Радионуклидная визуализация рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с использованием нового препарата на основе меченных технецием-99m рекомбинантных адресных молекул Darpin9_29 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор наук Брагина Ольга Дмитриевна

• Брагина Ольга Дмитриевна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Брагина Ольга Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Рецептор эпидермального фактора роста HER2/neu

1.1.1 Таргетная терапия у больных Шй-позитивным раком

молочной железы

1.1.2 Диагностика Шй-позитивного рака молочной железы

1.1.3 Современные проблемы определения статуса Her2/neu

1.2 Радионуклидные методы диагностики злокачественных образований

1.2.1 Полноразмерные моноклональные антитела и их фрагменты

для радионуклидной визуализации злокачественных образований

1.2.2 Альтернативные каркасные белки

1.2.3 Дарпины и их использование в клинической практике

1.3 Особенности выбора радиоизотопа для проведения

радионуклидных исследований

1.4 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Доклинический этап исследования

2.1.1 Характеристика и синтез белка DARPin9_29

2.1.2 Разработка методики мечения молекул DARPin9_29

2.1.3 Изучение функциональной пригодности, аффинности

и интернализации препарата «99mTc-DARPin9_29» в исследованиях

in vitro

2.1.4 Изучение функциональной пригодности, биораспределения

и фармакокинетики препарата «99mTc-DARPin9_29» в исследованиях

in vivo

2.1.5 Изучение острой токсичности препарата «99mTc-DARPin9_29»

2.1.6 Расчет дозы и активности препарата «99mTc-DARPin9_29»

для использования в клинической практике

2.2 Клинический раздел исследования

2.2.1 Характеристика клинического материала

2.2.2 Методы исследования

2.3 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕКОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ

ПРЕПАРАТА «99mTc-DARPin9_29»

3.1 Методика мечения молекул DARPin9_29 технецием-99т

3.2 Изучение функциональной пригодности, аффинности

и интернализации «99mTc-DARPin9_29» в исследованиях in vitro

3.3 Изучение функциональной пригодности, биораспределения

и фармакокинетики препарата «99mTc-DARPin9_29» в исследованиях

in vivo

3.4 Изучение острой токсичности препарата «99mTc-DARPin9_29»

3.4.1 Изучение острой токсичности препарата «99mTc-DARPin9_29»

у крыс

3.4.2 Изучение острой токсичности препарата «99mTc-DARPin9_29»

у мышей

3.5 Определение дозы и активности препарата «99mTc-DARPin9_29»

для клинического использования

ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ I ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПРЕПАРАТА «99mTc-DARPin9_29» У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

4.1 Оценка первичной безопасности и переносимости препарата «99mTc-DARPin9_29»

4.2 Изучение фармакокинетики препарата «99mTc-DARPin9_29»

у больных раком молочной железы

4.3 Изучение накопления препарата «99mTc-DARPin9_29» в первичной опухоли и симметричном участке противоположной молочной железы (фон) у больных раком молочной железы в различные временные интервалы,

а также определение оптимального срока для проведения исследования

ГЛАВА 5 РЕЗУЛЬТАТЫ II ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПРЕПАРАТА «99mTc-DARPm9_29» У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

5.1 Изучение накопления препарата «99mTc-DARPm9_29» в первичной опухоли, симметричном участке противоположной молочной железы (фон), проекции широчайшей мышцы спины, а также в печени больных раком молочной железы через 2 ч после введения

5.1.1 ROC-анализ для оценки прогностической значимости показателей опухоль/фон, опухоль/ШМС и опухоль/печень в определении статуса Her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы

через 2 ч после введения препарата «99mTc-DARPin9_29»

5.1.2 Разработка модели логистической регрессии для прогнозирования статуса Her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной

железы при использовании препарата «99mTc-DARPin9_29»

5.2 Изучение накопления препарата «99mTc-DARPin9_29»

в метастатических аксиллярных лимфатических узлах и симметричном

участке противоположной аксиллярной области (фон) у больных

раком молочной железы через 2 ч после введения

5.2.1 ROC-анализ прогностической значимости показателей лимфатический узел/фон, лимфатический узел/ШМС и лимфатический узел/печень в определении статуса Her2/neu в метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы через

2 ч после введения препарата «99mTc-DARPin9_29»

5.2.2 Разработка модели логистической регрессии для прогнозирования статуса Her2/neu в метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы при использовании препарата

«99mTc-DARPin9_29»

5.3 Клинический пример оценки распространенности опухолевого процесса у больной Шй-позитивным раком молочной железы

при проведении исследования с препаратом «99mTc-DARPm9_29»

5.4 Методика выполнения и показания для проведения исследования

с препаратом «99mTc-DARPin9_29» у больных раком молочной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Радионуклидная визуализация рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с использованием нового препарата на основе меченных технецием-99m рекомбинантных адресных молекул Darpin9_29»

Актуальность темы исследования

Ежегодно в мире диагностируется более 10 миллионов новых случаев злокачественных образований [5, 41], при этом около 7,6 миллиона человек умирает от данной патологии [66, 170]. На этом фоне в структуре онкологических заболеваний среди женского населения лидирующие позиции [16] по показателям заболеваемости и смертности уверенно занимает рак молочной железы (РМЖ) [108, 161]. Так, по данным ESMO (European Society for Medical Oncology) Guidelines в 2018 году во всем мире насчитывалось около 2,1 миллиона новых случаев РМЖ [61, 118], при этом 630 000 больных умерли от данной патологии [69, 225]. На территории Российской Федерации в 2018 году по статистическим данным было зарегистрировано 70 682 случая РМЖ (20,9 % от общего количества злокачественных образований среди женского населения); показатель смертности составил 1,6 % [70].

Одним из молекулярных параметров, изучаемых при раке молочной железы, является рецептор эпидермального фактора роста Her2/neu, который относится к семейству трансмембранных тирозинкиназ (EGFR = ErbB1/Her1; ErbB2/Her2; ErbB3/Her3; ErbB4/Her4) [2, 44, 62] и в норме экспрессируется на поверхности всех эпителиальных клеток организма [25, 26, 135]. При злокачественной трансформации происходит амплификация гена ERBB2, приводящая к гиперэкспрессии кодируемого им рецептора и усиленному формированию гомо- и гетеродимеров, что обусловливает неконтролируемую передачу сигнала и нарушение процессов апоптоза, пролиферации и клеточного деления [64, 136].

Гиперэкспрессия Her2/neu при раке молочной железы выявляется у 15 -20 % больных [66, 108, 161, 170] и ассоциируется с агрессивным течением заболевания, а также с низкими показателями общей и безрецидивной выживаемости [18, 111, 144]. Все это позволяет успешно использовать данный молекулярный параметр не только в качестве мишени для диагностики

заболевания, но и как показание для назначения направленной (таргетной) терапии [45, 58, 74]. Так, в настоящее время в лечении больных Нег2-позитивным раком молочной железы в монорежиме или в комбинации с химиотерапией активно применяются такие таргетные препараты, как трастузумаб, пертузумаб, трастузумаб эмтанзин и лапатиниб [88, 105, 114, 206], что значительно увеличивает показатели выживаемости у данной категории пациенток [17, 112, 203].

Сегодня для определения статуса Her2/neu используются иммуногистохимическое (ИГХ) исследование [59, 79, 226, 283] и методы гибридизации in situ (FISH- и CISH-анализы) [173, 223, 224, 261]. При своих несомненных преимуществах они, однако, имеют ряд существенных недостатков [72, 142], к наиболее значимым из которых относятся: необходимость выполнения инвазивных манипуляций («пистолетная» биопсия и/или хирургическое вмешательство) [68, 97]; невозможность одномоментной оценки распространенности опухолевого процесса с анализом молекулярных характеристик первичного опухолевого узла, регионарных лимфатических узлов и отдаленных органов и тканей [21, 40]; гетерогенность экспрессии Her2 в опухолевой ткани [98, 128, 260], встречающаяся в 40 % случаев рака молочной железы и представляющая собой сосуществование множества субпопуляций клеток с различной экспрессией рецептора [125, 133, 315]; вероятность несоответствия рецепторного статуса первичной опухоли [10, 46, 63], в частности экспрессии Her2/neu, с метастатическими очагами, что может наблюдаться в 6 -48 % случаев [143, 152, 181, 255].

В связи с этим актуальным по-прежнему остается поиск новых дополнительных диагностических методов, позволяющих с высокой информативностью и достоверностью выявлять злокачественные образования с гиперэкспрессией Her2/neu [21].

В последнее время для диагностики злокачественных образований все большее распространение получают таргетные радионуклидные методы [32, 33, 310], обладающие высокой специфичностью к различным молекулярным

мишеням, расположенным на поверхности мембран опухолевых клеток и позволяющим визуализировать очаги небольшого размера [31, 220, 301]. На первых этапах в качестве «нацеливающего» компонента было предложено использовать полноразмерные моноклональные антитела (мкАТ) [6, 8]. Однако в процессе их дальнейшего изучения обнаружилось, что мкАТ обладают значительно сниженной эффективностью взаимодействия с антигеном, неоптимальными фармакологическими свойствами, медленным распределением в организме, плохим проникновением в ткани и низким выведением почками (из-за высокой молекулярной массы - 150 кДа) [9, 84, 99]. Наиболее же существенным недостатком мкАТ являлась высокая иммуногенность, проявляющаяся образованием нейтрализующих антител и возникновением гипериммунных реакций, что снижало эффективность лечения и существенно ограничивало их дальнейшее применение в клинической практике [159, 217].

В связи с поиском новых эффективных агентов, способных нацеливаться на специфические мишени, началось интенсивное изучение молекулярных конструкций, альтернативных связывающим доменам антител [189, 236]. Такие молекулы должны были отвечать следующим обязательным требованиям: специфическое связывание исключительно с «таргетным» антигеном, отсутствие иммуногенности, стабильность и возможность быстрой химической модификации для проведения процессов мечения [3, 91, 175]. Помимо этого, оптимальной функцией для радионуклидной визуализации является скорость связывания препарата с мишенью и быстрое удаление несвязавшихся молекул из организма пациента, что необходимо для достижения высокого качества визуализации опухоли, а также сокращения временного промежутка между инъекцией и началом исследования [252].

В течение последнего десятилетия большую популярность приобретает новый класс таргетных молекул, получивших название «альтернативные каркасные белки» (АКБ) или «скаффолды» (scaffolds) и отвечающих всем требованиям для оптимальной доставки радионуклида к опухолевым клеткам [149]. Впервые термин «скаффолд» был введен профессором Плюктуном для

обозначения белкового каркаса или остова, состоящего из видоизмененных аминокислотных остатков или небольших последовательностей и придающего различным вариантам белка разные функции, чаще возможность эффективного связывания со специфическими мишенями [236, 297].

Обычно АКБ имеют меньшие размеры по сравнению с антителом, но большие, чем у пептидов, и характеризуются высокой аффинностью к антигену, а также оптимальными биохимическими, биофизическими, биологическими и экономическими показателями. Преимуществами таких белков являются их стабильная структура, хорошее проникновение в ткани, возможность дополнительной функционализации и экспрессия в бактериальной системе, обеспечивающая низкую стоимость производства [214, 215, 281]. Основные требования к данной категории полипептидов - наличие компактной и относительно жесткой пространственной структуры каркаса, возможность белково-инженерных манипуляций и получение гибридов с другими функциональными модулями [257, 258].

Начиная с 2010 года, в лаборатории молекулярной онкологии Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова под руководством академика РАН, доктора биологических наук, профессора С.М. Деева активно ведется наработка молекул дарпинов, направленных на связывание с рецептором эпидермального фактора роста Her2/neu [34, 82]. Одними из представителей дарпинов, выделенных в лаборатории, являются молекулы DARPin9_29 (Designed Ankyrin Repeat Proteins) [83, 238], которые представляют собой естественные анкириновые повторы пептида [47, 141, 195]. Основная биологическая функция данных молекул заключается в построении связи с мишенью, приводящей к активации различных механизмов действия, - от ингибирования ферментов до простого присоединения белков друг к другу [195, 269]. Как и у других повторяющихся протеинов, структура DARPin состоит из протяженных доменов, формирующихся из повторяющихся копий небольшого структурного мотива [264, 297]. Один из таких белков - компонент цитоскелета анкирин, состоящий из доменов длиной 33 а.о. со стабильной структурой и

включающий В-поворот и две а-спирали [278]. Природные анкирины обычно представлены 4-6 такими повторами. Поскольку молекулярная масса одного модуля чуть выше 3,5 кДа, то их молекулярный вес колеблется от 14 до 21 кДа и составляет приблизительно одну десятую размера обычного антитела IgG или одну треть размера фрагмента антитела (Fab) [110, 298, 299].

В настоящее время в онкологической практике диагностические радиофармпрепараты разделяются на радионуклиды для проведения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [137, 167, 171]. ОФЭКТ нашла широкое применение во многом благодаря своей низкой себестоимости и является наиболее распространенным способом радионуклидной визуализации в развивающихся странах [147, 151, 316]. Практически 85 % всех ОФЭКТ-исследований в мире осуществляется с использованием технеция-99т (99тТс), к неоспоримым преимуществам которого относятся доступность и возможность его получения непосредственно перед использованием на базе диагностических отделений [4, 50, 89]. Применение 99тТс для диагностики онкологических заболеваний по принципу антиген-антитело обусловлено тем, что он неспецифичен и не обладает выраженной селективностью к определенным клеткам [124, 146].

Основываясь на мировых тенденциях производства радиофармацевтических препаратов, в НИИ онкологии Томского НИМЦ в коллаборации с Томским политехническим университетом (ТПУ), Институтом биоорганической химии (ИБХ) имени М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Сибирским Государственным университетом (СибГМУ), а также Уппсальским университетом (Швеция) в рамках федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» был разработан новый радиофармацевтический препарат на основе меченных технецием-99т рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 для радионуклидной диагностики злокачественных новообразований c гиперэкспрессией Her2/neu.

Начало клинических исследований радиофармпрепарата «99mTc-DARPin9_29» одобрено биоэтическим комитетом (протокол № 7 от 24.04.2017) и приказом НИИ онкологии ТНИМЦ № 24-п от 19.02.2018.

Степень разработанности темы исследования

Стремительное развитие технологии рекомбинантных антител и методов отбора молекул по аффинности к лиганду (Нобелевская премия по химии за изучение «Направленной эволюции ферментов и связывающих белков» в 2018 году) в течение последних двух десятилетий позволило разработать большое количество синтетических каркасных молекул, альтернативных полноразмерным антителам. Преимуществами таких молекул являются их небольшие размеры, способствующие оптимальному проникновению в опухоль, высокая термостабильность, легкость в наработке, возможность химической модификации, отсутствие иммунотоксичности и безопасность клинического использования [3, 91, 175].

Одним из направлений применения альтернативных структур является радионуклидная тераностика злокачественных образований, что обусловлено прежде всего быстрым связыванием соединения с мишенью и быстрым удалением несвязавшихся молекул из организма пациента для достижения высокого качества радионуклидной визуализации опухоли и сокращения временного промежутка между инъекцией и началом исследования [149, 236, 297].

К настоящему времени для диагностики Нег2-позитивного рака молочной железы начаты клинические исследования ряда альтернативных каркасных белков, меченных различными радионуклидами. Первой в своем классе клинически апробированной структурой была молекула аффибоди, меченная галлием-68 («680а-АБУ-025») для ПЭТ/КТ-диагностики и индием-111 («1111п-АБУ-025») для ОФЭКТ/КТ-диагностики метастатического рака молочной железы. По результатам выполненного на базе Уппсальского университета

(Швеция) исследования оба соединения оказались безопасными для человека, а также продемонстрировали высокое различие между накоплением в опухолевой ткани с гиперэкспрессией Her2/neu и низкой экспрессией данного маркера (р<0,05, Mann - Whitney U test). Кроме того, проведение дальнейшего анализа с использованием «68Ga-ABY-025» позволило визуализировать метастатические очаги и дифференцировать их по статусу Her2/neu (р<0,05, Mann - Whitney U test) [270, 271].

Проведенные в условиях Томского НИМЦ клинические испытания молекул ADAPT6, меченных технецием- 99m («99mTc-ADAPT6»), для диагностики Her2-позитивного рака молочной железы, также продемонстрировали отсутствие жалоб у больных и изменений функционирования жизненно важных органов на момент введения препарата и на этапах динамического наблюдения. По результатам выполненного анализа была показана хорошая визуализация опухоли и всех пораженных лимфатических узлов уже через 2 часа после инъекции препарата, а также высокое соотношение в накоплении меченого протеина у пациентов с Her2-позитивными опухолями молочной железы по сравнению с подгруппой, имеющей низкую экспрессию данного маркера (р<0,05, Mann - Whitney test) [54].

В настоящее время активно продолжаются доклинические и клинические исследования других представителей альтернативных каркасных белков, однако вопрос о наиболее эффективной тераностической молекуле для выявления Her2-позитивного рака молочной железы до сих пор остается открытым.

Цель исследования

Оптимизация диагностики рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu c использованием нового радиофармацевтического препарата на основе меченных технецием-99т рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29.

Задачи исследования

1. Разработать методику мечения молекул DARPin9_29 технецием-99т с определением показателей радиохимических выхода и чистоты, а также с оценкой стабильности соединения.

2. Оценить функциональную пригодность, аффинность и интернализацию радиофармацевтического препарата «99mTc-DARPin9_29» в культурах клеток злокачественных опухолей с различной экспрессией рецептора Нег2/пеи (БКОУ3, BT474, DU124).

3. Проанализировать функциональную пригодность и особенности фармакокинетики радиофармацевтического препарата «99mTc-DARPin9_29» у экспериментальных животных.

4. Изучить острую токсичность радиофармацевтического препарата «99mTc-DARPin9_29» у лабораторных животных, а также определить дозу протеина и активность меченого соединения для использования в клинической практике.

5. Оценить переносимость и безопасность применения радиофармацевтического препарата «99mTc-DARPin9_29» у больных раком молочной железы.

6. Определить фармакокинетику и лучевую нагрузку на органы и тело при внутривенном введении препарата «99mTc-DARPin9_29» у больных раком молочной железы.

7. Сопоставить диагностическую эффективность ОФЭКТ органов грудной клетки с препаратом «99mTc-DARPin9_29» у больных раком молочной железы с положительной и отрицательной экспрессией Нег2/ши.

8. Определить возможность использования радиоизотопного исследования с радиофармацевтическим препаратом «99mTc-DARPin9_29» для выявления регионарных и отдаленных метастазов у больных раком молочной железы с различной экспрессией Нег2Меи.

9. Разработать методику выполнения и показания для исследования с применением радиофармацевтического препарата «99mTc-DARPin9_29» у больных раком молочной железы.

Научная новизна

Впервые разработана методика мечения молекул DARPin9_29 технецием-99т с радиохимическими выходом 80±4 % и чистотой 98±1 %, а также высокой стабильностью соединения.

Впервые показаны высокая специфичность и аффинность препарата DARPin9_29» к рецептору Нег2/пеи, а также его быстрая интернализация внутрь клетки (20 % от общей связанной с клетками фракции) с длительным удержанием в ней (50 % достигается через 24 ч от начала инкубации).

Впервые продемонстрированы высокое накопление препарата «99mTc-DARPin9_29» в опухолевой ткани с гиперэкспрессией Нег2/ши (р=0,00005), быстрый клиренс из крови (0,8±0,1%/ИД/г через 6 ч после введения) и повышенная аккумуляция соединения в почках, печени, селезенке и желудочно-кишечном тракте (27±4; 8,4±3,0 и 5,3±0,9%/ИД/г соответственно) у экспериментальных животных.

Впервые установлены отсутствие токсического воздействия на организм экспериментальных животных (класс относительно безвредных веществ), а также максимальные доза протеина и активность соединения, рекомендуемые для клинического использования (1200 мкг и 500 МБк соответственно).

Впервые показано отсутствие токсического действия препарата «99mTc-DARPin9_29» на организм больных раком молочной железы на момент непосредственного введения и на этапах динамического наблюдения.

Впервые продемонстрирована быстрая элиминация препарата «99mTc-DARPin9_29» из кровяного русла (период полувыведения 2,51 ч) и высокое накопление в почках (0,12±0,02 мГр), а также в органах желудочно-кишечного тракта и печени (0,015±0,004 мГр) у больных раком молочной железы с различной

экспрессией Her2/neu. Рассчитанная эффективная доза соединения 0,022±0,005 мЗв/МБк (от 4,4 до 8,8 мЗв на пациента) сопоставима с данными по изучению радиофармпрепаратов на основе других альтернативных каркасных белков.

Впервые показана хорошая визуализация первичной опухоли у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu через 2, 4, 6 и 24 ч после введения препарата «99mTc-DARPin9_29» (р<0,05, Mann - Whitney U test). Оптимальной временной точкой для проведения исследований является двухчасовая отметка (р=0,007).

Впервые установлено более высокое накопление препарата «99mTc-DARPin9_29» в первичных опухолях и метастатических лимфатических узлах с гиперэкспрессией Her2/neu (р<0,05, Mann - Whitney U test) через 2 часа после введения у больных раком молочной железы. К наиболее информативным показателям относятся соотношения опухоль/фон (р<0,0001) и лимфатический узел/фон (р<0,0002) с пороговыми значениями 7,950 и 5,0 соответственно.

Впервые оценена возможность использования препарата «99mTc-DARPin9_29» для определения распространенности опухолевого процесса у больных раком молочной железы, а также выявлена нецелесообразность применения меченного протеина для диагностики изменений в проекции печени и ЖКТ, что обусловлено высоким неспецифическим накоплением, превышающим аккумуляцию в первичной опухоли (опухоль/печень - 0,73).

Впервые разработана методика выполнения и показания для проведения исследования с препаратом «99mTc-DARPin9_29» у больных раком молочной железы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в ходе исследования результаты позволяют расширить представления о дополнительных возможностях оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичной опухоли и метастатических

лимфатических узлах с использованием радиофармпрепарата на основе альтернативных белковых молекул.

Фундаментальную значимость работы составляют результаты разработанной методики мечения изучаемого протеина с определением показателей радиохимических выхода и чистоты, а также данные о функциональной пригодности, интернализации и фармакокинетике препарата «99mTc-DARPin9_29», выявленные в исследованиях in vivo и in vitro. Полученные данные могут быть использованы для создания новых эффективных каркасных белков, направленных на выявление опухолей с гиперэкспрессией Her2/neu, и модификации существующих молекул для оптимизации характера накопления (в частности, в проекции печени и ЖКТ).

Практическую значимость работы обусловливают данные о безопасности использования «99mTc-DARPin9_29» у пациентов со злокачественными образованиями, а также эффективность меченого соединения в определении статуса Her2/neu в первичной опухоли и метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы. При этом наиболее информативными показателями являются соотношения опухоль/фон (р<0,0001) и лимфатический узел/фон (р<0,0002) с пороговыми значениями 7,950 и 5,0 соответственно. Также на этапе диагностики важно выявление неэффективности использования препарата «99mTc-DARPin9_29» в оценке состояния печени и ЖКТ.

Методология и методы исследования

Работа была выполнена на проспективном материале, включающем доклинический и клинический компоненты. Первый (доклинический) блок посвящен изучению молекулярных свойств радиофармацевтического препарата «99mTc-DARPin9 29», его тропности к рецептору эпидермального фактора роста Her2/neu, особенностей участия в метаболизме опухолевой клетки и степени связывания с мембранными рецепторами при различной степени экспрессии Her2/neu на поверхности опухолевой клетки. Значительная часть блока содержит

анализ исследований препарата «99mTc-DARPin9_29» на животных, в частности определение функциональной пригодности, особенностей фармакокинетики (распределение в органах и тканях), а также оценку токсичности и переносимости.

Второй блок работы посвящен изучению безопасности клинического использования радиофармацевтического препарата «99mTc-DARPin9_29», включая оценку непосредственно жалоб пациентов, измерение артериального давления (АД), температуры тела, частоты сердечных сокращений (ЧСС), ЭКГ, а также анализ лабораторных показателей крови и мочи на момент внутривенного введения препарата и на этапах динамического наблюдения. Помимо этого, проводилось изучение особенностей распределения препарата в органах и тканях в различные временные промежутки после введения, определение скорости его выведения из кровотока, а также оптимальных сроков выполнения радиоизотопного исследования у больных раком молочной железы с различной экспрессией рецептора Нег2/пеи.

В третьем блоке исследования осуществлялась оценка возможности использования радиофармацевтического препарата «99mTc-DARPin9_29» для выявления первичного опухолевого узла, регионарных и отдаленных метастазов у больных раком молочной железы с различной экспрессией Нег2/ши, а также сопоставление результатов, полученных при иммуногистохимическом и радиоизотопном методах диагностики.

Результаты диссертационного исследования позволяют расширить представления о молекулярных особенностях препарата «99mTc-DARPin9_29», а также применить их в клинической практике в качестве методов уточняющей диагностики статуса рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа у больных раком молочной железы.

Положения, выносимые на защиту

1. Препарат «99mTc-DARPin9_29» является стабильным соединением с высокими показателями радиохимических выхода и чистоты и демонстрирует специфичность, оптимальную интернализацию и аффинность к рецептору Her2/neu, что доказано результатами исследований in vitro и in vivo.

2. Препарат «99mTc-DARPin9_29» не оказывает токсического воздействия на организм человека и не вызывает изменение функций жизненно важных органов и систем.

3. Оптимальные параметры для оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu с использованием препарата «99mTc-DARPin9_29» в первичной опухоли и метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы представлены показателями опухоль/фон и узел/фон через 2 ч после введения меченого протеина с пороговыми значениями 7,950 и 5,0 соответственно.

4. Оценка распространенности опухолевого процесса с применением препарата «99mTc-DARPin9_29» у больных раком молочной железы нецелесообразна в проекции печени и ЖКТ, что обусловлено высоким неспецифическим накоплением, превышающим аккумуляцию в первичной опухоли.

Личный вклад автора

Диссертационная работа является самостоятельным научным трудом, выполненным на нескольких научных и клинических базах, в частности, доклинический раздел выполнялся в лаборатории молекулярной онкологии Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова (г. Москва); лаборатории иммунологии, генетики и патологии; лаборатории медицинской химии Уппсальского университета (Швеция); в отделении радионуклидной диагностики НИИ онкологии и лаборатории

экспериментальной кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ. Выполнение клинического блока диссертации осуществлялось на базе отделений радионуклидной диагностики, общей онкологии, химиотерапии и общей и молекулярной патологии НИИ онкологии Томского НИМЦ.

Все разделы диссертации выполнены лично автором или при ее активном участии. Автором осуществлялись планирование и проведение экспериментов по разработке методики мечения исследуемого протеина, всего спектра исследований in vitro и in vivo, а также анализ результатов, полученных на доклиническом этапе диссертации. Автором самостоятельно проводилось планирование и выполнение клинических исследований: отбор и мониторинг пациентов в динамике, анализ фактического материала, статистическая обработка и интерпретация полученных результатов.

Автором лично написаны все главы диссертации, а также оформлены полученные результаты в виде статей, патентов и баз данных, отражающих сведения по клиническим, иммуногистохимическим и радионуклидным исследованиям.

Степень достоверности результатов

Высокая достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального и клинического материала, а также использованием адекватных поставленным задачам методологий и современных методов статистического анализа.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях: международной научно-практической конференции «Молекулы и системы для диагностики и адресной терапии» (1 -3 ноября 2017 г., Россия, Томск); международной конференции «Физика рака:

трансдисциплинарные проблемы и клинические применения» (23 - 26 мая 2017 г., Томск); II международно-практической конференции «РАДИОФАРМА-2017» «Актуальные проблемы разработки, производства и применения радиофармацевтических препаратов» (27 - 29 июня 2017 г., Москва); IV петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи» (5 -8 июля 2018 г.); V съезде специалистов по лучевой диагностике и лучевой терапии Сибирского Федерального округа (20 - 21 сентября 2018 г., Иркутск); конференции Ассоциации онкологов СНГ и Евразии «АДИОР» «Рак молочной железы: современный подход к диагностике и лечению» (15 июня 2020 г., Москва); Swedish-Russian Young Researchers' Forum in Oncotheranostics (11 сентября 2020 г., Томск); European Association of Nuclear Medicine (22 - 30 октября 2020 г., Вена); Youth forum «Russia - Africa: nuclear education for sustainable development (24 ноября 2020 г., Москва); «Наука будущего - наука молодых» (3 - 5 декабря 2020 г., Москва).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Брагина Ольга Дмитриевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабиченко И.И. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста: учеб. пособие / И.И. Бабиченко, В.А. Ковязин. - М.: РУДН, 2008. - 109 с.

2. Бабышкина Н.Н. Роль рецептора эпидермального фактора роста EGFR в эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных тройным негативным раком молочной железы / Н.Н. Бабышкина, Т.А. Дронова, Е.А. Замбалова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2020. - Т. 1. - С. 13-20.

3. Брагина О.Д. Альтернативные каркасные белки в радионуклидной диагностике злокачественных образований / О.Д. Брагина, В.И. Чернов, Р.В. Зельчан [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - Т. 18, № 3. -С. 125-133.

4. Болдырев П.П. Критерии отбора радионуклидов для радиоиммунотерапии / П.П. Болдырев, С.М. Деев, В.А. Головаченко [и др.] // Медицинская физика. - 2013. - T. 59, № 3. - С. 66-72.

5. Гиголаева Л.П. Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным BRCA-ассоциированным раком молочной железы / Л.П. Гиголаева, А.А. Бессонов, П.В. Криворотько [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2018. - Т. 3. - С. 29-36.

6. Деев С.М. Неприродные антитела и иммуноконъюгаты с заданными свойствами: оптимизация функций через направленное изменение структуры / С.М. Деев, Е.Н. Лебеденко, Л.Е. Петровская [и др.] // Успехи химии. - 2015. -Т. 84, № 1. - С. 1-26.

7. Деев С.М. Супрамолекулярные агенты для тераностики / С.М. Деев, Е.Н. Лебеденко // Биоорганическая химия. - 2015. - T. 41, № 5. - С. 539.

8. Деев С.М. Современные технологии создания неприродных антител для клинического применения / С.М. Деев, Е.Н. Лебеденко // Acta Nature. - 2009. -T. 1, № 1. - С. 32-50.

9. Деев С.М. Моноклональные антитела для диагностики и терапии / С.М. Деев, О.Л. Поляновский // Биотехнологии. - 2009. - № 2. - С. 3-13.

10. Дергунова Ю.А. Клинико-морфологические и молекулярно-биологические предикторы метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы / Ю.А. Дергунова, В.В. Родионов, В.В. Кометова // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9. - С. 1219.

11. Завалишина Л.Э. Особенности амплификации генов на длинном плече 17-й хромосомы в различных молекулярно-генетических подтипах рака молочной железы / Л.Э. Завалишина, Н.В. Данилова, А.Э. Мационис [и др.] // Архив патологии. - 2014. - Т. 76, № 2. - С. 8-12.

12. Здобнова Т.А. Квантовые точки для молекулярной диагностики опухолей / Т.А. Здобнова, Е.Н. Лебеденко, С.М. Деев // Acta Nature. - 2011. - T. 3, № 1. - С. 30-50.

13. Имянитов Е.Н. Биология рака молочной железы / Е.Н. Имянитов / Практическая онкология. - 2017. - № 3. - С. 221-231.

14. Имянитов Е.Н. Роль молекулярно-генетической диагностики в практической онкологии / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2019. -№ 4. - С. 261-273.

15. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России,

2019. - 250 с.

16. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России,

2020. - 251 с.

17. Ким А.Я. Исследование NSABP B-04 25 лет спустя: уроки для современного онколога / А.Я. Ким, Л.И. Маркушин, С.А. Волчёнков [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2019. - № 2. - С. 52-56.

18. Мирюсупова Г.Ф. Клинические характеристики Нег2-позитивного рака молочной железы / Г.Ф. Мирюсупова, Г.А. Хакимов, Н.Р. Шаюсупов // Вопросы онкологии. - 2017. - № 4. - С. 587-592.

19. Моисеенко Ф.В. Современные возможности клинического применения экспрессионного типирования опухолей молочной железы / Ф.В. Моисеенко, Н.М. Волков, А.А. Богданов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2016. - Т. 62, № 2. - С. 3134.

20. Рак молочной железы. Практическое руководство для врачей / под ред. Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева, Н.В. Данилова [и др.]. - М.: Практическая медицина, 2014.

21. Павленко И.А. Амплификация гена Her2/neu как механизм возникновения клональной гетерогенности при раке молочной железы / И.А. Павленко, Л.Э. Завалишина, П.Э. Повилайтите // Архив патологии. - 2019. -Т. 81, № 6. - С. 49-55.

22. Палтуев Р.М. Биологическое обоснование персонализации лечения рака молочной железы. Клиническое значение определения новых маркеров рака молочной железы / Р.М. Палтуев // Опухоли женской репродуктивной системы. -2019. - № 2. - С. 10-29.

23. Палтуев Р.М. Биологическое обоснование персонализации лечения рака молочной железы. Анализ новых данных используемых в рутинной практике маркеров рака молочной железы / Р.М. Палтуев // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2019. - № 2. - С. 39-49.

24. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. - 3-е изд., доп. и перераб. -Казань: Титул, 2004. - 456 с.

25. Поляновский О.Л. ERBB онкогены - мишени моноклональных антител / О.Л. Полянский, Е.Н. Лебеденко, С.М. Деев // Биохимия. - 2012. - Т. 77, № 3. -C. 289-311.

26. Северин Е.С. Молекулярно-физиологические механизмы функционирования мембранных рецепторных систем / Е.С. Северин, М.В. Саватеева // Acta Natura. - 2011. - Т. 3. - C. 20-29.

27. Семиглазов В.В. Стратегия постнеоадъювантного лечения пациенток с резидуальным раком молочной железы / В.В. Семиглазов, В.И. Семиглазов, А.А. Натопкин // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2020. - № 1. -С. 43-54.

28. Стенина М.Б. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы / М.Б. Стенина, Л.Г. Жукова, И.А. Королева [и др.] // Злокачественные опухоли: практические рекомендации RUSSCO. - 2018. - Т. 8. - С. 113-144.

29. Стенина М.Б. Изменения в нео- и адъювантном лечении рака молочной железы за последние 5 лет / М.Б. Стенина, М.А. Фролова, Д.З. Купчан [и др.] // Практическая онкология. - 2017. - № 3. - С. 256-264.

30. Ткачев С.И. Предварительные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы, включающего реконструктивно-пластическую операцию, химиотерапию и конформную лучевую терапию / С.И. Ткачев, А.В. Назаренко, Е.В. Тимошкина [и др.] // Вопросы онкологии. - 2017. - № 4. -С. 557-567.

31. Чернов В.И. Меченные аналоги соматостатина в тераностике нейроэндокринных опухолей / В.И. Чернов, О.Д. Брагина, Р.В. Зельчан [и др.] // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2017. - Т. 62, № 3. -С. 42-49.

32. Чернов В.И. Радионуклидная тераностика злокачественных образований / В.И. Чернов, О.Д. Брагина, И.Г. Синилкин [и др.] // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2016. - Т. 97, № 5. - С. 306-313.

33. Чернов В.И. Ядерная медицина в диагностике и адресной терапии злокачественных образований / В.И. Чернов, А.А. Медведева, И.Г. Синилкин // Бюллетень сибирской медицины. - 2018. - Т. 17, № 1. - С. 221-231.

34. Шилова О.Н. Интернализация и рециркуляция рецептора HER2 при взаимодействии адресного фототоксичного белка DARPin-miniSOG с клетками аденокарциномы молочной железы человека / О.Н. Шилова, Г.М. Прошкина, Е.Н. Лебеденко [и др.] // Acta naturae. - 2015. - Т. 7, № 3. - C. 26.

35. Agersborg S. Immunohistochemistry and alternative FISH testing in breast cancer with HER2 equivocal amplification / S. Agersborg, C. Mixon, T. Nguyen [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2018. - Vol. 170, No 2. - P. 321-328.

36. Ahlgren S. Targeting of Her2 - expressing tumors using 111In-ABY-025, a second-generation affibody molecule with a fundamentally reengineered scaffold / S. Ahlgren, A. Orlova, H. Wallberg [et.al.] // J. Nucl. Med. - 2010. - Vol. 51. -P. 1131-1138.

37. Ahn S. Her2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation / S. Ahn, J.W. Woo, K. Lee [et al.] // J. Pathol. Transl. Med. -2020. - Vol. 54, No 1. - P. 34-44.

38. Akbari B. Immunotoxins in cancer therapy: Review and update / B. Akbari, S. Farajnia, S. Ahdi Khosroshahi [et al.] // Int. Rev. Immunol. - 2017. - Vol. 36, No 4. - P. 207-219.

39. Altai M. Selection of an optimal cysteine-containing peptide-based chelator for labeling of affibody molecules with (188) Re / M. Altai, H. Honarvar, H. Wallberg [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 87. - P. 519-528.

40. Alzubi M. Separation of breast cancer and organ microenvironment transcriptomes in metastases / M. Alzubi, T. Turner, A. Olex [et al.] // Breast Cancer Res. - 2019. - Vol. 21, No 1. - P. 36.

41. Anastasiadi Z. Breast cancer in young women: an overview / Z. Anastasiadi, G.D. Lianos, E. Ignatiadou [et al.] // Updates Surg. - 2017. - Vol. 69, No 3. - P. 313317.

42. Arciero C.A. ER(+)/HER2(+) Breast Cancer Has Different Metastatic Patterns and Better Survival Than ER(-)/HER2(+) / C.A. Arciero, Y. Guo, R. Jiang [et al.] // Breast Cancer. Clin. Breast Cancer. - 2019. - Vol. 19, No 4. - P. 236-245.

43. Arranja A.G. Tumor-targeted nanomedicines for cancer theranostics / A.G. Arranja, V. Pathak, T. Lammers [et al.] // Pharmacol Res. - 2017. - Vol. 115. -P. 87-95.

44. Arteaga C.L. ERBB receptors: from oncogene discovery to basic science to mechanism-based cancer therapeutics / C.L. Arteaga, J.A. Engelman // Cancer Cell. -2014. - Vol. 25. - P. 282-303.

45. Ayoub N. Immunotherapy for HER2-positive breast cancer: recent advances and combination therapeutic approaches / N. Ayoub, K. Al-Shami, R.Yaghan // Breast Cancer (Dove Med. Press). - 2019. - Vol. 11. - P. 53-69.

46. Aurilio G. Discordant hormone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 status in bone metastases compared to primary breast cancer / G. Aurilio, L. Monfardini, S. Rizzo // Acta Oncol. - 2013. - Vol. 52, No 8. - P. 1649-1656.

47. Balakrishnan A. Multispecific Targeting with Synthetic Ankyrin Repeat Motif Chimeric Antigen Receptors / A. Balakrishnan, A. Rajan, A.I. Salter [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2019. - Vol. 25, No 24. - P. 7506-7516.

48. Ballard M. "Non-classical" HER2 FISH results in breast cancer: A multi-institutional study / M. Ballard, F. Jalikis, G. Krings // Mod. Pathol. - 2017. - Vol. 30. -P. 227-235.

49. Bansal C. Correlation of Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor-2/neu Expression in Breast Cancer with Various Clinicopathologic Factors / C. Bansal, A. Sharma, M. Pujani [et al.] // Indian J. Med. Paediatr. Oncol. -2017. - Vol. 38, No 4. - P. 483-489.

50. Barrera J. A new plastic scintillation resin for single-step separation, concentration and measurement of technetium-99 / J. Barrera, A. Tarancon, H. Bagan [et al.] // Anal. Chim. Acta. - 2016. - Vol. 936. - P. 259-266.

51. Beltjens F. Her2-positivity rates in breast cancer: no variation over time when clinicopathological features and testing are stable / F. Beltjens, A. Bertaut, S. Pigeonnat [et al.] // Eur. J. Cancer Care. - 2017. - Vol. 26, No 2. - P. e12404.

52. Baselga J. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, openlabel, multicentre, phase 3 trial / J. Baselga, I. Bradbury, H. Eidtmann [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 379, No 9816. - P. 633-640.

53. Basho R.K. Optimizing (neo)adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer // R.K. Basho, H.L. McArthur // Ther. Adv. Med. Oncol. - 2018. - Vol. 10. -P. 1758835918775697.

54. Bragina O. Phase I study of 99mTc-ADAPT6, a scaffold protein-based probe for visualization of HER2 expression in breast cancer / O. Bragina, E. von Witting, J. Garousi [et al] // J. Nucl. Med. - 2020.

55. Beca F. Intratumor heterogeneity in breast cancer / F. Beca, K. Polyak // Adv. Exp. Med. Biol. - 2016. - Vol. 82. - P. 169-189.

OQ

56. Bensch F. Zr-trastuzumab PET supports clinical decision making in breast cancer patients, when HER2 status cannot be determined by standard work up / F. Bensch, A.H. Brouwers, M.N. Lub-de Hooge [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2018. - Vol. 45. - P. 2300-2306.

57. Bhujwalla Z.M. Theranostics and metabolotheranostics for precision medicine in oncology / Z.M. Bhujwalla, S. Kakkad, Z. Chen [et al.] // J. Magn. Reson. -2018. - Vol. 291. - P. 141-151.

58. Blum J.L. Anthracyclines in early breast cancer: the ABC trials-USOR 06090, NSABP B-46-I/USOR 07132, and NSABP B-49 (NRG Oncology) / J.L. Blum, P.J. Flynn, G. Yothers [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 35, No 23. - P. 26472655.

59. Bo W. Impact of the 2018 ASCO/CAP guidelines on HER2 fuorescence in situ hybridization interpretation in invasive breast cancers with immunohistochemically equivocal results / W. Bo, W. Ding, K. Sun [et al.] // Scientific Reports. - 2019. -Vol. 9. - P. 16726.

60. Borley A. Impact of HER2 copy number in IHC2+/FISH-amplified breast cancer on outcome of adjuvant trastuzumab treatment in a large UK cancer network / A. Borley, T. Mercer, M. Morgan [et al.] // Br. J. Cancer. - 2014. - Vol. 110, No 8. -P. 2139-2143.

61. Bray F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2018. - Vol. 68, No 6. - P. 394-424.

62. Brand T. Correction: Nuclear Epidermal Growth Factor Receptor Is a Functional Molecular Target in Triple-negative Breast Cancer / T. Brand, M. Iida, E. Dunn [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2019. - Vol. 18, No 4. - P. 868.

63. Broom R.J. Changes in estrogen receptor, progesterone receptor and Her-2/neu status with time: discordance rates between primary and metastatic breast cancer / R.J. Broom, P.A. Tang, C. Simmons // Anticancer Res. - 2009. - Vol. 29, No 5. -P. 1557-1562.

64. Broughton M.N. Specific antibodies and sensitive immunoassays for the human epidermal growth factor receptors (HER2, HER3, and HER4) / M.N. Broughton, A. Westgaard, E. Paus [et al.] // Tumour Biol. - 2017. - Vol. 39, No 6. -P. 1010428317707436.

65. Buckley N.E. Quantification of HER2 heterogeneity in breast cancer-implications for identification of sub-dominant clones for personalised treatment / N.E. Buckley, C. Forde, D.G. McArt [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 23383.

66. Budny A. Epidemiology and diagnosis of breast cancer / A. Budny, E. Staroslawska, B. Budny [et al.] // Pol. Merkur Lekarski. - 2019. - Vol. 46, No 275. -P. 195-204.

67. Cameron D. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial / D. Cameron, M.J. Piccart-Gebhart, R.D. Gelber [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 389, No 10075. - P. 1195-1205.

68. Canda T. Immunohistochemical HER2 Status Evaluation in Breast Cancer Pathology Samples: A Multicenter, Parallel-Design Concordance Study / T. Canda,

E. Yavuz, N. Özdemir [et al.] // Eur. J. Breast Health. - 2018. - Vol. 14, No 3. -P. 160-165.

69. Cardoso F. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up on behalf of the ESMO Guidelines Committee /

F. Cardoso, S. Kyriakides, S. Ohno [et al.] // Annals of Oncology. - 2019. - Vol. 30. -P. 1194-1220.

70. Carioli G. Trends and predictions to 2020 in breast cancer mortality in Europe / G. Carioli, M. Malvezzi, T. Rodriguez [et al.] // Breast. - 2017. - Vol. 36. - P. 89-95.

71. Carrasquillo J.A. Copper-64 trastuzumab PET imaging: a reproducibility study / J.A. Carrasquillo, P.G. Morris, J.L. Humm [et al.] // J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2019. - Vol. 63. - P. 191-199.

72. Chen Y. Advances in HER2 testing / Y. Chen, L. Liu, R. Ni [et al.] // Adv. Clin. Chem. - 2019. - Vol. 91. - P. 123-162.

73. Chiotellis A. Novel chemoselective (18)F-radiolabeling of thiol-containing biomolecules under mild aqueous conditions / A. Chiotellis, F. Sladojevich, L. Mu [et al.] // Chem. Commun (Camb). - 2016. - Vol. 52. - P. 6083-6086.

74. Cianfrocca M. Prognostic and predictive factors in early-stage breast cancer / M. Cianfrocca, L. Goldshtein // The Oncologist. - 2004. - Vol. 9. - P. 606-616.

75. Clay M.R. Clinicopathologic characteristics of HER2 FISH-ambiguous breast cancer at a single institution / M.R. Clay, D.J. Iberri, C.D. Bangs [et al.]// Am. J. Surg. Pathol. - 2013. - Vol. 37, No 1. - P. 120-127.

76. Coates A. Panel Members. Tailoring therapies improving the management of early breast cancer: St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015 / A. Coates, E. Winer, A. Goldhirsc [et al.] // Ann. Oncol. -2015. - Vol. 26. - P. 1533-1546.

77. Connell C. Activating HER2 mutations as emerging targets in multiple solid cancers / C. Connell, G. Doherty // ESMO Open. - 2017. - Vol. 2, No 5. - P. 000279.

78. Conte P.F. 9 weeks vs 1-year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy: results of the phase III multicentric Italian study Short-HER / P.F. Conte, G. Bisagni, A. Frassoldati [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 35 (Suppl. 15). - P. 501.

79. Curado M. What to expect from the 2018 ASCO/CAP HER2 guideline in the reflex in situ hybridization test of immunohistochemically equivocal 2+ cases? / M. Curado, A. Caramelo, C. Eloy [et al.] // Virchows Arch. - 2019. - Vol. 475, No 3. -P. 303-311.

80. Curigliano G. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer / G. Curigliano, H.J. Burstein, E.P. Winer [et al.] // Ann. Oncol. - 2017. - Vol. 28, No 8. - P. 1700-1712.

81. D'Huyvetter M. 131I-labeled Anti-HER2 Camelid sdAb as a Theranostic Tool in Cancer Treatment / M. D'Huyvetter, J. De Vos, C. Xavier [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2017. - Vol. 23. - P. 6616-6628.

82. Deyev S. Comparative Evaluation of Two DARPin Variants: Effect of Affinity, Size, and Label on Tumor Targeting Properties / S. Deyev, A. Vorobyeva, A. Schulga [et al.] // Mol. Pharm. - 2019. - Vol. 16. - P. 995-1008.

83. Deyev S. Comparative Evaluation of Two DARPin Variants: Effect of Affinity, Size, and Label on Tumor Targeting Properties / S. Deyev, A. Vorobyeva, A. Schulga [et al.] // Mol. Pharm. - 2019. - Vol. 16, No 3. - P. 995-1008.

84. Desai K. HR+HER2- breast cancers with growth factor receptor-mediated EMT have a poor prognosis and lapatinib downregulates EMT in MCF-7 cells / K. Desai, R. Aiyappa, J.S. Prabhu [et al.] // Tumour Biol. - 2017. - Vol. 39, No 3. -P. 1010428317695028.

85. Dieci M.V. Update on tumorinfiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer, including recommendations to assess TILs in residual disease after neoadjuvant therapy and in carcinoma in situ: a report of the International Immuno-Oncology Biomarker

Working Group on Breast Cancer / M.V. Dieci, N. Radosevic-Robin, S. Fineberg [et al.] // Semin. Cancer Biol. - 2018. - Vol. 52, No 2. - P. 16-25.

86. Duffy M.J. Clinical use of biomarkers in breast cancer: updated guidelines from the European Group on Tumor Markers (EGTM) / M.J. Duffy, N. Harbeck, M. Nap [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2017. - Vol. 75. - P. 284-298.

87. Earl H.M. PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive early breast cancer (EBC): randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results / H.M. Earl, L. Hiller, A-L. Vallier [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2018. - Vol. 36, Suppl. 15. - P. 506.

88. Eiger D. Pertuzumab in HER2-positive early breast cancer: current use and perspectives / D. Eiger, N. Ponde, E. Azambuja // Future Oncol. - 2019. - Vol. 15, No 16. - P. 1823-1843.

89. El-Kawy O.A. Technetium-99m labeling and evaluation of olsalazine: a novel agent for ulcerative colitis imaging / O.A. El-Kawy, I.T. Ibrahim, K.J. Farah // Labelled Comp. Radiopharm. - 2015. - Vol. 58, No 8. - P. 336-341.

90. Ellsworth R.E. Molecular heterogeneity in breast cancer: state of the science and implications for patient care / R.E. Ellsworth, H.L. Blackburn, C.D. Shriver [et al.] // Semin. Cell Dev. Biol. - 2017. - Vol. 64. - P. 65-72.

91. Ernst P. Structural analysis of biological targets by host: guest crystal lattice engineering / P. Ernst, A. Pluckthun, P.R. Mittl // E. Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, No 1. -P. 15199.

92. Esserman L.J. Use of molecular tools to identify patients with indolent breast cancers with ultralow risk over 2 decades / L.J. Esserman, C. Yau, C.K. Thompson [et al.] // JAMA Oncol. - 2017. - Vol. 3, No 11. - P. 1503-1510.

93. Fan Y.S. HER2 FISH classification of equivocal HER2 IHC breast cancers with use of the 2013 ASCO/CAP practice guideline / Y.S. Fan, C.E. Casas, J. Peng [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2016. - Vol. 155, No 3. - P. 457-462.

94. Farzin L. Clinical aspects of radiolabeled aptamers in diagnostic nuclear medicine: A new class of targeted radiopharmaceuticals / L. Farzin, M. Shamsipur, M.E. Moassesi [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2019. - Vol. 27, No 12. - P. 2282-2291.

95. Fehrenbacher L. NSABP B-47 (NRG oncology): Phase III randomized trial comparing adjuvant chemotherapy with adriamycin (A) and cyclophosphamide (C) ^ (A) weekly paclitaxel (WP), or docetaxel (T) and C with or without a year of trastuzumab (H) in women with node-positive or high-risk node-negative invasive breast cancer (IBC) expressing HER2 staining intensity of IHC 1+ or 2+ with negative FISH (HER2-Low IBC) / L. Fehrenbacher, R.S. Cecchini, C.E. Geyer [et al.] // J. Clin. Oncology. - 2020. - Vol. 38, No 5. - P. 444-453.

96. Flanagan R.J. Fab antibody fragments: some applications in clinical toxicology / R.J. Flanagan, A.L. Jones // Drug. Saf. - 2004. - Vol. 27, No 14. -P. 1115-1133.

97. Furrer D. Concordance of HER2 immunohistochemistry and fuorescence in situ hybridization using tissue microarray in breast cancer / D. Furerr, S. Jacobs, C. Caron [et al.] // Anticancer Res. - 2017. - Vol. 37. - P. 3323-3329.

98. Fusco N. HER2 aberrations and heterogeneity in cancers of the digestive system: Implications for pathologists and gastroenterologists / N. Fusco, S. Bosari // World J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22. - P. 7926-7937.

99. Gallivanone F. Targeted radionuclide therapy: frontiers in theranostics. / F. Gallivanone, M. Valente, A. Savi [et al.] // Front Biosci (Landmark Ed). - 2017. -Vol. 22. - P. 1750-1759.

100. Garousi J. ADAPT, a Novel Scaffold Protein-Based Probe for Radionuclide Imaging of Molecular Targets That Are Expressed in Disseminated Cancers / J. Garousi, S. Lindbo, J. Nilvebrant [et al.] // Cancer Res. - 2015. - Vol. 75. - P. 43644371.

101. Garousi J. Comparative evaluation of tumor targeting using the anti-HER2 ADAPT scaffold protein labeled at the C-terminus with indium-111 or technetium-99m / J. Garousi, S. Lindbo, B. Mitran [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 14780.

102. Garousi J. Comparative evaluation of dimeric and monomeric forms of ADAPT scaffold protein for targeting of HER2-expressing tumours / J. Garousi, S. Lindbo, J. Borin [et al.] // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2019. - Vol. 134. - P. 37-48.

103. Garousi J. Influence of the N-Terminal Composition on Targeting Properties of Radiometal-Labeled Anti-HER2 Scaffold Protein ADAPT6 // J. Garousi, S. Lindbo, H. Honarvar [et al.] // Bioconjug Chem. - 2016. - Vol. 27. - P. 2678-2688.

104. Gebauer M. Engineering of binding functions into proteins / M. Gebauer, A. Skerra // Curr. Opin. Biotechnol. - 2019. - Vol. 60. - P. 230-241.

105. Gebhart G. Molecular imaging as a tool to investigate heterogeneity of advanced HER2-positive breast cancer and to predict patient outcome under trastuzumab emtansine (T-DM1): the ZEPHIR trial / G. Gebhart, L.E. Lamberts, Z. Wimana [et al.] // Ann. Oncol. - 2016. - Vol. 27. - P. 619-624.

106. Gianni L. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomized multicentre, open-label, phase 2 trial / L. Gianni, T. Pienkowski, Y.H. Im [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13, No 1. - P. 25-32.

107. Gingras I. HER2-positive breast cancer is lost in translation: time for patient-centered research / I. Gingras, G. Gebhart, E. de Azambuja [et al.] // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 14. - P. 669-681.

108. Giuliano A.E. Breast cancer-major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual / A.E. Giuliano, J.L. Connolly, S.B. Edge [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2017. - Vol. 67, No 4. -P. 290-303.

109. Goldhirsch A. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open - label, randomised controlled trial / A. Goldhirsch, R.D. Gelber, M.J. Piccart-Gebhart [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 382, No 9897. - P. 1021-1028.

110. Goldstein R. Development of the designed ankyrin repeat protein (DARPin) G3 for HER2 molecular imaging / R. Goldstein, J. Sosabowski, M. Livanos [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2015. - Vol. 42. - P. 288-301.

111. Gonzalez-Angulo A.M. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller / A.M. Gonzalez-Angulo, J.K. Litton, K.R. Broglio [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, No 34. - P. 5700-5706.

112. Griguolo G. Interaction of host immunity with HER2-targeted treatment and tumor heterogeneity in HER2-positive breast cancer / G. Griguolo, T. Pascual, M.V. Dieci [et al.] // J. Immunother. Cancer. - 2019. - Vol. 7, No 1. - P. 90.

113. Gown A.M. Current issues in ER and HER2 testing by IHC in breast cancer / A.M. Gown // Mod. Pathol. - 2008. - Vol. 21, Suppl 2. - P. 8-15.

114. Guarneri V. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: results of the randomized phase II CHER-LOB study / V. Guarneri, A. Frassoldati, A. Bottini // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, No 16. - P. 1989-1995.

115. Hall P.S. Value of information analysis of multiparameter tests for chemotherapy in early breast cancer: the OPTIMA prelim trial / P.S. Hall, A. Smith, C. Hulme [et al.] // Value Health. - 2017. - Vol. 20, No 10. - P. 1311-1318.

116. Hanack K. Antibodies and Selection of Monoclonal Antibodies / K. Hanack, K. Messerschmidt, M. Listek // Adv. Exp. Med. Biol. - 2016. - Vol. 917. - P. 11-22.

117. Han L. Relationship of Epidermal Growth Factor Receptor Expression with Clinical Symptoms and Metastasis of Invasive Breast Cancer / L. Han, L. Li, N. Wang [et al.] // Interferon Cytokine Res. - 2018. - Vol. 38, No 12. - P. 578-582.

118. Harbeck N. Breast cancer / N. Harbeck, M. Gnant // Lancet. - 2017. -Vol. 389. - P. 1134-1150.

119. Hardesty J.E. Epidermal Growth Factor Receptor Signaling Disruption by Endocrine and Metabolic Disrupting Chemicals. / J.E. Hardesty, L. Al-Eryani, B. Wahlang [et al.] // Toxicol. Sci. - 2018. - Vol. 162, No 2. - P. 622-634.

120. He C. Exosome Theranostics: Biology and Translational Medicine / C. He, S. Zheng, Y. Luo [et al.] // Theranostics. - 2018. - Vol. 8, No 1. - P. 237-255.

121. Helal-Neto E. Indirect calculation of monoclonal antibodies in nanoparticles using the radiolabeling process with technetium 99 metastable as primary factor: Alternative methodology for the entrapment efficiency / E. Helal-Neto, S.S. Cabezas, F. Sancenon [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2018. - Vol. 153. - P. 90-94.

122. Heskamp S. 89Zr- Immuno-Positron Emission Tomography in Oncology: State-of-the-Art 89Zr Radiochemistry / S. Heskamp, R. Raavé, O. Boerman [et al.] // Bioconjug Chem. - 2017. - Vol. 28. - P. 2211-2223.

123. Hirata B. Molecular markers for breast cancer: prediction on tumor behavior / B. Hirata, J. Oda, R. Losi Guembarovski [et al.] // Dis. Markers. - 2014. - Vol. 2014.

- P. 513158.

124. Hiromatsu Y. Technetium-99m sestamibi imaging in patients with subacute thyroiditis / Y. Hiromatsu, M. Ishibashi, H. Nishida [et al.] // Endocr. J. - 2003. - Vol. 50, No 3. - P. 239-244.

125. Ho J. A study on the prevalence of HER2 genetic heterogeneity and its impact on breast cancer survival / J. Ho, D.B.Y. Chan, S-C. Lee [et al.] // J. Clin. Oncol.

- 2013. - Vol. 31, No 15 (Suppl.). - P. 586.

126. Honarvar H. Position for site-specific attachment of a DOTA chelator to synthetic affibody molecules has a different influence on the targeting properties of 68Ga-compared to 111In-labeled conjugates / H. Honarvar, J. Strand, A. Perols [et al.] // Mol. Imaging. - 2014. - Vol. 13. - P. 1-12.

127. Hosonaga M. HER2 Heterogeneity Is Associated with Poor Survival in HER2 - Positive Breast Cancer / M. Hosonaga, Y. Arima, O. Sampetrean [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, No 8. - P. 2158.

128. Hou Y. HER2 gene protein assay is useful to determine HER2 status and evaluate HER2 heterogeneity in HER2 equivocal breast cancer / Y. Hou, H. Nitta, Z. Li // Am. J. Clin. Pathol. - 2017. - Vol. 147, No 1. - P. 89-95.

129. Huang P. Activatable Theranostics / P. Huang // Curr. Med. Chem. - 2019. -Vol. 26, No 8. - P. 1310.

130. Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications / N. Iqbal // Mol. Biol. Int. - 2014. -Vol. 2014. - P. 852748.

131. Ito H. Molecular epidemiology, and possible real - world applications in breast cancer / H. Ito, K. Matsuo // Breast Cancer. - 2016. - Vol. 1. - P. 33-38.

132. Jaeger B.A.S. The HER2 phenotype of circulating tumor cells in HER2-positive early breast cancer: A translational research project of a prospective randomized phase III trial / B.A.S. Jaeger, J. Neugebauer, U. Andergassen [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - P. e0173593.

133. Janiszewska M. In situ single - cell analysis identifies heterogeneity for PIK3CA mutation and HER2 amplification in HER2-positive breast cancer / M. Janiszewska, L. Liu, V. Almendro [et al.] // Nat. Genet. - 2015. - Vol. 47, No 10. -P. 1212-1219.

134. Janjigian Y.Y. Current Progress in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeted Therapies in Esophagogastric Cancer / Y.Y. Janjigian, M.I. Braghiroli // Surg. Oncol. Clin. N Am. - 2017. - Vol. 26, No 2. - P. 313-324.

135. Jauw Y.W. Immuno-Positron Emission Tomography with Zirconium-89 -Labeled Monoclonal Antibodies in Oncology: What Can We Learn from Initial Clinical Trials? / Y.W. Jauw, M. van der Houven, C.W. van Oordt [et al.] // Front Pharmacol. -2016. - Vol. 7. - P. 131.

136. Jauw Y.W. Interobserver reproducibility of tumor uptake quantification with 89Zr-immuno-PET: a multicenter analysis / Y.W. Jauw, F. Bensch, A.H. Brouwers [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2019. - Vol. 46. - P. 1840-1849.

137. Jauw Y. 89Zr -immuno-PET: towards a non-invasive clinical tool to measure target engagement of therapeutic antibodies in-vivo / Y. Jauw, J. o'Donoghue, J. Zijlstra [et al.] // J. Nucl. Med. - 2019. - Vol. 60, No 12. - P. 1825-1832.

138. Jerusalem G. HER2 + breast cancer treatment and cardiotoxicity: monitoring and management / G. Jerusalem, P. Lancellotti, S.B. Kim // Breast Cancer Res. Treat. -2019. - Vol. 77. - P. 237-250.

139. Joensuu H. Effect of adjuvant trastuzumab for a duration of 9 weeks vs 1 year with concomitant chemotherapy for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the SOLD randomized clinical trial / H. Joensuu, J. Fraser, H. Wildiers [et al.] // JAMA Oncol. - 2018. - Vol. 4, No 9. - P. 1199-1206.

140. Joensuu H. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial / H. Joensuu, P. Bono, V. Kataja [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, No 34. - P. 5685-5692.

141. Jost C. Engineered proteins with desired specificity: DARPins, other alternative scaffolds and bispecific IgGs / C. Jost, A. Plückthun // Curr. Opin Struct. Biol. - 2014. - Vol. 27. - P. 102-112.

142. Jueckstock J. Detection of circulating tumor cells using manually performed immunocytochemistry (MICC) does not correlate with outcome in patients with early breast cancer - Results of the German SUCCESS-A- trial / J. Jueckstock, B. Rack, T.W. Friedl [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - Vol. 16. - P. 401.

143. Kalinsky K. Correlation of hormone receptor status between circulating tumor cells, primary tumor, and metastasis in breast cancer patients / K. Kalinsky, J.A. Mayer, X. Xu // Clin. Transl. Oncol. - 2015. - Vol. 17, No 7. - P. 539-546.

144. Kanayama K. Association of HER2 gene amplification and tumor progression in early gastric cancer / K. Kanayama, H. Imai, E. Usugi [et al.] // Virchows Arch. - 2018. - Vol. 473, No 5. - P. 559-565.

145. Keinanen O. Dual Radionuclide Theranostic Pretargeting / O. Keinanen, J.M. Brennan, R. Membreno [et al.] // Mol. Pharm. - 2019. - Vol. 16, No 10. -P. 4416-4421.

146. Khodadust F. An improved 99mTc-HYNIC-(Ser)3-LTVSPWY peptide with EDDA/tricine as co- ligands for targeting and imaging of HER2 overexpression tumor /

F. Khodadust, S. Ahmadpour, N. Aligholikhamseh [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 144. - P. 767-773.

147. Kim H.J. PET imaging of HER2 expression with an 18F-fluoride labeled aptamer / H.J. Kim, J.Y. Park, T.S. Lee [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol. 14. -P. e0211047.

148. Kondov B. Presentation of the Molecular Subtypes of Breast Cancer Detected By Immunohistochemistry in Surgically Treated Patients / B. Kondov, Z. Milenkovikj, G. Kondov [et al.] // Open Access Maced J. Med. Sci. - 2018. - Vol. 6, No 6. - P. 961-967.

149. Krasniqi A. Same-Day Imaging Using Small Proteins: Clinical Experience and Translational Prospects in Oncology / A. Krasniqi, M. D'Huyvetter, N. Devoogdt [et al.] // J. Nucl. Med. - 2018. - Vol. 59. - P. 885-891.

150. Krishnamurti U. HER2 in breast cancer: a review and update / U. Krishnamurti, J.F. Silverman // Adv. Anat. Pathol. - 2014. - Vol. 21, No 2. - P. 100107.

151. Kristensen L.K. Site-specifically labeled 89Zr-DFO-trastuzumab improves immuno- reactivity and tumor uptake for immuno-PET in a subcutaneous HER2-positive xenograft mouse model / L.K. Kristensen, C. Christensen, M.M. Jensen [et al.] // Theranostics. - 2019. - Vol. 9. - P. 4409-4420.

152. Kroigard A.B. Molecular concordance between primary breast cancer and matched metastases / A.B. Kroigard, M.J. Larsen, M. Thomassen [et al.] // Breast J. -2016. - Vol. 22, No 4. - P. 420-430.

153. Krop I. Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with early-stage invasive breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline focused update // I. Krop, N. Ismaila, F. Andre [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 35, No 24. - P. 2838-2847.

154. Krystel-Whittemore M. Pathologic complete response rate according to HER2 detection methods in HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant

systemic therapy / M. Krystel-Whittemore, J. Xu, E. Brogi [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2019. - Vol. 177, No 1. - P. 61-66.

155. Konecny G. HER2 testing and correlation with efficacy of trastuzumab therapy / G. Konecny, D.J. Slamon // Oncology (Williston Park). - 2002. - Vol. 16, No 11. - P. 1576-1578.

156. Kurozumi S. HER2 intratumoral heterogeneity analyses by concurrent HER2 gene and protein assessment for the prognosis of HER2 negative invasive breast cancer patients / S. Kurozumi, M. Padilla, M. Kurosumi [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2016. - Vol. 158, No 1. - P. 99-111.

157. Kuwata T. HER2 heterogeneity is a poor prognosticator for HER2-positive gastric cancer / T. Kuwata, M. Tokunaga, K. Shitara [et al.] // World J. Clin. Cases. -2019. - Vol. 7, No 15. - P. 1964-1977.

158. Kuzichkina E.O. The Application of Recombinant Phototoxins 4D5scFv-miniSOG and DARPin-miniSOG to Study the HER2 Receptor Internalization / E.O. Kuzichkina, O.N. Shilova, S.M. Deyev [et al.] // Dokl. Biochem. Biophys. - 2018. - Vol. 482, No 1. - P. 245-248.

159. Laforest R. [89Zr] Trastuzumab: Evaluation of Radiation Dosimetry, Safety, and Optimal Imaging Parameters in Women with HER2-Positive Breast Cancer / R. Laforest, S.E. Lapi, R. Oyama [et al.] // Mol. Imaging Biol. - 2016. - Vol. 18. -P. 952-959.

160. Lam K. Development and preclinical studies of 64Cu-NOTA- pertuzumab F(ab')2 for imaging changes in tumor HER2 expression associated with response to trastuzumab by PET/CT / K. Lam, C. Chan, R.M. Reilly // MAbs. - 2017. - Vol. 9. -P. 154-164.

161. Lambertini M. Pregnancies in young women with diagnosis and treatment of HER2-positive breast cancer / M. Lambertini, G. Viglietti // Oncotarget. - 2019. -Vol. 10, No 8. - P. 803-804.

162. Langbein T. Future of Theranostics: An Outlook on Precision Oncology in Nuclear Medicine. / T. Langbein, W.A. Weber, M.J. Eiber // Nucl. Med. - 2019. -Vol. 60, Suppl. 2. - P. 13-19.

163. Lang J. Molecular markers for breast cancer diagnosis, prognosis and targeted therapy / J. Lang, J. Wecsler, M. Press [et al.] // J. Surg. Oncol. - 2015. -Vol. 111, No 1. - P. 81-90.

164. Larimer B.M. Affinity maturation of an ERBB2-targeted SPECT imaging peptide by in vivo phage display / B.M. Larimer, W.D. Thomas, G.P. Smith [et al.] // Mol. Imaging Biol. - 2014. - Vol. 16. - P. 449-458.

165. Lepareur N. Rhenium-188 Labeled Radiopharmaceuticals: Current Clinical Applications in Oncology and Promising Perspectives. / N. Lepareur, F. Lacœuille, C. Bouvry [et al.] // Front Med. (Lausanne). - 2019. - Vol. 6. - P. 132.

166. Li J. Clinicopathological classification and traditional prognostic indicators of breast cancer / J. Li, Z. Chen, K. Su [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. -Vol. 8, No 7. - P. 8500-8505.

167. Li L. SPECT/CT Imaging of the Novel HER2-Targeted Peptide Probe 99mTc-HYNIC-H6F in Breast Cancer Mouse Models / L. Li, Y. Wu, Z. Wang [et al.] // J. Nucl. Med. - 2017. - Vol. 58. - P. 821-826.

168. Li Z. A new temperature-dependent strategy to modulate the epidermal growth factor receptor / Z. Li, D.R. Tyrpak, M. Park [et al.] // Biomaterials. - 2018. -Vol. 183. - P. 319-330.

169. Liao N. HER2-positive breast cancer, how far away from the cure?-on the current situation of anti-HER2 therapy in breast cancer treatment and survival of patients / N. Liao // Chin. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 5, No 3. - P. 41.

170. Libson S. A review of clinical aspects of breast cancer. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer / S. Libson, M. Lippman // Int. Rev. Psychiatry. - 2014. - Vol. 26, No 1. - P. 4-15.

171. Ljungberg M. SPECT/CT: an update on technological developments and clinical applications / M. Ljungberg, P.H. Pretorius // Br. J. Radiol. - 2018. - Vol. 91. -P. 20160402.

172. Lim T.H. Implications of the updated 2013 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations on human epidermal growth factor receptor 2 gene testing using immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization for breast cancer / T.H. Lim, A.S. Lim, A.A. Thike [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. -2016 - Vol. 140. - P. 140-147.

173. Lin L. American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists 2018 Focused Update of Breast Cancer HER2 FISH Testing Guidelines Results From a National Reference Laboratory / L. Lin, D. Sirohi, J.F. Coleman [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2019. - Vol. 152, No 4. - P. 479-485.

174. Lindbo S. Optimized Molecular Design of ADAPT-Based HER2-Imaging Probes Labeled with 111In and 68Ga / S. Lindbo, J. Garousi, B. Mitran [et al.] // Mol. Pharm. - 2018. - Vol. 15. - P. 2674-2683.

175. Lindbo S. Influence of Histidine-Containing Tags on the Biodistribution of ADAPT Scaffold Proteins / S. Lindbo, J. Garousi, M. Astrand [et al.] // Bioconjug Chem. - 2016. - Vol. 27. - P. 716-726.

176. Lipinski K.A. Cancer evolution and the limits of predictability in precision cancer medicine / K.A. Lipinski, L.J. Barber, M.N. Davies [et al.] // Trends Cancer. -2016. - Vol. 2, No 1. - P. 49-63.

177. Lipowska M. First evaluation of a 99mTc-tricarbonyl complex, 99mTc(CO)3(LAN), as a new renal radiopharmaceutical in humans / M. Lipowska, H. He, E. Malveaux [et al.] // J. Nucl. Med. - 2006. - Vol. 47, No 6. - P. 1032-1040.

178. Liu X. Protein-Engineered Biomaterials for Cancer Theranostics / X. Liu, C. Wang, Z. Liu // Adv. Healthc. Mater. - 2018. - Vol. 7, No 20. - P. e1800913.

179. Loi S. Tumor-infiltrating lymphocytes and prognosis: a pooled individual patient analysis of early-stage triple-negative breast cancers / S. Loi, D. Drubay, S. Adams [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2019. - Vol. 37, No 7. - P. 559-569.

180. Loibl S. HER2-positive breast cancer / S. Loibl, L. Gianni // Lancet. - 2017. - Vol. 389. - P. 2415-2429.

181. Lower E.E. HER-2/neu expression in primary and metastatic breast cancer / E.E. Lower, E. Glass, R. Blau [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - Vol. 113, No 2. - P. 301-306.

182. Lindbo S. Radionuclide Tumor Targeting Using ADAPT Scaffold Proteins: Aspects of Label Positioning and Residualizing Properties of the Label / S. Lindbo, J. Garousi, B. Mitran [et al.] // J. Nucl. Med. - 2018. - Vol. 59. - P. 93-99.

183. Lower E.E. Discordance of the estrogen receptor and HER-2/neu in breast cancer from primary lesion to first and second metastatic site / E.E. Lower, S. Khan, D. Kennedy [et al.] // Breast Cancer - Targets and Therapy. - 2017. - Vol. 9. - P. 515520.

184. Lymperopoulos G. Application of Theranostics in Oncology / G. Lymperopoulos, P. Lymperopoulos, V. Alikari [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. -2017. - Vol. 989. - P. 119-128.

185. Ma C.X. Neratinib efficacy and circulating tumor DNA detection ofHER2 mutations in HER nonamplified metastatic breast cancer / C.X. Ma, R. Bose, F. Gao // Clin. Cancer Res. - 2017. - Vol. 23. - P. 5687-5695.

186. Mahtani R. Advances in HER2-Positive Breast Cancer: Novel Therapies and Adverse Event Management / R. Mahtani, L. Hineman // J. Adv. Pract. Oncol. - 2019. -Vol. 10, No 2. - P. 136-153.

187. Marotta M. Palindromic amplification of the ERBB2 oncogene in primary HER2-positive breast tumors / M. Marotta, T. Onodera, J. Johnson [et al.] // Sci Rep. -2017. - Vol. 7. - P. 41921.

188. Martin M. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5- year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / M. Martin, F.A. Holmes, B. Ejlertsen [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18. - P. 1688-1700.

189. Martin H.L. Non-immunoglobulin scaffold proteins: Precision tools for studying protein-protein interactions in cancer / H.L. Martin, R. Bedford, S.J. Heseltine [et al.] // Biotechnol. - 2018. - Vol. 45. - P. 28-35.

190. Marshall D.A. Adherence to human epidermal growth factor receptor-2 testing and adjuvant trastuzumab treatment guidelines in Ontario / D.A. Marshall, I.L. Ferrusi, M. Trudeau [et al.] // J. Oncol. Pharm. Pract. - 2020. - Vol. 26, No 2. -P. 379-385.

191. Martelotto L. Breast cancer intra-tumor heterogeneity / L. Martelotto, C.K. Ng, S. Piscuoglio [et al.]// Breast Cancer Res. - 2014. - Vol. 16, No 2. - P. 210.

192. Massicano A.V.F. Targeting HER2 in Nuclear Medicine for Imaging and Therapy / A.V.F. Massicano, B.V. Marquez-Nostra, S.E. Lapi // Mol. Imaging. - 2018.

- Vol. 17. - P. 1536012117745386.

193. McGranahan N. Clonal heterogeneity and tumor evolution: past, present, and the future / N. McGranahan, C. Swanton // Cell. - 2017. - Vol. 168, No 4. -P. 613-628.

194. Meijer S.L. HER2 gene amplification in patients with breast cancer with equivocal IHC results / S.L. Meijer, J. Wesseling, V.T. Smit [et al.] // J. Clin. Pathol. -2011. - Vol. 64, No 12. - P. 1069-1072.

195. Mendler C.T. 89Zr-Labeled Versus 124I-Labeled aHER2 Fab with Optimized Plasma Half-Life for High-Contrast Tumor Imaging In Vivo / C.T. Mendler, T. Gehring, H.J. Wester [et al.] // J. Nucl. Med. - 2015. - Vol. 56. - P. 1112-1118.

196. Mironova K.E. Highly specific hybrid protein DARPin-mCherry for fluorescent visualization of cells overexpressing tumor marker HER2/neu / K.E. Mironova, O.N. Chernykh, A.V. Ryabova [et al.] // Biochemistry (Mosc). - 2014.

- Vol. 79, No 12. - P. 1391-1396.

197. Moasser M.M. Targeting the function of the HER2 oncogene in human cancer therapeutics / M.M. Moasser // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, No 46. - P. 65776592.

198. Mrozkowiak A. HER2 status in breast cancer determined by IHC and FISH: comparison of the results / A. Mrozkowiak, W.P. Olszewski, A. Piascik [et al.] // Pol. J. Pathol. - 2004. - Vol. 55, No 4. - P. 165-171.

199. Mueller C. Protein biomarkers for subtyping breast cancer and implications for future research / C. Mueller, A. Haymond, J.B. Davis [et al.] // Expert Rev. Proteomics. - 2018. - Vol. 15, No 2. - P. 131-152.

200. Muller K. Pathologic Features and Clinical Implications of Breast Cancer With HER2 Intratumoral Genetic Heterogeneity / K. Muller, J. Marotti, L. Tafe // Am. J. Clin. Pathol. - 2019. - Vol. 152, No 1. - P. 10.

201. Nagini S. Breast Cancer: Current Molecular Therapeutic Targets and New Players / S. Nagini // Anticancer Agents Med. Chem. - 2017. - Vol. 17. - P. 152-163.

202. Nakada T. Analysis of Neoadjuvant Chemotherapy for HER2-Positive Breast Cancer in Our Department / T. Nakada, Y. Hosono, T. Gan [et al.]. - 2018. -Vol. 45, No 10. - P. 1504-1506.

203. Nami B. HER2 in Breast Cancer Sternness: A Negative Feedback Loop towards Trastuzumab Resistance / B. Nami, Z. Wang // Cancers (Basel). - 2017. -Vol. 9, No 5. - P. 40.

204. Navalkissoor S. Theranostics and precision medicine special feature / S. Navalkissoor, G. Gnanasegaran, R. Baum // Br. J. Radiol. - 2018. - Vol. 91, No 1091. - P. 20189004.

205. Ng C.K. Intra-tumor genetic heterogeneity and alternative driver genetic alterations in breast cancers with heterogeneous HER2 gene amplification / C.K. Ng, L.G. Martelotto, A. Gauthier [et al.] // Genome Biol. - 2015. - Vol. 16. - P. 107.

206. Niikura N. Changes in tumor expression of HER2 and hormone receptors status after neoadjuvant chemotherapy in 21,755 patients from the Japanese breast cancer registry / N. Niikura, A. Tomotaki, H. Miyata [et al.] // Ann. Oncol. - 2016. -Vol. 27. - P. 480-487.

207. Niikura N. Loss of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression in metastatic sites of HER2- overexpressing primary breast tumors / N. Niikura, J. Liu, N. Hayashi [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 593-599.

208. Nilvebrant J. The albumin-binding domain as a scaffold for protein engineering / J. Nilvebrant, S. Hober // Comput Struct. Biotechnol. J. - 2013. - Vol. 6. -P. e201303009.

209. Nitta H. The assessment of HER2 status in breast cancer: the past, the present, and the future / H. Nitta, B.D. Kelly, C. Allred [et al.]// Pathol. Int. - 2016. -Vol. 66, No 6. - P. 313-324.

210. O'Donoghue J.A. Pharmacokinetics, Biodistribution, and Radiation Dosimetry for 89Zr-Trastuzumab in Patients with Esophagogastric Cancer / J.A. O'Donoghue, J.S. Lewis, N. Pandit-Taskar [et al.] // J. Nucl. Med. - 2018. -Vol. 59. - P. 161-166.

211. Ocana A. HER2 heterogeneity and resistance to anti-HER2 antibody-drug conjugates / A. Ocana // Breast Cancer Res. - 2020. - Vol. 22, No 1. - P. 15.

212. Odle T.G. Precision Medicine in Breast Cancer / T.G. Odle // Radiol. Technol. - 2017. - Vol. 88, No 4. - P. 401-421.

213. Oono Y. Human epidermal growth factor receptor 2, epidermal growth factor receptor, and mesenchymal epithelial transition factor-positive sites of gastric cancer using surgical samples / Y. Oono, T. Kuwata, K. Takashima [et al.] // Gastric Cancer. - 2019. - Vol. 22, No 2. - P. 335-343.

214. Orlova A. (186) Re-maSGS-Z (HER2:342), a potential Affibody conjugate for systemic therapy of HER2-expressing tumours / A. Orlova, T.A. Tran, T. Ekblad [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2010. - Vol. 37, No 2. - P. 260-269.

215. Orlova A. Synthetic affibody molecules: a novel class of affinity ligands for molecular imaging of HER2-expressing malignant tumors / A. Orlova, V. Tolmachev, R. Pehrson [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 2178-2186.

216. Orlova A. [99mTc(CO)3]+-(HE)3-ZIGF1R:4551, a new Affibody conjugate for visualization of insulin-like growth factor-1 receptor expression in malignant

tumours. / A. Orlova, C. Hofstrom, J. Strand [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging.

- 2013. - Vol. 40, No 3. - P. 439-449.

217. Ovacik M. Tutorial on Monoclonal Antibody Pharmacokinetics and Its Considerations in Early Development / M. Ovacik, K. Lin // Clin. Transl. Sci. - 2018. -Vol. 11, No 6. - P. 540-552.

218. Page D.B. Monosomy 17 in potentially curable HER2-amplifed breast cancer: prognostic and predictive impact / D.B. Page, H. Wen, E. Brogi [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2018. - Vol. 167. - P. 547-554.

219. Paluch-Shimon S. ESO - ESMO 3rd international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY3) // S. Paluch-Shimon, O. Pagani, A.H. Partridge [et al.] // Breast. - 2017. - Vol. 35. - P. 203-217.

220. Pandit-Taskar N.J Targeted Radioimmunotherapy and Theranostics with Alpha Emitters / N.J. Pandit-Taskar // Med. Imaging Radiat. Sci. - 2019. - Vol. 50, No 4 (Suppl. 1). - P. 41-44.

221. Pareek A. Bone metastases incidence and its correlation with hormonal and human epidermal growth factor receptor 2 neu receptors in breast cancer / A. Pareek, O.P. Singh, V. Yogi [et al.] // Cancer Res. Ther. - 2019. - Vol. 15, No 5. - P. 971-975.

222. Patil Okaly G.V. FISH and HER2/neu equivocal immunohistochemistry in breast carcinoma // G.V. Patil Okaly, D. Panwar, K.B. Lingappa [et al.] // Indian J. Cancer. - 2019. - Vol. 56, No 2. - P. 119-123.

223. Pauzi S.H. A comparison study of HER2 protein overexpression and its gene status in breast cancer / S.H. Pauzi, H.N. Saari, M.R. Roslan [et al.] // Malays. J. Pathol.

- 2019. - Vol. 41, No 2. - P. 133-138.

224. Payandeh M. Is There any Concordance between of IHC with FISH in HER2-Positive Breast Cancer Patients? / M. Sadeghi, E. Sadeghi, A. Janbakhsh // Int. J. Hematol. Oncol. Stem. Cell Res. - 2017. - Vol. 11, No 1. - P. 43-48.

225. Pearce L. Breast cancer / L. Pearce // Nurs. Stand. - 2016. - Vol. 30, No 51.

- P. 15.

226. Pekar G. Equivocal (HER2 IHC 2+) breast carcinomas: gene-protein assay testing reveals association between genetic heterogeneity, individual cell amplification status and potential treatment benefits / G. Pekar, I. Kasselaki, A. Pekar-Lukacs [et al.] // Histopathology. - 2019. - Vol. 74, No 2. - P. 300-310.

227. Pegram M. Biological rationale for HER2/neu (c-erbB2) as a target for monoclonal antibody therapy / M. Pegram, D. Slamon // Semin. Oncol. - 2000. -Vol. 27, No 5 (Suppl 9). - P. 13-19.

228. Penault-Llorca F. Ki67 assessment in breast cancer: an update / F. Penault-Llorca, N. Radosevic-Robin // Pathology. - 2017. - Vol. 49, No 2. - P. 166-171.

229. Perez E.A. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831 / E.A. Perez, E.H. Romond, V.J. Suman [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, No 33. - P. 3744-3752.

230. Pernas S. HER2-positive breast cancer: new therapeutic frontiers and overcoming resistance / S. Pernas, S.M. Tolaney // Ther. Adv. Med. Oncol. - 2019. -Vol. 11. - P. 1758835919833519.

231. Piccart-Gebhart M. Adjuvant lapatinib and trastuzumab for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: results from the randomized phase III adjuvant lapatinib and/or trastuzumab treatment optimization trial / M. Piccart-Gebhart, E. Holmes, J. Baselga [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 34, No 10. -P. 1034-1042.

232. Piccart-Gebhart M.J. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer / M.J. Piccart-Gebhart, M. Procter, B. Leyland-Jones [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1659-1672.

233. Pierga J.Y. Circulating tumour cells and pathological complete response: independent prognostic factors in inflammatory breast cancer in a pooled analysis of two multicentre phase II trials (BEVERLY-1 and -2) of neoadjuvant chemotherapy combined with bevacizumab / J.Y. Pierga, F.C. Bidard, A. Autret [et al.] // Ann. Oncol. - 2017. - Vol. 28. - P. 103-109.

234. Piramoon M. The Past, Current Studies and Future of Organometallic 99mTc(CO)3 Labeled Peptides and Proteins / M. Piramoon, S.J. Hosseinimehr // Curr. Pharm. Des. - 2016. - Vol. 22, No 31. - P. 4854-4867.

235. Pivot X. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial / X. Pivot, G. Romieu, M. Debled [et al.] // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14, No 8. - P. 741-748.

236. Pluckthun A. Designed ankyrin repeat proteins (DARPins): binding proteins for research, diagnostics, and therapy / A. Pluckthun // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2015. - Vol. 55. - P. 489-511.

237. Prendeville S. Reflex repeat HER2 testing of grade 3 breast carcinoma at excision using immunohistochemistry and in situ analysis: Frequency of HER2 discordance and utility of core needle biopsy parameters to refine case selection / S. Prendeville, L. Feeley, M.W. Bennett // Am. J. Clin. Pathol. - 2016. - Vol. 145. -P. 75-80.

238. Proshkina G. DARPin_9-29-Targeted Mini Gold Nanorods Specifically Eliminate HER2-Overexpressing Cancer Cells / G. Proshkina, S. Deyev, A. Ryabova [et al.] // ACS Appl Mater. Interfaces. - 2019. - Vol. 11, No 38. - P. 34645-34651.

239. Press M.F. Alteration of topoisomerase II-alpha gene in human breast cancer: association with responsiveness to anthracycline-based chemotherapy / M.F. Press, G. Sauter, M. Buyse [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011 - Vol. 29. - P. 859867.

240. Press M.F. HER2 Gene Amplification Testing by Fluorescent In Situ Hybridization (FISH): Comparison of the ASCO-College of American Pathologists Guidelines With FISH Scores Used for Enrollment in Breast Cancer International Research Group Clinical Trials / M.F. Press, G. Sauter, M. Buyse [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 34, No 29. - P. 3518-3528.

241. Press M.F. Assessing the new American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guidelines for HER2 testing by fluorescence in situ hybridization: Experience of an academic consultation practice /

M.F. Press, I. Villalobos, A. Santiago // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2016. - Vol. 140. -P. 1250-1258.

242. Poot A.J. Fully Automated 89Zr Labeling and Purification of Antibodies / A.J. Poot, K.W.A. Adamzek, A.D. Windhorst [et al.] // J. Nucl. Med. - 2019. - Vol. 60. - P. 691-695.

243. Rugo H.S. Effect of a Proposed Trastuzumab Biosimilar Compared With Trastuzumab on Overall Response Rate in Patients With ERBB2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial / H.S. Rugo, A. Barve, C.F. Waller [et al.] // JAMA. - 2017. - Vol. 317. - P. 37-47.

244. Raica M. Hormone Receptors and HER2 Expression in Primary BreastCarcinoma and Corresponding Lymph Node Metastasis: Do we Need Both? / M. Raica, A.M. Cimpean, R.A. Ceasu // Anticancer Research. - 2014. - Vol. 34. -P. 1435-1440.

245. Rahmim A. PET versus SPECT: strengths, limitations and challenges / A. Rahmim, H. Zaidi // Nucl. Med. Commun. - 2008. - Vol. 29. - P. 193-207.

246. Rakha E.A. Molecular classification of breast cancer: what the pathologist needs to know / E.A. Rakha, A.R. Green // Pathology. - 2017. - Vol. 49, No 2. -P. 111-119.

247. Rakha E. Breast cancer prognostic classification in the molecular era: the role of histological grade / E. Rakha, J. Reis-Filho, F. Baehner [et al.] // Breast Cancer Res. - 2010. - Vol. 12, No 4. - P. 207.

248. Sivelle C. Fab is the most efficient format to express functional antibodies by yeast surface display / C. Sivelle, R. Sierocki, K. Ferreira-Pinto [et al.] // MAbs. -2018. - Vol. 10, No 5. - P. 720-729.

249. Schrijver W.A. Influence of decalcification procedures on immunohistochemistry and molecular pathology in breast cancer / W.A. Schrijver, P. van der Groep, L.D. Hoefnagel // Mod. Pathol. - 2016. - Vol. 29, No 12. - P. 14601470.

250. Steen E.J.L. Pretargeting in nuclear imaging and radionuclide therapy: Improving efficacy of theranostics and nanomedicines / E.J.L. Steen, P.E. Edem, K. N0rregaard [et al.] // Biomaterials. - 2018. - Vol. 179. - P. 209-245.

251. Sabahnoo H. New small 99mTc-labeled peptides for HER2 receptor imaging / H. Sabahnoo, Z. Noaparast, S.M. Abedi [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2017. -Vol. 127. - P. 1012-1024.

252. Skerra A. Alternative non-antibody scaffolds for molecular recognition / A. Skerra // Curr. Opin. Biotechnol. - 2007. - Vol. 18. - P. 295-304.

253. Shachar S.S. Biopsy of breast cancer metastases: patient characteristics and survival / S.S. Shachar, T. Mashiach, G. Fried [et al.] // BMC Cancer. - 2017. - Vol. 17. - P. 7.

254. Stahl S. Affibody Molecules in Biotechnological and Medical Applications / S. Stahl, T. Graslund, A. Karlstrom [et al.] // Trends Biotechnol. - 2017. - Vol. 35. -P. 691-712.

255. Schrijver W.A.M. Receptor Conversion in Distant Breast Cancer Metastases: A Systematic Review and Meta-analysis / W.A.M. Schrijver, K.P. Suijkerbuijk, C.H. van Gils [et al.] // JNCI J. Natl. Cancer Inst. - 2018. - Vol. 110, No 6. - P. 568-580.

256. Sachdev J.C. Update on Precision Medicine in Breast Cancer / J.C. Sachdev, A.C. Sandoval, M. Jahanzeb // Cancer Treat. Res. - 2019. - Vol. 178. - P. 45-80.

257. Sandberg D. Intra-image referencing for simplified assessment of HER2-expression in breast cancer metastases using the Affibody molecule ABY-025 with PET and SPECT / D. Sandberg, V. Tolmachev, I. Velikyan [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2017. - Vol. 44. - P. 1337-1346.

258. Sandstrom M. Biodistribution and Radiation Dosimetry of the Anti-HER2 Affibody Molecule 68Ga- ABY-025 in Breast Cancer Patients / M. Sandstrom, K. Lindskog, I. Velikyan [et al.] // J. Nucl. Med. - 2016. - Vol. 57. - P. 867-871.

259. Schwill M. Systemic analysis of tyrosine kinase signaling reveals a common adaptive response program in a HER2-positive breast cancer / M. Schwill,

R. Tamaskovic, A.S. Gajadhar [et al.] // Sci Signal. - 2019. - Vol. 12, No 565. -P. eaau2875.

260. Seol H. Intratumoral heterogeneity of HER2 gene amplification in breast cancer: its clinicopathological significance / H. Seol, H.J. Lee, Y. Choi [et al.] // Mod. Pathol. - 2012. - Vol. 25, No 7. - P. 938-948.

261. Shah M.V. Change in pattern of HER2 fluorescent in situ hybridization (FISH) results in breast cancers submitted for FISH testing: Experience of a reference laboratory using US Food and Drug Administration criteria and American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists guidelines / M.V. Shah, A.E. Wiktor, R.G. Meyer [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 34. - P. 3502-3510.

262. Shi Z. Discovery of Novel Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 Inhibitors by Structure-based Virtual Screening / Z. Shi, T. Yu, R. Sun [et al.] // Pharmacogn Mag. - 2016. - Vol. 12, No 46. - P. 139-144.

263. Shilova O.N. DARPins: Promising Scaffolds for Theranostics / O.N. Shilova, S.M. Deyev // Acta Naturae. - 2019. - Vol. 11, No 4. - P. 42-53.

264. Shipunova V.O. Versatile Platform for Nanoparticle Surface Bioengineering Based on SiO2-Binding Peptide and Proteinaceous Barnase Barstar Interface / V.O. Shipunova, I.V. Zelepukin, O.A. Stremovskiy [et al.] // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2018. - Vol. 10, No 20. - P. 17437-17447.

265. Slamon D.J. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogenes / D.J. Slamon, G.M. Clark, S.G. Wong [et al.] // Science. - 1987. - Vol. 235. - P. 177-182.

266. Slamon D. Breast Cancer International Research Group. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer // D. Slamon, W. Eiermann, N. Robert [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365, No 14. - P. 1273-1283.

267. Sokolova E.A. The Effect of the Targeted Recombinant Toxin DARPin-PE40 on the Dynamics of HER2-Positive Tumor Growth / E.A. Sokolova, G.M. Proshkina, O.M. Kutova [et al.] // Acta Naturae. - 2017. - Vol. 9, No 3. - P. 103107.

268. Solomon J.P. Her2/neu status determination in breast cancer: A single institutional experience using a dual-testing approach with immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization / J.P. Solomon, M. Dell'Aquila, O. Fadare [et al.]// Am. J. Clin. Pathol. - 2017. - Vol. 147. - P. 432-437.

269. Solomon V.R. 99mTc(CO)3+ labeled domain I/II-specific anti-EGFR (scFv)2 antibody fragment for imaging EGFR expression / V.R. Solomon, C. Gonzalez, E. Alizadeh [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 157, No 5. - P. 437-446.

270. Sorensen J. First-in-Human Molecular Imaging of HER2 Expression in Breast Cancer Metastases Using the 111In-ABY-025 Affibody Molecule / J. Sorensen, D. Sandberg, M. Sandstrom [et al.] // J. Nucl. Med. - 2014. - Vol. 55. - P. 730-735.

271. Sorensen J. Measuring HER2-Receptor Expression In Metastatic Breast Cancer Using [68Ga] ABY - 025 Affibody PET/CT / J. Sorensen, I. Velikyan, D. Sandberg [et al.] // Theranostics. - 2016. - Vol. 6. - P. 262-271.

272. Spielmann M. Safety analysis from PACS 04—A phase III trial comparing 6 cycles of FEC100 with 6 cycles of ET75 for node-positive early breast cancer patients, followed by sequential trastuzumab in HER2+ patients: Preliminary results / M. Spielmann, H. Roché, T. Delozier [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, No 18 (Suppl). - P. 632-632.

273. Sparano J.A. Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in breast cancer / J.A. Sparano, R.J. Gray, D.F. Makower [et al.] // N. Engl. J. Med. -2018. - Vol. 379, No 2. - P. 111-121.

274. Strand J. Site-Specific Radioiodination of HER2-Targeting Affibody Molecules using 4- Iodophenethylmaleimide Decreases Renal Uptake of Radioactivity / J. Strand, P. Nordeman, H. Honarvar [et al.] // Chemistry Open. - 2015. - Vol. 4. -P. 174-182.

275. Steiner D. Efficient Selection of DARPins with Sub-nanomolar Affinities using SRP Phage Display / D. Steiner, P. Forrer, A. Plückthun // J. Mol. Biol. - 2008. -Vol. 382, No 5. - P. 1211-1227.

276. Stewart R.L. HER2 immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization discordances in invasive breast carcinoma with micropapillary features / R.L. Stewart, J.E. Caron, E.H. Gulbahce [et al.] // Mod. Pathol. - 2017. - Vol. 30, No 11. - P. 1561-1566.

277. Stumpp M.T. DARPins: a true alternative to antibodies / M.T. Stump, P. Amstutz // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. - 2007. - Vol. 10, No 2. - P. 153-159.

278. Stumpp M.T. Beyond Antibodies: The DARPin(®) Drug Platform / M.T. Stumpp, K.M. Dawson, H.K. Binz // BioDrugs. - 2020. - Vol. 34, No 4. - P. 423433.

279. Synowiecki M.A. Production of novel diagnostic radionuclides in small medical cyclotrons / M.A. Synowiecki, L.R. Perk, J.F.W. Nijsen // EJNMMI Radiopharm. Chem. - 2018. - Vol. 3, No 1. - P. 3.

280. Tolmachev V. Tumor targeting using affibody molecules: interplay of affinity, target expression level, and binding site composition / V. Tolmachev, T.A. Tran, D. Rosik [et al.] // J. Nucl. Med. - 2012. - Vol. 53. - P. 953-960.

281. Tolmachev V. Molecular design of radiocopper-labelled Affibody molecules / V. Tolmachev, T.J. Gronroos, C.B. Yim [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8. - P. 6542.

282. Tozbikian G.H. HER2 equivocal breast cancer that is positive by alternative probe HER2 FISH are classified as HER2 negative by Oncotype DX / G.H. Tozbikian, D.L. Zynger // Breast J. - 2018. - Vol. 24, No 4. - P. 535-540.

283. Tsai Y.F. HER2 immunohistochemical scores provide prognostic information for patients with HER2-type invasive breast cancer / Y.F. Tsai, L.M. Tseng, P.J. Lien [et al.] // Histopathology. - 2019. - Vol. 74, No 4. - P. 578-586.

284. Turashvili G. Tumor heterogeneity in breast cancer / G. Turashvili, E. Brogi // Front Med. - 2017. - Vol. 4. - P. 227.

285. Turner J.H. An introduction to the clinical practice of theranostics in oncology / J.H. Turner // Br. J. Radiol. - 2018. - Vol. 91, No 1091. - P. 20180440.

286. Turner N.H. HER2 discordance between primary and metastatic breast cancer: Assessing the clinical impact / N.H. Turner, A. Di Leo // Cancer Treat Rev. -2013. - Vol. 39, No 8. - P. 947-957.

287. Ulaner G.A. Detection of HER2-Positive Metastases in Patients with HER2-

on

Negative Primary Breast Cancer Using Zr-Trastuzumab PET/CT / G.A. Ulaner, D.M. Hyman, D.S. Ross [et al.] // J. Nucl. Med. - 2016. - Vol. 57. - P. 1523-1528.

288. Ulaner G.A. 89Zr - Trastuzumab PET/CT for Detection of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2- Positive Metastases in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2- Negative Primary Breast Cancer / G.A. Ulaner, D.M. Hyman, S.K. Lyashchenko [et al.] // Clin. Nucl. Med. - 2017. - Vol. 42. - P. 912917.

289. Ulaner G.A. First-in- Human Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Targeted Imaging Using 89Zr- Pertuzumab PET/CT: Dosimetry and Clinical Application in Patients with Breast Cancer / G.A. Ulaner, S.K. Lyashchenko, C. Riedl [et al.] // J. Nucl. Med. - 2018. - Vol. 59. - P. 900-906.

290. Urruticoechea A. Randomized Phase III Trial of Trastuzumab Plus Capecitabine With or Without Pertuzumab in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Who Experienced Disease Progression During or Afer Trastuzumab-Based Terapy / A. Urruticoechea, M. Rizwanullah, S. Im [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 35. - P. 3030-3038.

291. Van Loevezijn A.A. Internal Mammary Chain Sentinel Nodes in Early-Stage Breast Cancer Patients: Toward Selective Removal / A.A. van Loevezijn, S.A.L. Bartels, F.H. van Duijnhoven [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2019. - Vol. 26, No 4. - P. 945-953.

292. Van Poznak C. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Systemic Therapy for Women With Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline / C. Van Poznak, M.R. Somerfield, R.C. Bast [et al.] // J. Clin. Oncol. 2015. - Vol. 33. - P. 2695-2704.

293. Von Minckwitz G. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer / G. von Minckwitz, M. Procter, E. de Azambuja [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2017. - Vol. 377, No 2. - P. 122-131.

294. Von Minckwitz G. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer / G. von Minckwitz, C.S. Huang, M.S. Mano [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2019. - Vol. 380, No 7. - P. 617-628.

295. Von Minckwitz G. Efficacy and safety of ABP 980 compared with reference trastuzumab in women with HER2-positive early breast cancer (LILAC study): a randomised, double-blind, phase 3 trial / G. von Minckwitz, M. Colleoni, H.C. Kolberg [et al.] // Lancet Oncol. - 2018. - Vol. 19. - P. 987-998.

296. Von Witting E. Selection of the optimal macrocyclic chelators for labeling with 111In and 68Ga improves contrast of HER2 imaging using engineered scaffold protein ADAPT6 / E. von Witting, J. Garousi, S. Lindbo [et al.] // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2019. - Vol. 140. - P. 109-120.

297. Vorobyeva A. Optimal composition and position of histidine-containing tags improves biodistribution of 99mTc-labeled DARPin G3 / A. Vorobyeva, A. Schulga, E. Konovalova [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9. - P. 9405.

298. Vorobyeva A. Indirect Radioiodination of DARPin G3 Using N-succinimidyl-Para-Iodobenzoate Improves the Contrast of HER2 Molecular Imaging / A. Vorobyeva, A. Schulga, S.S. Rinne [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, No 12. - P. 3047.

299. Vorobyeva A. Comparative Evaluation of Radioiodine and Technetium-Labeled DARPin 9_29 for Radionuclide Molecular Imaging of HER2 Expression in Malignant Tumors / A. Vorobyeva, O. Bragina, M. Altai [et al.] // Contrast Media Mol. Imaging. - 2018. - Vol. 2018. - P. 6930425.

300. Vorobyeva A. Indirect Radioiodination of DARPin G3 Using N-succinimidyl-Para-Iodobenzoate Improves the Contrast of HER2 Molecular Imaging / A. Vorobyeva, A. Schulga, S.S. Rinne [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20. -P. E3047.

301. Vugts D.J. Comparison of the octadentate bifunctional chelator DFO*-pPhe-NCS and the clinically used hexadentate bifunctional chelator DFO-pPhe-NCS for 89Zr-immuno-PET / D.J. Vugts, C. Klaver, C. Sewing [et al.] // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2017. - Vol. 44. - P. 286-295.

302. Waks A.G. Breast Cancer Treatment: A Review / A.G. Waks, E.P. Winer // JAMA. - 2019. - Vol. 321, No 3. - P. 288-300.

303. Wallberg H. Molecular design and optimization of 99mTc-labeled recombinant affibody molecules improves their biodistribution and imaging properties / H. Wallberg, A. Orlova, M. Altai [et al.] // J. Nucl. Med. - 2011. - Vol. 52. - P. 461469.

304. Wallberg H. Slow internalization of anti-HER2 synthetic affibody monomer 111In-DOTA-ZHER2:342-pep2: implications for development of labeled tracers / H. Wallberg, A. Orlova // Cancer Biother. Radiopharm. - 2008. - Vol. 23. - P. 435442.

305. Wein L. Clinical validity and utility of tumor infiltrating lymphocytes in routine clinical practice for breast cancer patients: current and future directions / L. Wein, P. Savas, S.J. Luen [et al.] // Front. Oncol. - 2017. - Vol. 7. - P. 156.

306. Wesola M. A Comparison of IHC and FISH Cytogenetic Methods in the Evaluation of HER2 Status in Breast Cancer / M. Wesola, M. Jelen // Adv. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 24, No 5. - P. 899-903.

307. Wiesing U. Theranostics: is it really a revolution? Evaluating a new term in medicine / U. Wiesing // Med. Health Care Philos. - 2019. - Vol. 22, No 4. - P. 593597.

308. Wolff A.C. HER2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update Summary / A.C. Wolff, M.E.H. Hammond, K.H. Allison [et al.] // J. Oncol. Pract. - 2018. - Vol. 4, No 7. - P. 437-441.

309. Wolff A.C. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American

Pathologists clinical practice guideline update / A.C. Wolff, M.E. Hammond, D.G. Hicks [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, No 31. - P. 3997-4013.

310. Woo S.K. Development of 64Cu-NOTA- Trastuzumab for HER2 Targeting: A Radiopharmaceutical with Improved Pharmacokinetics for Human Studies / S.K. Woo, S.J. Jang, M.J. Seo [et al.] // J. Nucl. Med. - 2019. - Vol. 60. - P. 26-33.

311. Wormann B. Breast cancer: basics, screening, diagnostics and treatment / B. Wormann // Med. Monatsschr. Pharm. - 2017. - Vol. 40, No 2. - P. 55-64.

312. Wu X. Generation of orthogonal Fab-based trispecific antibody formats / X. Wu, R. Yuan, M. Bacica [et al.] // Demarest. Protein Eng. - 2018. - Vol. 31(7-8). -P. 249-256.

313. Yeung C. Estrogen, progesterone, and HER2/neu receptor discordance between primary and metastatic breast tumours-a review / C. Yeung, J. Hilton, M. Clemons // Cancer Metastasis Rev. - 2016. - Vol. 35, No 3. - P. 427-437.

314. Yue X. Liposomal Nanotechnology for Cancer Theranostics / X. Yue, Z. Dai // Curr. Med. Chem. - 2018. - Vol. 25, No 12. - P. 1397-1408.

315. Zardavas D. Clinical management of breast cancer heterogeneity / D. Zardavas, A. Irrthum, C. Swanton [et al.] // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 12, No 7. - P. 381-394.

316. Zanzonico P. Principles of nuclear medicine imaging: planar, SPECT, PET, multi- modality, and autoradiography systems / P. Zanzonico // Radiat. Res. - 2012. -Vol. 177. - P. 349-364.

317. Zare S.Y. Breast cancers with a HER2/CEP17 ratio of 2.0 or greater and an average HER2 copy number of less than 4.0 per cell: frequency, immunohistochemical correlation, and clinicopathological features / S.Y. Zare, L. Lin, A.G. Alghamdi [et al.] // Hum. Pathol. - 2019. - Vol. 83. - P. 7-13.

318. Zhang M. Arctigenin induced gallbladder cancer senescence through modulating epidermal growth factor receptor pathway // M. Zhang, S. Cai, B. Zuo [et al.] // Tumour. Biol. - 2017. - Vol. 39, No 5. - P. 1010428317698359.

319. Zhang Z. Genomic Pathology and Biomarkers in Breast Cancer / Z. Zhang, P. Tang // Crit. Rev. Oncog. - 2017. - Vol. 22, No 5-6. - P. 411-426.

320. Zhou W. Human epidermal growth factor receptor 2, epidermal growth factor receptor, and c-MET overexpression and survival in biliary tract cancer: A metaanalysis / W. Zhou, C. Jiang, N. Zhan [et al.] // Cancer Res. Ther. - 2018. - Vol. 14 (Suppl.). - P. 28-35.

321. Zhou Z. Fluorine-18 Labeling of the HER2 - Targeting Single-Domain Antibody 2Rs15d Using a Residualizing Label and Preclinical Evaluation / Z. Zhou, G. Vaidyanathan, D. McDougald [et al.] // Mol. Imaging Biol. - 2017. - Vol. 19. -P. 867-877.

322. Zhou Z. Labeling Single Domain Antibody Fragments with Fluorine-18 Using 2,3,5,6-Tetrafluorophenyl 6-[18F] Fluoronicotinate Resulting in High Tumor-to-Kidney Ratios / Z. Zhou, D. McDougald, N. Devoogdt [et al.] // Mol. Pharm. - 2019. -Vol. 16. - P. 214-226.