Рак шейки матки в Карелии: эпидемиологические, клинические, иммунологические и профилактические аспекты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Ковчур, Павел Иванович

• Ковчур, Павел Иванович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ковчур, Павел Иванович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1. Эпидемиология, диагностика, лечение и мониторинг рака шейки матки (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология рака шейки матки

1.2. Рак шейки матки в России

1.3. Цитологический скрининг рака шейки матки

2. Молекулярно-генетические особенности развития рака шейки 23-64

2.1. Вирус папилломы человека как основной фактор индукции и прогрессии рака шейки матки

2.1.1. Структура генома ВПЧ. Механизм стимулирования пролиферации эпителиальных клеток и индукции неопластической трансформации. Начальные этапы онкогенеза

2.1.2. Интеграция вирусного генома. Нестабильность генома. 30-31

2.1.3. Молекулярно-генетический профиль ЦИН и РШМ: современные представления. 31-35

2.2. ВПЧ и показатели иммунной системы. Роль иммунной системы в патогенезе рака шейки матки 35-48

2.2.1. Ингибирующее действие ВПЧ на реакции локального иммунитета 35-38

2.2.2. Гуморальный ответ на ВПЧ

2.2.3. Роль СБ4(+)/С08(+) Т-клеточного иммунитета в борьбе с ВПЧ и РШМ 38-40

2.2.4. Индукция апоптоза Т-лимфоцитовпри РШМ

2.2.5. Регуляторные Т-лимфоциты при РШМ 40-43

2.3. Использование каспаз - универсальных исполнителей клеточных программ при раке шейке матки 44-51

2.3.1. Развитие РШМ и апоптоз-индуцирующих механизмов 46-47

2.3.2. Действие онкогенов ВПЧ на механизм каспаз-зависимого апоптоза. 47-51

2.4. Гены раннего ответа в патогенезе рака шейки матки. 52-58

2.4.1. Зависимость экспрессии генома ВПЧ от клеточных факторов с-Мус, с-Боб и с-1ип. 58-59

2.4.2. Воздействие онкогенов вируса на экспрессию генов раннего ответа. 59-61

2.4.3. Прогностическое и диагностическое значение экспрессии генов раннего ответа при РШМ. 61-62

2.4.4. Зависимость профиля генетической экспрессии от гистологического типа. 62-64

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клинический материал (п= 1800) 65-87

2.1.1. Возраст и рак шейки матки 65-68

2.1.2. Клиническая симптоматика. 68-69

2.1.3. 15-летняя выживаемость в возрастном аспекте. 69-73

2.1.4. Цитологическое и гистологическое исследования. 73-87

2.2. Клинический материал (п= 186) 87-110

2.2.1. Характеристика пациентов и методов получения биоматериала 87-96

2.3. Описание молекулярно-генетических и иммунологических методов исследования 97-110

2.3.1. ВПЧ-типирование 97-98

2.3.2. Иммунофенотипирование МНПК 98-101

2.3.3. Проведение полимеразной цепной реакции в «режиме реального времени» (ПЦР-РВ) 101-106

2.3.4. Определение активности каспаз 106-107

2.3.5. Анализ экспрессии белков с-Мус, с-Боб и с-1ип методом \Уе$1егп-блоттинга 107-109

2.3.6. Определение характера повреждений ДНК

2.3.7. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. Результаты исследования. Рак шейки матки у женщин Республики Карелия

3.1. Заболеваемость и смертность раком шейки матки 111-119

3.2.Рак шейки матки в районах Республики Карелия и в г. Петрозаводске (1998-2012 гг.) 119-151

3.2.1 Рак шейки матки в первой группе районов (г. Петрозаводск, г. Костомукша, Кондопожский, Сегежский, Беломорский районы) 120-130

3.2.2. Рак шейки матки во второй группе районов (Питкяранский, Кемский, Пудожский, Пряжинский, Лоухский, Олонецкий, Прионежский районы) 130-141

3.2.3. Рак шейки матки в третьей группе районов (Калевальский, Суоярвский, Муезерский, Сортавальский, Медвежьегорский, Лахденпохский районы) 141-151

3.3. Скрининг рака шейки матки 151-162

3.3.1. Цитологический скрининг в Республике Карелия 151-154

3.3.2 Чувствительность цитологического исследования 154-155

3.3.3. Получение адекватного материала для цитологического исследования 154-155

3.3.4. Заключение 156-162

ГЛАВА 4. Вирусологические, иммунологические, молекулярно-генетические методы диагностики РШМ 163-222

4.1. Вирусологические методы диагностики 163-169

4.1.1. ВПЧ и рак шейки матки 163-165

4.1.2. Определение вирусной нагрузки при фоновых заболеваниях, преинвазивном и микроинвазивном раке шейки матки 165-167

4.1.3. Онкобелок Е7 при фоновых заболеваниях, преинвазивном и микроинвазивном раке шейке матки. 168-1698

4.2. Иммунофенотипирование МНПК больных ЦИН 3 и РШМ 170-186

4.2.1. Исследование субпопуляционного состава и фенотипа МНПК 170-173

4.2.2 Т-регуляторные клетки (С04+СБ25+) периферической крови при опухолевом росте. 173-178

4.2.3. Сравнительное исследование экспрессии молекулярных маркеров Тге§ (БОХРЗ и ТСР-(31) при ЦИН 2, 3 степени. 178-181

4.3. Обсуждение показателей клеточного иммунитета при развитии РШМ 181-186

4.3.1. Значение регуляторных клеток в формировании иммунной супрессии при раке шейки матки. 181-183

4.3.2. Обсуждение показателей клеточного иммунитета при развитии РШМ. 183-186

5.Экспрессия каспаз в МНПК больных ЦИН 3 и РШМ 187-197

5.1. Анализ протеолитической активности (пост-трансляционный уровень) каспазы -3, -6 и каспазы-9 в МНПК 187-191

5.2. Анализ активности экспрессии рецептор-регулируемой каспазы -8, эффекторных каспаз -3 и -6, и каспазы-9 в МНПК на уровне мРНК (транскрипционной уровень) 191-193

5.3. Показатели активности апоптоза в МНПК при развитии РШМ 193-197

5.3.1. Экспрессия Раз-рецептора (СБ95+) в МНПК 194-197

6. Экспрессия генов каспаз -3,-6 и -9 в ткани ЦИН 3 и РШМ 198-207

6.1. Определение относительного содержания мРНК методом ПЦР-РВ (транскрипционной уровень) 198-199

6.2. Определение протеолитической активности (посттрансляционный уровень) 199-203

6.3. Обсуждение экспрессии генов каспаз при развитии РШМ 203-207

7. Экспрессия генов раннего ответа (ГРО) в ткани ЦИН 3 и РШМ 208-222

7.1. Определение относительного содержания мРНК методом ПЦР-РВ

7.1.1. Экспрессия генов с-Роб. 208-209

7.1.2. Экспрессия генов с-тус 209-210

7.1.3. Экспрессия генов с^ип 210-211

7.2. Определение содержания белков с-Боз, с-Мус, с-1ип ^ез1егп-блоттинг) 211-212

7.3. Дестабилизация ДНК при развитии РШМ

8. Обсуждение результатов экспрессии генов раннего ответа при РШМ 214-222

8.1. Экспрессия генов с-йю и с-]ип 214-217

8.2. Экспрессия генов с-МУС 217-222

8.3. Заключение 222-222

ГЛАВА 5. Модель вторичной профилактики преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки

5.1. Введение

5.2. Клиническая оценка эффективности стандартного и комплексного лечения у 535 пациенток с пред опухолевыми заболеваниями шейки матки 224-235

5.2.1. Дифференцированный подход в лечении пациентов, с выявленной ВПЧ (16, 18, 31, 33 генотипы) в сочетании с субклиническими и клиническими проявлениями. 224-227

5.2.2. Место противовирусной терапии в комплеском лечении предопухолевых заболеваний шейки матки с ВПЧ 227-229

5.2.3. Сравнительный клинический и вирусологический анализ 158 пациентов с выявленной ВПЧ (16, 18, 31, 33 генотипы) в сочетании с субклиническими и клиническими проявлениями. 229-235

5.3. Показатели ВПЧ, вирусной нагрузки, онкобелка Е7 у 231 больных с ЦИН 3 и микроинвазивным РШМ до и после комплексного (хирургического + иммуномодулирущего) и хирургического лечения (контрольная группа) через 1, 3 месяца. 235-241

5.3.1. Показатели ВПЧ, вирусной нагрузки у больных с ЦИН 3 и микроинвазивным РШМ 238-239

5.3.2. Онкобелок Е7 при преинвазивном и микроинвазивном раке шейке матки. 239-241

5.4. Иммунофенотипирование МНПК больных преинвазивным и микроинвазывным РШМ 241-252

5.4.1 Показатели клеточного иммунитета у больных с ЦИН 3 и микроинвазивным РШМ до и после комплексного (хирургического + иммуномодулирущего) и хирургического лечения (контрольная группа) через 1 и 3 месяца 242-246

5.4.2. Регуляторные лимфоциты (Treg) у больных с предопухолевой патологией шейки матки с ВПЧ. Экспрессия молекулярных маркеров Treg (FOXP3 и TGF-pi) при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях 2-3 степени. 247-252

5.5. Экспрессия каспаз в МНПК больных ЦИН 3 и РШМ IA стадии после курса терапии аллокином-альфа

5.6. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак шейки матки в Карелии: эпидемиологические, клинические, иммунологические и профилактические аспекты»

Введение

Актуальность проблемы.

Согласно статистическим данным WHO/ICO (http://www.who.int/hpvcentre), рак шейки матки (РШМ) - второе по встречаемости онкологическое заболевание среди женщин и является одной из главных причин смертности женщин, страдающих онкологическими заболеваниями [156]. Каждый год РШМ в России диагностируется более чем у 14 тыс. женщин [42], при этом около 40% на момент выявления, имеют III-IY стадии [11, 12]. Пятилетняя выживаемость больных РШМ в России составляет не более 45%, при I стадии этот показатель достигает 86,7%, при II - 51,7%, а при III - 31,6%. Несмотря на то, что за последние годы в России отмечен незначительный рост показателей 5-летней наблюдаемой и относительной выживаемости больных РШМ с 46,1 до 49,3% наблюдаемой и с 51,5% до 54,3% относительной выживаемости за 1994-2000гг и 2001-2005 гг [42], около 50% больных инвазивными формами РШМ не переживают пятилетний период наблюдений после лечения. В странах Европы [93, 306] и США показатель 5-летней относительной выживаемости несколько выше, но не превышает 70% [351]. Таким образом, в настоящее время усовершенствование методов лечения инвазивных форм РШМ не решает проблему снижения смертности от этого заболевания, которая является ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний у женщин 15-39 лет [72]. Поскольку РШМ - единственная злокачественная опухоль, для которой установлен доказанный этиологический фактор - вирус папилломы человека (ВПЧ) и существует надежный метод цитологического скрининга решение проблемы снижения смертности от РШМ лежит в русле снижения заболеваемости инвазивными формами. Низкая заболеваемость РШМ наблюдается в странах с высоким экономическим уровнем, где и зависящим от него уровнем применяемых в стране профилактически мер, и, прежде всего, с уровнем цитологического скрининга и охвата женского населения этим скринингом [7].

Результаты многочисленных исследований показывают, что отсутствие в большинстве регионов РФ организованного цитологического скрининга, как основного механизма вторичной профилактики РШМ, не позволяет выстраивать эффективную систему противораковых мероприятий в данной области [37, 38, 42,

45, 52, 59, 69]. В связи с этим представляется целесообразным провести анализ клинико-эпидемиологической обстановки в отдельном регионе (Республике Карелия) (РК) за 15 летний период (1998—2012 гг), который позволит оценить имеющийся уровень ранней диагностики РШМ и сопоставить ее с показателями охвата ЦС в районах.

С другой стороны, значительный рост РШМ, высокий процент запущенных форм, малоудовлетворительные результаты лечения определяют необходимость поиска новых методов углубленной диагностики и оценки степени распространения РШМ [3, 6-8, 29-30, 40, 49, 50, 55, 84, 86, 370]. Развитие и прогрессия РШМ этиологически обусловлено двумя неразрывно связанными, взаимно определяющими аспектами - молекулярно-генетическим профилем опухоли и иммунным статусом пациентки [18-19, 280]. При этом иммунный статус служит основой, формирующей условия для персистенции ВПЧ и индукции развития РШМ [256, 20-22, 51, 256]. Одним из важных процессов, связанных с подавлением противоопухолевого и противовирусного иммунного ответа под влиянием вирусов, является апоптоз иммунных клеток [193]. Главными эффекторами данного процесса являются каспазы, индукция которых может происходить под воздействием опухолевых и вирусных факторов [132,189, 236]. В настоящее время имеются только экспериментальные данные, оценивающие уровень мРНК и активность каспаз в клетках эпителия шейки матки и в лейкоцитах периферической крови при развитии РШМ [148, 193, 344, 360, 368]. Между тем, некоторые транскрипционные факторы, в частности с-Мус, с-Бов и с-1ип, активирующиеся при стимуляции покоящихся клеток ростовыми факторами и участвующие в регуляции процессов клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и РШМ могут быть перспективными маркерами и мишенями для терапевтического воздействия [150, 315]. Однако большинство вопросов, касающихся установления связи между активностью этих генов и клинико-патологическими характеристиками РШМ, остаются открытыми [171,236,240].

Все вышеизложенное позволяет считать чрезвычайно актуальным исследование сложных вопросов молекулярно-генетических изменений, вызываемых ВПЧ, и их корреляций с иммунологическими и клиническими

параметрами в процессе развития опухолевого процесса, и на фоне анализа эпидемиологических данных в регионе Республика Карелия оценить возможности применения полученных данных с целью решения проблемы ранней диагностики и новых методов лечения преинвазивного и микроинвазивного РШМ.

Цель исследования

На основе проведения клинико-эпидемиологического, молекулярно-генетического и иммунологического исследований предложить новые технологии, решающие проблему раннего выявления и лечения предрака и ранних форм рака шейки матки и рекомендации по оптимизации системы профилактики РШМ.

Задачи исследования

1. Исследовать динамику заболеваемости и смертности РШМ и рака in situ у женщин Республики Карелия с 1998-2012 гг.

2. Изучить вирусологические параметры при предраке и РШМ у женщин разных возрастных групп.

3. Оценить состояние состояние клеточного и гуморального иммунитета по результатам количественного анализа субпопуляций иммунокомпетентных клеток крови (Т-хелперов, цитотоксических, регуляторных Т-клеток, В-лимфоцитов, натуральных киллерных клеток) и предрасположенность данных клеток к апоптозу при развитии и прогрессии РШМ.

4. Изучить экспрессию генов каспаз -3,-6,-8,-9 на уровне мРНК и протеазной активности в клетках цервикального эпителия и лейкоцитах крови у больных с ЦИН 3 и РШМ.

5. Изучить экспрессию генов раннего пролиферативного ответа (с-тус, c-fos, c-juri) на уровне мРНК и количества белка в клетках цервикального эпителия пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями 3 степени (ЦИН 3) и РШМ I-IV стадий.

6. Разработать программу комплексного обследования пациенток с целью раннего выявления предрака и ранних форм рака шейки матки.

7. Исследовать влияние комплексной терапии на показатели клеточного иммунитета и апоптоза пациенток с ЦИН 3 и микроинвазивным РШМ.

8. Разработать рекомендации по оптимизации системы профилактики РШМ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Уровень ранней диагностики РШМ определяется частотой выявления дисплазии и карциномы in situ по отношению к инвазивным формам РШМ, что отражает полную картину диагностики и представление о проводимом цитологическом скрининге в Республике Карелия.

2. Развитие и прогрессия РШМ сопровождается нарушением клеточного и гуморального иммунитета по результатам количественного анализа субпопуляций иммунокомпетентных клеток крови (Т-хелперов, цитотоксических, регуляторных Т-клеток, В-лимфоцитов, натуральных киллерных клеток) и предрасположенностью данных клеток к апоптозу.

3. Развитие и прогрессия РШМ сопровождаются усилением активности Fas-регулируемой инициаторной каспазы-8 и эффекторных каспаз -3 и -6 вследствие активации СБ95-зависимого пути апоптоза мононуклеарных клеток периферической крови.

4. Развитие РШМ связано со становлением агрессивного апопто-резистентного фенотипа в опухолевых клетках за счет подавления протеолитической активности инициаторной каспазы-9 и эффекторных каспаз -3 и -6.

5. Развитие РШМ характеризуются специфичным паттерном активности генов с-тус, c-fos, c-jun.

6. Применение комплексного лечения (хирургическое + иммунотерапия) у пациенток с ЦИН 3 и микроинвазивным РШМ значительно чаще приводит к элиминации ВПЧ по сравнению с одним только хирургическим лечением, что доказывается достоверным снижением ВПЧ-позитивных пациенток и отсутствием онкобелка Е7.

7. Изменения апоптотической программы в лимфоцитах периферической крови и иммунологических показателей у больных преинвазивным и микроинвазивным РШМ носят системный, но обратимый характер и не наблюдаются через 3 месяца после комплексного лечения.

8. Предложенная двухэтапная модель вторичной профилактики РШМ будет способствовать снижению заболеваемости и смертности от инвазивных форм РШМ.

Научная новизна

Впервые дана оценка уровня диагностики РШМ с учетом рака in situ, I и II стадии, проведено сопоставление с показателями охвата ЦС в районах РК за 1998 - 2012 гг. Доказано, что ранняя диагностика РШМ связана с охватом ЦС в Карелии. Это позволило выделить 3 группы районов с различным ее уровнем. При этом широта охвата ЦС женщин в районах с уровнем выше 80% составила от 50 до 72,7%; в районах с относительно низким уровнем этого показателя (70% и менее) -соответственно от 29 до 40,2%.

Проведено комплексное динамическое исследование вирусологического, кольпоскопического, молекулярно-генетического параметров на этапах скрининга, диагностики, лечения и последующего мониторинга ЦИН 3 и РШМ, при котором получены новые данные о частоте выявления ВОТ среди пациенток с патологией шейки матки в РК и о частоте встречаемости среди них различных генотипов ВПЧ.

В результате этого исследования обнаружен комплекс фенотипических изменений в лимфоцитах крови при РШМ, их количественного состава и функционального состояния, которые усиливаются при прогрессии опухоли. При этом впервые обнаружено, что изменение функциональной активности лимфоцитов крови у больных с РШМ обусловлены активацией Treg супрессорных клеток, экспрессирующих маркер CD25, функциональное состояние которых у больных с ЦИН 3 и РШМ впервые оценено по уровню экспрессии гена трансформирующего фактора роста-pi (TGF-pi) и уровню экспрессии гена транскрипционного фактора (FOXP3) в лимфоцитах периферической крови (ЛПК). Выявлено, что роль иммунной системы при развитии РШМ трансформируется. Это проявляется в последовательной смене противоопухолевого иммунного ответа толерантностью, анергией, а затем наступает этап, когда иммунная система способствует развитию РШМ и становится фактором опухолевой прогрессии. Одним из таких механизмов в развитии РШМ является сдвиг в дифференцировке Treg-клсток (Thl, Th3) и активация супрессорных субпопуляций с фенотипом CD4+CD25+ (Trl) с соответствующими изменением спектра секретируемых цитокинов (усиление синтеза TGF-в и др).

В рамках диссертационной работы впервые показано, что изменения апоптотической программы в лимфоцитах периферической крови и

иммунологических показателей у больных преинвазивным и микроинвазивным РШМ носят системный, но обратимый характер и не наблюдаются через 3 месяца после комплексного лечения.

Практическая значимость

На основании полученных эпидемиологических данных в РК доказано, что уровень диагностики РШМ с учетом рака in situ, I и II стадии отражает полную ее картину и дает полное представление о проводимом цитологическом скрининге. Выделены группы районов с различным уровнем РД: районы уровнем диагностики выше 80% и уровнем ЦС от 50 до 72,7%; районы с относительно низким уровнем диагностики от 70% и менее, где уровень ЦС от 29 до 40,2%. Показано, что уровень диагностики РШМ объективно отражает скрининг, проводимый в Карелии. При этом отмечено, что за последние годы ее уровень повысился, и продолжаются дальнейшие организационные мероприятия по повышению эффективности ЦС в районах Карелии.

На основании полученных данных обоснована целесообразность применения иммунологических исследований в комплексной диагностике, оценке результатов лечения, а также для мониторинга больных с РШМ. Выявленные прогностические иммунологические факторы дают возможность гинекологам и онкогинекологам оценивать радикальность выполненной операции и прогноза заболевания.

Динамика и мониторинг экспрессии транскрипционных факторов с-Мус, с-Fos и c-Jun у больных с ЦИН 3 и инвазивном РШМ также может рассматриваться в качестве дополнительного диагностического маркера, так прогноза заболевания.

Экспериментальные данные, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, могут являться основой для последующей разработки диагностических тест-систем, направленных на повышение специфичности, объективности и точности критериев диагностики интраэпителиальных неоплазий и ранних стадий рака шейки матки. Гены раннего ответа (с-тус, c-fos, c-juri) и каспазы могут быть использованы в качестве биомаркеров, характеризующих степень смещения баланса между процессами пролиферации и апоптоза вместе с маркерами ангиогенеза, инвазии и другими. Изученные параметры иммунного статуса могут быть использованы для долгосрочного наблюдения пациенток после

курса лечения в комплексе со стандартным клиническим обследованием, тестом на ВПЧ и цитологическим исследованием.

Результаты диссертационного исследования позволили на этапе преинвазивного и инвазивного РШМ предложить модель вторичной профилактики РШМ.

Полученные результаты в рамках работы позволяют рекомендовать тест на ВПЧ параллельно с цитологическим скринингом на основе комплексного подхода к диагностике заболеваний шейки матки. При этом поиск ранних диагностических маркеров ВПЧ-индуцированного злокачественного роста, таких как транскрипционные факторы с-Мус, c-Fos и c-Jun позволит повысить раннюю диагностику предрака и ранних форм РШМ и дифференцированно и индивидуально подходить к выбору эффективного лечения.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ГУЗ «Республиканский онкологический диспансер» МЗ Республики Карелия (Петрозаводск, Лососинское шоссе, 11). Результаты исследования внедрены также в практическую деятельность акушеров-гинекологов женских консультаций г. Петрозаводска и районов Республики Карелия, а также в НИИ онкологии им. H.H. Петрова в рамках НИР 5.3. Материалы диссертации используются в учебном процессе преподавания кафедр лучевой диагностики, лучевой терапии, онкологии, фтизиатрии и урологии, госпитальной хирургии, акушерства и гинекологии медицинского факультета Петрозаводского государственного университета (Петрозаводск, пр. Ленина, 33).

Степень достоверности и апробация диссертации

Диссертационная работа прошла апробацию на объединенном научном семинаре кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии, онкологии, фтизиатрии и урологии, Лаборатории молекулярной генетики врожденного иммунитета Петрозаводского государственного университета (ПетрГУ) и кафедры молекулярной биологии, биологической и органической химии ПетрГУ 15 ноября 2013 года, а также на совместной научной конференции ГУН НИИ онкологии им.

проф. Н.Н. Петрова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (отделение онкогинекологии) 17 декабря 2013 г.

Основные положения и выводы диссертационной работы представлены на VIII Всероссийском съезде онкологов (Санкт-Петербург, 2013); Международном онкологическом научно-образовательном форуме ОНКОХИРУРГИЯ-2012 (С-Петербург, 2012), ОНКОХИРУРГИЯ-2010 (Москва, 2010); на IX, X, XI, XII, XIII, XIY Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013), в материалах 4, 5 съездов акушеров-гинекологов России (Москва, 2008, 2013), Всероссийских конгрессах «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» (Москва, 2010, 2012, 2013), Международном симпозиуме «Папилломавирусная инфекция и злокачественные новообразования» (Санкт-Петербург, 2009, 2011), XIY, XY, XYI, XYII Всероссийских Конгрессах «Экология и здоровье человека» (Самара, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013), IX, X Международных конференциях «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2008, 2009), III и IV Всероссийских научно-практических конференциях «Цитоморфометрия в медицине и биологии» (Москва, 2010, 2011), VI Всемирном конгрессе по иммунопатологии и респираторной аллергии (Москва, 2011), VII Международной конференции по биоинформатике регуляции и структуры геномов и системной биологии (Bioinformatics of Genome Regulation and Structure\Systems Biology — BGRS\SB-2010) (Новосибирск, 2010), XVI Всероссийском симпозиуме «Структура и функции клеточного ядра» (Санкт-Петербург, 2010), V Всероссийской Симпозиуме «Белки и пептиды» (Петрозаводск, 2011), Международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине: геномика, протеомика, биоинформатика» (Новосибирск, 2011), III Съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Ялта, 2011), I Всероссийской конференции «Внутриклеточная сигнализация, транспорт, цитоскелет» (Санкт-Петербург, 2011), XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2011), I Международной научной интернет-конференции «Медицина в XXI веке: традиции и перспективы» (Казань, 2012), научно-практической конференции с международным участием «Современные научные направления и актуальные

клинические вопросы в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2009), Международном конгрессе по патологии шейки матки (Москва, 2003), Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальные инфекции - от теории к практике» (Москва, 2007), Международной конференции «Профилактика рака шейки матки - взгляд в будущее» (Москва, 2008), «Ранняя диагностика, профилактика и современные методы лечения заболеваний шейки матки» (Москва, 2009), «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2010), Симпозиуме в помощь практическому врачу: «Современные научные направления и актуальные клинические вопросы в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2011), Центр лазерной медицины С-Петербурского государственного медицинского университета «Диагностика, профилактика и лечение заболеваний шейки матки, влагалища и наружных половых органов» (Санкт-Петербург, 2011), II Российском симпозиуме с международным участием «световой режим, старение и рак» (Петрозаводск, 2013), материалах научно-практических конференций акушеров-гинекологов и онкогинекологов Республики Карелия (2003, 2004, 2005, 2007, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013).

На Международном конгрессе «The 14th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society» (Vancouver, Canada, 2012), Международном конгрессе «The 28th Congress of the new European Society for Comparative Physiology and Biochemistry ESCPB» (Bilbao, Spain, 2012), Международном конгрессе по иммунологии «15th International Congress of Immunology» (Milan, Italy, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 89 печатных работ, из них 25 в центральных изданиях, 1 монография и 2 пособия для врачей. Подана заявка в Роспатент на изобретение «Способ дифференциальной диагностики цервикальных дисплазий и рака шейки матки» (№ 2012157453 от 26.12.2012 г).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глава - изложение материала и методов обследования больных, 3 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 321 страницах машинописного текста, иллюстрирована 69 рисунками и 112 таблицами. Библиографический указатель содержит 72 работы отечественных и 302 зарубежных авторов.

Конкурсная поддержка и благодарности. Автор выражает искреннюю благодарность доц., д.м.н Бахлаеву И.Е., проф., д.б.н. Волковой Т.О., доц., д.б.н. Олейник Е.К., заведующей кафедрой молекулярной биологии, биологической и органической химии ПетрГУ, д.б.н., проф., чл.-корр. РАН Немовой H.H. за всестороннюю помощь в подготовке диссертационной работы.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы, ГК № 2012-1.2.1 -12-000-1014-027.

Глава 1

Эпидемиология, диагностика, лечение и мониторинг рака шейки

матки

1.1. Эпидемиология рака шейки матки

РШМ принадлежит первое место среди злокачественных новообразований женских половых органов и 5-е место среди всех онкологических заболеваний. В структуре смертности РШМ у женщин занимает 2-е место в мире. Частота заболеваемости варьирует от 10 до 80 случаев на 100 тыс. женского населения. Ежегодно в мире выявляется 493,2 тыс. больных РШМ (5% среди всех злокачественных новообразований). Большинство случаев РШМ (85%) приходится на развивающиеся страны, что соответствует 15% всех злокачественных опухолей [156]. В развитых странах РШМ составляет 4,4% от новых случаев рака [90]. По данным Международного агенства по изучению рака (МАИР) «Рак на пяти континентах» (т. IX, 2008) [112], наиболее высокие показатели заболеваемости женщин РШМ зарегистрированы в Зимбабве — 47,3%ооо> Уганде — 45,8%ооои Перу - 43,9%ооо,выше 30%ооов Бразилии. Близкие к этим уровням показатели заболеваемости женщин Индии — 28,0%ооо и Сербии — 25,7%ооо- По данным раковых регистров США, разброс стандартизированных показателей заболеваемости женщин РШМ находится в пределах от 5 до 15%ооо- В Великобритании, Франции, Италии разброс этих показателей от 5 до 9%ооо- Наиболее низкие показатели отмечены в странах с максимальным уровнем проводимых скрининговых программ, в первую очередь, в Финляндии (4,0%ооо) и Израиле (5,4%ооо) [112].

В странах Евросоюза смертность от РШМ снизилась на 15% за последние 10 лет [197, 198, 199, 200, 245, 320]. Эпидемиологические исследования в Финляндии показали, что организованный цитологический скрининг снижает частоту инвазивных форм на 90%, а смертность - на 60%, при этом на 121 больную с преинвазивным раком приходится 100 больных инвазивным РШМ. [111]. В Норвегии, где с 1995 года проводится организованный скрининг РШМ, произошло значительное снижение заболеваемости и смертности [330].

Выживаемость больных РШМ связана со стадией заболевания, способами лечения, периодом времени после окончания лечения и другими факторами. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, 1-летняя выживаемость больных РШМ в 90-х годах составила 84%, 3-летняя - 66%, 5-летняя - 62% [93]. Наименьшая 5-летняя выживаемость отмечена в Польше (51%), наибольшая - в Исландии (84,7%). В Европе (программа Еигосаге-4) в 1995-1999 гг, показатель 5-летней наблюдаемой и относительной выживаемости составлял соответственно 62,0 и 66,7% и соответственно в 2000-2002 гг.- 64,4% (в Исландии - 70,6%, Италии - 67,0%, Швеции - 66,7%) [93, 306]. В США показатель 5-летней относительной выживаемости составил 65,8% [351]. Хорошие прогнозы отмечены в странах с низким риском развития РШМ (в США - 70%, в европейских странах -60%). В развивающихся странах, где чаще диагностируются запущенные случаи РШМ, выживаемость достигает 48%; самые низкие показатели - в Восточной Европе [93,306].

1.2. Рак шейки матки в России.

В Российской Федерации РШМ занимает 5-е место среди онкологических заболеваний (6,4%) и 2-е место как причина смерти от рака женщин до 45 лет [1, 11, 41, 42, 72]. При этом констатируются неудовлетворительные показатели активного выявления (12,9%) онкологических заболеваний и неудовлетворительная работа первичного звена здравоохранения в части «онкологической настороженности». У гинекологов практически отсутствует онкологическая настороженность во время осмотра молодых женщин. В России ежегодно (2009 г) регистрируется более 14 тыс. женщин (14351) случаев РШМ, «грубый» показатель равен 18,82%ооо> стандартизированный -13,4%ооо [61] Всего под наблюдением онколога наблюдается 159774 женщин, пролеченных по поводу РШМ. [14]. Отмечен прирост заболеваемости РШМ (с 10,6 случаев на 100 тыс. женского населения в 1991 г. до 13,4 в 2009 г.). По данным В.И. Чиссова и соавт. [72], средний возраст заболевших - 52,6 лет, из них более половины - моложе 49 лет. У пациенток со злокачественными новообразованиями в возрасте от 15 до 40 лет РШМ является основной причиной смерти, достигая 15,9%; у женщин 40-54 лет

РШМ занимает 5-е место (8,5%). Максимальные возрастные показатели заболеваемости РШМ зарегистрированы в 45-64 года [1,41, 72].

В России за последние 5 лет заболеваемость выросла на 7,9%, а запущенность (выявление заболевания в III-IV стадии) не снижается и составляет 38,9% всех вновь выявленных случаев (III стадия - 28,8%, IV -10,1%) [11]. Максимальные стандартизированные показатели заболеваемости женщин РШМ зарегистрированы в Забайкальском крае - 30,74%0оо> Республике Алтай - 27,03%ооо и в Карелии - 27,03%ооо- Выше 20%ооо показатель заболеваемости женщин РШМ в Псковской, Калининградской, Сахалинской и Магаданской областях [60]. В Москве его уровень составляет 9,77%000» в Санкт-Петербурге - 9,55%ооо- Меньший уровень зарегистрирован в Чувашии - 9,13%оо(ь Пензенской - 8,11%ооо и Тамбовской (9,37%ооо) областях [41]. Более 6 тыс. больных (4,7% среди всех женщин со злокачественными новообразованиями) ежегодно умирают от РШМ в России [1, 11, 72]. «Грубый» показатель смертности в 2009 г. составил 8,11%00(ь стандартизированный - 5,13%ооо- Средний возраст умерших составляет 58 лет (в 1991 году - 64 года). Смертность от РШМ в 2009 г. в среднем по России составила 5,3 на 100 тыс. женского населения, что в 2 раза ниже, чем заболеваемость - 13,4 на 100 тыс [41, 42].

Таким образом, анализ уровня заболеваемости РШМ в России показывает, что его прирост связан с существенным ростом у молодых женщин. При этом четко прослеживается уменьшение среднего возраста женщин, заболевших РШМ: с инвазивной формой РШМ составил 41,8 года, с преинвазивной - на 12,7 года меньше [41, 42]. За последние годы стандартизированный показатель смертности населения от РШМ фактически вернулся на уровень 1980 г., что свидетельствует о значительном увеличении доли лиц, выявленных с поздними стадиями опухолевого процесса, о недостаточном проведении массовых профилактических обследований женщин на выявление преинвазивного и ранних стадий инвазивного рака шейки матки [41,42].

1.3. Цитологический скрининг (ЦС).

По определению ВОЗ скрининг - это идентификация не выявленного заболевания или дефекта с помощью тест исследований, которые могут проводиться быстро и в массовом порядке. Целью скрининга является раннее активное выявление бессимптомного рака и его лечение. Под ЦС понимают использование цитологического метода исследования для выявления среди обследуемых при гинекологическом осмотре женщин лиц с предопухолевыми состояниями и ранними, доклиническими формами рака (Ca in situ, микроинвазивный и скрытый инвазивный рак) [45, 48]. ЦС является методом вторичной профилактики рака и предусматривает два этапа: I этап с делением пациентов на подгруппы здоров / болен; II этап углубленное обследование и лечение обследованных больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковчур, Павел Иванович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы // Онкогинекология. - 2012. -№1. - С. 18-23.

2. Анисимов, А.Г., Болотников, И.А. Обработка синхронизированных клеток К562 тетрафторалюминатом не модулирует флуоресценцию бромистого этидия и 4', 6-диамидино-2-фенилиндола при связывании с нуклеоидной ДНК // Цитология. - 1999. — Т.41. — №8. - С.680-684.

3. Ашрафян, Л.А., Антонова, И.Б., Басова, О.И. и др. Возможные пути реорганизации первичной медико-санитарной помощи в гинекологии в аспекте эффективной ранней диагностики рака репродуктивных органов // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2008. — № 4. -С. 57-63.

4. Ашрафян, Л.А., Боженко, В.К., Антонова, И.Б., и др. Анализ экспрессии генов пролиферации и апоптоза при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и раке шейки матки //Опухоли репродуктивной системы. — 2011. — №4. — С. 54-59.

5. Бадретдинова, Ф.Ф., Ганцев, Ш.Х., Трубин, В.Б. Вторичная профилактика рака шейки матки путем разработки и реализации системы оптимизации диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий при фоновых и предраковых заболеваниях шейки матки //Опухоли репродуктивной системы. - 2012. - №3-4. - С. 133-138.

6. Бахидзе Е.В., Лавринович O.E., Чепик О.Ф., Киселев О.И. Роль вируса папилломы человека в лимфогенном метастазировании плоскоклеточного рака шейки матки // Вопросы онкологии. - 2011. -Т. 57. -№3.- С. 318-321.

7. Бахидзе Е.В., Аршавская И.Л. Роль вируса папилломы человека в диагностике, мониторинге и прогнозе рака шейки матки // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 3 (51). - С. 34-40.

8. Бахидзе Е.В. Комплексное лечение интраэпителиальных неоплазий шейки матки с применением препарата неовир //Фарматека. - 2013. -№8 (261).-С. 62-65.

9. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. М.: Медицина, - 1989. -С. 173-464.

Ю.Григорьева И.Н., Кедрова А.Г., Глазкова O.A. и др. Противовирусное лечение в комплексной терапии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - № 3. - С. 54-57.

П.Давыдов, М.И. Аксель, Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2011. - Т.22. - № 3, прил. 1. - С. 54-92.

12.Ежов, В.В., Торчинов, A.M., Гейниц, A.B. и др. Некоторые биофизические аспекты ИК-лазерной терапии шейки матки. // Лазерная медицина. - 2008. -Т. 12, вып. 3. - С. 15-17.

13.Ершов, Ф.И., Мезенцева, М.В., Беккер, Г.П. Аллокин-альфа - новый отечественный препарат для терапии острого вирусного гепатита С // Terra Medica Nova. - 2007. - № 1. - С. 40^13.

14. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / Под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», -2012.-260 с.

15. Иванов, С.Д. Пострадиационные реакции ДНК нуклеоидов лейкоцитов крови. Детектирование, закономерности, диагностическое и прогностическое значение: автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.01 / Иванов С.Д. - СПб., 1992. - 40 с.

16. Иванова, Л.В., Гайворонских, Д.И., Савинов, И.П. и др. Эффективность применения высокоэнергетического лазера в комплексном лечении фоновых и предраковых процессов шейки матки у женщин репродуктивного возраста // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Т. 57. - № 2. - С. 53-57.

17.Иванченко, О.Г., Иванченко, М.В., Шабалова, И.П. Организация скрининга рака шейки матки в Финляндии // Новости клинической цитологии России. - 2011. - Т. 15. - № 1-2. - С. 59-60.

18.Имянитов, E.H. Молекулярные механизмы опухолевого роста // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56. - № 2. - С. 117-128.

19.Имянитов, E.H. Фундаментальная онкология в 2011 году: обзор наиболее интересных открытий //Практическая онкология. - 2012. - № 1.-С. 1-8.

20. Кадагидзе, З.Г., Черткова, А.И., Славина, Е.Г. Регуляторные Т-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 55. - № 3. - С. 269-277.

21. Кадагидзе, З.Г., Черткова, А.И., Славина, Е.Г. и др. Фенотип иммунокомпетентных клеток и его значение в противоопухолевом иммунном ответе // Вестник РАМН. - 2011. - № 12. - С. 20-25.

22. Кадагидзе, З.Г., Славина, Е.Г., Абрамов, М.Е., и др. Новый иммуномодулятор Рефнот в лечении онкологических больных //Фарматека. - 2013. - №8 (261). - С.71-75.

23. Кедрова, А.Г., Леваков, С.А., Челнакова. H.H. и др. Роль профилактических осмотров и первичного приема врача в женской консультации в выявлении субклинических и латентных форм папилломавирусной инфекции шейки матки и их мониторинг // Гинекология. - 2012. - № 1. - С. 75-81.

24.Кезик, В. Скрининг рака шейки матки // Практическая онкология. -2009.-Т. 10.-№2.-С. 59-61.

25. Киселев, В.И., Свешников, П.Г., Барановский, П.М., и др. Онкобелок Е7 вируса папилломы человека - новый маркер ранних стадий канцерогенеза //Terra medica. -2011.-№1.-С35-39.

26. Киселев, В.И., Свешников, П.Г., Барановский, П.М., Ашрафян Л.А. Молекулярные мишени для ранней диагностики рака шейки матки //В кн: Введение в молекулярную диагностику. М., - 2010. - Т.1. - С. 263283.

27. Клинышкова, Т. В., Самосудова, И.Б., Турчанинов, Д.В. Результаты лечения больных с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями высокой степени тяжести, ассоциированные с вирусом папилломы человека //Гинекология. - 2012. - Т. 14. - №4. - С. 23-26.

28. Коган, Е.А., Файззулина, Н.И., Демура, С.А., и др. Ремоделировнаие ниши стволовых клеток эндоцервикса при ВВЧ-ассоциированном предраке и микроинвазивном раке шейки матки // Акуш и гинекология, - 2012, - №7, - С. 55-59.

29. Козаченко, В.П., Чкадуа, Г.З., Жорданиа, К.И., Паяниди, Ю.Г. Иммунопрофилактика рака шейки матки // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - № 1-2. - С. 112-115.

30.Коломиец, Л.А., Чуруксаева, О.Н., Шпилева. О.В., и др. Особенности распространения различных типов вирусов папилломы человека (ВПЧ) у пациенток с цервикальными неоплазиями и раком шейки матки в г. Томске. //Сибирский онкологический журнал. — 2012. — № 3 (51).-С. 41-45.

31.Короленкова, Л.И. Роль ВПЧ-тестирования методом гибридного захват (Hybrid Capture 2) в оценке эффективности органосохраняющего лечения тяжелых интраэпителиальных неоплазий, преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57. - № 3. - С. 322-326.

32.Короленкова, Л.И., Ермилова, В.Д. Вовлеченность эндоцервикальных крипт как негативный фактор прогноза интраэпителиальных неоплазий и микроинвазивного рака шейки матки // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22. - № 3. - С. 70-76.

33.Короленкова, Л.И. Снижение вирусной нагрузки, определенной методом гибридного захвата, у больных тяжелыми интраэпителиальными неоплазиями шейки матки, как результат эффективной предэксцизионной терапии аллокином-альфа / Л.И. Короленкова // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4-2. - С. 78-82.

34.Кособокова, Е., Косоруков, В. Интерфероны в онкологии. // Врач. -2010.-№11.-С. 18-21.

35.Костевич, Г.В., Косенко, И.А. Результаты ВПЧ-диагностики и экспрессии онкобелков Е6/Е7х ВПЧ 16 типа при доброкачественных и

предраковых заболевания шейки матки //Онкологичекий журнал. -

2010.-Т. 4. -№1. - С. 33-36.

36.Лалианци, Э.И., Мерабишвили, В.М. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний // Папилломавирусная инфекция и рак. Интегированная система надзора и профилактики: Материалы II симпозиума с международным участием. Санкт-Петербург, Россия, 79 июня 2011 года. СПб: НИИЭМ им. Пастера, - 2011. - С. 36-41.

37. Леонов, М.Г. Онкоэпидемиологические аспекты разработки путей оптимизации профилактики и ранней диагностики рака шейки матки (на модели Краснодарского края) / М.Г. Леонов // Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. Ростов-на-Дону, - 2011. - 45 с.

38.Лялина, Л.В., Касаткин, Е.В. Папилломавирусная инфекция и рак: современное состояние и перспективы развития интегрированой системы надзора и профилактики в Рссиии // Папилломавирусная инфекция и рак. Интегированная система надзора и профилактики: Материалы II симпозиума с международным участием. Санкт-Петербург, Россия, 7-9 июня 2011 года. СПб: НИИЭМ им. Пастера, -

2011.-С. 7-10.

39. Максимов, С.Я., Гусейнов, К.Д., Баранов. С.Б. Химиолучевая терапия рака шейки и рака тела матки // Практическая онкология. - 2008. - Т. 9. -№ 1.-С. 39-46.

40. Максимов, С .Я., Каргополова, М.В., Белов И.В. и др. Роль лапароскопии в диагностике и лечении больных местнораспространенным раком шейки матки // Вопросы онкологии. -

2012.-Т. 58.-№2.-С. 222-226.

41.Мерабишвили, В.М., Лалианци, Э.И., Субботина, О.Ю. Рак шейки матки: заболеваемость, смертность (популяционное исследование) // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58. - № 1. - С. 41-44.

42.Мерабишвили, В.М., Лалианци, Э.И., Чепик, О.Ф., Субботина, О.Ю. Динамика наблюдаемой и относительной выживаемости больных раком шейки матки (популяционное исследование) // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58. - № 3. - С. 333-338.

43.Минкевич, K.B. Применение полупроводникового лазера в гинекологии // Практическое руководство для врачей. Санкт-Петербург, Москва, Краснодар. - 2010. - С. 7-103.

44.Минкина Г.Н., Калинина B.C., Гаврикова М.В. и др. Постлечебный мониторинг цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Журн. акуш. и жен. бол. - 2011. - Т. 60.-№ 1.-С. 109-113.

45.Михетько, A.A. Рак шейки матки в Республике Карелия. Эпидемиология и скрининг // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56. - № 6.-С. 660-663.

46. Назарова, Н.М., Бестаева, Н.В., Прилепская, В.Н., и др. Новые направления и дискуссионные вопросы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией // Акушерство и гинекология. -2012.-№5.-С. 10-16.

47. Новик, В.И., 5. Урманчеева, А.Ф., Сидорук, A.A. Клинико-морфологические особенности и проблемы диагностики аденогенной карциномы in situ шейки матки // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 55. - № 6. - С. 733-739.

48. Новик, В.И. Скрининг рака шейки матки // Практическая онкология. -2010. - Т. 11. - № 2. - С. 66-73.

49. Новик, В.И. Верификация цитологического диагноза карциномы in situ шейки матки при расхождении его с гистологическим диагнозом // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58. - № 2. - С. 227-232.

50.Новикова, Е.Г., Антипов, В.А., Ронина, Е.А. и др. Радикальная абдоминальная трахелэктомия // Российский онкологический журнал. -2010.- № 1.-С. 8-14.

51.0рнер, И.Ю., Абрамовских. О.С., Батурина, И.Л., и др. Сравнительный анализ иммунологических показателей периферической крови у пациенток с тяжелой дисплазией и раком шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека //Российский аллергологический журнал. - 2010. - № 5 (1). - С. 212213.

52. Писарева, Л.Ф., Бояркина, А.П., Каюкова, и др. Особенности заболеваемости раком шейки матки населения Читинской области. //Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 6. - С. 42-47.

53.Подзолкова, Н.М., Роговская, С.И., Фадеев, И.Е, и др. Папилломавирусная инфекция: что нового? //Гинекология. - 2011. -Т. 13. -№5. - С.39-45

54. Пономарева, Ю.Н., Манухин, Ю.Н., Ашрафян, Л.А. Молекулярно-биологические факторы в диагностике цервикальной интраэпителиальной неоплазии // Опухоли женской репродуктивной системы. 2010. № 1. С. 72-75.

55.Прилепская, В.Н., Довлетханова, Э.Р. Папилломавирусная инфекция -от ранней диагностики к рациональной терапии // Акушерство и гинекология. - 2013. - №2. - С. 104-108.

56.Раскин, Г.А., Петров, C.B., Орлова, Р.В. и др. Эффективность использования жидкостной цитологии в сочетании с иммуноцитохимическим исследованием P16INK4A в сравнении с традиционной цитологией и ПЦР-анализом ВПЧ высокого онкогенного риска в диагностике дисплазий и рака шейки матки // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 55. - № 2. - С. 192-195.

57.Ребриков, Д., Саматов, Г., Трофимов, Д. и др. ПЦР в реальном времени. Москва: БИНОМ. - Лаборатория знаний. - 2009. - С 215223.

58. Роговская, С.И., Теребнева, С.И. Клинические аспекты плоскоклеточных эпителиальных поражений низкой степени. //Акушерство и гинекология. - 2013. - №2. - С.136-143.

59. Савченко, A.A., Цхай, В.Б., Круглова, Д.Ю. Эффективность цитологического скрининга и вакцинации против вируса папилломы человека в профилактике рака шейки матки // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - № 3. - С.8-13.

60.Серебров А.И. Рак шейки матки. М.: Издательство Академии Медицинских Наук СССР, - 1948. - С. 49.

61. Состояние онкологической помощи населению в 2010 г. / Под. ред.

B.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В.Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», - 2011. - 188 с.

62.Сорочан, П. П., Громакова, И. А., Прохач, Н. Э. Регуляторные Т-клетки и новые стратегии противоопухолевой иммунотерапии // Международный медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С. 85-90.

63. Сухих, Г.Т., Прилепская, В.Н.. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. М.:МЕДпресс-информациию - 2012. -

C.20-36, 79-86.

64.TNM Атлас: Иллюстрированное руководство по TNM классификации злокачественных опухолей / К. Виттекинд, Ф.Л. Грин, Р.В.П. Хатгер и др. Под ред. Ш.Х. Ганцева. 5-е издание. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», - 2007. - С. 101-121, 239-250.

65.TNM Классификация злокачественных опухолей. Шестое издание / Перевод и редакция проф. H.H. Блинова. Санкт-Петербург: ЭСКУЛАП, - 2003. - С. 156-161.

66. Ульрих, Е.А., Урманчеева, А.Ф. Микроинвазивный рак шейки матки // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 2. - С. 65-71.

67.Урманчеева, А.Ф., Моисеенко, В.М., Ульрих, Е.А., Тамбиева, З.А. Качество жизни больных раком шейки матки I, II стадий после радикальных методов лечения // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53. -№6.-С. 717-721.

68. Федорова М.Д. Экспрессия ранних генов вирусов папиллом человека в опухолях шейки матки // Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М., -2011.-24 с.

69.Хасанов, Р.Ш., Куртасанов, P.C., Шакиров, К.Т., Хайрутдинова, Г.Н. Состояние цитологической службы в Республике Татарстан // Новости клинической цитологии России. - 2011. - Т. 15. - № 1-2. - С. 73-74.

70. Хаитов, P.M., Пинегин, Б. В., Ярилин, А. А.. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы — М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. — 354 с.

71.Хрянин, А.А., Решетников О.В. Иммуномодулирующая терапия ВПЧ-ассоциированных заболеваний с позиции медицины, основанной на доказательствах // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - № 3 (45). - С. 5-10.

72.Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В.Петровой. М.:ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Росмедтехнологий», - 2012. - 260 с. 73.Чуруксаева, О.Н., Коломиец, JI.A. Онкотропная папилломавирусная инфекция и прогноз течения рака шейки матки //Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 1. - С. 82-87.

74.Шабалова, И.П., Касоян, К.Т., Джангирова, Т.В. и др. Возможности и перспективы автоматизированного скрининга заболеваний шейки матки // Новости клинической цитологии России. - 2011. - Т, 15. - № 1-2.-С. 74-76.

75.Шакиров, К.Т., Хасанов, Р.Ш., Габитова, С.Е. Организационные и экономические аспекты цитологического скрининга женщин на рак шейки матки в Республике Татарстан // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2012. - №2. - С. 69-71.

76.Ярилин, А.А., Донецкова, А.Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 // Иммунология. 2006. № 3. С. 176-188.

77. Abd el All, Н., Rey, A., Duvillard, P. Expression of heat shock protein 70 and c-myc in cervical carcinoma // Anticancer Research. — 1998. — Vol.18.

— №3A. — P. 1533-1536,

78.Aguilar-Lemarroy, A., Romero-Ramos, J.E., Olimon-Andalon, V., et al. Apoptosis induction in Jurkat cells and sCD95 levels in women's sera are related with the risk of developing cervical cancer // BMC Cancer. — 2008.

— №8. — P.99.

79. Ai, W. Z., Hou, J.Z., Zeiser, R. et al. Follicular lymphoma В cells induce the conversion of conventional CD4+ T cells to T-regulatory cells // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124. - P. 239-244.

80.Alvarez-Rosero, R.E., Rodríguez-Argote, J., Arboleda-Moreno, Y.Y. et al. Chromosome aberrations in peripheral blood lymphocytes of high-risk HPV-infected women with HGSIL // Environ. Mol. Mutagen. - 2008. -Vol. 49.-№9.-P. 688-694.

81. Ali, K.S., Ali, H.Y., Jubrael, J.M. Concentration levels of IL-10 and TNFa cytokines in patients with human papilloma virus (HPV) DNA and DNA cervical lesions // Journal of Immunotoxicology. — 2012. — Vol.9. — №2. -P.168-172.

82. Anedchenko, E., Oparina, N., Dmitriev, A., et al. Activation of the hTERT expression in squamous cell cervical carcinoma is not associated with gene amplification // Oncology Reports. — 2008. — Vol.20. — P.469-474.

83. Andersson, S., Safari, H., Mints, M., et al. Type distribution, viral load and integration status of high-risk human papillomaviruses in pre-stages of cervical cancer (CIN) // British Journal of Cancer. — 2005. — Vol.92. — P.2195 - 2200.

84.Anttila, A., Kotaniemi-Talonen, L., Leinonen, M., et al. Rate of cervical cancer, severe intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary HPV DNA screening with cytology triage: randomized study within organized screening programme //Br. Med. J. — 2010. — Vol. 340. — P. 1804-1805.

85. Antinore, M.J., Birrer, M.J., Patel, D., et al. The human papillomavirus type 16 E7 gene product interacts with and transactivates the API family of transcription factors // The EMBO Journal. — 1996. — Vol.15. — №8. — P.1950-1960.

86. Arbyn M, Rebolj M, De K. I., et al. The challenges of organising cervical screening programmes in the 15 old member states of the European Union. // European journal of cancer (Oxford, England: 1990) [Internet]. Elsevier Ltd. - 2009. [cited 2012]. - Vol.45. - № 15. - P. 2671-8. Available from: http ://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/l 9695 867].

87. Aréchaga-Ocampo, E., Pereira-Suárez, A.L., del Moral-Hernández, O., et al. HPV+ cervical carcinomas and cell lines display altered expression of caspases // Gynecologic Oncology. - 2008. — Vol.108. — P. 10-18.

88.Arreygue-Garcia, N.A., Daneri-Navarro, A., del Toro-Arreola, A., et al. Augmented serum level of major histocompatibility complex class I-related chain A (MICA) protein and reduced NKG2D expression on NK and T cells in patients with cervical cancer and precursor lesions // BMC Cancer. -2008.-№8.-P. 16.

89. Arvanitis, D.A., Spandidos, D.A. Deregulation of the Gl/S phase transition in cancer and squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix: a case control study // Oncology Reports. — 2008. — Vol.20. — №4. — P.751-760.

90. American College of Obstetricians and Gynaecologists. COG Practice Bulletin № 99: Management of abnormal cervical cytology and histology // Obstet. Gynaecol. - 2008. - Vol. 112. - № 6. - P. 1419-1444.

91.Azerkan, F, Sparen, P, Sandin, S, et al. Cervical screening participation and risk among Swedish-born and immigrant women in Sweden. // International journal of cancer. Journal international du cancer. [Internet]. - 2012 Feb 15 [cited 2013 Sep 26]. - Vol. 130. - №4. - P. 937-47. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21437

92. Bergeron, C., Ordi, J., Schmidt, D. et al. Conjunctive pl6INK4a testing significantly increases accuracy in diagnosing high-grade cervical intraepithelial neoplasia.// Am J Clin Pathol. — 2010. — Vol. 133. — №3. — P.395-406.

93.Berrino, F. Survival of Cancer Patients in Europe: the Eurocare-2 Study / Ed. F.Berrino, R. Capocaccia, J. Estive et al. // IARC Sci Publ. № 151. Lyon, 1999.

94.Bhattacharjee, B., Sengupta, S. CpG methylation of HPV 16 LCR at E2 binding site proximal to P97 is associated with cervical cancer in presence of intact E2 // Virology. - 2006. - Vol.354. - P.280-285.

95.Bolpetti, A., Silva, J.S., Villa, L.L., et al. Interleukin-10 production by tumor infiltrating macrophages plays a role in Human Papillomavirus 16 tumor growth. // BMC Immunol. - 2010. — Vol. 11. — P. 27.

96. Bosch, F.X., Lorinz, A., Munoz, N. et al.The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer // J. Clin. Pathol. - 2002. - Vol. 55.-№4.-P. 244-265.

97.Bourhis, J., Le, M.G., Barrois, M., et al. Prognostic value of c-myc proto-oncogene overexpression in early invasive carcinoma of the cervix // Journal of Clinical Oncology. - 1990. - Vol.8. -№11. -P.1789-1796.

98.Bozec, A., Ruffion, A., Decaussin, M., et al. Activation of caspases-3, -6, and -9 during finasteride treatment of benign prostatic hyperplasia // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2005. — Vol.90. — №1. — P.17-25.

99. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Analytical Biochemistry. — 1976. — Vol.72. - P.248-254.

100. Breen, N., Solomon, D., McNeel, T. Cervical cancer screening rates in the united states and the potential impact of implementation of screening guidelines // Cancer J. Clin. - 2007. - Vol. 57. - № 2. - P. 105-111.

101. Brenna, S.M., Zeferino, L.C., Pinto, G.A., et al. c-Myc protein expression is not an independent prognostic predictor in cervical squamous cell carcinoma // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. — 2002. - Vol.35- №4. - P.425-430.

102. Brewer, C.A., Liao, S.Y., Wilczynski, S.P., et al. A study of biomarkers in cervical carcinoma and clinical correlation of the novel biomarker MN // Gynecologic Oncology. — 1996. — Vol.63. — №3. — P.337-344.

103. Brychtova, S., Brychta, T., Sedlakova, E., et al. Proto-oncogene c-myc in uterine cervix carcinogenesis // Neoplasma. — 2004. — Vol.51. — №2. — P.84-89.

104. Brun, J.L., Cortez, A., Commo, F. et al. Serous and mucinous ovarian tumors express different profiles of MMP -2, -7, -9, MT1-MMP, and TIMP-1 and -2. // Int. J. Oncol. - 2008. - Vol. 33. - P. 1239-1246.

105. Buckner, J. H. Mechanisms autoimmune diseases // Nat. Rev. Immunol. -2010. - Vol. 10. - P. 849-859.

106. Burnet, F.M. Cancer - a biological approach // Br. Med. J. -1957. -Vol. 26.-P. 841-847.

107. Bustin, S.A. Quantification of mRNA using real-time reverse transcription PCR (RT-PCR): trends and problems // J. Mol. Endocrinol. 2002. Vol. 29. P. 23-39.

108. Bustin, S.A. Absolute quantification of mRNA using real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays // Journal of Molecular Endocrinology. — 2000. - Vol.25. — P. 169-193.

109. Campbell, D. J., Koch, M. A. Phenotypical and functional specialization of FOXP3+ regulatory T cells // Nat. Rev. Immunol. 2011. — Vol. 11.-P. 119-130.

110. Campo, M.S., Roden, R.B. Papillomavirus prophylactic vaccines: established successes, new approaches // J. Virol. - 2010. - Vol. 84. - P. 1214-1220.

111. Cancer in Finland 2002 and 2003. Cancer Society of Finland. Helsinki, 2005. P. 11-57.

112. Cancer incidence in Five Continents. Y. IX /Ed. M.P. Curado (et al.) IARC Scient. Publ.160. - Lyon: IARC. 2008.

113. Castle, P.E., Schiffman, M., Wheeler, C.M. et al. Evidence for frequent regression of cervical intraepithelial neoplasia-grade 2 // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 113. - № 1. -P. 18-25.

114. Castle, P.E. Fetterman, B., Poitras, N. at al. Variable risk of cervical precancer and cancer after a human papillomavirus-positive test // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 117. - № 3. - P. 650-656.

115. Castle, P.E., Stoler, M.H., Wright, T.C., et al. Performance of cancinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. // Lancet. Oncol. - 2011. -Vol. 12.-№9.-P. 880-890.

116. Chen, X., Zhou, B., Li, M. et al. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells suppress Mycobacterium tuberculosis immunity in patients with active disease // Clin. Immunol. 2007. Vol. 123, N 1. P. 50-59.

117. Chen, Z., Schiffman, M., Herrero. R., et a. Human papillomavirus (HPV) tyhes 101 and 103 isolated from cervicovaginal cells lack an E6

open reading frame (ORF) and are related to gamma- papillomavirus //Virology. - 2007. - Vol.360. - P.447-453.

118. Cheriyan, V.T., Krishna, S.M., Kumar, A., et al. Signaling defects and functional impairment in T-cells from cervical cancer patients // Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. — 2009. — Vol.24. — №6. — P.667-674.

119. Chernysh S.I., Kim S.I., Bekker G. et al. Antiviral and antitumor peptides from insects // Proceedings of National academy of science of USA. - 2002. - Vol. 9. - №. 20. - P. 12628-12632.

120. Chiang, S.Y., Welch, J., Rauscher, F.J. 3rd, et al. Effects of minor groove binding drugs on the interaction of TATA box binding protein and TFIIA with DNA // Biochemistry. - 1994. - Vol.33. - №23. -P.7033-7040.

121. Chung, C.H., Gillison, M.L. Human papillomavirus in head and neck cancer: its role in pathogenesis and clinical implications // Clin. Cancer Res.-2009.-Vol. 15.-P. 6758-6762.

122. Constantinou, C, Papas, KA, Constantinou, AI. Caspase-independent pathways of programmed cell death: the unraveling of new targets of cancer therapy? // Curr Cancer Drug Targets. - 2009. - Vol. 9. №6. P. 717-728.

123. Contreras, D.N., Krammer, P.H., Potkul, R.K., et al. Cervical cancer cells induce apoptosis of cytotoxic T lymphocytes // Journal of Immunotherapy. — 2000. — Vol.23. — №1. - P.67-74.

124. Cook, P.R., Brazell, I.A. Spectofluorometric measurement of the binding of ethidium to superhelical DNA from cell nuclei // European Journal of Biochemistry. - 1978. - Vol.84. - P.465-477.

125. Couturier, J., Sastre-Garau, X., Schneider-Maunoury, S., et al. Integration of papillomavirus DNA near myc genes in genital carcinomas and its consequences for proto-oncogene expression. // J Virol. - 1991. -Vol. 65.-№8.- P. 4534-4538.

*

126. Crocker, J., Fox, H., Langley, F. A. Consistency of the histological diagnosis of epithelial abnormalities of the cervix uteri // J. Clin. Pathol. -1968.-Vol. 21.-P. 67-70.

127. Cromme, F.V., Snijders, P.J., van den Brule, A.J., et al. MHC class I expression in HPV 16 positive cervical carcinomas is post-transcriptionally controlled and independent from c-myc overexpression // Oncogene. — 1993. - Vol.8. -№ll.- P.2969-2975.

128. Curiel, T. J., Coukos, G., Zou, L. et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 942-949.

129. Cuzick, J., Arbyn, M., Sankaranarayanan, R., et al. Overview of Human Papillomavirus-based and Other Novel Options for Cervical Cancer Screening in Developed and Developing Countries. //Vaccine. - 2008. -Vol.26 (Suppl 10). -K29-41.

130. Dang, C.V. MYC on the path to cancer // Cell. - 2012. - Vol.149. — №1. —P.22-35.

131. Dannull, J., Su Z., Rizzieri, D. et al. Enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory T cells // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - № 12. - P. 3623-3633.

132. Das, S., Karim, S., Datta, R.C., et al. Peripheral blood lymphocyte subpopulations in patients with cervical cancer // International Journal of Gynecology and Obstetrics. — 2007. — Vol.98. — №2. — P.143-146.

133. Dean, M. Cancer stem cells: redefining the paradigm of cancer treatment strategies // Mol. Interv. - 2006. - Vol. 6. - № 3. - P. 140-148.

134. Delias, A., Schultheiss, E., Holzgreve, W., et al. Investigation of the Bcl-2 and C-myc expression in relationship to the Ki-67 labelling index in cervical intraepithelial neoplasia // International Journal of Gynecological Pathology. - 1997. - Vol. 16. - №3. - P.212-218.

135. Demeret, C, Garcia-Carranca, A, Thierry, F. Transcription-independent triggering of the extrinsic pathway of apoptosis by human

papillomavirus 18 E2 protein. // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. №2. - P. 168-175.

136. Denton, K.J., Bergeron, C., Klement, P. et al. The sensitivity and specificity of pl6(INK4a) cytology vs HPV testing for detecting high-grade cervical disease in the triage of ASC-US and LSIL pap cytology results.// Am J Clin Pathol. - 2010. - V. 134. - №1. - P. 12-21.

137. Devictor, B., Bonnier, P., Piaña, L., et al. c-Myc protein and Ki-67 antigen immunodetection in patients with uterine cervix neoplasia: correlation of microcytophotometric analysis and histological data // Gynecologic Oncology. - 1993. - Vol.49. - №3. - P.284-290.

138. de Vos van Steenwijk, P.J., Heusinkveld, M., Ramwadhdoebe, T.H., et al. An unexpectedly large polyclonal repertoire of HPV-specific T cells is poised for action in patients with cervical cancer // Cancer Research. — 2010. - Vol.70. - №7. - P.2707-2717.

139. de Wilde, J., De-Castro, A.J., Snijders, P.J., et al. Alterations in AP-1 and AP-1 regulatory genes during HPV-induced carcinogenesis // Cellular Oncology. - 2008. - Vol.30. - №1. - P.77-87.

140. Doorbar, J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer // Clinical Science. - 2006. - Vol.110. - P.525-541.

141. Doorbar, J., Quint, W., Banks. L., et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses. // Vaccin. - 2012. - 30S. - F55-F70.

142. Du, J., Chen, G.G., Vlantis, A.C., et al. Resistance to apoptosis of HPV 16-infected laryngeal cancer cells is associated with decreased Bak and increased Bcl-2 expression // Cancer Letters. — 2004. — Vol.205. — №1. — P.81-88.

143. Dueñas-González, A., Lizano, M., Candelaria, M., et al. Epigenetics of cervical cancer. An overview and therapeutic perspectives // Molecular Cancer. - 2005. - №4. - P.38.

144. Duggan, M.A., Akbari, M., Magliocco, A.M. Atypical immature cervical metaplasia: immunoprofiling and longitudinal outcome // Hum. Pathol. 2006. Vol. 37. № 11. P. 1473-1481.

145. Dunne, E.F., Datta, S.D., Markowitz, E. L. A review of prophylactic human papillomavirus vaccines: recommendations and monitoring in the US //Cancer. - 2008. - Vol. 113. - P. 2995-3003.

146. Dworacki, G, Meidenbauer, N, Kuss, I, et al. Decreased zeta chain expression and apoptosis in CD3+ peripheral blood T lymphocytes of patients with melanoma. // Clin Cancer Res. — 2001; — Vol. 7. №3 (Suppl). -P. 947s-957s.

147. Dziura, B., Quinn, S., Richard, K. Performans of an imaging system vs. manual screening in the detection of squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix // Acta cytologyca. - 2006. - V. 50. - № 3. - P. 309311.

148. Ekonomopoulou, MT, Babas, E, Mioglou-Kalouptsi, E, et al. Changes in activities of caspase-8 and caspase-9 in human cervical malignancy. // Int J Gynecol Cancer. - 2011. — Vol. 21. №3. P. 435-438.

149. Eferl, R., Wagner, E.F. AP-1: A double-edged sword in tumorigenesis // Nature Reviews. Cancer. — 2003. — Vol.3. — №11. — P.859-868.

150. Eilers, M., Eisenman, R.N. Myc's broad reach. // Genes & Development. - 2008. - Vol. 22. - P. 2755-2766.

151. Elkorda, E., Sharma, S., Burt, D. J., Hawkins, R. E. Expanded subpopulation of FoxP3+ T regulatory cells in renal cell carcinoma co-express Helios, indicating they could be derived from natural but not induced Tregs // Clin. Immonol. - 2011. - URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S152 661611001367.

152. European guidelines for guality assurance in cervical cancer screening. European Communities, 2008.

153. Fahey, L.M., Raff, A.B., Da Silva, D.M. et al. A major role for the minor capsid protein of human papillomavirus type 16 in immune escape // J. Immunol. -2009. -Vol. 183.-№ 10.-P. 6151-6156.

154. Ferber, M.J., Eilers, P., Schuuring, E., et al. Positioning of cervical carcinoma and Burkitt lymphoma translocation breakpoints with respect to

the human papillomavirus integration cluster in FRA8C at 8q24.13. // Cancer Genet Cytogenet. - 2004. - Vol. 154. - №1. - P. 1-9.

155. Ferber, M.J., Thorland, E.C., Brink, A.A., et al. Preferential integration of human papillomavirus type 18 near the c-myc locus in cervical carcinoma // Oncogene. — 2003. — Vol.22. — P.7233-7242.

156. Ferlay, J, Shin, H-R, Bray F, Forman, D, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. // International journal of cancer. Journal international du cancer [Internet]. 2010. - [cited 2013] - Vol.127.- №12 - P.2893-917. Available from: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21351269

157. Fogel, S., Riou, G. The early HPV16 proteins can regulate mRNA levels of cell cycle genes in human cervical carcinoma cells by p53-independent mechanisms. // Virology. - 1998. - Vol. 244. - № 1. - P. 97107.

158. Frazer, I.H. Interaction of human papillomaviruses with the host immune system: A well evolved relationship // Virology. - 2009. - Vol. 384.-P. 410-414.

159. Fu, Y. S., Reagan, J. W., Richart, R. M. Definition of precursors // Gynecol. Oncol. - 1981. - Vol. 12. - №2. Pt 2. - P. S220-S231.

160. Gandarillas, A., Watt, F.M. Changes in expression of members of the fos and jun families and myc network during terminal differentiation of human keratinocytes. // Oncogene. - 1995. - Vol. 11. - №7. - P.1403-1407.

161. Garcia-Iglesias, T., Del Toro-Arreola, A., Albarran-Somoza, B. et al. Low NKp30, NKp46 and NKG2D expression and reduced cytotoxic activity on NK cells in cervical cancer and precursor lesions // BMC Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 186.

162. Gasparian, N.A., Pozharisskii, K.M., Zharinov, G.M., et al. Immunohistochemical study of the predictive value of oncoproteins p53, HER-2 and c-myc during radiotherapy for squamous cell carcinoma of the cervix. // Vopr Onkol. - 2007. - Vol. 53. - №4. - P. 439^144.

163. Gewin, 1., Myers, H., Kiyono, T., Galloway D.A. Identification of a

novel telomerase repressor that interacts with the human papillomavirus type-16 E6/E6-AP complex // Genes. Dev. - 2004. - Vol. 18. - P.2269-2282.

164. Gibb, E.A., Becker-Santos, D.D., Enfield, K.S., et al. Aberrant expression of long noncoding RNAs in cervical intraepithelial neoplasia // International Journal of Gynecological Cancer. — 2012. — Vol.22. — №9. — P.1557-1563.

165. Gius, D., Funk, M.C., Chuang, E.Y., et al. Profiling microdissected epithelium and stroma to model genomic signatures for cervical carcinogenesis accommodating for covariates // Cancer Research. — 2007. - Vol.67. - №15. - P.7113-7123.

166. Gri, G., Piconese, S., Frossi, B. et al. CD4+CD25+regulatory T cells suppress mast cell degranulation and allergic responses through 0X40-OX40L interaction // Immunity. - 2008. - Vol. 29. - №5. - P. 771-781.

167. Grm, H.S., Bergant, M., Banks, L. Human papillomavirus infection, cancer & therapy // Indian j. Med. Res. - 2009. - Vol.130.- P.277-285.

168. Gross-Mesilaty, S., Reinstein. E., Bercovich, B., et al. Basal and human papillomavirus E6 oncoprotein-induced degradation of Myc proteins by the ubiquitin pathway. // PNAS. - 1998. - Vol. 95. - №14. - P. 8058-8063.

169. Guijon, F.B., Greulich-Bode, K., Paraskevas, M., et al. Premalignant cervical lesions are characterized by dihydrofolate reductase gene amplification and c-Myc overexpression: possible biomarkers // Journal of Lower Genital Tract Disease. - 2007. - Vol. 11.- №4. - P.265-272.

170. Gupta, R, Srinivasan, R, Nijhawan. R. et al. Protein p 16INK4A expression in cervical intraepithelial neoplasia and invasive squamous cell carcinoma of uterine cervix // Indian J Pathol Microbiol. — 2010. — V.53. — №1. — P.7-11

171. Gustafson, W.C., Weiss, W.A. Myc proteins as therapeutic targets. // Oncogene. - 2010. - Vol. 29. - P. 1249-1259.

172. Hammes, L.S., Tekmal, R.R., Naud, P. et al. Macrophages, inflammation and risk of cervical intraepithelial neoplasia (CIN)

progression - clinicopathological correlation // Gynecol. Oncol. - 2007. -Vol. 105. -№ l.-P. 157-165.

173. Hanaham, D., Weinberg, R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. - 2011. - Vol. 144. - P.646-674.

174. Hansen, C.N., Ketabi, Z., Rosenstierne, M.W. Expression of CPEB, GAPDH and U6snRNA in cervical and ovarian tissue during cancer development // Acta Pathologica, Microbiologica, et Immunologica Scandinavica. - 2009. - Vol. 117. - №1. - P.53-59.

175. Harley, C.B. Telomerase and cancer therapeutics // Nat. Rev. Cancer.

- 2008. - Vol. 8. - P. 167—179.

176. Hawiger, D., Wan, Y. Y., Eynon, E. E., Flavell R. A. Homeodomain only protein is required for the function of induced regulatory T cells in dendritic cell-mediated peripheral T cell unresponsiveness // Nat. Immunol. -2010.-Vol. 11.-№10.-P. 962-968.

177. Heer, A., Alonso, L.G., de Prat-Gay, G. E6*, the 50 amino acid product of the most abundant spliced transcript of the E6 oncoprotein in high-risk human papillomavirus, is a promiscuous folder and binder // Biochemistry. -2011. - Vol.50. - №8. - P. 1376-1383.

178. Hellberg, D., Tot, T., Stendahl, U. Pitfalls in immunohistochemical validation of tumor marker expression - exemplified in invasive cancer of the uterine cervix. // Gynecol Oncol. - 2009. - Vol. 112. - №1. - P. 235240.

179. Hernández-Montes, J., Rocha-Zavaleta, L., Monroy-Garcia, A., et al. Peripheral blood lymphocytes from low-grade squamous intraepithelial lesions patients recognize vaccine antigens in the presence of activated dendritic cells, and produced high levels of CD8 + IFNy + T cells and low levels of IL-2 when induced to proliferate // Infectious Agents and Cancer.

— 2012. —№7. — P.12.

180. Hess, J., Angel, P., Schorpp-Kistner, M. AP-1 subunits: quarrel and harmony among siblings // The Journal of Cell Science. — 2004. — Vol.117.-P.5965-5973.

181. Higareda-Almaraz, J.C., Enriquez-Gasca, M.R., Hernandez-Ortiz, M., et al. Proteomic patterns of cervical cancer cell lines, a network perspective // BMC Systems Biology. — 2011. — №5. — P.96.

182. Hirata, J, Kotani, J, Aoyama, M, et al. A role for IL-18 in human neutrophil apoptosis. Shock. - 2008. - Vol. 30. №6. - C. 628-633.

183. Hoffmann, TK, Dworacki, G, Tsukihiro, T, et al. Spontaneous apoptosis of circulating T lymphocytes in patients with head and neck cancer and its clinical importance. // Clin Cancer Res. — 2002. — Vol. 8. №8. P. 2553-2562.

184. Horvath, C.A., Boulet, G.A., Renoux, V.M, et al. Mechanisms of cell entry by human papillomaviruses: an overview // Virol. J. - 2010. - Vol. 7. -P.ll.

185. Hoser, G, Wasilewska D, Domagala-Kulawik, J. Expression of Fas receptor on peripheral blood lymphocytes from patients with non-small cell lung cancer. // Folia Histochem Cytobiol. — 2004. — Vol. 42. №4. — P. 249-252.

186. Hughes, R.G., Neill, W.A., Norval, M. Papillomavirus and c-myc antigen expression in normal and neoplastic cervical epithelium // Journal of Clinical Pathology. - 1989. - Vol.42. - №1. - P.46-51.

187. Huh, K., Zhou, X., Hayakawa, H., et al. Human papillomavirus type 16 E7 oncjprotein associates with the cullin 2 ubiquitin ligase complex, which contributes to degradation of the retinoblastoma tumor suppressor // J. Virol. - 2007. - Vol.81. - P.9737-9747.

188. Ibeanu, O.A. Molecular pathogenesis of cervical cancer // Cancer Biology and Therapy. - 2011. - Vol. 11. - №3. - P.295-306.

189. Ibrahim, R, Frederickson, H, Parr, A, et al. Expression of FasL in squamous cell carcinomas of the cervix and cervical intraepithelial neoplasia and its role in tumor escape mechanism. // Cancer. — 2006. — P. 106. —№5. — P.1065-1077.

190. Iwasaka, T., Yokoyama, M., Oh-uchida, M., et al. Detection of human papillomavirus genome and analysis of expression of c-myc and Ha-

ras oncogenes in invasive cervical carcinomas // Gynecologic Oncology. — 1992. - Vol.46. - №3. - P.298-303.

191. Jabbar, S.F., Abrams, 1., Glick, A., Lambert P.F. Persistence of HighGrade Cervical Dysplasia and Cervical Cancer Requires the Continuous Expression of the human Papillomavirus Type 16 E7 Oncogene // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - № 10. - P.4407-4014.

192. Jacobs, J. F. M., Idema, A. J., Bol, K. F. et al. Prognostic significance and mechanism of Treg infiltration in human brain tumors // J. Neuroimmunol. -2010. - Vol. 225. - P. 195-199.

193. Jäger, R, Zwacka, RM. The enigmatic roles of caspases in tumor development. // Cancers. - 2010. - Vol. 2. — №4. — P. 1952-1979.

194. Janson, P. C., Winerdal, M. E., Marits, P. et al. FOXP3 promoter demethylation reveals the committed Treg population in humans // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3. - el612.

195. Jastreboff, A.M., Cymet, T. Role of the human papilloma virus in the development of cervical intraepithelial neoplasia and malignancy // Postgrad. Med. J. - 2002. - Vol. 78. - P. 225-228.

196. Jayshree, RS, Sreenivas, A, Tessy, M, et al. Cell intrinsic and extrinsic factors in cervical carcinogenesis. // Indian J Med Res. — 2009. — Vol. 130 №3.-P. 286-295.

197. Jemal, D. Cancer Statistics, 2006. / D. Jemal, M. Siegel, D. Ward et al. // Cancer J. Clin. 2006. Vol.56. P. 106-130.

198. Jo, H. Implications of HPV infection in uterine cervical cancer / H. Jo, J.W. Kim // Cancer Ther. 2005. Vol. 37. P. 419-434.

199. Jordan, J., et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for clinical management of abnormal cervical cytology, part 1. // Cytopathology. — 2008. — Vol. 19. — № 6. — P. 342-354.

200. Jordan, J., et al. European guidelines for clinical management of abnormal cervical cytology, part 2 // Cytopathology. — 2009. — Vol. 20. — № l.-P. 5-16.

201. Jordanova, E.S., Gorter. A., Ayachi, O. et al. Human leukocyte antigen class I, MHC class Í chain-related molecule A, and CD8+/regulatory T-cell ratio: which variable determines survival of cervical cancer patients? // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14. — № 7. — P.2028-2035.

202. Jurado, J., Fuentes-Almagro, C.A., Prieto-Álamo, M.J., et al. Alternative splicing of c-fos pre-mRNA: contribution of the rates of synthesis and degradation to the copy number of each transcript isoform and detection of a truncated c-Fos immunoreactive species // BMC Molecular Biology. - 2007. - №8. - P.83.

203. Kabsch, K., Alonso, A. The human papillomavirus type 16 E5 protein impairs TRAIL- and FasL-mediated apoptosis in HaCaT cells by different mechanisms // Journal of Virology. — 2002. — Vol. 76. — №23. — P.12162—12172.

204. Kadaja, M., Sumerina, A., Verst, T., et al. Genomic instability of the host cell induced by the human papillomavirus replication machinery // EMBO J. - 2007. - Vol.26. - P.2180-2191.

205. Kanodia, S., Fahey, L.M., Kast, W.M. Mechanisms used by human papillomaviruses to escape the host immune response // Current Cancer Drug Targets. - 2007. - Vol. 7. - P. 79-89.

206. Kanodia, S., Da Silva, D.M., Kast, W.M. Recent advances in strategies for immunotherapy of human papillomavirus-induced lesions // Int. J. Cancer. - 2008. -Vol.122. - P. 247-259.

207. Karim, R., Jordanova, E.S., Piersma, S.J., et al. Tumor-expressed B7-H1 and B7-DC in relation to PD-1+ T-cell infiltration and survival of patients with cervical carcinoma // Clinical Cancer Research. — 2009. — Vol.15. -№20. -P.6341-6347.

208. Kerbel, R.S. Tumor angiogenesis // N. Engl. J.Med. - 2008. -Vol.358.-P. 2039-2049.

209. Kim, H.H., Kuwano, Y., Srikantan, S., et al. HuR recruits let-7/RISC to repress c-Myc expression // Genes and Development. — 2009. — Vol.23. — №15. — P.1743-1748.

210. Klaes, R., Friedrich, T., Spitkovsky, D., et al. Overexpression of pl6(INK4A) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri. // Int J Cancer. - 2001. - Vol. 92. - №2. - P. 276284.

211. Khleif, S.N. Targeting human papillomavirus for cancer prevention and therapy // NCI, ASCO. Educating book. - 2007. - P. 334-337.

212. Kohler, M., Janz, I., Wintzer, H.O., et al. The expression of EGF receptors, EGF-like factors and c-myc in ovarian and cervical carcinomas and their potential clinical significance // Anticancer Research. — 1989. — Vol.9. - №6. - P. 1537-1547.

213. Kolomeichuk, S.N., Terrano, D.T., Lyle, C.S., et al. Distinct signaling pathways of microtubule inhibitors - vinblastine and Taxol induce JNK-dependent cell death but through AP-1 -dependent and AP-1-independent mechanisms, respectively // FEBS Journal. — 2008. — Vol.275. - №8. - P. 1889-1899.

214. Korzeniewski, N., Spardy, N., Duensing, A., et al. Genomic instability and cancer: lessons learned from human papillomaviruses // Cancer Letters. - 2011. - Vol.305. - №2. - P. 113-122.

215. Kossenkov, A.V., Dawany, N., Evans, T.L., et al. Peripheral immune cell gene expression predicts survival of patients with non-small cell lung cancer // PLoS One. - 2012. - Vol.7. - №3. - P.e34392.

216. Kossenkov, A.V., Vachani, A., Chang, C., et al. Resection of non-small cell lung cancers reverses tumor-induced gene expression changes in the peripheral immune system // Clinical Cancer Research. — 2011. — Vol.17. -P.5867-5877.

217. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. — 1970. — Vol.227. — P.680-685.

218. Lagunas-Martínez, A, Madrid-Marina, V, Gariglio, P. Modulation of apoptosis by early human papillomavirus proteins in cervical cancer. // Biochim Biophys Acta. - 2010. - Vol. 1805. №1. P. 6-16.

219. Laurson, J., Khan, S., Chung R. et al. Epigenetic repression of E-cadherin by human papillomavirus 16 E7 protein // Carcinogenesis. - 2010. -Vol. 31. -№ 5. P. 918-926.

220. Lazarczyk, M., Cassonet, P., Pons, C., et al. The EVER proteins as f natural barrier against papillomavirus: a new insight into the pathogenesis of human papillomavirus infections //Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2009. -Vol. 73.-P. 348-370.

221. Lee, B.H., Roh, S., Kim, Y.I., et al. Difference of genome-wide copy number alterations between high-grade squamous intraepithelial lesions and squamous cell carcinomas of the uterine cervix // The Korean Journal of Pathology. - 2012. - №46. - P. 123-130.

222. Lehoux, M., DAbramo, C.M., Archambault, J. Molecular mechanisms of human papillomavirus-induced carcinogenesis // Public Health genomics. - 2009. - Vol. 12. - p. 268-280.

223. Levens, D. Disentangling the MYC web. // PNAS 2002. - Vol 99. -№9.-P. 5757-5759.

224. Levens, D. Disentangling the MYC web. PNAS 2002; 99 (9): 57575759, Dang, C.V. MYC on the path to cancer // Cell. - 2012. - Vol.149. -№1. — P.22-35.

225. Lindstrom, A.K., Stendahl, U., Tot, T., et al. Predicting the outcome of squamous cell carcinoma of the uterine cervix using combinations of individual tumor marker expressions. // Anticancer Res. - 2007. - Vol. 27. - №3. - P. 1609-1615.

226. Lindstrom, A.K., Tot, T., Stendahl, U., et al. Discrepancies in expression and prognostic value of tumor markers in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in cervical cancer. // Anticancer Res. - 2009. -Vol. 29. - №7. - P. 2577-2578.

227. Liu, V. C., Wong, L. Y., Jang, T. et al. Tumor evasion of the immune system by converting CD4+CD25- T cells into CD4+CD25+ T regulatory cells: role of tumor-derived TGF-p // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 2883-2892.

228. Livak, K.J., Schmittgen, T.D. Analysis of relative gene expression

data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods. - 2001. - Vol. 25. - №4. - P.402-408.

229. Loddenkemper, C., Hoffmann, C., Stanke, J., et al. Regulatory (FOXP3+) T cells as target for immune therapy of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer. // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 100. №6. - P. 1112-1117.

230. Lomnytska, M.I., Becker, S., Hellman, K., et al. Diagnostic protein marker patterns in squamous cervical cancer // PROTEOMICS - Clinical Applications. - 2010. - Vol.4. - № 1. - P. 17-31.

231. Lu, B, Finn, OJ. T-cell death and cancer immune tolerance. // Cell Death Differ. - 2008.- Vol. 15. - №1. - P. 70-79.

232. Ma, J., Waxman, D. J., Combination of antiangiogenesis with chemotherapy for more effective cancer treatment // Mol. Cancer. Ther. -2008. Vol.7.-P. 3670-3684.

233. Ma, Y., Shurin, G.V., Peiyuan, Z., et al. Dendritic cells in the cancer microenvironment // Journal of Cancer. — 2013. — Vol.4. — №1. — P.36-44.

234. Ma, Y. X, Ye, F, Chen, HZ, et al. Study of apoptosis and Fas expression of peritoneal fluid and peripheral blood T lymphocytes in patients with epithelial ovarian cancer and their relationship with CA125. //Zhonghua Yi Xue Zhi. - 2007. - Vol. 87 - №11. - P. 734-739.

235. Maddox, P., Sasieni, P., Szarewski, A., et al. Differential expression of keratins 10, 17, and 19 in normal cervical epithelium, cervical intraepithelial neoplasia, and cervical carcinoma. // J Clin Pathol. - 1999. -Vol. 52.-№1. -P. 41-46.

236. Mahata, S., Bharti, A.C., Shukla, S., et al. Berberine modulates AP-1 activity to suppress HPV transcription and downstream signaling to induce growth arrest and apoptosis in cervical cancer cells // Molecular Cancer. — 2011.-Vol.15.-№10.-P.39.

237. Manavi, M., Hudelist, G., Fink-Retter, A., et al. Gene profiling in Pap-cell smears of high-risk human papillomavirus-positive squamous

cervical carcinoma. // Gynecol Oncol. - 2007. - Vol. 105. - №2. - P. 418426.

238. Mandapathil, M., Hilldorfer, B., Szczepanski, M. J. et al. Generation and accumulation of immunosuppressive adenosine by human CD4+CD25high FOXP3+ regulatory T cells // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285. - P. 7176-7186.

239. Maritz, M.F., van der Watt, P.J., Holderness, N., et al. Inhibition of AP-1 suppresses cervical cancer cell proliferation and is associated with p21 expression // Biological Chemistry. — 2011. — Vol.392. — №5. — P.439-448.

240. Mason, J.M. Electrostatic contacts in the activator protein-1 coiled coil enhance stability predominantly by decreasing the unfolding rate. // FEBS J. - 2009. - Vol. 276. - №24. - P. 7305-7318.

241. Mbulawa, Z.Z., Williamson. A.L., Stewart, D. et al. Association of serum and mucosal neutralizing antibodies to human papillomavirus type 16 (HPV-16) with HPV-16 infection and cervical disease // J. Gen. Virol. -2008. - Vol. 89 (Pt 4). - P. 910-914.

242. McCredie, M.R., Sharpies, K.J., Paul, C. et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study // Lancet Oncol. -2008.-Vol. 9.-P. 425-434.

243. McLaughin-Drubin, M.E., Mnger, K. Oncogenic activities of human papillomaviruses // Virus Res. - 2009. - Vol. 143. - P. 195-208.

244. McMurray, H.R., McCance, D.J. Human papillomavirus type 16 E6 activates TERT gene transcription through induction of c-Myc and release of USF-mediated repression // Journal of Virology. - 2003. - Vol.77. -№18. -P.9852-9861.

245. Meijer, et al. C.J. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older//Int. J. Cancer. 2009. Vol. 124. № 3. P. 516-520.

246. Mellone, M., Rinaldi, C., Massimi, I, et al. Human papilloma virus-dependent HMGA1 expression is a relevant step in cervical carcinogenesis

// Neoplasia. - 2008. - Vol.10. - P. - 773-781.

247. Menetrier-Caux, C., Gobert, M., Caux, C. Differences in tumor regulatory T-cell localization and activation status impact patient outcome // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 7895-7898.

248. Meng, O.W., Qin, Z.H., Mao, Y. et al. Prognostic factors of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions treated by cold knife conization with negative margin // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2007. - Vol. 42. -№ 7. - P. 457-459.

249. Milde-Langosch, K. The Fos family of transcription factors and their role in tumourigenesis // European Journal of Cancer. — 2005. — Vol.41. — P.2449-2461.

250. Mizukami, Y., Kono, K., Kawaguchi, Y. et al. CCL17 and CCL22 chemokines within tumor microenvironment are related to accumulation of Foxp3+ regulatory T cells in gastric cancer // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 122.-P. 2286-2293.

251. Miura, S., Kawana, K., Schust, D.J. et al. CD Id, a sentinel molecule bridging innate and adaptive immunity, is downregulated by the human papillomavirus (HPV) E5 protein: a possible mechanism for immune evasion by HPV // J. Virol. - 2010. - Vol. 84. - № 22. - P. 11614-11623.

252. Miyara, M., Yoshioka, Y., Kitoh, A. et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. // Immunity. - 2009b. - Vol. 30. - P. 899-911.

253. Miyatake, T., Ueda, Y., Yoshino, K. et al. Clonality analysis and human papillomavirus infection in squamous metaplasia and atypical immature metaplasia of uterine cervix: is atypical immature metaplasia a precursor to cervical intraepithelial neoplasia 3 // Int. J. Gynecol. Pathol. 2007. Vol. 26. № 2. P. 180-187.

254. Moiling, J.W., de Gruijl, T.D., Glim, J., et al. CD4(+)CD25hi regulatory T-cell frequency correlates with persistence of human papillomavirus type 16 and T helper cell responses in patients with cervical intraepithelial neoplasia. // Int J Cancer. - 2007. - Vol. 121. - №8. -P.1749-1755.

255. Moody, C.A., Fradet-Turcotte, A., Archambault, J., et al. Human papillomaviruses activate caspases upon epithelial differentiation to induce viral genome amplification // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - Vol.104. - №49. - P.19541-19546.

256. Moody, C.A., Laimins, L.A. Human papillomavirus oncoproteins: pathways to transformation // Nature Reviews Cancer. — 2010. — Vol.10. — №8. — P.550-560.

257. Moo-Young, T. A., Larson, J. W., Belt, B, A. et al. Tumor-derived TGF-beta mediates conversion of CD4+Foxp3+ regulatory T cells in a murine model of pancreas cancer // Journal of Immunotherapy. - 2009. -Vol. 32.-P. 12-21.

258. Moro-Rodriguez, E., Alvarez-Fernandez, E. Losses of expression of the antigens A, Lea and Lex and over-expression of Ley in carcinomas and HG-SIL of the uterine cervix // Diagn. Pathol. - 2008. - Vol. 3. - P. 38.

259. Morosov, A., Phelps, W.C., Raychaudhuri, P. Activation of the c-fos gene by the HPV16 upon the CAMP-response element at -60. II JBC. -1994. - Vol. 269. - №28. - P.18434-18440.

260. Mrass, P., Rendl, M., Mildner, M., et al. Retinoic acid increases the expression of p53 and proapoptotic caspases and sensitizes keratinocytes to apoptosis: a possible explanation for tumor preventive action of retinoids // Cancer Research. - 2004. - Vol.64. - №18. - P.6542-6548.

261. Munoz, N., Hernandez-Suarez, G., Mendez, F. Persistence of HPV infection and risk of highgrade cervical intraepithelial neoplasia in a cohort of Colombian women // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol. 100. - № 7. - P. 1184-1190.

262. Nair, S.A., Nair, M.B., Jayaprakash, P.G., et al. Ras and c-myc oncoproteins during tumor progression in the uterine cervix // Tumori. — 1998. - Vol.84. - №5. - P.583-588.

263. Nakamura, T., Shima, T., Saeki, A., et al. Expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase and the recruitment of Foxp3-expressing regulatory T cells in the development and progression of uterine cervical cancer. // Cancer Sci. - 2007. - Vol. 98. - №6. - P. 874-881.

t I

264. Narayan, G., Murty, V.V. Integrative genomic approaches in cervical cancer: implications for molecular pathogenesis // Future Oncology. — 2010.-Vol.6.-№10.-P. 1643-1652.

265. Narayan, S., Choyce, A., Linedale, R., et al. Epithelial expression of human papillomavirus type 16 E7 protein results in peripheral CD8 T-cell suppression mediated by CD4+CD25+ T cells // European Journal of Immunology. — 2009. — Vol.39. - №2. — P.481-490.

266. Narisawa-Saito, M., Yoshimatsu, Y., Ohno S. An in vitro multistep carcinogenesis model for human cervical cancer // Cancer Res. - 2008. -Vol.-68.-P. 14.

267. Naucler, P., Ryd, W., Tornberg, S, et al. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer //N.Engl J Med. - 2007. Oct 18.-Vol. 357. №16.-P. 1589-1597.

268. Nead, M.A., Baglia, L.A., Antinore, M.J., et al. Rb binds c-Jun and activates transcription. // The EMBO Journal. - 1998. - Vol. 17. - №8. - P. 2342-2352.

269. Ngan, H.Y., Liu, S.S., Yu, H., et al. Proto-oncogenes and p53 protein expression in normal cervical stratified squamous epithelium and cervical intra-epithelial neoplasia // European Journal of Cancer. — 1999. — Vol.35. — №10. — P.1546-1550.

270. Nieh, S., Chen, S.F., Chu, T.Y. et al. Expression of pl6INK4a in Papanicolaou smears containing atypical squamous cells of undertermined significance from the uterine cervix // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol.91. -P.201-208.

271. Nirnberg, W., Artuc, M., Vorbrueggen, G., et al. Nuclear proto-oncogene products transactivate the human papillomavirus type 16 promoter // British Journal of Cancer. — 1995. — Vol.71. — P. 1018-1024.

272. Nishikawa, N., Sakaguchi, S. Regulatory T cells in tumor immunity // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 127. - P. 759-767.

273. Nygard, J.F., Nygard, M., Skare, G.B., et al. Pap smear screening in women under 30 in the Norwegian coordinated cervical cancer screening program, with a comparison of immediate biopsy vs. pap smear triage of

moderate dysplasia // Acta cytologyca. - 2006. - V. 50. - № 3. - P. 295302.

274. Oh, E.K., Kim, Y.W., Kim, I.W., et al. Differential DNA copy number aberrations in the progression of cervical lesions to invasive cervical carcinoma // International Journal of Oncology. — 2012. — Vol.41. - №6.-P.203 8-2046.

275. Ohkura, N., Hamaguchi, M., Sakaguchi, S. FOXP3+ regulatory T cells: control of FOXP3 expression by pharmacological agents // Trends in Pharmacological Sciences.-2011.-Vol. 32.-№3.-P. 158-166.

276. O'Leary, J.J., Landers, R.J., Crowley, M., et al. Alterations in exon 1 of c-myc and expression of p62c-myc in cervical squamous cell carcinoma // Journal of Clinical Pathology. - 1997. - Vol.50. -№11.- P.896-903.

277. Olsson, M, Zhivotovsky, B. Caspases and cancer. // Cell Death Differ. - 2011. - Vol. 18. №.9. - P. 1441-1449.

278. Onishi, Y., Fehervari, Z., Yamaguchi, T., Sakaguchi S. Foxp3+ natural regulatory T cells preferentially form aggregates on dendritic cells in vitro and actively inhibit their maturation // PNAS. - 2008. - Vol. 105. -№29. - P. 10113-10118.

279. Park, K.J., Soslow, R.A. Current Concepts in Cervical Pathology. // Arch Pathol Lab Med. - 2009. - Vol. 133. P. 729-738.

280. Patel, S, Chiplunkar, S. Host immune responses to cervical cancer.//Curr Opin Obstet Gynecol. - 2009. - Vol. 21. - №1. - P. 54-59.

281. Peter, M., Rosty, C., Couturier, J., et al. MYC activation associated with the integration of HPV DNA at the MYC locus in genital tumors. // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - №44. - P. 5985-5993.

282. Petrov, S.V., Mazurenko, N.N., Sukhova, N.M., et al. Cell oncogene expression in normal, metaplastic, dysplastic epithelium and squamous cell carcinoma of the uterine cervix. // Arkh Patol. - 1994. - Vol. 56. №4. - P. 22-31.

283. Pett, M., Coleman, N. Integration of high-risk human papillomavirus: a key event in cervical carcinogenesis? //J Pathol. - 2007. -Vol. 212.-P. 356-367.

284. Pfaffl, M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR // Nucleic Acids Research. — 2001. — Vol.29. — №9.

— P.e45.

285. Philchenkov, A., Zavelevich, M., Kroczak, T.J., et al. Caspases and cancer: mechanisms of inactivation and new treatment modalities // Experimental Oncology. — 2004. — Vol.26. — №2. — P.82—97.

286. Pinion, S.B., Kennedy, J.H., Miller, R.W., et al. Oncogene expression in cervical intraepithelial neoplasia and invasive cancer of cervix // Lancet. - 1991. - Vol.337. - №8745. - P.819-820.

287. Pierry, P., Weiss, G., Lack, B., et al. Intracellular human papillomavirus E6, E7 mRNA quantification predicts CIN 2+ in cervical biosies Better than Papanicolaou screening for women regardless of age //Arch. Pathol. Lab. Med. - 2012. - Vol.136. - №8. - P.956 -960.

288. Ponzielli, R., Katz, S., Barsyte-Lovejoy, D., et al. Cancer therapeutics: Targeting the dark side of Myc // European Journal of Cancer.

- 2005. - Vol.41. - P.2485-2501.

289. Prusty, B.K., Das, B.C. Constitutive activation of transcription factor AP-1 in cervical cancer and suppression of human papillomavirus (HPV) transcription and AP-1 activity in HeLa cells by curcumin. // Int J Cancer. -2005.-Vol. 113.-P. 951-960.

290. Rajkumar, T., Sabitha, K., Vijayalakshmi, N., et al. Identification and validation of genes involved in cervical tumourigenesis // BMC Cancer. - 2011. - №11. - P.80.

291. Rao, P.E., Petrone, A.L., Ponath, P.D. Differentiation and expansion of T cells with regulatory function from human peripheral lymphocytes by stimulation in the presence of TGFD // Journal of Immunology. — 2005. — Vol.174. -№3. - P.1446-1455.

292. Reesink-Peters, N, Hougardy, BM, van den Heuvel, FA, et al. Death receptors and ligands in cervical carcinogenesis: an immunohistochemical study. // Gynecol Oncol. - 2005. - Vol. 96. - №3. - P. 705-713.

293. Richart, R. M. Cervical intraepithelial neoplasia // Pathol. Annu. — 1973. - Vol. 8. - P. 301-328.

294. Riou, G., Barrois, M., Le, M.G., et al. C-myc proto-oncogene expression and prognosis in early carcinoma of the uterine cervix // Lancet. - 1987. - Vol.1. - №8536. - P.761-763.

295. Rodriguez, A.C., Schiffman, M., Herrero, R., et al. Rapid clearance of human papillomavirus and implications for clinical focus on persistent infections.//J. Natl Cancer Inst. -2008.-Vol.100.-№7.-P. 513-517.

296. Rodriguez, A.C., Garcia-Pineres, A.J., Hildesheim, A., et al. Alterations of T-cell surface markers in older women with persistent human papillomavirus infection // International Journal of Cancer. — 2011. — Vol.128. -№3. - P.597-607.

297. Rodriguez-Sales, V, Roura, E, Ibanez, R, et al. Coverage of cervical cancer screening in Catalonia, Spain (2008-2011). // Gaceta sanitaria/ S .E.S.P. A.S-[Internet]-2013 .-htt://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23916983.

298. Rosl, F., Das, B.C., Lengert, M., et al. Antioxidant-induced changes of the AP-1 transcription complex are paralleled by a selective suppression of human papillomavirus transcription // Journal of Virology. — 1997. — Vol.71. - № 1. - P.362-370.

299. Ruan, Y.H., Wei, W.L., Zhang, H.X., et al. Comparison and analysis of expression of c-myc and pl6 in cervical carcinoma // Ai Zheng. — 2003 - Vol.22. - №6. - P.602-606.

300. Rughooputh, S., Manraj, S., Eddoo, R., et al. Expression of the c-myc oncogene and the presence of HPV 18: possible surrogate markers for cervical cancer? // Br J Biomed Sci. - 2009. - Vol. 66. - №2. - P. 74-78.

301. Rutter, J., Barnett, B.G., Kryczek, I. et al. Altering regulatory T cell function in cancer immunotherary: a novel means to boost the efficacy of cancer vaccines//Front. Biosci. - 2009. - Vol. 14.-P. 1761-1770.

302. Saavedra, K., Brebi, P., Roa, J.C. Epigenetic alterations in preneoplastic and neoplastic lesions of the cervix // Clinical Epigenetics. — 2012. — №4. — P.13.

303. Sagawa, Y., Nishi, H., Isaka, K., et al. The correlation of TERT expression with c-myc expression in cervical cancer // Cancer Letters. — 2001.- Vol.168.-№l.-P.45-50.

304. Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M. et al. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases//J. Immunol. — 1995. —Vol. 155, —P. 1151-1164.

305. Sakaguchi, S., Miyara, M., Costantino, C. M„ Hafler D. A. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system // Nat. Rev. Immunol. -2010.-Vol. 10.-P. 490-500.

306. Sant, M., Alleman, C., Santaquilani, M. et al. Results and commentary // Europ.J.Cancer. - 2009. - Vol. 45. - P.931- 991.

307. Santin, A.D., Zhan, F., Bignotti, E., et al. Gene expression profiles of primary HPV 16- and HPV18-infected early stage cervical cancers and normal cervical epithelium: identification of novel candidate molecular markers for cervical cancer diagnosis and therapy. // Virology. - 2005. -Vol. 331.-№2.-P. 269-291.

308. Sassone-Corsi, P. Goals for signal transduction pathways: linking up with transcriptional regulation. // The EMBO Journal. — 1994. — Vol.13. — №20.-P. 4717-4728.

309. Sather, B. D., Treuting, P., Perdue, N. et al. Altering the distribution of Foxp3+ regulatory T cells results in tissue-specific inflammatory disease // JEM. - 2007. - Vol. 204. - №6. - P. 1335-1347.

310. Schiffman, M., Castle, P.E., Jeromino, J. et al. Human papillomavirus and cervical cancer // Lancet. - 2007. - Vol.370. - P. 890-907.

311. Schmitz, M., Driesch, С., Jansen, L., et al. Non-random integration of the HPV genome in cervical cancer // PLoS One. — 2012.

312. Selvaggi, L., Vicino, M., Loverro, G., et al. Lymphocyte subpopulations in patients with cervical cancer // European Journal of Gynaecological Oncology. — 1994. — Vol.15. — №1. — P.46-49.

313. Shadeo, A., Chari, R., Vatcher, G., et al. Comprehensive serial analysis of gene expression of the cervical transcriptome // BMC Genomics. - 2007. - №8. - P. 142.

314. Shafer-Weaver, K. A., Anderson, M. J., Stagliano, K. et al. Cutting edge: Tumor-specific CD8+T cells infiltrating prostatic tumors are induced to become suppressor cells // J. Immunol. — 2009. — Vol. 183. — P. 48484852.

315. Shaulian, E. AP-1—The Jun proteins: Oncogenes or tumor suppressors in disguise? // Cellular Signalling. — 2010. — Vol.22. — P.894—899.

316. Shaulian, E., Karin M. AP-1 in cell proliferation and survival. // Oncogene. - 2001. - Vol. 20 - P. 2390- 2400.

317. Shen, Y., Li, Y., Ye, F., et al. Identification of suitable reference genes for measurement of gene expression in human cervical tissues // Analytical Biochemistry. - 2010. - Vol.405. - P.224-229.

318. Shevach, E. M. Mechanisms of Foxp3+ T regulatory cell-mediated suppression // Immunity. 2009. Vol. 30. P. 636-645.

319. Sichero, L., Sobrinho, J.S., Villa, L.L. Identification of novel cellular transcription factors that regulate early promoters of human papillomavirus types 18 and 16 // The Journal of Infectious Diseases. — 2012. — Vol.206. — №6. — P.867-874.

320. Siemens, F.C., Boon, M.E., Kuypers, J.C., et al. Population - based cervical screening with a 5-year interval in the Netherlands. Stabilization of the incidence of squamous cell carcinoma and its precursor lesions in the screening population // Acta cytologyca. - 2004. - V. 48. - № 3. - P. 348354.

321. Slagle, B.L., Kaufman, R.H., Reeves, W.C., et al. Expression of ras, c-myc, and p53 proteins in cervical intraepithelial neoplasia // Cancer. — 1998. - Vol.83. - №7. - P.1401-1408.

322. Snijders, P. J., Steenbergen, R. D., Heideman D. A., et al. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications // J. Pathol. - 2006. - Vol. 208. - P. 152-164.

323. Soh, L.T., Heng, D., Lee, I.W., et al. The relevance of oncogenes as prognostic markers in cervical cancer. // Int J Gynecol Cancer. - 2002. -Vol. 12. - №5. - P. 465-474.

324. Solomon, D., Davey, D., Kurman, R. et al.The 2001 Bethesda System. Termnology for reporting results of cervical cytology // JAMA. -2002. - Vol. 287. -№ 16.-P. 2114-2118.

325. Sopov, I., Sorensen, T., Magbagbeolu, M., et al. Detection of cancer-related gene expression profiles in severe cervical neoplasia // International Journal of Cancer. - 2004. - Vol.112. - P.33-43.

326. Soto, U„ Das, B.C., Lengert, M., et al. Conversion of HPV 18 positive non-tumorigenic HeLa-fibroblast hybrids to invasive growth involves loss of TNF-a mediated repression of viral transcription and modification of the AP-1 transcription complex. // Oncogene. - 1999. -Vol. 18.-P. 3187-3198.

327. Spotts, G.D., Patel, S.V., Xiao, Q., et al. Identification of downstream-initiated c-Myc proteins which are dominant-negative inhibitors of transactivation by full-length c-Myc proteins // Molecular and Cellular biology. - 1997. -Vol.17. -№3.- P. 1459-1468.

328. Stanley, M.A. Immune responses to human papilloma viruses // Indian J. Med. Res. - 2009. -Vol. 130. - P. 266-276.

329. Steele, J.C., Mann, C.H., Rookes, S. et al. T-cell responses to human papillomavirus type 16 among women with different grades of cervical neoplasia // British Journal of Cancer. - 2005. - Vol. 93. - P. 248-259.

330. Steen, R. Cervical cancer prevention strategies in Norvay - screening and vaccination // Human papillomavirus infection and cancer. Integration surveillance system and prevention: II symposium with international participation, St. Peterburg.— 2011. — St. Peterburg. — 2011. — P. 10-11.

331. Stern, P.L., Sjoerd, H., Hampson, I.,et al. Therapy of Human papillomavirus-related disease. // Vaccine. - 2012. - 30S. - F71-F82.

332. Stockis, J., Colau, D., Coilie, P. G., Lucas S. Membrane protein GARP is a receptor for latent TGF-beta on surface of activated human Treg // Eur. J. Immunol. - 2009. - Vol. 39. - P. 3315-3322.

333. Subramanyam, D., Krishna, S. c-Myc substitutes for Notchl-CBFl functions in cooperative transformation with papillomavirus oncogenes // Virology. - 2006. - Vol.347. - №1. - P.191-198.

334. Sun, X.G., Ma, S. O., Zhang, J.X. et al. Predictors and clinical significance of the positive cone margin in cervical intraepithelial neoplasia III patients // Chin. Med. J. (Engl.). - 2009. - Vol. 122. - № 4. - P. 367372.

335. Symonds, R.P., Habeshaw, Т., Paul, J., et al. No correlation between ras, c-myc and c-jun proto-oncogene expression and prognosis in advanced carcinoma of cervix. // Eur J Cancer. - 1992. - Vol. 28A. - №10. - P. 1615-1617.

336. Tan, M. С. В., Goedegebuure, P. S., Belt, B. A. et al. Disruption of CCR5-dependent tumor growth in a murin model of pancreatic cancer // J. Immunol.-2009.-Vol. 182.-P. 1746-1755.

337. Tanimoto, H., Nagai, N., Fujimoto, H., et al. Molecular biological study on the overexpression of c-myc gene in uterine cervical carcinomas // Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. - 1992. - Vol.44. - №5. -P.566-570.

338. Thierry, F. Transcriptional regulation of the papillomavirus oncogenes by cellular and viral transcription factors in cervical carcinoma. //Virology. - 2009. - № 384. - P. 375-379.

339. Thomas, L. Cellular and humoral aspects of the hypersensitive states. New York: Hoeber-Harper; 1959.

340. Thornton, A. M., Korty, P. E., Tran, D. Q. et al. Expression of Helios, an Ikaros transcription factor family member, differentiates thymic-derived from peripherally induced Foxp3+ T regulatory cells // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184. - №7. - P. 3433-3441.

341. Thun, M.J., DeLancey, J.O., Center, M.M. et al. The global burden of cancer: priorities for prevention //Carcinogenesis. - 2010. - Vol. 31. -P.100-110.

342. Tran, D. Q., Andersson, J., Hardwick, D. et al. Selective expression of latency-associated peptide (LAP) and IL-1 receptor type I/II

(CD 12la/CD 12lb) on activated human FOXP3+ regulatory T cells allows for their purification from expansion cultures // Blood. - 2009a. - Vol. 113. -P. 5125-5133.

343. Trimble, C.L., Peng, S., Thoburn, C., et al. Naturally occurring systemic immune responses to HPV antigens do not predict regression of CIN2/3 // Cancer Immunology, Immunotherapy. — 2010. — №59. — P.799-803.

344. Tungteakkhun, S.S., Filippova, M., Fodor, N., et al. The full-length isoform of human papillomavirus 16 E6 and its splice variant E6* bind to different sites on the procaspase 8 death effector domain // Journal of Virology. - 2010. - Vol.84. - №3. - P.1453-1463.

345. Ueda, M., Ueki, M., Kitsuki, K., et al. Study on the management of dysplasia of the uterine cervix // Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. -1992. - Vol.44. -№9. - P.l 165-1172.

346. van der Burg, S.H., Piersma, S.J., de Jong. A., et al. Association of cervical cancer with the presence of CD4+ regulatory T cells specific for human papillomavirus antigens. // PNAS. - 2007. - Vol. 104. - №29. — P.12087-12092.

347. van Riggelen, J., Buchwalter, G., Soto, U., et al. Loss of net as repressor leads to constitutive increased c-fos transcription in cervical cancer cells // The Journal of Biological Chemistry. — 2005. — Vol.280. — №5.-3286-3294.

348. Velazquez, T.A., Gariglio, V.P. Possible role of transcription factor API in the tissue-specific regulation of human papillomavirus // Revista de Investigación Clínica. - 2002. - Vol.54. - №3. - P.23-42.

349. Veldman, T., Liu, X., Yuan, H. et al. Human papillomavirus E6 and Myc proteins associate in vivo and bind to and cooperatively activate the telomerase reverse transcriptase promoter. // PNAS. - 2003. - Vol. 100. -№14.-P. 8211-8216.

350. Vervoorts, J., Luscher-Firzlaff, J., Luscher, B. The Ins and Outs of MYC regulation by posttranslational mechanisms // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol.281. - №46. - P.34725-34729.

351. Verdecchia, A., Francisci S., Brenner H. et al. Resent cancer survival in Europe a 2000-2002 period analysis of Eurocare-4 data //Lancet Oncol. 2007.-Vol. 8. -P.784-796.

352. Vesely, M.D., Kershaw M.H., Schreibe R.D. et al. Natural innate and adaptive immunity to cancer // Annu. Rev. Immunol. - 2011. - Vol. 29. -P. 235-271.

353. Vignali, D. A. A., Collison, L. W., Workman, C. J. How regulatory T cells work // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8. - № 7. - P. 523-532.

354. Vinokurova, S., Wentzensen, N., Kraus, I, et al. Type-dependent integration frequency of human papillomavirus genomes in cervical lesions // Cancer. Res. - 2008. - Vol.68. - P.307-313.

355. Visser, J., Nijman, H.W., Hoogenboom, B.N., et al. Frequencies and role of regulatory T cells in patients with (pre)malignant cervical neoplasia // Clinical and Experimental Immunology. — 2007. — Vol.150. — №2. — P. 199-209.

356. Vogt, P.K. Jun, the oncoprotein. // Oncogene. - 2001. - № 20. - P. 2365 -2377.

357. Wang, R. F. CD8+ regulatory T cells, their suppressive mechanisms, and regulation in cancer // Hum. Immunol. - 2008. - Vol. 69. - №11. - P. 811-814;

358. Wang, X., Meyers, C., Wang, H.K., et al. Construction of a full transcription map of human papillomavirus type 18 during productive viral infection // Journal of Virology. — 2011. — Vol.85. — №16. — P.8080-8092.

359. Wang, C., Tai, Y., Lisanti, M.P., et al. c-Myc induction of programmed cell death may contribute to carcinogenesis: A perspective inspired by several concepts of chemical carcinogenesis // Cancer Biology and Therapy. - 2011. - Vol. 11. - №7. - P.615-626.

360. Wang, W, Fang, Y, Sima, N. et al. Triggering of death receptor apoptotic signaling by human papillomavirus 16 E2 protein in cervical cancer cell lines is mediated by interaction with c-FLIP. // Apoptosis. — 2011.-Vol. 16. —№1. — P. 55-66.

361. Whiteside, M.A., Siegel, E.M., Unger, E.R. Human papillomavirus and molecular considerations for cancer risk // Cancer. - 2008. - Vol.113. -P.2981-2994.

362. Williams, G.H., Romanovski, P., Morris, L., et al. Improved cervical smear assessment using antibodies against proteins that regulate DNA replication. // PNAS. - 1998. - Vol. 95. - P. 14932-14947.

363. World Health Organization (WHO). Comprehensive cervical cancer control. A guide to essential practice. Geneva: WHO, 2006.

364. Wong, Y.F., Rogers, M.S., Cheung, T.H., et al. C-myc mutation detected by polymerase chain reaction-heteroduplex in cervical cancer // Gynecologic and Obstetric Investigation. — 1997. — Vol.44. — №2. — P.136-140.

365. Wright, J.D., Nathavithrana, R., Lewin, S.N., et al. Fertility-conserving surgery for young women with stage IA1 cervical cancer: safety and access. // Obstet Gynecol. -2010. - Vol. 115. -№3. - P. 585-590.

366. Wright, T. C., Kurman, R. J., Ferenczy, A. Precancerous lesions of the cervix // Blaunstein's pathology of the female genital tract / Ed. R. J. Kurman. - New York, - 2002. - P. 253-325.

367. Wu, H.J. The expression of c-myc protein in uterine cervical cancer: a possible prognostic indicator // Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. — 1996. - Vol.48. - №7. - P.515-521.

368. Wiirstle, ML, Laussmann, MA, Rehm, M. The caspase-8 dimerization/dissociation balance is a highly potent regulator of caspase-8, -3, -6 signaling. // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285. №43. - P. 33209-33218.

369. Yamasaki, M., Maruo, T., Akahori, T., et al. Immunohistochemical studies on epidermal growth factor receptor and the myc oncogene product in squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. - 1988. - Vol.40. -№1. - P.51-58.

370. Yang, H.P., Zuna, R.E., Schiffman, M., et al. Clinical and pathological heterogeneity of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 // PLoS One. - 2012. - Vol.7. - №1. - P.e29051.

371. Yang, G., Liu, A., Xie, Q. et al. Association of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells with chronic activity and viral clearance in patients with hepatitis B // Int. Immunol. -2007. - Vol. 19. - № 2. - P. 133-140.

372. Yang, Z. Z., Ansell, S. M. The role of Treg cells in the cancer immunological response // Am. J. Immunol. - 2009. - Vol. 5, - №1. - P. 17-28.

373. Yim, E.K., Lee, K.H., Kim, C.J., et al. Analysis of differential protein expression by cisplatin treatment in cervical carcinoma cells. // Int J Gynecol Cancer. - 2006. - Vol. 16. - №2. P. 690-697.

374. Yoshikawa, T, Saito, H, Osaki, T, et al. Elevated Fas expression is related to increased apoptosis of circulating CD8+ T cell in patients with gastric cancer. // J Surg Res. - 2008. - Vol. 148. - №2. P. 143-151.

375. Young, M.R., Farrell, L., Lambert, P., et al. Protection against human papillomavirus type 16-E7 oncogene-induced tumorigenesis by in vivo expression of dominant-negative c-jun. // Mol Carcinog. - 2002. -Vol. 34. - № 2. - Y.12-11.