Радикальная химия артемизинина: теоретический анализ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Солодова, Светлана Леонидовна

• Солодова, Светлана Леонидовна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Солодова, Светлана Леонидовна

Введение.

Актуальность работы.

Цель работы.

Научная новизна.

Практическая и теоретическая значимость.б

Объем и структура работы.

Апробация работы.

Публикации.

ГЛАВА 1. Литературный обзор.

1.1 Малярия.

1.2 Артемизинин.

1.2.1 Химическое строение.

1.2.2 Представление о механизме действия артемизинина.

Окислительный стресс.

Гем и алкилирование модели гема.

1.2.3 Физико-химические свойства артемизинина.

Реакции восстановления артемизинина.

Квантово-химическое моделирование механизма действия артемизинина.

ГЛАВА 2. Методы расчета энтальпий, энергии активаций и констант скорости реакций радикалов артемизинина.

2.1 Главные уравнения метода пересекающихся парабол.

2.2 Реакции внутримолекулярного переноса водорода в алкоксильных и пероксильных радикалах артемизинина.

2.3 Энтальпия реаций дециклизации радикалов.

2.4 Реакции алкильных, алкоксильных и пероксильных радикалов артемиинина с субстратами.

2.5 Расчет А>н в гидропероксидах.

ГЛАВА 3. Реакции алкоксильных радикалов артемизинина.

3.1 Интрамолекулярный перенос атома водорода в алкоксильных радикалах.

3.2 Дециклизация алкоксильных радикалов артемизинина.

3.3 Реакции алкоксильных радикалов артемизинина с субстратами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Радикальная химия артемизинина: теоретический анализ»

Актуальность работы:

Малярия - опасное (часто со смертельным исходом) заболевание, вызываемое одноклеточными организмами рода Plasmodium falciparum. Сложность борьбы с малярийным плазмодием усугубляется тем, что возбудитель постепенно приобретает устойчивость к широко используемым медикаментам. В настоящее время около двух миллиардов человек находятся в зоне риска заражения малярией, распространение этой болезни продолжает расти. Артемизинин является в настоящее время одним из наиболее эффективных и перспективных лекарств против .малярии.

Артемизинин был выделен в 1971 году из растения Qinghao, разновидности полыни Artemisia annua. Его настои китайские знахари тысячелетиями использовали для лечения малярийной лихорадки. Химическая структура его была установлена в 1980-е годы. Артемизинин представляет собой трехциклический сесквитерпен с пероксидным мостиком (—С—О—О-С—который является уникальным среди антималярийных лекарств. В настоящие дни этот препарат считается наиболее эффективным и-быстродействующим противомалярийным лекарством.

Механизм действия артемизинина во многом не ясен и в течение последних 15 лет является предметом интенсивного исследования и обсуждения. Экспериментально доказано, что его лечебное действие обусловлено образованием свободных радикалов по реакции восстановления пероксидной группы артемизинина хелатами двух- и трехвалентного железа. Образовавшиеся в результате такой реакции радикалы реагируют с ферментами паразита, приводя к их дезактивации и гибели паразита. Однако, о многое в механизме действия артемизинина до сих пор остается неясным. Предложенные в литературе механизмы являются гипотетическими и не имеют количественных оценок и подтверждений.

Представленная работа посвящена теоретическому исследованию радикального механизма действия артемизинина. В ее основу положен количественный кинетический подход с расчетом АН, Е и к элементарных реакций. Инструментом расчета послужила модель пересекающихся парабол, опирающаяся на большой экспериментальный материал по модельным радикальным реакциям. Цель работы:

1. Расчет энтальпий, энергий активации и констант скорости всех возможных мономолекулярных и бимолекулярных реакций радикалов, образующихся из артемизинина.

2. Детальный теоретический анализ конкуренции этих реакций. Выбор магистральных каналов превращения радикалов артемизинина.

3. Создание полной теоретически обоснованной кинетической схемы превращения радикалов артемизинина, учитывающей как конкуренцию моно- и бимолекулярных реакций, так и окисление образующихся из артемизинина радикалов и реакции радикалов, образующихся из гидропероксидных групп.

Научная новизна:

В диссертационной работе впервые предложен теоретический подход для количественного анализа радикальных превращений артемизинина с помощью метода пересекающихся парабол. Этим методом вычислены энергии активации и константы скорости всех возможных превращений возникающих из артемизинина алкоксильных, алкильных и пероксильных радикалов, а также радикалов, образующихся из гидропероксидов артемизинина.

Впервые показано, что внутримолекулярные превращения алкоксильных и пероксильных радикалов артемизинина преобладают над бимолекулярными. Это приводит к тому, что в аэробных условиях артемизинин окисляется по быстрой цепной внутримолекулярной реакции.

В' результате цепной реакции окисления артемизинин превращается в полифункциональный инициатор. Это означает, что гибель- малярийного паразита происходит не только за счет реакций алкоксильных радикалов, образующихся при восстановлении пероксидного мостика хелатами железа, как предполагалось ранее, а, главным образом, за счет генерирования большого количества активных свободных радикалов (RCV, НО* и Н02*), образующихся в результате окислительной деструкции его гидропероксидных групп.

В результате большой вычислительной работы, включающей расчет кинетических характеристик для 245 радикальных реакций, впервые создана полная количественная кинетическая схема радикальных превращений артемизинина.

Практическая и теоретическая значимость:

Получены, новые оригинальные кинетические данные, которые существенно расширяют современные знания- о механизме действия артемизинина как эффективного лекарственного- препарата. Результаты диссертационной работы имеют фундаментальное значение и представляют интерес для исследователей, работающих в области применения и синтеза аналогов артемизинина и его модификации. Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 7 рисунков, 28 схем и 26 таблиц. Диссертация состоит из введения, 6 глав; выводов и списка литературы из 125 наименований.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Солодова, Светлана Леонидовна

выводы

1. Впервые проведен кинетический расчет энергий активации и констант скорости реакций радикалов, образующихся из артемизинина. Он показал, что артемизинин являет собой уникальный пример салюразмноэ/сающегося инициатора, с чем и связана его высокая лечебная активность.

2. Впервые с помощью метода пересекающихся парабол проанализирован теоретически вопрос о реакциях пероксильных радикалов артемизинина. Показано, что эти радикалы вступают преимущественно во внутримолекулярные реакции с переносом атома водорода. Это приводит к окислению артемизинина и превращает его в полиатомный гидропероксид. В результате артемизинин превращается из монофункционального в полифункционалъный инициатор с несколькими гидропероксидными группами.

3. Показано, что распад гидропероксидных групп артемизинина инициирует каскад внутримолекулярных окислительных реакций, в которых генерируются радикалы R*, RO", НО", НОг" и RO2*. Установлены главные последовательности превращения этих радикалов. Показано, что в результате окислительной деструкции артемизинина из него, в конечном счете, образуются радикалы R02*, НО" и Н02", в среднем 4.5 радикала из одной молекулы артемизинина.

4. Проанализирован вопрос о конкуренции бимолекулярных и внутримолекулярных реакций алкоксильных радикалов, образующихся из артемизинина при восстановлении пероксидного мостика хелатами двухвалентного железа. Установлено, что в результате быстрых внутримолекулярных превращений О-центрированных радикалов (реакции переноса атома водорода и реакции дециклизации) образуются радикалы артемизинина со свободной валентностью на углероде. Последние вступают преимущественно в реакцию с кислородом, превращаясь в пероксильные радикалы.

5. Проанализированы внутримолекулярные и межмолекулярные реакции углеродцентрированных радикалов артемизинина. Показано, что эти радикалы быстрее всего реагируют с кислородом, превращаясь в пероксильные радикалы.

6. В результате проделанной работы, включающей расчет энтальпий, энергий активации и констант скорости 245 радикальных реакций, впервые создана полная кинетическая схема превращения радикалов, образующихся из артемизинина.

6.5 Заключение

Кинетическую схему превращений радикалов артемизинина можно представить в следующем сокращенном виде:

Артемизинин -(3)

RO* —> R* —> ROO*

ROO" -> R'(OOH) . R(OOH)niOO* R(OOH)n,OOe R(=0)(00H)ni + НО" R(00H)n!(0H)00" R(=0)(00H)ni + H02' R(OOH)niOO* + R'SH R(OOH)n + R'S' R(OOH)n + Fe(II) ^ R(OOH)n1Oe + Fe(III) + OH" R(OOH)n,Oe + R'SH R(OOH)niOH + R'S* и т. д.

Анализ кинетических схем распада полиатомных гидропероксидов артемизинина (см. приведенные выше схемы) приводит к следующим

Во-первых, общее число образующихся из него свободных радикалов близко, как показал расчет, к 3.5. Так как образование гидропероксида сопровождалось генерированием одного радикала в виде RS*, то общее число радикалов, образующихся в расчете на одну молекулу артемизинина, составляет 4.5.

Во-вторых, из артемизинина в результате его окислительных превращений образуются не только R02*, как это предполагалось в [56, 119], но и радикалы НО" и Н02\ Очень активный гидроксильный радикал образуется в результате распада алкоксильного радикала, у которого по соседству находится гидропероксидная группа:

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Солодова, Светлана Леонидовна, 2009 год

1.malariasite.com/malaria/What1.Malaria.htm.

2. Покровский В.И. Малая медицинская энциклопедия. — Т. 3. —М: Изд-во:

3. Советская Энциклопедия, 1992. С. — 608.: ил.

4. Бородулин В.И. Медицинский энциклопедический словарь. М: Изд-во: Оникс 21 век, 2002. - С. 699.: ил.

5. Перовский Б.В. Краткая медицинская энциклопедия. Т.2. — М: Изд-во: Советская Энциклопедия, 1989. — С. — 608.: ил.

6. Kumar A., Katiyar S. В., Agarwal A., Chauhan P. М. S. Perspective in Antimalarial Chemotherapy// Curr. Med. Chem- 10. 2003. - P. 11371150.

7. Klauman D. L. Qinghaosu (Artemisinin) An Antimalarial Drug from China// Science. -228. - 1985. - P. 1049-1055.

8. Bulter A. R., Wu Y. L. Artemisinin (Qinghaosu) A New Type of Antimalarial Drug// Chem. Soc Rev. - 21. -1992. - P. 85-90.

9. Liang X. Т., Yu D. Q., Wu W. L., Deng H. C. The structure of yingzhaosu A// Huaxue Xuebao (Acta Chimica Sinica). -37. -1979. P. 215-230.

10. Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai 14th Pharmaceutical Plant. Studies on the active principles of Shian-Ho-Tsao 1. The isolation, structure and synthesis of Agrimol C// Huaxue Xuebao. 33. -1975. - P. 23-33.

11. Chen C. L., Zhu D. Y., Wang H. C. Huang B. S., Qin G.W. The structures of Agrimol A, B, and D// Huaxue Xuebao. 36. -1978. - P. 35-41.

12. Qin G. W., Chen Z. X., Wang H. C., Qian M. K. The structure and synthesis of robustanol A// Huaxue Xuebao. 39. -1981. - P. 83-89.

13. Zhao Y., Zheng J. J., Huang S. Y., Li X. J., Lin Q. Y., Zhang Q. X. Experimental studies on antimalarial action of protopine derivatives// Chin. Pharmaceu. Bull. 16. -1981. - P. 327- 330.

14. Lin L. Z., Zhang J. S., Chen Z. L., Xu R. S. Studies on chemical constituents of Brucea javanica (L.) Merr. 1. Isolation and identification of bruceaketolicacid and other four quassinoids// Huaxue Xuebao- 40. -1982. P. 73-78.

15. Han G. Y., Xu В. X., Wang X. P., Liu M. Z., Xu X. Y., Meng L. N., Chen Z. L., Zhu D. Y. Study on the active principle of Polyalthia nemoralisl. The isolation and identification of natural zinc compound// Huaxue Xuebao.- 39. -1981.-P. 433-440.

16. Chou T. Q., Fu F. Y., Kao Y. S. Antimalarial constituents of Chinese drug, Ch'ang shan, Dichroa Febrifuga Lour// J. Am. Chem. Soc. 70. -1948. - P. 1765-1767.

17. Klauman D. L. Artemisia-Annua From Weed to Perspectable Antimalarial Plant// ACS Symp. Ser. - 534. -1993. - P. 242-255.

18. Hien T.T., White N.J. Qinghaosu// Lancet. 341. -1993. - P. 603-608.

19. Haynes R. K. Artemisinin and Derivatives: The Future for Malaria Treatment? // Curr. Opin. Infect. Dis. 14. -2001. - P. 719-726.

20. Ravindranathan T. Artemisinin (Qinghaosu)// Curr. Sci. 66. -1994. - P. 35-41.

21. Brewer T. G., Grate S. J., Peggins J. O., Weina P. J., Petras L. M. Fatal Neurotoxicity of Arteether and Artemether// Am. J. Trop. Med. Hyg. 51. -1994.-P. 251-259.

22. Brewer T. G., Peggins J. O., Grate S. J., Petras L. M., Levine B. S. Neurotoxicity in Animals Due to Arteether and Artemether// Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 88. -1994. - P. 33-36.

23. Kamchonwongpaisan S., McKeever P., Hossler P., Ziffer H., Meshnick S. R. Artemisinin Neurotoxicity: Neuropathology in Rats and Mecganiatic Studies in Vitro// Am. J. Trop. Med. Hyg. 56. -1997. - P. 7-12.

24. Lin A. J., Lee M., Klauman D. L. Antimalarial Activity of New Water-Soluble Dihydroartemisinin Derivatives. 2. Stereospecificity of the Ether Side-Chain// J. Med. Chem. 32. -1989. - P. 1249-1252.

25. Meshnick S. R., Taylor Т. E., Kamchonwongpaisan S. Artemisinin and the Antimalarial Endoperoxides: From Herbal Remedy to Targeted Chemotherapy// Microbiol". Rev. 60. -1996. - P. 301-315.

26. Borstnika K., Paika I., Shapirob T.A., Posnera G.H. Antimalarial chemotherapeutic peroxides: artemisinin, yingzhaosu A and related compounds// Int. J. Parasitol. 32. -2002. - P. 1661-1667.

27. Coordinating Research Group for the Structure of Artemisinin. A new type of sesquiterpene lactone-artemisinin. Kexue Tongbao (Chin. Sci. Bull.) —22. -1977.-P. 142.

28. Liu J.-M., Ni M.-Y., Fan Y.-F., Tu Y.-Y., Wu Z.-H., Wu Y.-L., Chou W.-S. Structure and reactions of arteannuin// Huaxue Xuebao. — 37(2). -1979- P. 129-141.

29. Xu X.-X., Zhu J., Huang D.-Z., Zhou W.-S. Total synthesis of (+)-yingzhaosu// Tetrahedron Lett. 32. -1991. - P. 5785-5788.

30. Jeremic D., Jokic A., Behbud A., Stefanovic M. A new type of sesqiterpene lactone isolated from artemisia annua L. arteannuin B// Tetrahedron Lett. -32.-1973.-P. 3039-3042.

31. Uskokovie M. R., Williams Т. H., Blount J. F. The structure and absolute configuration of arteannuin B// Helv. Chim. Acta. 57(3). -1974. - P. 600602.

32. Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group, Institute of Biophysics, CAS. The crystal structure and absolute configuration of qinghaosu// Scientia Sinica. 11. -1979 - P. 1114-1128.

33. Krungkrai S. R., Yuthavong Y. The Antimalarial Action, on Plasmodium-Falciparum of Qinghaosu and Artesunate in Combination with Agents Which Modulate Oxydant Stress// Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 81. -1987. - P. 710-714.

34. Richard K., Haynes R.K., Krishna S. Artemisinins: activities and actions// Microbes and Infection. 6. -2004. - P: 1339-1346.

35. Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group. Antimalaria studiesfon qinghaosu// Chin. Med. J. 92(12). - 1979. - P. 811-816.

36. Brossi A., Venugopalan В., Dominguez Gerpe L., Yeh H. J. C., Flippen-Anderson J. L., Buchs P., Luo X. D., Milhous W., Peters W. Arteether, a new antimalarial drug: synthesis and antimalarial properties//.!. Med. Chem. 31 (3).-1988.-P. 645-650.

37. Levander 0.A., Ager Jr. A.L., Morris V.C., May. R.G. Qinghaosu, dietary vitamin E, selenium, and cod-liver oil: effect on the susceptibility'of mice to the malarial parasite Plasmodium» yoelii// Am. J: Clinic. Nutrition. -50. -1989.-P. 346-352.

38. Meshnick S.R., Tsang T.W., Lin F.B., Pan H.Z., Chang C.N., Kuypers F., Chiu D., Lubin B. Activated oxygen mediates the antimalarial activity of qinghaosu.//Prog Clin Biol Res. 313. -1989. - P. 95-104.

39. Senok A.C., Nelson E.A.S., Oppenheimer S.J. Thalassemia trait, red blood cell age and oxidant stress: effect on Plasmodium falciparum growth and sensitivity to artemisinin// Trans. R. Soc. Trop. Med .Hyg. 91. -1997. - P. 585-589.

40. Miller R.S., Meshnick S.R. Qinghaosu-mediated oxidation in normal erythrocyted// J. Lab. Clin. Med. 114. -1989. - P. 104-106.

41. Wei N., Sanrzaden S.M. Enhancement of hemin induced membrane damage by artemisinin// Biochem. Pharmacol. - 4. -1994. - P. 737-741.

42. Berman P. A., Adams P. A. Artemisinin Enhances Heme Catalyzed Oxydation of Lipid Membranes// Free Radical Biol. Med. - 22. -1997. - P.1283-1288.

43. Zhang F., Gosser D. K., Meshnick S. R. Hemin-Catalyzed Decomposition of Artemisinin (Qinghaosu)// Biochem. Pharmacol. 43. -1992. - P. 18051809.

44. Maeno Y., Toyoshima Т., Fujioka H., Ito Y., Meshnick S. R. Morphologic Effects of Artemisinin in Plasmodium Falciparum// Am. J. Trop. Med. Hyg. -49.- 1993.-P. 485-491.

45. Vattanaviboon P., Siritanaratkul N., Ketpirune J., Wilairat P., Yuthavong Y. Membrane Heme as a Host Factor in Reducing Effectiveness of Dihydroartemisinin// Biochem. Pharmacol. 64. -2002. - P. 91-98.

46. Fitch C. D., Cai G. Z., Shoemaker J. D. A Role for Linoleic Acid in Erythrocytes Infected with Plasmodium Berghei// Biochem. Biophys. Acta. -1535.-2000.-P. 45-49.

47. Posner G. H., Meshnick S. R. Radical Mechanisn of Action of the Artemisinin-Type Compounds// Trends Parasitol. 17. -2001. - P. 266-267.

48. Olliaro P. L., Haynes R. K., Meunier B. Possible Modes of Action of the Artemisinin-Type Compounds// Trends Parasitol. 17. -2001. - P. -122-126.

49. Posner G. H., Cumming J. N., Ploypradith P. Evidence for Fe(IV)=0 in the Molecular Mechanisn of Action of the Trioxane Antimalarial Artemisinin// J. Am. Chem. Soc. 117. -1995. - P. 5885-5886.

50. Posner G. H., Park S. В., Gonzalez L., Wang D. S. Evidence for the Importance of High-Valent Fe=0 and of a Diketone in the Molecular Mechanism of Action of Antimalarial Trioxane Analogs of Artemisinin// J. Am. Chem. Soc. 118. -1996. - P. 3537-3538.

51. Kapetanaki S., Varotsis C. Ferryl-Oxo Heme Intermediate in the Antimalarial Mode of Action of Artemisinin// FEBS Lett. 474. -2000. - P. 238-241.

52. Kapetanaki S., Varotsis C. Fourier Transform Infrared Investigation of Non

53. Heme Fe(III) and Fe(II) Decomposition of Artemisinin and of a Simplified Trioxane Alcohol// J. Med. Chem. 44. -2001. - P. 3150-3156.

54. Robert A., Meunier B. Is Alkylation the Main Mechanism of Action of the Antimalarial Drugs Artemisinin?// Chem. Soc. Rev. 27. -1998. - P. 273279.

55. Jefford C. W., Vicente M. G. H., Jacquier Y. Artemisinin and Artemether and Their Relevance to Antimalarial Action// Helv. Chim. Acta. 79. —1996. -P. 1475-1487.

56. Jefford C. W. Why Artemisinin and Certain Synthetic Peroxides Are Potent Antimalarials. Implications for the Mode of Action// Curr. Med. Chem. — 8. — 2001.-P. 1803-1826.

57. Wu Y. K. How Might Qinghaosu (Artemisinin) and Related Compounds Kill the Intraerythrocytic Malaria Parasite?// A Chemists View. Acc. Chem. Res. -35.-2002.-P. 255-259.

58. Wu Y. K., Yue Z. Y., Liu H. H. New Insights into the Degradation or Qinghaosu (Artemisinin) Mediated by Non-Heme-Iron Chelates, and Their Relevance to the Antimalarial Mechanism// Helv. Chim. Acta. 84. -2001. -P. 928-932.

59. Liu H. H., Wu Y. K., Shen X. Alkylation of Sulfur Ligand in Custeinate-Iron Chelates by a 1,2,4,5-Tetraoxane// Chin. J. Chem. 21. -2003. - P. 875-877.

60. Paul M., O'Neill P. M., Posner G. H. A Medicinal Chemistry Perspective on Artemisinin and Related Endoperoxides// J. Med. Chem. 47. -2004. - P. 2945-2964.

61. Avery M. A., Gao F. L., Chong W. К. M. Synthesis, Conformational-Analysis, and Antimalarial Activity of Tricyclic Analogs of Artemisinin// Tetrahedron. 50. -1994. - P. 957-972.

62. Haynes R. K., Pai H. H. O., Voerste A. Ring Opening of Artemisinin

63. Qinghaosu) and Dihydroartemisinin and Interception of the Open Hydroperoxides with Formation of N-Oxides A Chemical Model for Antimalarial Mode of Action// Tetrahedron. Lett. - 40. -1999. - P. 47154718.

64. Haynes R. K., Vonwiller S. C. The Behavior of Qinghaosu (Artemisinin) in the Presence of Non-Heme-Iron(II) and (III)// Tetrahedron. Lett. 37. -1996.-P. 253-256.

65. Haynes R. K., Vonwiller S. C. The Behavior of Qinghaosu (Artemisinin) in the Presence of Non-Heme-Iron(II) and (III). Tetrahedron. Lett. 37. -1996. -P. 257-260.

66. O'Neill P. M., Bishop L. P. D., Searle N. L. The Biomimetic Iron- Mediated Degradation of Arteflene (Ro-42-1611), an Endoperoxide Antimalarial: Implications for the Mechanism of Antimalarial Activity// Tetrahedron. Lett. -38.-1997.-P. 4263-4266.

67. Szpilman A. V., Korshin E. E., Hoos R. Iron(II)-Induced Degradation of Antimalarial 3-Sulfonyl Endoperoxides. Evidence for the Generation of

68. Potentially Cytotoxic Carbocations// J. Org. Chem. 66. -2001. - P. 65316540.

69. Hong Y. L., Yang Y. Z., Meshnik S. R. The Interaction of Artemisinin with Malarial Hemozoin// Mol. Biochem. Parasitol. 63. -1994. - P. 121-128.

70. Robert A., Boularan M., Meunier B. Interaction of Artemisinin (Qinghaosu); with the Tetraphenylporphyrinatomanganese(II) Complex// C. R. Acad. Sci., Ser. lib. 324. -1997. - P. 59-66.

71. Cazelles J., Robert A., Meunier B. Alkylating Capacity and Reaction Products of Antimalarial Trioxanes after Activation by a Heme Model// J. Org. Chem. 67. -2002. - P. 609-619.

72. Robert A., Cazelles J., Meunier B. Characterization of the Alkylation Product of Heme by the Antimalarial Drug Artemisinin// Angew. Chem. Int. Ed. 40. -2001.-P. 1954-1957.

73. Cazelles J., Robert A., Meunier B. Alkylation of Heme by Artemisinin, an Antimalarial Drug// C. R. Acad. Sci., Ser. lie. 4. -2001. - P. 85-89.

74. Bray P. G., Janneh O., Raynes K. J. Cellular Uptake of Chloroquine Is Dependent on Binding to Ferriprotoporphyrin IX and Is Independent of the Activity in Plasmodium Falciparum// J. Cell. Biol. 145. -1999. - P. 363376.

75. Denisov E. Т., Denisova T. G., Ismail F. M. D. Intramolecular Reaction of Free Radicals Formed from Artemisinin// Intern. J. Chem. Kinet. 46(9). -2005.-P. 554-569.J

76. Li Y., Yu P.-L., Chen Y.-X., Li L.-Q., Gai Y.-Z., Wang D.-S., Zheng Y.-P. Synthesis of some derivatives of artemisinin// Kexue Tongbao. 24(14). -1979.-P. 667-669.

77. Li Y., Yu P.-L., Chen Y.-X., Li L.-Q., Gai,Y.-Z., Wang D.-S., Zheng Y.-P. Studies on analogs of artemisinin I. The synthesis of ethers, carboxylic esters and carbonates of dihydroartemisinin// Yaoxue Xuebao (Acta Pharm. Sin.). -16(6).-1981.-P. 429-439.

78. Jung M., Li X., Bostos D. A., ElSohly H. N., McChesney J. D. A short and stereospecific synthesis of (+)-deoxoartemisinin and (—)-deoxodesoxyartemisinin// Tetrahedron Lett. 30. - 1989. - P. 5973-5976.

79. Wu Y.-L., Zhang J.-L. Reduction of qinghaosu with lithium aluminium hydride// Youji Huaxue. 6. -1986. - P. 153-156.

80. Sy L.-K., Hui S.-M., Cheung K.-K., Brown G.-D. A rearranged hydroperoxide from the reduction of artemisinin// Tetrahedron. 53. -1997. - P. 7493-7500.

81. Chen Y., He С.-Х., Zhu S.-M., Chen H.-Y. Electrocatalytic reduction of artemether by hemin.// J. Electrochem. Soc. 144. -1997. - P. 1891-1894.

82. Chen Y., Zhu S.-M., Chen H.-Y., Li Y. Study on the electrochemical behaviors of artemisinin and its derivatives. I. reduction of artemisinin at Hg electrode//Huaxue Xuebao. 55. -1997. - P. 921-925.

83. Chen Y., Zhu S.-M., Chen H.-Y. Study on the electrochemical behaviors of artemisinin(qinghaosu) and its derivatives II. Reduction mechanism of artemisinin in the presence of hemin// Huaxue Xuebao. 56. -1998. - P. 925-929.

84. Wu W.-M., Wu Y.-L. Chemical and electro-chemical reduction of qinghaosu (artemisinin)// J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 24. -2000. - P. 4279-4283.

85. Wu Y.-K., Yue Z.-Y., Wu Y.-L. Interaction of qinghaosu (artemisinin) with cysteine sulfhydryl mediated by traces of nonheme iron// Angew. Chem. Int. Ed. 38(17). -1999. - P. 2580-2582.

86. Drew M. G. В., Metcalfe J., Ismail F. M. D. A DFT study of free radicals formed from artemisinin and related compounds// J. Mol. Struct. (Theochem). 711. -2004. - P. 95-105.

87. Gu J., Chen K., Jiang H., Leszczynski J. The Radical Transformation in Artemisinin: A DFT Study// J. Phys. Chem. A. 103. -1999. - P. 93649369.

88. Girones X., Gallegos A., Carbo-Dorca R. Modeling antimalarial activity: application of kinetic energy density quantum similarity measures as descriptors in QSAR// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 40. -2000. - P. 14001407.

89. Tonmunphean S., Parasuk V., Kokpol S. Theoretical investigation on reaction mechanisms of artemisinin compounds: effect of structure on kinetic energy profile and antimalarial activity// J. Mol. Struct. (Theochem). — 724. -2005.-P. 99-105.

90. Moles P., Oliva M., Safont V.S. Modeling the decomposition mechanism of artemisinin// J. Phys. Chem. A. 110. -2006. - P. 7144-7158.

91. Pereira M.S.C., Kirali R., Ferreira M.M.C. Theoretical study of radical and neutral intermediated of artemisinin decomposition// J. Chem. Inf. Model. — 48 (1).-2008.-P. 85-98.

92. Grigorov M., Weber J., Tronchet J. M. J., Jefford C. W., Milhous W. K., Marie D. A QSAR Study of the Antimalarial Activity of Some Synthetic 1,2,4-Trioxanes// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 37 (1). -1997.-P. 124-130.

93. Денисов E.T. В кн. Нелинейные корреляции в кинетике радикальныхреакций. (Препринт)/ ИХФЧ РАН. Черноголовка, 1990. - С. 18.

94. Денисов Е.Т. Нелинейные корреляции в реакциях алкильных радикалов с С-Н- связями органических соединений// Кинетика и катализ. 32(2). - 1991.-С. 461-465.

95. Denisov Е.Т. The parabolic transition state model and resultant nonlinear correlation for the kinetics of free radical reactions// Mendeleev Commun. -1. —1992. C. 1-2.

96. Denisov E. Т., Denisova T. G. Handbook of Antioxidants/ CRC Press, Boca Raton, FL., 2000. P. 289.

97. Denisov E. T. General Aspects of the Chemistry of Radicals/ Ed. Z. B. Alfassi, Wiley, London: 1999. P. 79.

98. Денисов E. Т. Новые эмпирические модели реакций радикального отрыва// Успехи химии. -66(10). -1997. С. 953-971.

99. Денисова Т.Г., Денисов Е.Т. Кинетические характеристики изомеризации алкильных, алкоксильных и пероксильных радикалов// Кинетика и катализ. -42(5). -2001. С. 684-695.

100. Денисова Т. Г., Денисов Е. Т. Кинетические параметры реакций циклизации и дециклизации радикалов, содержащих атомы азота и кислорода// Кинетика и катализ. 46(1). -2005. - С. 5-13.

101. Денисов Е. Т. Реакционная способность реагентов в реакциях радикального отрыва. Физические факторы, определяющие энергию активации// Кинетика и катализ. 35(5). -1994. - С. 671-690.

102. Денисов Е. Т., Туманов В. Е. Оценка энергий диссоциации связей по кинетическим данным радикальных жидкофазных реакций// Успехи химии. 74(9). -2005. - С. 905-938.

103. Денисова Т. Г., Денисов Е. Т. Оценка энергий диссоциации О-Н-связи гидропероксидов с функциональными группами по кинетическим данным// Нефтехимия. -44. -2004. С. 278-283.

104. Денисова Т. Г., Денисов Е. Т. Кинетические параметры реакций циклизации и дециклизации радикалов, содержащих атомы азота икислорода// Кинетика и катализ. 46(1). —2005. - С. 5-13.

105. Денисов Е.Т., Денисова Т.Г. Физико-химические аспекты изомеризации свободных радикалов// Успехи химии. -73(11). 2004. - С. 1181-1209.

106. Benson S. W. Thermochemical Kinetics/ 2nd Ed., Wiley, New York: 1976.

107. Domalski E. S., Hearing E. D. Estimation of the Thermodynamic Properties of C-H-N-O-S-Halogen Compounds// J. Phys. Chem. Ref. Data.- 22. -1993. -P. 816-829.

108. Denisov E. Т., Denisova T. G., Pokidova T. S. Handbook of Free Radical Initiators/ Wiley, Hoboken, NJ: 2003. P. 880.

109. Denisov E.T., Chatgilialoglu C., Shestakov A.F., Denisova T.G. Rate constants and transition state geometry of reaction alkyl, alkoxyl, and peroxyl radicals with thiols// Intern. J. Chem. Kinet. - 41. -2009. - P. 284293.

110. Туманов В. E., Денисов Е. Т. Оценка энергий диссоциации связей S-H и С-Н в серосодержащих соединениях// Нефтехимия. —43(6). -2003. — С. 406-411.

111. Денисов Е. Т. Оценка энергий диссоциации С-Н-связей в углеводородах по кинетическим данным// Журн. физ. химии. — 67(12). -1993.-С. 2416-2422.

112. А. Е. Семенченко, В. М. Соляников, Е. Т. Денисов. Элементарные стадии продолжения цепи в реакции окисления циклогексана// Нефтехимия.- 11. -1971. С. 555-561.

113. Denisov Е. Т., Afanas'ev I. В. Oxidation and Antioxidants in Chemistry and Biology/ Taylor and Francis, Boca Raton, 2005. P. 981.

114. P. M. O' Neill, G. H. Posner. A Medicinal Chemistry Perspective on Artemisinin and Related Endoperoxides// J. Med. Chem. 47(12). -2004. -P. 2945-2964.

115. Beckwith A.L. J., Hay B.P. Kinetics of the reversible .beta.-scission of the cyclopentyloxy radical// J. Am. Chem. Soc. 111(1). - 1989. - P.230-234 .

116. Robert A., Dechy-Cabaret O., Caelles J., Meunier B. From Mechanistic Studies on Artemisinin Derivatives to New Modular Antimalarial Drugs// Acc. Chem. Res. 35. - 2002. - P. 167-174.

117. Денисова Т. Г., Денисов Е. Т. Оценка энергий диссоциации О-Н-связей в спиртах и кислотах по кинетическим данным// Кинетика и« катализ. — 47(1).-2006.-С. 124-133.

118. Tonmunphean S., Parasuk V., Kokpol S. Theoretical investigations on reaction mechanisms of artemisinin compounds: effect of structure on kinetic energy profile and antimalarial activity// J. Mol. Struct. (Theochem). -724. -2005.-P. 99-105.

119. Traylor Teddy G., Wen-Pang Fann, Debkumar Bandyopadhyay. A Common Heterolytic Mechanism for Reactions of Iodosobenzenes, Peracids, Hydroperoxides, and Hydrogen Peroxide with Iron(III) Porphyrins// J. Am. Chem. Soc. -111. -1989. P. 8009-8010.

120. Teddy G. Traylor, Feng Xu, Mechanisms of reactions of iron(III) porphyrins with hydrogen peroxide and hydroperoxides: solvent and solvent isotope effects// J. Am. Chem. Soc. 112. -1990. - P. 178-186.