor suppressor by targeting ETS1 in pancreatic cancer / G. Qiao, J. Li, J. Wang, Z. Wang, W. Bian // Int. J. Mol. Med. - 2019.

- Vol.44. - P. 593-607.

271. Qiu, L. microRNAs and Neurodegenerative Diseases / L. Qiu, E.K. Tan, L. Zeng // Adv. Exp. Med. Biol. - 2015. - Vol.888. - P. 85-105. doi: 10.1007/978-3-319-22671-2_6

272. Qiu, X. EGF-Induced Connexin43 Negatively Regulates Cell Proliferation

in Human Ovarian Cancer / X. Qiu, J.C. Cheng, C. Klausen [et al.] // J. Cell Physiol. -2016. - Vol. 231, № 1. - P. 111-119.

273. Qu, M. MicroRNA 138 inhibits SOX12 expression and the proliferation, invasion and migration of ovarian cancer cells / M. Qu, Y. Zhu, M. Jin // Exp. Ther. Med. - 2018. - Vol.16. - P. 1629-1638.

274. Qureshi, T. Distinct Encounter Complexes of PAI-1 with Plasminogen Activators and Vitronectin Revealed by Changes in the Conformation and Dynamics of the Reactive Center Loop / T. Qureshi S., Goswami, C.S. McClintock [et al.] // Protein Sci. - 2016. - Vol.25, N2. - P. 499-510.

275. Rambau, P.F. Association of p16 expression with prognosis varies across ovarian carcinoma histotypes: an Ovarian Tumor Tissue Analysis consortium study / P.F. Rambau [et al.] // J. Pathol. Clin. Res. - 2018. - Vol.4. - P. 250-261.

276. Ramos, M. TCGAutils: TCGA utility functions for data management / M. Ramos, L. Schiffer, L. Waldron // R package version 1.12.0. (2021)

277. Raspaglio, G. Sox9 and Hif-2a regulate TUBB3 gene expression and affect ovarian cancer aggressiveness / G. Raspaglio [et al.] // Gene. - 2014. - Vol.542. - P 173181.

278. Ratner, E. A KRAS-variant in ovarian cancer acts as a genetic marker of cancer risk / E. Ratner [et al.] // Cancer Research. - 2010. - Vol.70, N16. - P. 6509-6515.

279. Ravikumar, G. Vascular endothelial growth factor expression in ovarian serous carcinomas and its effect on tumor proliferation / G. Ravikumar, J.A. Crasta // J. Cancer. - 2013. - Vol. 2, № 2. - P. 87-90.

280. Ren, Y. MiRNA-638 promotes autophagy and malignant phenotypes of cancer cells via directly suppressing DACT3 / Y. Ren [et al.] // Cancer Lett. - 2017. -Vol. 390. - P. 126-136.

281. Retamales-Ortega, R. Role of Nerve Growth Factor (NGF) and miRNAs in Epithelial Ovarian Cancer / R. Retamales-Ortega, L. Oróstica, C. Vera [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - Vol.18. - P. 507.

282. Ritchie, M.E. Limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies / M.E. Ritchie, B. Phipson, D. Wu, Y. Hu [et al.] //

Nucleic Acids Research. - 2015. - Vol.43, N7. e47. doi: 10.1093/nar/gkv007.

283. Rizzo, S. Ovarian cancer stem cell-like side populations are enriched following chemotherapy and overexpress EZH2 / S. Rizzo [et al.] // Mol. Cancer Ther. -2011. - Vol.10. - P. 325-335.

284. Rojas, V. Molecular Characterization of Epithelial Ovarian Cancer: Implications for Diagnosis and Treatment / V. Rojas, K.M. Hirshfield, S. Ganesan, L. Rodriguez-Rodriguez // Int J Mol Sci. - 2016 Dec 15. - Vol.17, N12. - P.2113. doi: 10.3390/ijms17122113.

285. Ruan, X. Silencing lgr6 attenuates sternness and chemoresistance via inhibiting wnt/beta-catenin signaling in ovarian cancer / X. Ruan, A. Liu, M. Zhong, J. Wei, W. Zhang, Y. Rong, W. Liu, M. Li, X. Qing, G. Chen [et al.] // Mol. Ther. Oncolytics. - 2019. - Vol.14. - P. 94-106. doi: 10.1016/j.omto.2019.04.002

286. Rupaimoole, R. Hypoxia-upregulated microRNA-630 targets Dicer, leading to increased tumor progression / R. Rupaimoole [et al.] // Oncogene. - 2016. - Vol.35. -P. 4312-4320.

287. Rupaimoole, R. MicroRNA therapeutics: Towards a new era for the management of cancer and other diseases / R. Rupaimoole, F.J. Slack // Nat. Rev. DrugDiscov. - 2017. - Vol.16. - P.203-222. doi: 10.1038/nrd.2016.246

288. Schuliga, M. The inflammatory actions of coagulant and fibrinolytic proteases in disease / M. Schuliga // Mediators Inflamm. - 2015. - P. 4376-95.

289. Schulte, C. microRNA-based diagnostics and therapy in cardiovascular disease-Summing up the facts / C. Schulte, T. Zeller // Cardiovasc. Diagn. Ther. - 2015.

- Vol.5. - P.17-36. doi: 10.3978/j.issn.2223-3652.2014.12.03

290. Schwarzenbach, H. Clinical relevance of circulating cell-free microRNAs in cancer / H. Schwarzenbach, N. Nishida, G.A. Calin, K. Pantel // Nat. Rev. Clin. Oncol. -2014. - Vol.11. - P. 145-156.

291. Seo, H.A. MicroRNA-Based Combinatorial Cancer Therapy: Effects of MicroRNAs on the Efficacy of Anti-Cancer Therapies / H.A. Seo [et al.] // Cells. - 2019.

- P.9.

292. Sharpless, N.E. INK4a/ARF: a multifunctional tumor suppressor locus / N.E.

Sharpless // Mutat Res. - 2005. - Vol. 576, N1-2. - P. 22-38.

293. Shen, J. Novel genetic variants in microRNA genes and familial breast cancer / J. Shen, C.B. Ambrosone, H. Zhao // International Journal of Cancer. - 2009. -Vol.124, N5. - P. 1178-1182.

294. Shen, W. GATA6: a new predictor for prognosis in ovarian cancer / W. Shen [et al.] // Hum. Pathol. - 2019. - Vol.86. - P. 163-169.

295. Shima, K. Prognostic significance of CDKN2A (p16) promoter methylation and loss of expression in 902 colorectal cancers: cohort study and literature review / K. Shima, K. Nosho, Y. Baba [et al.] // Int J Cancer. - 2011. - Vol. 128, N5. - P.1080-1094.

296. Shoji, F. The dynamics and clinical significance of alpha 2 plasmin inhibitor-plasmin complex and thrombin-antithrombin complex in postoperative pleural effusion following a pulmonary lobectomy / F. Shoji, T. Yano, I. Yoshino [et al.] // Surg. Today.

- 2009. - Vol. 39, N4. - P. 320-5. PMID: 19319640 DOI: 10.1007/s00595-008-3865-9

297. Siegel, R.L. Cancer Statistics, 2017 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2017. - Vol.67, N1. - P.7-30. doi: 10.3322/caac.21387

298. Siu, M.K.Y. Differential expression and phosphorylation of Pak1 and Pak2 in ovarian cancer: Effects on prognosis and cell invasion / M.K.Y. Siu [et al.] // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol.127. - P 21-31.

299. Soichot, M. Identification of a variable number of tandem repeats polymorphism and characterization of LEF-1 response elements in the promoter of the IDO1 gene / M. Soichot, B. Hennart, A. Al Saabi, A. Leloire [et al.] // PLoS One. - 2011.

- Vol.6, N9. :e25470

300. Son, D.S. Characteristics of chemokine signatures elicited by EGF and TNF in ovarian cancer cells / D.S. Son, S.M. Kabir, Y. Dong, E. Lee, S.E. Adunyah // J. Inflamm. (United Kingdom) - 2013. - Vol.10. - P. 1-12.

301. Song, N. Placental growth factor promotes metastases of ovarian cancer through MiR-543-regulated MMP7 / N. Song, H. Liu, X. Ma, S. Zhang // Cell. Physiol. Biochem. - 2015. - Vol. 37. - P. 1104-1112.

302. Squadrito, M.L. Endogenous RNAs modulate microRNA sorting to exosomes and transfer to acceptor cells / M.L. Squadrito, C. Baer, F. Burdet, C. Maderna,

G.D. Gilfillan, R. Lyle [et al.] // Cell Rep. - 2014. - Vol. 8. - P. 1432-1446. 10.1016/j.celrep.2014.07.035

303. Staicu, C. E. [et al.] Role of microRNAs as Clinical Cancer Biomarkers for Ovarian Cancer: A Short Overview. Cells 9, 169 (2020).

304. Strom, I. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma / I. Strom, J. Raycraft, M. Hayden-Ledbetter [et al.] // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. -P.3695-3700.

305. Su, M. Mir-885-5p upregulation promotes colorectal cancer cell proliferation and migration by targeting suppressor of cytokine signaling / M. Su, B. Qin, F. Liu, Y. Chen, R. Zhang // Oncol. Lett. - 2018. - Vol. 16. - P. 65-72.

306. Suh, Y.S. Overexpression of Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Advanced Gastric Cancer with Aggressive Lymph Node Metastasis / Y.S. Suh, J. Yu, B.C. Kim [et al.] // Cancer Res. Treat. - 2015. - Vol. 47, N4. - P. 718-26. DOI: 10.4143/crt.2014.064

307. Sutherland, K.D. Differential hypermethylation of SOCS genes in ovarian and breast carcinomas / K.D. Sutherland [et al.] // Oncogene. - 2004. - Vol.23. - P. 77267733.

308. Svoronos, A.A. OncomiR or tumor suppressor? The duplicity of microRNAs in cancer / A.A. Svoronos, D.M. Engelman, F.J. Slack // Cancer Res. - 2016. - Vol.76. -P.3666-3670.

309. Szajnik, M. Biological markers of prognosis, response to therapy and outcome in ovarian carcinoma / M. Szajnik, M. Czystowska-KuYmicz, E. Elishaev, Th.L. Whiteside // Expert Rev MolDiagn. - 2016 Aug. - Vol. 16, N8. - P. 811-826.

310. Szlosarek, P.W. Abnormal regulation argininosuccinate synthetase using TNF-alpha in human epithelial ovarian cancer / P.W. Szlosarek, M.J. Grimshaw, G.D. Wilbanks [et al.] // Int. J. Cancer. - 2007 - Vol. 121, № 1. - P. 6-11.

311. Szlosarek, P.W. Expression and regulation of tumor necrosis factor alpha in normal and malignant epithelial ovarian / P.W. Szlosarek, M.J. Grimshaw, H. Kulbe [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2006. - Vol. 5, № 2. - P. 382-390.

312. Takahashi, Y. The angiogenesis regulator vasohibin-1 inhibits ovarian cancer growth and peritoneal dissemination and prolongs host survival / Y. Takahashi [et

al.] // Int. J. Oncol. - 2015. - Vol.47. - P. 2057-2063.

313. Tang, L. MicroRNA-377-3p inhibits growth and invasion through sponging JAG1 in ovarian cancer / L. Tang [et al.] // Genes and Genomics. - 2019. - Vol. 41. - P. 919-926.

314. Tang, M.K.S. Soluble E-cadherin promotes tumor angiogenesis and localizes to exosome surface / M.K.S. Tang, P.Y.K. Yue, P.P. Ip [et al.] // Nat Commun.

- 2018. - Vol.9, N1. - P.2270. Published 2018 Jun 11. doi:10.1038/s41467-018-04695-7.

315. Tao, W. Integrated analysis of miRNA and mRNA expression profiles in tilapia gonads at an early stage of sex differentiation / W. Tao [et al.] // BMC Genomics,

- 2016. - Vol.17. - P. 1-13.

316. Tay, Y. The multilayered complexity of ceRNA crosstalk and competition / Y. Tay, J. Rinn, P.P. Pandolfi // Nature. - 2014. - Vol.505. - P.344-352. doi: 10.1038/nature 12986

317. Taylor, D.D. MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer / D.D. Taylor, C. Gercel-Taylor // GynecolOncol. - 2008. - Vol.110. - P.13-21. doi: 10.1016/j.ygyno.2008.04.033

318. Teeuwssen, M. Wnt Signaling in Ovarian Cancer Sternness, EMT, and Therapy Resistance / M. Teeuwssen, R. Fodde // J Clin Med. - 2019. - Vol.8, N10. -P.1658. Published 2019 Oct 11. doi:10.3390/jcm8101658

319. To, S.K.Y. beta-catenin downregulates Dicer to promote ovarian cancer metastasis / S.K.Y. To, A.S.C. Mak, Y.M. Eva Fung, C.M. Che, S.S. Li, W. Deng, B. Ru, J. Zhang, A.S.T. Wong // Oncogene. - 2017. - Vol.36. - P.5927-5938. doi: 10.1038/onc.2017.185

320. Tosar, J.P. Assessment of small RNA sorting into different extracellular fractions revealed by high-throughput sequencing of breast cell lines / J.P. Tosar, F. Gámbaro, J. Sanguinetti, B. Bonilla, K.W. Witwer, A. Cayota // Nucleic Acids Res. -2015. - Vol. 43. - P. 5601-5616. 10.1093/nar/gkv432

321. Treiber, T. Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways / T. Treiber, N. Treiber, G. Meister // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2018.

- Vol. 20. - P.5-20. doi: 10.1038/s41580-018-0059-1

322. Tsai, P.C. The association between DNA copy number aberrations at chromosome 5q22 and gastric cancer / P.C. Tsai, S.W. Huang, H.L. Tsai [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol.9, N9. :e106624. doi:10.1371/journal.pone.0106624

323. Tu, C. MicroRNA-381 inhibits cell proliferation and invasion in Endometrial carcinoma by targeting the IGF-1R / C. Tu, F. Wang, J. Wan // Mol. Med. Rep. - 2018.

- Vol.17. - P. 4090-4098.

324. Urban, N. Ovarian cancer screening / N. Urban, M.W. McIntosh, M. Andersen, B.Y. Karlan // Hematol Oncol Clin North Am. - 2003. - Vol. 17. - P. 9891005. doi: 10.1016/S0889-8588(03) 00063-7

325. Vaidya, A.P. Rationale and clinical experience with the receptor inhibitors of the epidermal growth factor in gynecological malignancies / A.P. Vaidya, A.D. Parnes, M.V. Seiden // Curr. Treat. Options Oncol. - 2005. - Vol. 6, № 2. - P. 103-114.

326. Vojtechova, Z. The role of miRNAs in virus-mediated oncogenesis / Z. Vojtechova, R. Tachezy // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol.19.

327. Wainwright, E.N. SOX9 Regulates MicroRNA miR-202-5p/3p Expression During Mouse Testis Differentiation! / E.N. Wainwright [et al.] // Biol. Reprod. - 2013.

- Vol. 89. - P. 1-12.

328. Walczewska, M. Diagnosis of benign ovarian lesions using imaging techniques / M. Walczewska, A. Mocarska, F. Burdan, M. Janczarek, I. Zelazowska-Cieslinska, E. Staroslawska // Pol Merkur Lekarski. - 2015. - Vol.38. - P.55-60.

329. Wang, C. Upregulation of long non-coding RNA XIST has anticancer effects on epithelial ovarian cancer cells through inverse downregulation of hsa-miR-214-3p / C. Wang [et al.] // J. Gynecol. Oncol. - 2018. - Vol. 29. - P. 1-11.

330. Wang, C.-H. A DNA methylation assay for detection of ovarian cancer cells using a HpaII/MspI digestion-based PCR assay in an integrated microfluidic system / C.-H. Wang [et al.] // Microfluid. Nanofluidics. - 2013. - Vol. 15. - P. 575-585.

331. Wang, D. LAMP3 expression correlated with poor clinical outcome in human ovarian cancer / D. Wang [et al.] // Tumor Biol. - 2017. - Vol. 39.

332. Wang, H.-X. Identification of WNT/ß-CATENIN signaling pathway

components in human cumulus cells / H.-X. Wang, F.R. Tekpetey, G.M. Kidder // Mol. Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 15. - P. 11-17. 10.1093/molehr/gan070

333. Wang, P. Human SBK1 is dysregulated in multiple cancers and promotes survival of ovary cancer SK-OV-3 cells / P. Wang, J. Guo, F. Wang, T. Shi, D. Ma // Mol. Biol. Rep. - 2011. - Vol.38. - P. 3551-3559.

334. Wang, W. Five serum microRNAs for detection and predicting of ovarian cancer / W. Wang [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2019. - Vol. X, N3.: 100017.

335. Wang, W. miR-148a-3p suppresses epithelial ovarian cancer progression primarily by targeting c-Met / W. Wang [et al.] // Oncol. Lett. - 2018. - Vol.15. - P. 6131-6136.

336. Wang, X. Circulating microRNAs as novel potential diagnostic biomarkers for ovarian cancer: a systematic review and updated meta-analysis / X. Wang, D. Kong, C. Wang, X. Ding, L. Zhang [et al.] // J Ovarian Res. - 2019 Mar 21. - Vol.12, N1. -P.24. doi: 10.1186/s13048-019-0482-8

337. Wang, X. The role of MicroRNA molecules and MicroRNA-regulating machinery in the pathogenesis and progression of epithelial ovarian cancer / X. Wang, M. Ivan, S.M. Hawkins // Gynecol Oncol. - 2017. - Vol.147, N2. - P.481-487. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.08.027

338. Wang, Y. MIR-98-5p contributes to cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer by suppressing miR-152 biogenesis via targeting Dicer1 / Y. Wang [et al.] // Cell Death Dis. - 2018. - Vol. 9.

339. Wang, Y. Tissue microarray analysis of human FRAT1 expression and its correlation with the subcellular localisation of P-catenin in ovarian tumours / Y. Wang [et al.] // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol. 94. - P. 686-691.

340. Wang, Y.-K. Genomic consequences of aberrant DNA repair mechanisms stratify ovarian cancer histotypes / Y.-K. Wang, A. Bashashati, M.S. Anglesio, D.R. Cochrane [et al.] // Nat Genet. - 2017. - Vol.49, N6. - P.856-65.

341. Wang, Y.-Q. BCL6 is a negative prognostic factor and exhibits pro-oncogenic activity in ovarian cancer / Wang Y.-Q. [et al.] // Am. J. Cancer Res. - 2015.

- Vol.5. - P. 255-266.

342. Wang, Z. Integrated microarray meta-analysis identifies miRNA-27a as an oncogene in ovarian cancer by inhibiting FOXO1 / Z. Wang [et al.] // Life Sci. - 2018. -Vol.210. - P. 263-270.

343. Wang, Z.Q. BCAT1 expression associates with ovarian cancer progression: Possible implications in altered disease metabolism / Z.Q. Wang [et al.] // Oncotarget. -2015. - Vol.6. - P. 31522-31543.

344. Watson, Z.L. Histone methyltransferases ehmt1 and ehmt2 (glp/g9a) maintain parp inhibitor resistance in high-grade serous ovarian carcinoma / Z.L. Watson, T.M. Yamamoto, A. McMellen, H. Kim [et al.] // Clin. Epigenetics. - 2019. - Vol.11. -P.165. doi: 10.1186/s13148-019-0758-2.

345. Wei, J. Vps4A functions as a tumor suppressor by regulating the secretion and uptake of exosomal microRNAs in human hepatoma cells / J. Wei, L. Lv, Y. Wan, Y. Cao [et al.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 61. - P. 1284-1294. 10.1002/hep.27660

346. Weiland, M. Small RNAs have a large impact: circulating microRNAs as biomarkers for human diseases / M. Weiland, X.H. Gao, L. Zhou, Q.S. Mi // RNA Biol.