ПУТИ ОЗДОРОВЛЕНИЯ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Хапова Татьяна Вячеславовна

• Хапова Татьяна Вячеславовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Хапова Татьяна Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ...........................................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ - НЕРЕШЕННАЯ ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОГО АКУШЕРСТВА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)......................................23

1.1. Преждевременные роды в современном мире..............................................................23

1.2. Факторы риска преждевременных родов.........................................................................25

1.3. Профилактика преждевременных родов..........................................................................39

1.4. Реабилитационные мероприятия.........................................................................................40

ГЛАВА 2. КЛИНИКО-СТАТИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.................................................................................................45

2.1. Анализ анамнестических данных.......................................................................................45

2.2. Особенности течения беременности обследованных женщин..............................56

2.3. Данные инструментальных методов обследования....................................................60

2.4. Особенности течения преждевременных родов...........................................................61

2.5. Характеристика новорожденных........................................................................................64

2.6. Особенности течения послеродового периода..............................................................68

ГЛАВА 3. РЕАБИЛИТАЦИОННЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ.................................................................................................72

3.1. Результаты исследований после окончания лактационного периода.................72

3.2. Результаты контрольных исследований...........................................................................80

ГЛАВА 4. ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ КАТАМНЕСТИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА НЕДОНОШЕННЫМИ

ДЕТЬМИ.................................................................................................................................................83

4.1. Клинико-статистическая характеристика женщин, участвовавших в программе реабилитации.................................................................................................................83

родов.........................................................................................................................................................92

4.4. Характеристика здоровья новорожденных после последующих родов,............95

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.......................................97

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................................................108

Выводы...................................................................................................................................................108

Практические рекомендации........................................................................................................110

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................................................................112

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................................113

Актуальность темы исследования. Преждевременные роды (ПР) являются важной медико-социальной и демографической проблемой в силу высокой частоты осложнений и перинатальной смертности [55, 74]. Частота ПР составляет в развитых странах мира от 5 до 10%, в различных регионах Российской Федерации (РФ) - от 6 до 15%, в Москве - около 6% [9, 37, 78]. Общее число ПР в РФ за 2014 год составило 76,7 тысяч [96].

Актуальность проблемы ПР связана с высокой частотой неблагоприятных исходов при несвоевременном завершении беременности [12, 76]. Важнейшим фактором, определяющим здоровье рождающихся детей, является высокая заболеваемость беременных, уровень которой, несмотря на позитивные тенденции последних лет, продолжает оставаться высоким [86, 89, 93]. Лишь небольшая доля женщин (4-7%) получает реабилитацию после неблагоприятных исходов беременности и/или прегравидарную подготовку [63]. Формирование групп риска, лечение больных женщин - залог успешной беременности и рождения здорового ребенка, являющееся логическим завершением каждой наступившей беременности как основополагающего фактора современного акушерства [73].

ПР - это не просто роды не в срок, это роды у «больной матери больным ребенком» [79]. Низкий уровень здоровья женщин репродуктивного возраста выявляет чрезвычайную ценность каждой желанной беременности [27, 75]. Одной из приоритетных задач современной медицины является реабилитация женщин после неразвивающейся беременности (НБ), привычных выкидышей, ПР и совершенствование профилактических мероприятий, проводимых на преконцепционном этапе [101].

Целенаправленная профилактика возможных акушерских осложнений служит наиболее эффективным путем снижения репродуктивных потерь [3, 6, 7]. Нарушения процессов имплантации в первом триместре беременности приводят к

возникновению более поздних акушерских осложнений, увеличивают риск осложненного течения родов и послеродового периода [15, 75]. Возникновению данных нарушений способствует ряд факторов, среди которых наиболее важными являются биологические и медико-организационные, главным образом, хронические экстрагенитальные заболевания, тактика ведения беременных и фармакотерапия [16, 24, 31, 101].

Откладывание рождения первого ребенка ввиду объективных и субъективных причин увеличивает риск несвоевременного завершения беременности, может быть, и желанной, но не планируемой. Поэтому реализация репродуктивной функции происходит на фоне уже накопленных экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, а также и вредных привычек. Все это является предрасполагающими факторами репродуктивных потерь -материнской и перинатальной смертности [51, 68, 78].

Ухудшение репродуктивного здоровья женщин, по мнению многих исследователей, связано с ранним началом половой жизни [30], частой сменой половых партнеров, отсутствием применения надежных средств контрацепции [98], большой частотой абортов [45, 75]. Более 90 % «кюреточных» абортов в 2013 году [84], завершение выкидыша, НБ при помощи кюретки, отсутствие реабилитационных мероприятий в сочетании с оксидативным стрессом реализуются в дальнейшем нарушением имплантации, невынашиванием, бесплодием, поздними акушерскими осложнениями: преэклампсией, преждевременным излитием околоплодных вод, ПР. Многие авторы единодушны в том, что поврежденный эндометрий никогда не сможет стать полноценным плацентарным ложем [59, 90].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2012), ПР являются основной причиной смерти новорожденных в неонатальном периоде и второй после пневмонии причиной смерти детей в возрасте до пяти лет. Из-за осложнений, связанных с ПР, в мире ежегодно умирает 1,1 миллиона детей. Появление в семье недоношенного ребенка вызывает у родителей чувство страха

потери новорожденного и эмоций в виде беспомощности, тревоги и печали [95]. Дети, рожденные преждевременно, особенно с экстремально низкой массой тела, требуют повышенного внимания, как со стороны медицинского персонала, так и со стороны родителей. Высокая стоимость выхаживания недоношенных детей, высокая частота инвалидности являются важной проблемой здравоохранения [72]. С 2012 года в РФ начали регистрировать новорожденных весом от 500 г и более при сроке беременности 22 недели и более. Благодаря новым критериям регистрации новорожденных стало возможно сравнение показателей перинатальной смертности в РФ с международными [8]. Младенческая смертность является одним из основных показателей, характеризующих социально-экономическое состояние общества. В ее уровне отражаются изменения жизни населения во всех аспектах — экономике, политике, определении приоритетов и ценностей в общественном мнении и, соответственно, перераспределении средств и усилий в организации здравоохранения [8].

В рамках приоритетных национальных проектов РФ проводится значительное количество исследований, посвященных проблемам несвоевременного завершения беременности, уточнению причин их возникновения, диспансеризации, а также вопросам реабилитации женщин. В РФ введены родовые сертификаты, предназначенные для стимуляции работы женских консультаций и родильных домов, что, в какой-то степени, способствует повышению качества оказания помощи. Для будущей матери первыми инстанциями на пути к рождению здорового ребенка являются женская консультация и родильный стационар, цель которых заключается в обеспечении максимально безопасного материнства. Все эти меры направлены на снижение показателей материнской и перинатальной смертности, являющихся главными критериями оценки работы служб родовспоможения [35, 43].

Степень разработанности темы. В литературе последних лет практически отсутствуют статьи, посвященные проблеме реабилитационных мероприятий после ПР по окончании периода лактации. Разработанные методические

рекомендации в отношении профилактики ПР, применение современных методов прогнозирования, позволяющие осуществить раннее выявление факторов риска и выбрать оптимальную тактику ведения женщины до и после беременности не способствуют снижению частоты ПР. Большинство исследований направлено на изучение различных методов, применяемых непосредственно во время беременности, например, использованию препаратов прогестерона в первой половине беременности [69, 113, 153], коррекции истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) путем наложения швов на шейку матки, применению пессариев [82, 121], антибактериальной терапии при лечении бессимптомной бактериурии [42, 162].

До настоящего времени не существует четко обоснованных рекомендаций по комплексному оздоровлению женщин после ПР, недостаточно исследовали основные корреляционные связи между возникновением ПР и состоянием соматического и репродуктивного здоровья женщин. Большинство авторов считают, что все женщины, родившие преждевременно, нуждаются в тщательном обследовании и реабилитационно-оздоровительных мероприятиях по восстановлению здоровья с целью предотвращения повторных неблагоприятных исходов беременности, что и определило выбор темы настоящего исследования.

Цель исследования: улучшить репродуктивное здоровье женщин после преждевременных родов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности гинекологического здоровья и структуру нарушений репродуктивной функции женщин до и после преждевременных родов;

2. Выявить распространенность и структуру экстрагенитальных заболеваний женщин до и после преждевременных родов;

3. Установить особенности репродуктивного и соматического здоровья женщин со сверхранними (22-27 недель+6 дней) и преждевременными родами на сроке (28-37+6 дней) беременности;

4. Обосновать принципы организации рационального оздоровления женщин после преждевременных родов, выявить основные причины отказа от реабилитационно-оздоровительных мероприятий;

5. Разработать и апробировать алгоритм реабилитационно-оздоровительных мероприятий у женщин после преждевременных родов, оценить его эффективность.

Научная новизна исследования. Разработана научная идея активного комплексного оздоровления женщин после преждевременных родов, обогащающая современную концепцию реабилитации и прегравидарной подготовки в акушерской практике. Дополнены существующие представления об особенностях состояния здоровья женщин после преждевременных родов. Выявлены факторы риска снижения репродуктивного потенциала женщин после преждевременных родов.

Обоснованы принципы организации реабилитационнно-оздоровительных мероприятий у женщин после преждевременных родов: раннее начало, персонифицированный подход, непрерывность, преемственность и этапность оказания медицинской помощи.

Теоретическая и практическая значимость. Расширены существующие положения концепции комплексного оздоровления женщин после преждевременных родов. Предложен и апробирован комплекс реабилитационно-оздоровительных мероприятий у женщин после преждевременных родов, заинтересованных в продолжении репродуктивной функции, подтверждена его эффективность. Показано, что индивидуально подобранные реабилитационно-оздоровительные мероприятия, начатые с момента окончания лактации, позволяют сохранить репродуктивный потенциал и завершить последующую беременность своевременными родами у 73,1% женщин.

Методология и методы исследования. Настоящая работа выполнена в период 2012 - 2015 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института

Российского университета дружбы народов (зав. кафедрой - засл. деятель науки РФ, проф. Радзинский В.Е.) - городском родильном доме №25 г. Москва (с 01.03.2014 г.- акушерский филиал №1 ГБУЗ ГКБ №1 им. Н. И. Пирогова (гл. врач - Свет А.В.) и филиале №2 ГБУЗ ГКБ № 24 (зав. филиалом №2 - к.м.н. Оленев А.С.).

В соответствии с поставленными целью и задачами была разработана программа исследования, предусматривающая выявление медико-социальных особенностей и оценку состояния здоровья когорты женщин с ПР на сроке от 22 до 37 недель + 6 дней гестации; изучение особенностей течения беременности, родов, послеродового периода и состояния новорожденных, а также разработку и оценку эффективности алгоритма реабилитационно-оздоровительных мероприятий (Рисунок 1).

Клинико-анамнестическое обследование (п=87): '

• Анкетирование

• Объективный осмотр

• Общеклиническое исследование (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма)

• Эхографическое исследование (УЗИ+допплерометрия)

1 • Бактериоскопическое и бактериологическое исследование , \_____________________________________________________________________/

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Объектом настоящего исследования стали 87 женщин, поступавшие в родильные стационары для оказания медицинской помощи. На первом этапе методом сплошного отбора были сформированы три группы пациенток: I группа - женщины с ПР в сроке гестации от 22 до 27 недель + 6 дней (n=17); II группа -пациентки, родившие преждевременно, на сроке гестации 28-37 недель + 6 дней (n=28) и III группа - женщины со своевременными родами, которые вставили группу контроля (n=42). Средний срок беременности при поступлении в родильный стационар у женщин с ПР составил 33,6±1,2 недели. Минимальный срок - 21 неделя, максимальный - 36 недель.

Критериями включения явились:

- ПР от 22 до 37 недель + 6 дней гестации;

- возраст женщины от 18 до 45 лет;

- одноплодная беременность, наступившая спонтанно;

- информированное добровольное согласие пациентки на осуществление всех необходимых лечебно-диагностических мероприятий.

Критериями исключения послужили:

- беременность, наступившая в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий;

- тяжелые экстрагенитальные заболевания;

- аномалии развития половых органов;

- врожденные пороки развития плода.

Начальным этапом исследования явилось определение возможных причин ПР у женщин изучаемой когорты. Данные для анализа наиболее значимых факторов риска получали с помощью разработанной статистической карты, состоящей из 86 пунктов по 298 параметрам. В статистическую карту были внесены паспортные данные, сведения о наличии профессиональных вредностей, перенесенные детские инфекции, особенности соматического статуса, гинекологические заболевания, особенности течения предыдущих и настоящей беременности и родов, состояние плода и новорожденного.

На втором этапе работы обследовали родивших женщин после окончания периода лактации, проводили курс реабилитационно-оздоровительных мероприятий с учетом выявленных факторов риска. Под наблюдением находились 49 женщин с различными гинекологическими и соматическими заболеваниями, решивших продолжить наблюдение и реабилитационные мероприятия. Остальные обследованные женщины выбыли из исследования по различным причинам. Все пациентки были стратифицированы на две группы: I группа - женщины после ПР (п=29); II группа - пациентки после своевременных родов (п=20).

Обследование включало микроскопическое, бактериологическое исследования влагалищного отделяемого, ультрасонографическое исследование органов малого таза, исследование гормонального профиля.

Пациенткам с управляемыми факторами риска (п=49) был предложен разработанный алгоритм реабилитационно-оздоровительных мероприятий. Оценку эффективности проведенного лечения осуществляли спустя 2 года после курса реабилитационно-оздоровительных мероприятий. На осмотр были вызваны 29 женщин после ПР.

При поступлении в родильный стационар всем пациенткам выполняли рутинные исследования согласно медико-экономическим стандартам, с последующим анализом полученных результатов.

На каждую женщину заполняли статистическую карту. Изучаемые параметры отражали соматический (после осмотра смежных специалистов), акушерско-гинекологический анамнез, особенности течения настоящей и предыдущих беременностей и родов, состояния плода и новорожденного.

При сборе гинекологического анамнеза принимали во внимание регулярность менструального цикла (МЦ), характер и продолжительность менструальных выделений, возраст начала половой жизни, используемые методы контрацепции, перенесенные гинекологические заболевания и оперативные вмешательства.

При оценке репродуктивной функции особое внимание уделяли данным о течении предыдущих беременностей, включая медицинские аборты и НБ, и примененные методы прерывания. При анализе сведений о родах обращали внимание на их количество, интергенетический интервал, их продолжительность, осложнения родовой деятельности, состояние новорожденных, а также течение послеродового периода, в особенности о наличии, частоте и спектре осложнений, а также средней продолжительности лактационного периода.

После опроса пациенток приступали к наружному осмотру, при котором особое внимание уделяли состоянию кожного покрова, характеру оволосения и типу телосложения. Измеряли артериальное давление и частоту сердечных сокращений, массу тела, рост и, на основании этих данных, вычисляли индекс массы тела.

При наружном акушерском исследовании измеряли окружность живота, высоту стояния дна матки, размеры таза, положение, позиция, предлежание и сердцебиение плода. Оценивали состояние наружных половых органов, промежности и области заднепроходного отверстия, проводилось исследование влагалища и шейки матки в зеркалах, а также влагалищное исследование для оценки состояния шейки матки и целостности плодного пузыря.

Течение родового акта оценивали с помощью партограммы, в которой фиксировали данные о динамике открытия маточного зева, продвижении головки плода, гемодинамические показатели матери (пульс, артериальное давление) и сердцебиение плода.

Диагноз преждевременного разрыва плодных оболочек устанавливали на основании жалоб пациенток, данных осмотра шейки матки в зеркалах, положительным симптомом «кристаллизации» в мазках, либо с помощью одноразовых тест-систем «Амниотест»(«ProLab Diagnostics», Канада).

Внутривенный токолиз проводили с целью проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода, который длился не более двух суток с дальнейшим переводом на пероральный прием токолитических

препаратов. В качестве токолитического препарата применяли селективный ß2-адреномиметик (гинипрал, «Nycomed» Austria). Магния сульфат (ОАО «Дальхимфарм», РФ) использовали в качестве антенатального нейропротектора, с целью предупреждения развития неврологических осложнений.

Профилактику РДС плода проводили препаратом дексаметазон («KRKA» Словения) в дозе 6 мг внутримышечно через 12 ч по 4 инъекции на проводимый курс.

Состояние новорожденных оценивали по шкале Апгар на первой и пятой минутах жизни. Проводили оценку степени выраженности РДС плода, фиксировали наличие других заболеваний, количество дней нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных, количество дней на искусственной вентиляции легких.

Пациенткам были проведены традиционные лабораторные исследования: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, гемостазиограмма, определение групповой принадлежности и резус-фактора.

Биохимический анализ крови, включающий протеинограмму, определение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания мочевины, креатинина, глюкозы, билирубина, липидов, проводили с использованием автоматических биохимических анализаторов Hitachi-902, 912 («Roche Diagnostics», Япония).

Исследование гормонального профиля включало в себя определение концентрации тиреотропного, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, пролактина и тестостерона.

Пациенткам с повышенным уровнем тестостерона был рекомендован препарат с содержанием 0,035 мг этинилэстрадиола и 2,0 мг ципротерона ацетата.

При нерегулярном МЦ по типу олиго- или полименореи и при противопоказаниях к применению комбинированных оральных контрацептивов (КОК) назначали препараты прогестерона (дидрогестерон) по следующей схеме -по 10 мг 2 раза/сут с 16-го по 25-й день цикла.

Дополнительно проводили бактериологическое исследование отделяемого

влагалища. Взятие материала для исследования осуществляли из трех точек: уретра, задний свод влагалища, цервикальный канал.

Для изучения состояния биотопа влагалищное отделяемое брали стерильной ложечкой Фолькмана из заднего и боковых сводов при осмотре в зеркалах. Материал из цервикального канала получали с помощью специального урогенитального зонда со щеточкой после предварительного удаления видимой слизи с шейки матки стерильным марлевым тампоном. Взятый материал наносили на отдельные участки обезжиренного предметного стекла, подсушивали на воздухе, окрашивали метиленовым синим или по Грамму.

При микроскопическом исследовании окрашенных мазков отмечали лейкоцитарную реакцию, общее количество микроорганизмов и их морфологию, наличие «ключевых» клеток - эпителиальных клеток с адсорбированными на них мелкими грам-вариабельными палочками. Для верификации бактериального вагиноза (БВ) использовали критерии Амселя [105] и Ньюджента [146].

Для оценки количественного и качественного состава микрофлоры цервикального отделяемого материал получали с помощью специального стерильного урогенитального зонда со щеточкой. Зонд вводили в цервикальный канал на 1,0-1,5 см и осторожно ротировали по часовой стрелке на 360о и извлекали, не допуская контакта со стенкой влагалища. Зонды помещали в специальные транспортные контейнеры TRANSYSTEM AMIES W/O CH (в комплекте стерильный зонд для взятия материала и пробирка с транспортной средой).

В лаборатории производили посев на серию питательных сред для определения различных групп микроорганизмов: 5%-й кровяной Агар на основе бруцеллезного Агара с добавлением витаминных ростовых факторов (для выделения анаэробов), маннитсолевой агар (для выделения стафилококков), среду Левина (для выделения грамотрицательных бактерий), среду Сабуро (для выделения грибов). Среды с кровяным агаром культивировали в термостате с повышенным содержанием углекислого газа (5-10%). Для культивирования

анаэробов использовали анаэростаты фирмы «Becton Dickinson» (США).

Идентификацию выделенных микроорганизмов и определение чувствительности к антибиотикам проводили с помощью бактериологического анализатора «Witek», используя компьютерные программы. Учет результатов вели по стандартам NCCLS (1999-2000 г.). Количество выделенных микроорганизмов оценивали по плотности роста на секторах чашки с агаром.

Посевы инкубировали при температуре 37°С, 24-48 часов просматривали ежедневно. Чашки с 5%-м кровяным агаром инкубировали в условиях с повышенным содержанием СО2.

При появлении роста на питательных средах проводили подсчет колоний различной морфологии, учитывая их соотношение, проводили видовую идентификацию микроорганизмов и определение их чувствительности к антибактериальным препаратам. Отрицательный результат исследования выдавался при отсутствии роста на всех питательных средах в течение 72-96 часов.

При диагностике и лечении БВ мы придерживались следующей схемы:

• Микроскопическое исследование влагалищного секрета (выявление в мазках «ключевых клеток» (десквамированный эпителий влагалища, сплошь покрытый бактериями);

• Тест с использованием лакмусовой бумаги для определения рН (увеличение рН вагинального отделяемого более 4,5-4,7);

• «Аминный тест» (появление запаха «тухлой рыбы» при добавлении 10% раствора КОН к влагалищным выделениям);

• Назначение препаратов с антианаэробным действием на выбор пациентки (сочетание метронидазола с миконазолом, клиндамицин интравагинально);

• Восстановление кислотности влагалищной среды (аскорбиновая кислота интравагинально);

• Восстановление количества лактобактерий не менее 107 КОЕ/мл на выбор пациентки (препараты, регулирующие равновесие микрофлоры влагалища);

• Микроскопический контроль после проведенного лечения.

Для диагностики и лечения вагинита в нашем исследовании применялись:

• Обязательное микробиологическое исследование;

• Антибактериальная терапия с учётом выявленной чувствительности возбудителя или ассоциации возбудителей (сочетание метронидазола с миконазолом, клиндамицин интравагинально);

• Восстановление кислотности влагалищной среды (аскорбиновая кислота интравагинально);

п

• Восстановление количества лактобактерий не менее 107 КОЕ/мл на выбор пациентки (препараты, регулирующие равновесие микрофлоры влагалища);

• Микробиологический контроль после проведенного лечения.

Критериями излеченности являлись снижение рН влагалища не менее 4,5,

отсутствие воспалительной реакции при микроскопическом исследовании влагалищного отделяемого и восстановление количества лактобактерий не менее 107 КОЕ/мл. Также пациенткам рекомендовали проводить душ наружных половых органов с использованием препарата для улучшения трофики слизистой оболочки влагалища.

Во время общения с пациентками, страдающим ожирением I и II типа, указывали на важность создания отрицательного энергетического баланса (когда расходуемая энергия превышает потребляемую) для эффективной коррекции массы тела. Объяснены основные принципы рационального питания, заключающиеся в снижении калорийности суточного рациона. В среднем в состоянии покоя он должен составлять 1200-1800 ккал для поддержания основного обмена и терморегуляции. Сокращение калорийности потребляемых продуктов, главным образом, за счет жиров, относительное высокое содержание в

диете продуктов, богатых сложными углеводами и растительными волокнами, проведение расчета баланса по основным пищевым ингредиентам. Количество белков должно составлять 1 г на 1 кг веса, при этом доля животного и растительного белков должна быть одинаковой. В качестве источника животного белка предложено употребление мяса, рыбы, творога, яиц; белков растительного происхождения - грибов, орехов, семечек, риса и картофеля. Объем потребления жира должен составлять 15-30% калорийности.

Углеводы должны были составлять 55-75% суточной калорийности, что является оптимальным при сбалансированном питании. Было предложено уменьшить количество потребляемых простых углеводов, которые хорошо растворяются в воде и быстро усваиваются.

Рекомендовано ведение «пищевого» дневника с подробным описанием съеденных продуктов и каждодневным подсчетом калорийности блюд.

Объяснена важность выполнения физических упражнений, постепенно увеличивая нагрузку, под контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений. Рекомендовано провести замену ряда привычных манипуляций (поездки на машинах, в лифте) пешими прогулками на свежем воздухе в течение не менее 1,5-2 часов.

Совместно с врачом-эндокринологом в дополнение к соблюдению рекомендаций по питанию назначался лекарственный препарат диметилбигуанид. Начальная доза препарата у всех женщин составила 1000 мг/сут. Дальнейшая корректировка суточной дозы проводилась с учетом индивидуальной переносимости препарата, а также с учетом глюкозного профиля пациенток. Максимальная суточная доза в нашем исследовании составила 1500 мг/сут. Отметим, что назначение противодиабетических препаратов в группе обследуемых женщин проводили строго по наличию показаний (на основании результатов лабораторных и антропометрических исследований). В качестве маркера эффективности реабилитационной терапии оценивали снижение массы тела и уровень глюкозы в крови пациенток.

Пациентки с обнаруженными в ходе настоящего исследования экстрагенитальными заболеваниями: гипертоническая болезнь, хронический цистит, хронический гастрит прошли обследование у профильных специалистов, таких как терапевт, гастроэнтеролог, уролог с целью коррекции выявленных нарушений и назначения соответствующего лечения с учетом предстоящего материнства.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводили при поступлении с помощью аппаратов Voluson E8 и Medisone Accuvex V20 с использованием конвексного датчика с частотой 3,5 МГц. В протоколах исследования описывали следующие параметры:

• фетометрические (бипариетальный и лобнозатылочный размер, межполушарный размер мозжечка, длина плечевой и бедренной кости, средний диаметр живота);

• локализация, размеры и структуры плаценты;

• количество околоплодных вод;

• длину шейки матки.

Индекс амниотической жидкости измеряли по методикам P.F. Chamberlain [115] - по максимальному вертикальному размеру свободного участка, и по J.Phelan [147] - сумме наибольших вертикальных размеров в четырех квадрантах амниотической жидкости.

Степень задержки роста плода (ЗРП) определяли по отставанию фетометрических показателей. При I степени выявляли отставание фетометрических показателей на 2 недели от нормативных, при II степени - на 34 недели, при III степени - на 4 и более недели. По формуле M.J. Shephard, R.A.Filly [155] автоматически вычисляли предполагаемую массу плода.

При проведении цервикометрии измерение длины шейки матки выполняли по линии, проведенной через центр цервикального канала (анэхогенное или гипоэхогенное пространство) от влагалищной части децидуальной пластинки (ультразвуковой внутренний зев) к основанию ультразвукового наружного зева.

Оценку степени тяжести нарушений маточно-плацентарно-плодового кровотока проводили по классификации М.В. Медведева [44]:

I степень: А - нарушение кривых скоростей кровотока (КСК) в маточных артериях при нормальных КСК в артериях пуповины, Б - нарушение КСК в артериях пуповины при нормальных КСК в маточных артериях;

II степень: одновременное нарушение КСК в маточных артериях и артериях пуповины, не достигающее критических изменений (сохранен конечный диастолический кровоток);

III степень: критические нарушения КСК в артериях пуповины (отсутствие или реверсный диастолический кровоток) при сохраненном, либо нарушенном МПК.

УЗИ органов малого таза пациенткам, проходившим реабилитацию, осуществляли на 5-7 день МЦ с помощью серии продольных и поперечных сечений с использованием мультичастотного трансвагинального датчика с частотой 4,0-6,0-8,0 МГц. В протоколах исследования описывали следующие параметры:

• размеры внутренних половых органов (матка, яичники);

• эхогенность и контуры матки;

• толщину М-Эхо;

• наличие анэхогенных образований в яичниках.

Выявление узлов миомы размером менее 2,0 см служило основанием для назначения КОК по схеме или введения внутриматочной спирали с левоноргестрелом с целью стабилизации роста узлов. После полученных назначений были рекомендованы контрольные УЗИ не менее двух раз в год.

Женщинам с диагностированными миоматозными узлами размерами более 4,0 см предлагали оперативное лечение в объеме консервативной миомэктомии или эмболизация маточных артерий.

Положения, выносимые на защиту:

1. Оздоровление женщин после преждевременных родов на основе

персонифицированного подхода является неиспользованным резервом сохранения их репродуктивного здоровья и профилактики преждевременных родов в будущем.

2. Факторами риска снижения репродуктивного потенциала женщин после преждевременных родов в сроках беременности 22-27 недель + 6 дней следует считать воспалительные заболевания органов малого таза (70,6%), артифициальные аборты (58,8%), миому матки (23,6%) и преждевременные роды в анамнезе (23,6%); в сроках 28-37 недель + 6 дней гестации - нарушения МЦ (21,4%).

3. Разработанный алгоритм персонифицированных реабилитационно-оздоровительных мероприятий с момента окончания лактации способствует восстановлению здоровья женщин после преждевременных родов, снижению при последующей беременности (p<0,05) частоты угрожающего выкидыша на 28,6%, вагинитов/вагинозов - на 33,3%, а также позволяет (p<0,05) завершить беременность срочными родами у 73,1% женщин и уменьшить риск рождения маловесного плода (средняя масса плода при рождении 3445±492 г).

Степень достоверности, апробация результатов и личный вклад автора. Для создания базы данных и математической обработки статистического материала использовали пакет модулей STATISTICA® for Windows, Release 6.0 компании StatSoft® Inc., США (2003), серийный номер AXAR802D898511FA. Все полученные показатели у наблюдаемых пациенток были обработаны методами вариационной математической статистики.

Каждому параметру карты выкопировки, описывающему атрибутивный признак статистической единицы, отводили одну переменную в созданной базе данных, позиции по которым шифровали традиционным способом (0, 1, 2, 3... и т.д.). При нормальном распределении для количественных данных вычисляли среднее арифметическое (М), среднеквадратичное отклонение (О), средняя ошибка средней арифметической (m); для количественных данных, при распределениях, отличных от нормальных, - медиана (Me), нижний и верхний

квартили (LQ, UQ). Для определения достоверности данных использовали критерий Стьюдента - при количественных нормально распределенных данных, метод Mann-Whitney (U-тест) - для непараметрических данных. Корреляционный анализ проводили при помощи непараметрического метода Спирмена (R). Связь оценивали как сильную при абсолютном значении коэффициента корреляции г=0,7 и более, как имеющую среднюю силу - при г = 0,3-0,69 и как слабая - при г< 0,29. За критерий достоверности была принята величина р < 0,05.

Данная работа проведена в рамках основного направления кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях» (№ гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712).

Основные положения диссертации, выводы и практические рекомендации внедрены в практическую работу городского родильного дома №25, г. Москва (с 01.03.2014 г.- акушерский филиал №1 ГБУЗ ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, гл. врач - Свет А.В.); внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института РУДН и кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК МР РУДН.

Основные положения работы доложены и обсуждены на: Конгрессе с международным участием «Инфекции и инфекционный контроль» (Москва, 2013); III Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: здоровье женщины - здоровье нации. Казанские чтения» (Казань, 2013); Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2014); Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: Уральские чтения» (Екатеринбург, 2015); Научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: Донские сезоны», (Ростов-на-Дону, 2015). Апробация

диссертации состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института РУДН 28 мая 2015 года.

Клинические исследования, организация реабилитационных мероприятий, вошедших в исследование, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Участие автора в сборе первичного материала и его обработке более 90%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы -100%. Все научные выводы и положения, представленные в диссертации, автором получены лично.

По результатам исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 5 - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

ГЛАВА 1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ - НЕРЕШЕННАЯ ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОГО АКУШЕРСТВА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Преждевременные роды в современном мире

В структуре причин перинатальной смертности недоношенность занимает лидирующую позицию, причем наиболее высокие показатели у новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела [81, 83]. Доля недоношенных детей в ранней неонатальной смертности составляет 60-70 % [38, 152]. Согласно данным Федеральной службы государственной статистики, в 2015 году показатель младенческой смертности в РФ составил 6,5, в сравнении с 2014 годом, когда он был равен 7,4 на 1000 родившихся живыми. Это означает, что за последний год показатель младенческой смертности снизился практически на 12,2%. Ранняя диагностика и профилактика ПР один из ключевых моментов снижения неонатальной смертности и заболеваемости. Известно, что снижение ПР на 2 %, снижает перинатальные потери на 9% [102].

Снижение младенческой смертности в мире за последние годы связано с внедрением высокоэффективных организационных мероприятий и лечебно-диагностических технологий: созданием перинатальных центров, оснащением баз новым оборудованием, развитием пренатальной диагностики, расширением показаний для кесарева сечения в интересах плода, широким применение глюкокортикоидов и препаратов сурфактанта при ПР, усовершенствованием реанимационной и интенсивной помощи новорожденным, улучшением методов неонатального ухода, внедрением современных перинатальных технологий, а также регионализацией перинатальной помощи [75, 88].

Частота ПР зависит от ряда факторов: увеличение частоты досрочного родоразрешения по медицинским показаниям и широким внедрением вспомогательных репродуктивных технологий, сопряженных с повышенным риском невынашивания беременности, особенно многоплодной [88].

Для нормального развития плода большое значение имеет состояние материнского организма, который является для него внешней средой. Особенно важны первые три месяца беременности, во время которых происходит формирование всех органов плода и темп развития зародыша в эти сроки очень высок [77].

ПР имеют мультифакторный характер и высокий полиморфизм клинических проявлений, что, в свою очередь, затрудняет дифференциальную диагностику и замедляет принятие решения о выборе тактики ведения родов, приводящее к большому количеству осложнений и неблагоприятным исходам [2].

Общепризнанными факторами риска ПР являются:

• социально-экономическое положение матери;

• психологическое состояние матери;

• возраст;

• вредные привычки;

• акушерский анамнез (медицинские и самопроизвольные аборты, ПР в анамнезе);

• инфекционные заболевания;

• тяжелые соматические заболевания;

• нарушение питания;

• многоплодие;

• нарушение строения половых органов матери [62].

Считается, что только взаимодействие нескольких факторов риска может спровоцировать развитие спонтанных ПР. Определение риска ПР целесообразно в силу ряда причин. Во-первых, выявление факторов риска позволяет своевременно провести женщине профилактические мероприятия или назначить соответствующее лечение. Во-вторых, на основании выявленных факторов риска возможно сформировать группы, подходящие для изучения разнообразных мер профилактики.

Условно факторы риска ПР можно разделить на управляемые и неуправляемые (Таблица 1).

Таблица 1 - Факторы риска преждевременных родов [27]

Неуправляемые Управляемые

ПР в анамнезе Курение

Возраст менее 18 и более 40 лет Наркомания

Дефицит питания Недоступность антенатальной помощи

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПУТИ ОЗДОРОВЛЕНИЯ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ»

Бедность Анемия

Цервикальный фактор Бактериурия

Аномалии развития матки Генитальная инфекция

Миома матки Интенсивная работа

Многоплодие, многоводие Стресс

Кровотечения Короткий интергенетический интервал

Открытие маточного зева более 2 см

Однако, несмотря на многофакторную зависимость, почти треть ПР происходят без явной причины.

По данным ВОЗ, сегодня женщины составляют около 20% из более чем одного миллиарда курильщиков в мире. Имеются фактические данные о том, что женщины в такой же, а, может быть, даже и в большей мере, чем мужчины, уязвимы перед опасностями, связанными с табаком. Выявлены многочисленные доказательства связи активного и пассивного курения женщин во время беременности с нарушением их репродуктивного здоровья и развития ребенка. Табакокурение связано с увеличением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижением концентрации эстрогенов и прогестерона в крови.

Курение женщин во время беременности отрицательно влияет на трансформацию спиральных артерий и утолщение ворсинчатой оболочки при формировании плаценты, что приводит к выкидышам, ПР или рождению маловесных детей [73, 143].

Стоит отметить, что женщины, не бросившие курить во время беременности, хуже ее переносят. Они страдают запорами, головокружениями и чаще подвержены токсикозу. Никотин, содержащийся в табачном дыме, способствует развитию депрессивного состояния, вялости, а также нарушению обмена веществ, благодаря дефициту витаминов. Даже если беременность заканчивается родами, то остается высокая вероятность ранней неонатальной смерти [28].

Первопричиной акушерских осложнений являются сосудистые изменения эндометрия, приводящие к нарушению кровообращения, и, как результат, к недостатку питательных веществ и кислорода, доставляемых через плаценту плоду. При взаимодействии табачного дыма с гемоглобином образуется карбоксигемоглобин - устойчивое соединение, неспособное доставлять клеткам кислород. Низкие показатели функции внешнего дыхания у курящих еще больше увеличивают вероятность развития плацентарной недостаточности; их дети относятся к группе высокого риска по нарушению состояния здоровья при рождении и постнатальной адаптации (в 3 раза чаще имеют место морфофункциональная незрелость, стигмы дизэмбриогенеза, неврологические нарушения и др). Кислородное голодание во время беременности имеет отдаленные последствия и может проявиться и после рождения ребенка [28].

Дети от курящих матерей отличаются различной степенью нарушения интеллектуального и физического развития. У этих детей нарушен сон, они в большей мере подвержены инфекционным заболеваниям. По мнению авторов, если женщина курила, то ей нужен как минимум год, для того чтобы она восстановилась и получила прегравидарную подготовку [73].

У женщин негроидной расы недоношенные дети рождаются в среднем втрое чаще, разница остается существенной даже при коррекции социально-экономического статуса. Преждевременно завершенная беременность у афроамериканцев длится в среднем на 2 недели меньше (31 против 33). В странах Восточной Азии и Латинской Америки ПР, напротив, регистрируются относительно редко [119]. Возможно, это связано с низким социально-экономическим положением и генетическими особенностями этих рас. Выявлены особые участки генов, ответственные за продукцию цитокинов, влияющих на аномальное течение воспалительной реакции, благодаря чему увеличивается риск развития ПР. Отмечено протективное действие однонуклеотидного полиморфизма СС аллели ^1800795, расположенного в промоторной зоне гена фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), механизм которого пока остается не до конца ясен. При этом протективное действие оказывает только гомозигота СС (в сравнении с генотипами CG и GG) и только у женщин европеоидной расы. Генетические различия между расами давно вызывают повышенный интерес среди ученых. Известно, что интерлейкин-6 (ИЛ-6), гамма-интерферон (Ш^у) и ФНО-а вовлечены в патогенез ПР. В ряде популяционных исследований был выявлен повышенный уровень экспрессии ИЛ-6 у афроамериканских женщин, чем у европейских [112]. Однако стоит отметить, что в некоторых исследованиях уровень экспрессии провоспалительных цитокинов Ш^у и ФНО-а был на самом деле ниже у афроамериканцев, чем у женщин европеоидной расы. Генетики признают, что причины наиболее распространенных и сложных заболеваний, в том числе и ПР, состоят из взаимодействия между генами и окружающей средой [120].

Профессиональная занятость не может считаться фактором риска ПР, поскольку в группе женщин - домохозяек число ПР выше, чем у работающих женщин (7,2 против 5,8%) [138]. Однако, продолжительный рабочий день и тяжелый труд беременной в условиях стресса, вероятно, повышают риск ПР. Уровень физической активности существенно не влияет на частоту ПР.

Работа во время беременности вызывает интерес в качестве возможной причины развития ПР [26, 148]. С одной стороны, работа понимается как источник психологического стресса для беременной женщины. С другой, она является индикатором благоприятных социально-экономических условий (высшее образование, медицинская страховка, психологическое удовлетворение от выполнения определенных видов работ). Однако, при рабочей неделе более 42 часов, стоячей работе более 6 часов и у женщин с низкой удовлетворенностью работой отмечено повышение риска развития ПР [148].

Повышенный интерес к значению фактора сексуальной активности появился еще в 1980-х годах [133]. Прямое воздействие спермы на возникновение ПР, изменение биотопа влагалища и другие гипотетические пути, ведущие к ПР, требуют тщательного изучения. Предполагается, что половой акт в присутствии определенных инфекций, а именно, Trichomonas vaginalis и Mycoplasma Hominis, может увеличить риск ПР [133]. Однако в других исследованиях не наблюдалась связь между повышением риска ПР и сексуальной активностью, а, наоборот, было отмечено его снижение. Это вполне может быть отражением социальной защищенности. Ряд исследователей полагают, что для женщины важен фактор наличия партнера, как гарант благополучия ее и ее потомства [130].

Одним из обсуждаемых факторов риска ПР считают - эмоциональный стресс. Он реализуется через зрительные, слуховые и другие органы чувств. Стимуляция рецепторов активирует вегетативную нервную систему, по большей части ее симпатический отдел, и увеличивает образование некоторых рилизинг-факторов в гипоталамусе. Гипоталамус в свою очередь начинает стимулировать выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ), тиреотропного гормона (ТТГ) и соматотропного гормона передней доли гипофиза. АКТГ в дальнейшем стимулирует секрецию глюкокортикостероидов [116].

Во время острого стресса в кровь выделяются глюкокортикоиды, которые первично подавляют воспалительную реакцию. При повторяющимся или хроническом стрессе глюкокортикоиды начинают усиливать продукцию

провоспалительных цитокинов. При длительном стрессе наблюдается снижение активности естественных киллеров. Также глюкокортикоиды вызывают индукцию апоптоза лимфоцитов, что приводит к подавлению работы тимико-лимфатической системы и возникновению лимфопении. Исследования показали, что у женщин в период беременности уровень иммуннореактивного кортиколиберина увеличивается пропорционально сроку беременности, достигая пика в период родов. После родов его содержание в крови быстро падает, достигая нормальных значений. Показано, что источником такого кортиколиберина является плацента. Плацентарный кортиколиберин модулирует время наступления родовой деятельности посредством изменения чувствительности миометрия к окситоцину. Материнский стресс может вызвать высвобождение катехоламинов и кортизола, которые могут привести к преждевременной активации плацентарного кортиколиберина, тем самым ускоряя развитие ПР [117].

При стрессе из мозговой ткани надпочечников высвобождаются катехоламины. Адреналин действует в основном на мышцы матки, вызывая повышение их тонуса. При повышенном тонусе матки давление околоплодной жидкости возрастает, нарушается маточно-плацентарно-плодовый кровоток, вследствие сужения кровеносных сосудов [132].

Потенциально важным фактором риска для развития ПР может быть тревога. В одном из исследований было доказано, что общая нервозность женщины вызывала ЗРП (но не ПР), но только у женщин европеоидной расы [150]. В другом исследовании было установлено, что чувство тревоги было связано с возникновением ПР у женщин, уже имевших в анамнезе ПР [104].

По мнению ряда авторов, перерастяжение матки играет ключевую роль в возникновении ПР. Оно может быть вызвано и многоплодной беременностью, и многоводием, и макросомией. Механизм, при котором развиваются ПР, до сих пор тщательно не изучен. Перерастяжение матки индуцирует секрецию белков CX-43 и CX-26, а также других сократительных белков, таких как окситоциновые

рецепторы [114]. CX-43 и CX-26 входят в группу коннексинов, которые являются компонентами щелевых контактов, образующих межклеточные каналы. В опытах in vitro на мышечных тканях было получено увеличение простагландин-эндопероксид-синтазы (PGHS) и простангландина Е (PGE). Растяжение нижнего маточного сегмента увеличивает уровень интерлейкина-8 (ИЛ-8) и коллагеназы, что в свою очередь, способствует созреванию шейки матки. В условиях повышенной секреции PGHS и ИЛ-8 запускаются митоген-активируемые протеинкиназные каскады [139]. Существует связь между механической и эндокринной активацией сокращения матки; в исследовании, проведенном на крысах с удаленными яичниками, в ответ на механическое растяжение матки происходило усиление секреции CX-43, которое можно было заблокировать путем введения прогестерона [136]. Кроме того, растяжение матки крыс в середине беременности не оказывало никакого влияния на секрецию CX-43, возможно это происходит в результате высокого уровня прогестерона в этот период времени. Однако после снижения его уровня в начале родов секреция CX-43 резко возрастала [145].

Исследования с участием беременных женщин не проводились, поэтому связь перерастяжения матки и развития ПР не достоверна. В миометрии, взятом у женщин с одноплодной и многоплодной беременностью во время операции кесарева сечения, не обнаружено различий в уровне PGE-рецепторов, CX-43 и CX-26 [159]. Это исследование доказывает, что механизм сокращения матки у человека более сложный и имеет мультифакторный характер.

Инфекции мочеполовой системы женщины относят к установленным факторам риска преждевременного разрыва плодных оболочек при ПР, а в ряде случаев - к непосредственным причинам развития тяжелой инфекционной заболеваемости женских половых органов, плода и новорожденного. Чаще всего источниками инфекции, приводящими к ПР, являются внутриматочные инфекции, инфекции нижних отделов генитального тракта, бессимптомная бактериурия и пародонтит [13, 33, 57].

Внутриматочная инфекция представляет собой одну из самых важных и потенциально предотвратимых причин ПР. Половина ПР на сроке беременности меньше 28 недель происходит из-за этой инфекции. Сверхранние ПР приводят к высокой неонатальной смертности и заболеваемости [13]. Распространенность хориоамнионита у женщин со спонтанными ПР на сроке меньше 30 недель гестации составляет 73% [46, 100, 160]. По результатам гистологического исследования частота хориоамнионита обратно пропорциональна сроку беременности, он выявляется в 90% случаев на сроке беременности от 20-24 недель [25]. Микробная инвазия амниотической полости наблюдается при 60% ПР [29].

Золотой стандарт диагностики внутриутробной инфекции - это обнаружение возбудителя культуральным методом. Ее наличие доказывается путем бактериологического обследования околоплодных вод и хориона. Однако исследование микробной инвазии амниона на практике вызывает технические трудности, поэтому подавляющее число исследований, посвященных проблеме ПР, ориентированы на поиск возбудителя в амниотической полости (забор околоплодных вод при трансабдоминальном амниоцентезе) [154].

Для достоверного обоснования микробной инвазии необходимо проводить обследование только хориоамниотического пространства, разделяя оболочки и плаценту после ее рождения, так как все мембраны и материнская часть плаценты могут инфицироваться влагалищной флорой [54].

Наиболее часто при гистологическом исследовании картина хориоамнионита наблюдается в местах разрыва плодных оболочек, что подтверждает восходящий путь инфицирования. Микроорганизмы, обнаруженные у новорожденных с врожденной пневмонией, подобны тем, что колонизируют влагалище.

Амниотическая полость стерильна, следовательно, обнаружение хотя бы одного микроорганизма является доказательством микробной инвазии. Использование термина «хорионамнионит» правомочно только при

подтверждении инфицирования. Трудность постановки диагноза хориоамнионита в практическом акушерстве связана с отсутствием специфической симптоматики во время беременности [154].

Существует достаточно доказательств, что провоспалительные цитокины играют центральную роль в патогенезе инфекций, связанных с ПР [29]. Эти медиаторы воспаления продуцируются макрофагами, децидуальными клетками и плодными оболочками в ответ на внедрение микрорганизмов. Повышенные концентрации цитокинов и простагландинов в амниотической жидкости наблюдаются у женщин с интраамниальной инфекцией и ПР [47].

Другим механизмом, с помощью которого внутриутробная инфекция приводит к ПР, является активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси плода. У плодов женщин с внутриутробной инфекцией отмечено увеличение уровня кортизола и андрогенов. Во время опытов на мышах было обнаружено, что ИЛ-6 не приводит к развитию ПР, однако ИЛ-1 способен стимулировать развитие ПР [161].

Исследования, описанные выше, доказывают, что инфекция может быть триггером развития ПР. Однако, несмотря на обнаружение Ureaplasma urealyticum в амниотической жидкости, ПР наступали спустя много недель [129]. Кроме того, повышение концентрации ИЛ-6 в амниотической жидкости было связано с развитием ПР на сроке от 32 до 34 недель беременности [123].

Существуют убедительные доказательства связи внутриутробной инфекции с ПР, также существуют данные о том, что инфекция нижних отделов генитального тракта, особенно БВ, способствует недонашиванию [65, 134].

БВ ассоциирован с возникновением ПР, внутриутробной инфекцией, хориоамнионита и послеродового эндометрита [103]. Частота данной нозологии в структуре воспалительных заболеваний женских половых органов репродуктивного возраста составляет 40-60%, у беременных - 20-25% [54, 101].

Первичными возбудителями БВ считают анаэробные бактерии - Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Bacteroides spp., Mycoplasma hominis и другие. При БВ

происходит увеличение концентрации аэробных и анаэробных микроорганизмов на несколько порядков. Так, концентрация микроаэрофильных бактерий (Gardnerella vaginalis) повышается в 100 раз, а анаэробных микроорганизмов (Bacteroides spp., Peptococcus spp.) - в 1000 раз и более. Также увеличивается количество не продуцирующих Н2О2 анаэробных лактобактерий. Снижение неспецифической резистентности у этих больных является одной из причин рецидивирующего течения БВ, торможения регенерации и восстановления функции пораженных органов. Отмечено, что в 6% ПР ассоциированы с БВ [99, 118].

ПР также связывают с инфекционными заболеваниями матери, особенно с заболеваниями пародонта. Заболевания пародонта - это анаэробная бактериальная инфекция полости рта, которая поражает до 50 процентов населения, в том числе беременных женщин. В последнее десятилетие обнаружено, что заболевания пародонта матери возможно связаны с несколькими вариантами неблагоприятных исходов беременности, в том числе с ПР, развитием гестоза и потерей плода [91, 151, 157].

Механизмы возникновения ПР в связи с заболеваниями пародонта до конца не изучены. Экспериментальные данные, полученные при изучении кроликов показывают, что микроорганизмы полости рта, вызывающие периодонтит, могут поступать в системный кровоток. ДНК этих патогенов были обнаружены в амниотической жидкости [128, 137, 142]. Кроме того, грамотрицательные анаэробы могут служить источником эндотоксина - липополисахарида, который увеличивает уровень провоспалительных медиаторов, в том числе цитокинов и простагландинов.

Тем не менее, большинство женщин, имеющих инфекционные заболевания нижнего отдела репродуктивного тракта или периодонтит, не рожают преждевременно. Таким образом, воспалительная реакция, возникающая в ответ на внедрение возбудителя, играет важную роль в генезе ПР, но не ведущую.

Вполне вероятно, что генетические различия в воспалительной реактивности имеют особое значение.

Осложнения беременности, которые становятся очевидны только к концу беременности, в том числе и ПР, на самом деле отражают нарушения, которые произошли гораздо раньше: плацентогенез, начиная с имплантации бластоцисты в эндометрий [74].

Имплантация происходит примерно на 6-7 день после зачатия и состоит из двух этапов: адгезии и инвазии. Успешное внедрение является конечным результатом сложных синхронных взаимодействий между маткой и бластоцистой. В процессе имплантации принимают участие факторы роста, цитокины, факторы транскрипции, вазоактивные медиаторы [156, 164]. Тем не менее, многие из этих данных получены при опытах на животных, и трудно точно определить, какие факторы имеют решающее значение в имплантации у человека.

Прямой причинно-следственной связи между нарушениями имплантации и спонтанными ПР не было установлено ни в опытах на животных, ни при исследовании человека; тем не менее, существуют косвенные данные, свидетельствующие о том, что это может быть перспективным направлением дальнейших исследований. Полость матки вне беременности часто колонизирована микроорганизмами [107, 149]. Вялотекущая инфекция эндометрия может привести к нарушению имплантации, запуску апоптоза, нарушению инвазии трофобласта и ремоделирования децидуальных и маточных артерий, и в конечном итоге прекращению развития эмбриона. Это повышает вероятность того, что воспаление в эндометрии во время имплантации в будущем может способствовать возникновению ПР. Кроме того, нормальная беременность характеризуется сдвигом от провоспалительного ответа ТЫ-типа к противовоспалительному ответу ^2-типа. Следует отметить, что во время беременности, осложненной гестозом, как важной причиной индуцированных ПР, наблюдаются нарушения внедрения трофобласта и реконструкция спиральных артерий, а также повышенный апоптоз трофобласта [158].

Одним из факторов, упоминающимся в связи с ПР, является наследственность. Среди женщин, рожденных преждевременно или имеющих братьев или сестер, появившихся на свет раньше времени, риск ПР повышен на 49% и 35% соответственно. Проведенные исследования подтвердили, что ПР (до 37 недель) могут быть генетически детерминированы. 9% женщин, родившихся преждевременно, родили своих детей также раньше срока. У 6 % женщин, родившихся своевременно, рождались недоношенные дети. Стоит отметить, что риск ПР для каждой конкретной женщины с семейным анамнезом несвоевременного завершения беременности остается невысоким. И если даже по результатам данного исследования установлена роль наследственного фактора в генезе ПР, то совершенно невозможно оценить качество оказания медицинской помощи этим женщинам [111].

Возраст матери моложе 18 лет является одним из признанных факторов риска ПР. Возраст менее 16 лет на момент последней менструации и гинекологический возраст менее 2 лет от менархе увеличивают риск ПР почти вдвое в сравнении с женщинами в возрасте от 18 до 29 лет. Эти данные подтверждены сведениями о рождаемости в США. ПР в сроке гестации менее 33 недель чаще возникали у подростков младше 16 лет, в сравнении с женщинами в возрасте от 21 до 24 лет. Риск ПР обратно пропорционален возрасту матерей-подростков. До сих пор остается неизвестным, связан ли повышенный риск ПР у подростков с их биологической незрелостью или с другими факторами, отражающими их плохое социально-экономическое положение [125].

В то же время, по мнению других исследователей, женщины в возрасте 35 лет и старше также находятся в группе повышенного риска ПР. После 35 лет снижается способность организма женщины к зачатию и вынашиванию ребенка. В этом возрасте количество овулирующих фолликулов уменьшается, снижается чувствительность рецепторов матки к гормонам. В современном мире в совокупности с ростом заболеваемости проблема зачатия становится одной из самых приоритетных. Возраст женщины и беременность тесно связаны между

собой. Это подтверждает возрастающее количество семейных пар, обращающихся с проблемами зачатия в специализированные центры. Стоит отметить, что с увеличением возраста повышается частота таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, варикозное расширение вен, болезней опорно-двигательного аппарата, нарушения функции щитовидной железы, ассоциированных с ПР [110].

Беременность у женщин, не состоящих в браке, связана с повышенным риском ПР. Причиной более высокой частоты ПР у этих женщин скорее всего служит социальная и экономическая незащищенность [26, 122].

Некоторые литературные источники указывают на достоверную взаимосвязь возникновения ПР с рядом факторов, характеризующих репродуктивную функцию (высокий паритет, аборты и привычное невынашивание) [124].

Повышение риска ПР, по мнению ряда авторов, также связано с коротким или очень продолжительным интергенетическим интервалом. У женщин, имеющих более двух детей, с интервалом между родами менее чем 18 месяцев возрастает риск смертности в среднем и пожилом возрасте в сравнении с женщинами с промежутком между родами 30-41 месяцев. Продолжительный интервал между родами не связан с увеличением риска смертности только в случае если предыдущие роды были от одного и того же партнера. Также известно, что во время беременности и во время лактации материнский организм находится в состоянии повышенного потребления важнейших витаминов, микроэлементов и аминокислот. Естественно требуется время для восполнения этих запасов [126].

Недостаточное питание, низкий вес тела до беременности определяют неблагоприятный исход беременности [106]. Анорексия может вызвать ЗРП из-за недостатка, а иногда и полного отсутствия питательных веществ в материнском организме и в разы увеличивает вероятность дородовой и послеродовой смерти ребенка. В свою очередь авитаминоз снижает толерантность к инфекционным

заболеваниям. Также анорексия способствует дегидратации, снижению объема циркулирующей крови, в результате чего возникает нарушение маточно-плацентарного кровотока. Низкий вес женщины до беременности и индекс массы тела (ИМТ) последовательно связаны с ПР. У женщин с ИМТ менее 20 почти в четыре раза чаще, чем у полных женщин возникали спонтанные ПР (OR 3,96; 95% а 2,61-7,09) [119].

Сочетание низкого ИМТ и незначительной прибавки веса во время беременности также ассоциированы с ПР [127]. В сравнении с женщинами с ИМТ 19,8-26,0 и прибавкой веса во время беременности 0,5-1,5 кг за неделю, риск спонтанных ПР на сроке менее 37 недель гестации в шесть раз выше у женщин с ИМТ <19,8 и прибавкой веса меньше 0,5 кг за неделю и в три раза выше в сравнении с женщинами с нормальной массой тела, но с незначительной прибавкой веса за беременность.

При изучении овец установлено, что умеренное недоедание (ограничение калорийности питания), начинающееся до зачатия и продолжающееся в течение 30 дней, впоследствии индуцирует развитие ПР. Страдающие от недоедания овцы имели более высокие уровни АКТГ в течение беременности, с рано появившемся повышением уровня кортизола у половины из них. Это повышает вероятность того, что недоедание в момент зачатия вызывает ускоренное созревание гипоталомо-гипофизарно-надпочечниковой оси плода, приводящее к ПР.

Чрезмерное увеличение веса во время беременности и/или наличие избыточного веса до беременности или ожирения имеют различное влияние на возникновение спонтанных или индуцированных ПР [22, 85]. Прибавка веса во время беременности меньше чем на 7,0 кг была фактором риска для развития ПР у женщин с дефицитом массы тела. Однако данная прибавка веса у женщин с избыточной массой тела или ожирением резко снижала процент ПР. Прибавка в весе от 9,5-12,7 кг стала фактором риска для ПР у женщин с ожирением [140].

Ожирение характеризуется изменениями в гипоталамическо-гипофизарно-надпочечниковой системе, которая ответственна за продукцию метаболических

гормонов. Высокий уровень кортикотропин-рилизинг гормон является известным фактором риска преждевременного разрыва плодных оболочек, ПР, эклампсии и гипертонии, вызванной беременностью [135].

Сезон, когда произошло зачатие, влияет на несвоевременное завершение беременности. Количество ПР значительно повышается, когда зачатие произошло в период дефицита витаминов в организме (ранние весенние месяцы) и резко падает в летне-осенние месяцы [109].

В 25-38% случаев ПР сопровождаются преждевременным разрывом плодных оболочек [67, 70]. Согласно данным микробиологических исследований, 25-40% ПР обусловлены внутриматочной инфекцией, активацией неспецифического иммунитета. Распознавание микроорганизмов может происходить при участии М1-подобных рецепторов, которые, в свою очередь, способствуют высвобождению провоспалительных хемокинов и цитокинов, таких как ИЛ-8, ИЛ-1Р и ФНО-а [38, 131, 144]. Эндотоксины микроорганизмов и провоспалительные цитокины стимулируют выработку простагландинов и прочих медиаторов воспаления, а также ферментов, разрушающих межклеточное вещество. Простагландины, в свою очередь, повышают сократительную способность матки, а разрушение межклеточного вещества плодных оболочек приводит к преждевременному излитию околоплодных вод [61].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хапова Татьяна Вячеславовна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Абышова, В.Г. Прогестагенная контрацепция в профилактике формирования и роста миомы матки: автореф. дисс.... канд. мед. наук: 14.01.01 / Абышова Вусала Гюльага кызы. - М., 2012. - 3-4с.

2 Айрапетов, Д.Ю. Этиологические факторы привычного выкидыша / Д.Ю. Айрапетов // Акушерство и гинекология. - 2011. - №8. - С. 102-105.

3 Акушерство: Национальное руководство. Краткое руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - С.366-367.

4 Алексеева, М. С. Современные подходы к ведению женщин с синдромом привычной потери беременности в условиях женской консультации: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Алексеева Мария Степановна. - М., 2010. - 24 с.

5 Апресян, С.В. Гестационные осложнения и пути их профилактики у женщин с экстрагенитальными заболеваниями: автореф. дисс.. док. мед. наук: 14.01.01 / Апресян Сергей Владиславович. - М., 2012. - 49 с.

6 Архангельский, В.Н. Рождаемость в современной России и ее возрастная модель: динамика и детерминация / В.Н. Архангельский // В сб.: Демографическое развитие России: задачи демографической политики и усиления социальной поддержки населения. Материалы Всероссийской научно-практической конференции 19-20 апреля 2011. - М., 2011.

7 Архипова, М.П. Репродуктивный потенциал России: статистика, проблемы, перспективы улучшения / М.П. Архипова, М.Б. Хамошина, А.И. Чотчаева, Э.Ш. Пуршаева, Н.В. Личак, Т.Н. Зулумян // Доктор. Ру. - 2013. - №1(79). -С. 70-74.

8 Байбарина, Е.Н. Переход Российской Федерации на международные критерии регистрации рождения детей: взгляд организатора здравоохранения "Акушерство и гинекология" / Е.Н. Байбарина, М.П. Шувалова, З.Х. Сорокина, А.А. Ленюшкина, Л.М. Цымлякова. - 2011. - №6. - С. 4-8.

9 Баранов, И.И. Комбинированные оральные контрацептивы: принципы индивидуального подбора, предупреждение нежелательной беременности и возможных побочных эффектов, лечебное и профилактическое действие // Русский медицинский журнал. - 2013. - Т.21. - №14. - С. 745-750.

10 Баранов, И.И. Медицинские и социальные аспекты преждевременных родов / И.И. Баранов, Ю.П. Скрипниченко, З.З. Токова, И.Н. Кузьмич // Гинекология. -2014. - №5. - С.90-93.

11 Бахарева, Ю.Ю. Иммуногенетический и нейропсихический статус женщин, перенесших потерю плода: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01. / Бахарева Юлия Юрьевна. - Челябинск, 2004. - С.20-22.

12 Ведищев, С.И. Медико-социальные аспекты невынашивания беременности / С.И. Ведищев, Э.М. Османов, Е.В. Жернаков // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация, 2011. - № 16(111). - Т.15. - С. 512-514.

13 Ведощенко, Т.В. Влияние восходящего бактериального инфицирования на невынашивание беременности / Т.В. Ведощенко, О.И. Клычева, Г.А. Лазарева, А.Б. Хурасева // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2014. - №1. - С.49-51.

14 Вострикова, Г.В. Анализ факторов, влияющих на гестационный возраст новорожденных при рождении / Г.В. Вострикова, Л.И. Ипполитова // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - №2. - Т.20. - С. 28-30.

15 Галецкая, Р.А. Демографическое развитие России в первой четверти XXI века и задачи усиления социальной поддержки населения / Р.А. Галецкая // Проблемы прогнозирования. - 2011. - №6. - С. 120-130.

16 Давидян, О. В. Репродуктивное здоровье женского населения как медико-социальная проблема / О. В. Давидян // Молодой ученый. - 2011. - №2. - Т.2. -С. 152-153.

17 Дижевская, Е. В. Инновационные подходы к решению практических задач в гинекологии / Е. В. Дижевская, Д. В. Блинов // Акушерство, гинекология и

репродукция. - 2011. - Т.5. - №3. - С. 35-44.

18 Доброхотова, Ю.Э. Перспективы современной токолитической терапии в комплексном лечении угрожающих ПР (обзор литературы) / Ю.Э. Доброхотова, А.В. Ван, А.С. Куликова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. -№4. - Т.7. - С. 25-30.

19 Дятлова, Л.И. О роли нарушений баланса цитокинов в патогенезе преждевременного отхождения околоплодных вод, их диагностическое и прогностическое значение / Л.И. Дятлова, А.В. Михайлов, Н.П. Чеснокова // Фундаментальные исследования. - 2013. - №5-2. - С. 271-274.

20 Есина, Е.В. Роль иммунных взаимодействий в развитии бесплодия: обзор литературы / Е.В. Есина, Н.Ю. Логина, О.С. Аляутдина // Здоровье Казахстана. -2014. - №3 - С. 6-7.

21 Женская консультация / Под ред. В.Е. Радзинского, 3-е изд., испр. и доп. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 472 С.

22 Калинкина, О.Б. Особенности состояния плаценты при преждевременных родах у пациенток с ожирением в современных экологических условиях / О.Б. Калинкина, Н.В. Спиридонова // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2012. - №5-2. - Т.14. - С. 348-349.

23 Карапетян, Т.Э. Значение оппортунистических инфекций влагалища в развитии внутриутробной инфекции плода и новорожденного (ретроспективное исследование) / Т.Э. Карапетян, А.Р. Антонов // Акушерство и гинекология. -2010. - №4. - С.59-63.

24 Кипяткова, Н.Г. Контраверсии преждевременных родов (по материалам конгресса «контраверсии в акушерстве и гинекологии», 27-30 ноября 2008 г.) / Н.Г. Кипяткова, А.В. Мухтарова, В.А. Кичеева, О.С. Гаранина // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2011. -№9. - Т.13. - С. 414-415.

25 Козлов, П.В. Недоношенная беременность, осложненная преждевременным разрывом плодных оболочек / П.В. Козлов, О.В. Макаров, Н.Н. Володин. - М.:

МАИ-ПРИНТ, 2012. - С. 8-9.

26 Козловская, А.В. Влияние профессиональной занятости матери и ее семейного положения на массу тела новорожденного и риск ПР в городе Мончегорске Мурманской области за 30-летний период / А.В. Козловская, Ю.О. Одланд, А.М. Гржибовский // Экология человека. - 2014. - №8. - С. 3-9.

27 Костин, И.Н. Резервы снижения репродуктивных потерь в Российской Федерации: автореф. дис. ... док. мед. наук: 14.01.01 / Костин Игорь Николаевич.

- М., 2012. - 3-6 с.

28 Котикова, И. В. Акушерские и перинатальные исходы у курящих пациенток: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Котикова Ирина Викторовна. - М., 2010. - С. 24.

29 Крыжановская, М.В. Роль инфекционного фактора в развитии преждевременных родов / М.В. Крыжановская, // Медико-социальные проблемы семьи. - 2011. - Т.16. - №1. - С. 104-107.

30 Кузнецова, И.В. Девочка-подросток как пациент. Эндокринная гинекология физиологического пубертата: оптимальный минимум коррекции. Информационный бюллетень / И.В. Кузнецова. — М.: Редакция журнала 31а1шРгае8еш, 2014. - 1-2с.

31 Кулавский, Е.В. Актуальные проблемы ПР в современном акушерстве / Е.В. Кулавский, В.А. Кулавский // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011.

- №1. - Т.6. - С. 49-52.

32 Кулаков, В.И. Гинекология: национальное руководство / под ред.

B.И. Кулакова, Г.М. Манухина, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2011. -

C. 1088.

33 Лазарева, Г.А. Восходящее инфицирование как причина преждевременных родов / Г.А. Лазарева, Т.В. Ведощенко // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация, 2013. - №25(168). -Т.24. - С. 132-135.

34 Лузин, А.А. Оптимизация врачебной тактики у женщин с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Лузин Александр Александрович. -Омск, 2009. - 23 с.

35 Ляличкина, Н.А. Причинные факторы преждевременных родов (новый взгляд на проблему) / Н.А. Ляличкина, Л.П. Пешев, Г.В. Фоминова // Фундаментальные исследования. - 2015. - №1-2. - С. 294-297.

36 Макаров, И.О. Особености прегравидарной подготовки у женщин с инфекционым генезом невынашивания беременности / И.О. Макаров, Н.А. Шешукова, Т.В. Овсянникова // Акушерство, гинекология и репродукция. -2011. - №1. - С. 5-7.

37 Макаров, И.О. Современные возможности терапии угрозы преждевременных родов / И.О. Макаров, Е.И. Боровкова, Н.А. Шешукова // Гинекология. - 2010. - №4. - Т.12. - С.32-35.

38 Макаров, О.В. Иммунологические аспекты преждевременных родов инфекционного генеза / О.В. Макаров, В.В. Романовская, П.А. Кузнецов, А.М. Магомедова // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина, 2011. - №6. - С. 373-378.

39 Мальцева, Л.И. Современный взгляд на применение прогестерона для снижения риска преждевременных родов / Л.И. Мальцева, Д.М. Никогосян // Практическая медицина. - 2013. - №7(76). - С. 58-61.

40 Маркова, С.С. Новые возможности лечения воспалительных заболеваний органов малого таза / С.С. Маркова, Ф.К. Тетелютина, О.В. Копьева // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2012. - С. 306.

41 Мартыненко, П.Г. Новые аспекты профилактики преждевременных родов среди пациенток, имеющих симптомы угрозы прерывания беременности / П.Г. Мартыненко, В.Г. Волков, Ф.Я. Заикина // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - №4. - Т.17. - С. 151-152.

42 Марянян, А. Ю. Течение беременности у родов у женщин с бессимптомной

бактериурией / А.Ю. Марянян, В.В. Флоренсов, И.М. Михалевич // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2013. - Выпуск №1. - Т. 116. - С. 106-108.

43 Медведев, Б.И. Новые организационные технологии реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша / Б.И. Медведев, Е.Е. Воропаева // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура, 2011. - №7(224). - С. 81-83.

44 Медведев, М.В. Задержка внутриутробного развития плода / М.В. Медведев, Е.В. Юдина. М.: Российская ассоциация врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии, 1998. - С. 205.

45 Медикаментозный аборт: Руководство для врачей/ Под ред. В.Е.Радзинского. - М.: МЕДпресс-информ, 2015. - С. 344.

46 Михайлов, А.В. Закономерности изменений цитокинового профиля крови при преждевременном разрыве околоплодных мембран, их патогенетическая значимость / А.В. Михайлов, Л.И. Дятлова, Н.П. Чеснокова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. - №2. - Т.9. - С. 225-228.

47 Михайлов, А.В. Молекулярно-клеточные механизмы дестабилизации околоплодных оболочек и дородового отхождения околоплодных вод / А.В. Михайлов, Л.И. Дятлова, Н.П. Чеснокова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. - №4. - Т.9. - С. 645-647.

48 Михайлов, А.В. Особенности продукции противовоспалительных и провоспалительных цитокинов при беременности, осложненной преждевременным излитием околоплодных вод / А.В. Михайлов, Л.И. Дятлова, Т.Е. Занорина // Современные наукоемкие технологии. - 2013. - №1. - С. 115-116.

49 Мотовилова, Т.М. Альтернативный подход к лечению больных с хроническим неспецифическим эндометритом / Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, Т.А. Аникина // Русский Медицинский журнал. - 2013. - №14. - С. 751-754.

50 Мотовилова, Т.М. Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического

эндометрита. Взгляд клинициста / Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, Т.А. Аникина // Трудный пациент. - 2013. - Т.11. - №8-9. - С. 20-24.

51 Набеева, Д.А. Направления прегравидарной подготовки с учетом факторов риска очень ранних преждевременных в Удмуртской республике / Д.А. Набеева, М.В. Семенова // Медицинский вестник Башкортостана, 2014. - №6. - Т.9. -С. 81-82.

52 Никольская, И.Г. Хроническая болезнь почек и беременность: этиология, патогенез, классификация, клиническая картина, перинатальные осложнения / И.Г. Никольская, С.В. Новикова, И.В. Баринова, А.В. Федотова, Т.С. Будыкина и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - №5. - С. 21-30.

53 Орлова, В.С. Подходы к ведению недоношенной беременности при преждевременном излитии околоплодных вод / В.С. Орлова, И.В. Калашникова, Ю.И. Набережнев // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация, 2010. - №11. - Т.16. - С. 13-19.

54 Орлова, В.С. Современные представления о механизмах инфицирования плодово-плацентарного комплекса как причине преждевременных родов / В.С. Орлова, Ю.И. Набережнев, И.В. Калашникова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация, 2010. - №11. - Т.16. - С. 5-11.

55 Орловская, Е.В. Состояние и пути оптимизации медико-социальной реабилитации женщин после родов: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.02.03 / Орловская Елена Викторовна. - СПб., 2004. - 19 с.

56 Пекарев, О.Г. Проблема XXI века: преждевременные роды / О.Г. Пекарев, Н.В. Оноприенко, П.Ю. Штуккина, Н.В. Стариков, О.Д. Лузан и др. // Медицина и образование в Сибири. [Электронный ресурс]. - Россия, 2013. - №4. - Режим доступа: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/abauthors.php?id=1068.

57 Петров, С.Н. Проблема преждевременного разрыва плодных оболочек и тактика ведения преждевременных родов / С.Н. Петров //Акушерство, гинекология и репродукция. - 2012. - №1. - Т.6. - С.50-52.

58 Петров, Ю.А. Современные аспекты лечения хронического эндометрита / Ю.А. Петров // Фундаментальные исследования. - 2011. - №11. - С. 563-565.

59 Петров, Ю.А. Хронический эндометрит в репродуктивном возрасте: этиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика: автореф. дис. ...док. мед. наук: 14.01.01 / Петров Юрий Алексеевич. - Ростов-на Дону, 2013. - 3-4 с.

60 Плясунова, М.П. Хронический эндометрит как одна из актуальных проблем в современной гинекологии / М.П. Плясунова, С.В. Хлыбова // Вятский медицинский вестник. - 2013. - № 1. - C.44-53.

61 Подтетенев, К.С. Антибактериальная терапия при недонашивании и дородовом излитии околоплодных вод/ К.С. Подтетенев, А.А. Оразмурадов, Е.А. Шишкин, А.Ю. Пастарнак, А.А. Лукаев. Е.В. Зыков // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина, 2011. - №5. - С. 290-294.

62 Протопопова, Н.В. Современный взгляд на проблему преждевременных родов / Н.В. Протопопова, М.А. Шапошникова // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - №3. - С. 28-33.

63 Радзинский, В. Е. Вебинар "Преждевременные роды" [Электронный ресурс] / В.Е. Радзинский. - М., 2014. - Режим доступа: http: //openmedcom.ru/archive/list/2014/4/.

64 Радзинский, В. Е. Эффективность импульсной электротерапии в комплексном лечении больных хроническим эндометритом / В. Е. Радзинский, Ю. А. Петров, М. Л. Полина // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т.93. - №1. - С. 72-76.

65 Радзинский, В.Е. Держим оборону. Коррекция нарушений биоценоза влагалища / В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина, А.И. Чотчаева, А.С. Календжян // Status praesens. - 2011. - №2(5). - С. 70-74.

66 Радзинский, В.Е. Коррекция нарушений биоценоза влагалища: марш на месте или движение вперед? / В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина, А.С. Календжян, А.И. Чотчаева, А.Ю. Рубцова // Доктор. Ру. - №9(68). - Ч.1. Гинекология. - 2011.-С. 11-16.

67 Радзинский, В.Е. Невынашивание беременности. Что в перспективе? / В.Е. Радзинский, А.В. Соловьева, А.С. Оленев // Казахстанская ассоциация репродуктивной медицины, Репродуктивная медицина. - 2014. - №3-4. - С. 8-10.

68 Радзинский, В.Е. Предгравидарная подготовка. Мифы и реальность / В.Е. Радзинский, А.В. Соловьева, А.С. Оленев, О.А. Кузнецова // Медицинский Совет. - 2013. - №8. - С. 48-49.

69 Радзинский, В.Е. Преждевременные роды и перспективы применения прогестерона для их профилактики / В.Е. Радзинский // Журнал Здоровя Украины [Электронный ресурс]. - Украина, 2013. - №1. - С. 3-4. - Режим доступа: http://health-ua.com/pics/pdf/ZU 2013 Akusher 1/03-04.pdf

70 Радзинский, В.Е. Преждевременный разрыв плодных оболочек /

B.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц. - М.: Медиабюро StatusPraesens, 2011. - C. 1-2.

71 Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы. Пост-релиз и материалы научной программы IV Конгресса с международным участием (Москва, 2013г.) / В.Е. Радзинский. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2013. — 24 c.

72 Радзинский, В.Е. Роды в срок! / В.Е. Радзинский // Медицинский вестник «Здоровье Украины». - 2013. - №36. - С. 16.

73 Радзинский, В.Е. Табакокурение и беременность / В.Е. Радзинский,

C.М. Семятов, Г.Ф Тотчиев, Е.А. Шишкин // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. Серия: Медицина, 2009. - №7. - С. 334-340.

74 Ранние сроки беременности / Под ред. В.Е. Радзинского и А.А. Оразмурадова, 2-е изд., испр. и доп. — М.: Status Praesens, 2009. - 480 с.

75 Репродуктивное здоровье: Учеб. пособ. / Под. Ред. В.Е. Радзинского. - М.: РУДН, 2011. - С. 249.

76 Руднева, О.Д. Преждевременные роды. Коллегиальное обсуждение проблемы / О.Д. Руднева // Status praesens. - 2013. - №1(12)02. - С. 17-22.

77 Савельева, Г.М. Проблемы преждевременных родов в современном акушерстве / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, Е.Р. Плеханова // Практическая

медицина. - 2010. - №43. - С.7-12.

78 Сахарова, Г.М. Табакокурение и репродуктивная функция женщин / Г.М. Сахарова, Н.С. Антонов // Российский медицинский журнал, Мать и дитя. Акушерство и гинекология, М. - 2013. - Т.21. - №1. - С. 12-20.

79 Серов, В. Н. Гормональная контрацепция как метод реабилитации после абортов / В.Н. Серов // Гинекология. - 2010. - №2. - С. 26-28.

80 Серов, В.Н. Комбинированная оральная контрацепция: дифференцированный выбор и лечебные аспекты / В.Н. Серов, Ю.Ю. Соколова // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т.18. - №19. - С. 1196-1198.

81 Сидельникова, В.М. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок / В.М. Сидельникова, А.Г. Антонов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 6 с.

82 Сидельникова, В.М., Невынашивание беременности / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - М.: Медицинское информационное агентство, 2010. - 15 с.

83 Сорокина, З.Х. Международный опыт и анализ различных организационных моделей оказания помощи при родоразрешении и выхаживании детей с экстремально низкой массой тела. / З.Х. Сорокина // Акушерство и гинекология. -2010. - №5. - С.88-92.

84 Состояние службы материнства и детства в 2013 году / под ред. Е.Н. Байбариной. - М., 2014.

85 Спиридонова, Н.В. Состояние плаценты при преждевременных родах у беременных с избыточной массой тела и ожирением / Н.В. Спиридонова, О.Б. Калинкина // Фундаментальные исследования. - 2012. - №10-2. - С. 315-317.

86 Стародубов, В.И. Репродуктивные потери как медико-социальная проблема демографического развития России / В.И. Стародубов, Л.П. Суханова, Ю.Г. Сыченков // Социальные аспекты здоровья населения [Электронный ресурс]. - Россия, 2011. - №6(22). - Режим доступа: Шр://уев1шк.теёпе1ги/соп1еп1/у1е,^367/30/1ап§,ги/.

87 Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит: руководство / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 64 с.

88 Тажетдинов, Е.Х. Современные перинатальные технологии при преждевременных родах / Е.Х. Тажетдинов, Ч.Г. Гагаев, В.Н. Бондаренко, О.С. Гаранина // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина, 2012. - №5. - С. 458-462.

89 Токова, З.З. Материнская смертность при преждевременных родах / З.З. Токова, Н.К. Тетруашвили, А.В. Ан // Акушерство и гинекология. - 2010. -№6. - С. 97-101.

90 Торчинов, А.М. Проблема потери беременности - диагностика, ведение беременности, лечение и прогнозы на современном этапе развития акушерства (обзор литературы) / А.М. Торчинов, М.М. Ухманова, Г.Л. Доронин, Г.Н Джонбобоева, М.Г. Рон // Лечащий врач. - 2013. - №9. - С. 85-91.

91 Триголос, Н.Н. Хроническая инфекция полости рта как фактор риска преждевременных родов и низкого веса плода / Н.Н. Триголос, И.В. Фирсова, Ю.А. Македонова, С.И. Ергиева // Фундаментальные исследования. - 2013. -№12-1. - С. 85-86.

92 Трифонова, О.С. Интранатальный токолиз при преждевременных родах: версии и контраверсии / О.С. Трифонова, А.Ю. Пастарнак, Е.А. Шишкин, Е.Х. Тажетдинов, А.А. Лукаев, Н.В. Болибок // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина, 2012. - №5. - С. 450-455.

93 Тулупова, М.С. Гинекологическая заболеваемость и репродуктивные потери в России в первой декаде XXI в. / М.С. Тулупова, М.Б. Хамошина, А.С. Календжян, А.И. Чотчаева, А.Ю. Пастарнак // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина, 2011. - №5. - С. 280-283.

94 Тхакумачева, Ю.Б. Физкультурно-оздоровительные системы в постродовой реабилитации женщин: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 13.00.04 / Тхакумачева Юлия Борисовна. - Майкоп, 2011. - 21-23 с.

95 ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России. Институт здоровья семьи. Преждевременные роды // Клинический протокол (Прил.). Акуш. и гинекол. - 2013. - № 4. - С. 2.

96 Федеральная служба государственной статистики // Показатели здоровья матери и ребенка, деятельности службы охраны детства и родовспоможения [Электроннный ресурс]. - Россия, 2014. - Режим доступа: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/health care/#.

97 Хамошина, М.Б. Грудное вскармливание: что можно и чего нельзя? Преодоление акушерской агрессии в ведении послеродового периода / М.Б. Хамошина, О.Д. Руднева, А.И. Чотчаева, Е.А. Зорина, М.Б. Тежаева, А.Ф. Кириенко // Status praesens. - 2012. - №1(7). - С. 46-50.

98 Хамошина, М.Б. Коррекция и профилактика нарушений биоценоза влагалища кислотосодержащими средствами / М.Б. Хамошина, А.В. Тигиева // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2014. - №3 - С. 82.

99 Хамошина, М.Б. Коррекция и профилактика нарушений биоценоза влагалища у беременных / М.Б. Хамошина, М.С. Тулупова, А.И. Чотчаева, С.В. Апресян // Доктор. Ру. Гинекология. Эндокринология. - 2012. - №7(75). -С. 78-79.

100 Чеснокова, Н.П. Междисциплинарный анализ и решение проблем патогенеза, диагностики преждевременного излития околоплодных вод и возможности пролонгирования гестации при указанной патологии / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, Т.Н. Глухова, Л.И. Дятлова // Успехи современного естествознания. - 2014. - №10. - С. 39-40.

101 Чотчаева, А.И. Профилактика осложненного течения беременности во втором триместре: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Чотчаева Асият Исмаиловна. - М., 2013. - 19 с.

102 Юнусов А.Г. Перинатальные исходы при преждевременных родах: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Юнусов Абдулгани Гафурович. - Душанбе, 2006. - 2-3 с.

103 Abhilasha, Gupta Bacterial Vaginosis in Pregnancy and its Effect on Pregnancy Outcome / Abhilasha Gupta, Priyanka Garg, Shipra Nigam // Indian Journal of Clinical

Practice. - 2013. -Vol.23. - №11. - P. 740-743.

104 Accortt, E.E. Prenatal depression and adverse birth outcomes: an updated systematic review / E.E. Accortt, A.C. Cheadle, Schetter C. Dunkel // Matern Child Health J. - 2015. - Vol. 19(6). - P. 1306-1337.

105 Amsel, R. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations / R. Amsel, P.A. Totten, C.A. Spiegel, K.C. Chen, D. Eschenbach, K.K. Holmes // Am J Med. - 1983. - Vol.74(1). - P. 14-22.

106 Andersen, A.E. Eating disorders in the obstetric and gynecologic patient population / A.E. Andersen, G.L. Ryan // Obstet Gynecol. - 2010. - Vol.116. - №5. -P. 1224-1228.

107 Anton, L. Lipopolysaccharide induces cytokine production and decreases extravillous trophoblast invasion through a mitogen-activated protein kinase-mediated pathway: possible mechanisms of first trimester placental dysfunction / L. Anton, A.G. Brown, S. Parry, M.A. Elovitz // Hum Reprod. - 2012. - №27(1). - P. 61-72.

108 Bashiri, A. Recurrent pregnancy loss-evaluation and treatment / A. Bashiri, S. Gete, M. Mazor, M. Gete // Harefuah. - 2011. - №150(11). - P. 852-856, 875.

109 Beltran, A.J. Associations of meteorology with adverse pregnancy outcomes: a systematic review of preeclampsia, preterm birth and birth weight / A.J. Beltran, J. Wu, O. Laurent // Int J Environ Res Public Health. - 2013. - Vol. 11(1). - P. 91-172.

110 Benli, A.R. Effect of maternal age on pregnancy outcome and cesarean delivery rate/ A.R. Benli, N. Cetin Benli, A.T. Usta, T. Atakul, M. Koroglu // J Clin Med. -2015. - №7(2). - P. 97-102.

111 Bhattacharya, S.1. Inherited predisposition to spontaneous preterm delivery / S.1. Bhattacharya, E.A. Raja, E.R. Mirazo, D.M. Campbell, A.J. Lee, J.E. Norman, S. Bhattacharya // Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 115. - №6. - P.1125-1133.

112 Blackwell, C. The role of infection and inflammation in stillbirths / C. Blackwell // Frontiers in Immunology. - 2015. - P. 3-10.

113 Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage // Gynecol Endocrinol. - 2012. - Vol.28(12). - P. 983-990.

114 Chad, A. Grotegut The Influence of maternal body mass index on myometrial oxytocin receptor expression in pregnancy / A. Chad Grotegut, Ravindu P. Gunatilake, Liping Feng, R. Phillips Heine, Amy P. Murtha // Reprod Sci. - 2013. - Vol.20. - №12.

- P. 1471-1477.

115 Chamberlain P.F. The relationship of marginal and decreased AF volumes to perinatal outcomes / P.F. Chamberlain, F.A. Manning, I. Morrisson et al. Ultrasound evaluation of AF Volume 1. // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1984. - Vol.150. - № 3. -P. 245-249.

116 Choi, J. Luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin: Origins of difference / J. Choi, J. Smitz // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2014. -Vol.383. - P. 203-213.

117 Cian, C.F. Common stress and serum cortisol and IL-12 levels in missed abortion / C.F. Cian, M.H. Kang // J. Obstet. Gynaecol. - 2014. - Vol.34. - №1. - P. 33-35.

118 Crowther, C.A. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour / C.A. Crowther, J. Brown, C.J. McKinlay, P. Middleton // Cochrane Database Syst Rev. - 2014.

119 Dekker, Gustaaf Albert Risk Factors for Preterm Birth in an International Prospective Cohort of Nulliparous Women / Gustaaf Albert Dekker, Y Lee Shalem, A. North Robyn, Lesley M. McCowan, Nigel A.B. Simpson, Claire T. Roberts // PLoS One. - 2012. - Vol.7. - №.7(7).

120 Devi, S. Inhibition of IL-6 signaling pathway by curcumin in uterine decidual cells / S. Devi, M. DeVine, J. DeKuiper, S. Ferguson, A.T. Fazleabas // PLoS One. -2015. - Vol.10. - №10(5).

121 Drassinower, D. Does the rate of cervical shortening after cerclage predict preterm birth? / D. Drassinower, J. Vink Zork N., C. Pessel, K. Vani, S.G. Brubaker, C.V. Ananth // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2015. - P. 1-7.

122 El-Sayed, A.M. Life course variation in the relation between maternal marital status and preterm birth / A.M. El-Sayed, M. Tracy, S. Galea // Ann Epidemiol. - 2012.

- №22(3). - P. 168-174.

123 Gervasi, M.T. Midtrimester amniotic fluid concentrations of interleukin-6 and interferon-gamma-inducible protein-10: evidence for heterogeneity of intra-amniotic inflammation and associations with spontaneous early (<32 weeks) and late (>32 weeks) preterm delivery / M.T. Gervasi, R. Romero, G. Bracalente, O. Erez, Z. Dong et al. // Perinat Med. - 2012. - №40(4). - P. 329-343.

124 Getahun, D. Recurrence of preterm premature rupture of membranes in relation to interval between pregnancies / D. Getahun, D. Strickland, C.V Ananth. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol.202. - №6. - P. 570.

125 Gibbs, C.M. The impact of early age at first childbirth on maternal and infant health. / C.M. Gibbs, A.Wendt, S. Peters, C.J. Hogue // Paediatr Perinat Epidemiol. -2012. - Suppl.1. - P. 259-284.

126 Grundy, E.Do short birth intervals have long-term implications for parental health? Results from analyses of complete cohort Norwegian register data / E. Grundy, K. 0ystein // BMJ. - 2014. - Vol.68. - №10. - P. 958-964.

127 Heude, B.1. Pre-pregnancy body mass index and weight gain during pregnancy: relations with gestational diabetes and hypertension, and birth outcomes / B.1. Heude, O. Thiebaugeorges, V. Goua, A. Forhan, et al. // Matern Child Health J. - 2012. -Vol.16. - №2. - P. 355-63.

128 Horton, A.L. Periodontal disease and preterm birth / A.L. Horton, K.A. Boggess // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2012. - Vol.39. - №1. - P. 17-23.

129 Ireland, D.J. The Maternal Serological Response to Intrauterine Ureaplasma sp. Infection and Prediction of Risk of Pre-Term Birth / D.J. Ireland, J.A. Keelan // Front Immunol. - 2014. -№5. - P. 624.

130 Jones, C. Sex in pregnancy / C. Chan, D. Farine // CMAJ. - 2011. - Vol.183(7). -P. 815-818.

131 Khanjani, S. NFkB and AP-1 drive human myometrial IL-8 expression / S. Khanjani, V. Terzidou, M.R. Johnson, P.R. Bennett // Mediators or inflammation. -2012. - Vol.2012. - P. 1-8.

132 Kiran, Shaikh The relationship between prenatal stress, depression, cortisol and

preterm birth: a review / Shaikh Kiran, Premji Shahirose, Khowaja Khurshid, Tough Suzanne et al. // Open Journal of Depression. - 2013. - Vol.2. - №3. - P. 24-31.

133 Kwak, D.W. Co-infection with vaginal Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis increases adverse pregnancy outcomes in patients with preterm labor or preterm premature rupture of membranes / D.W. Kwak, H.S. Hwan., J.Y. Kwon, Y.W. Park, Kim Y.H. //J Matern Fetal Neonatal Med. - 2014. - Vol.27. -№7. - P. 333-337.

134 Lamont, R.F. Treatment of abnormal vaginal flora in early pregnancy with clindamycin for the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and metaanalysis / R.F. Lamont, C.L. Nhan-Chang, J.D. Sobel, K. Workowski, A. Conde-Agudelo, R. Romero // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - № 205(3). -P. 177-190.

135 Latendresse, G. Maternal corticotropin-releasing hormone and the use of selective serotonin reuptake inhibitors independently predict the occurrence of preterm birth / G. Latendresse, R.J. Ruiz, J. Midwifery // Womens Health. - 2011. - №56(2). -P. 118-126.

136 Lei, K. Progesterone acts via the nuclear glucocorticoid receptor to suppress IL-ip-induced COX-2 expression in human term myometrial cells / K. Lei, L. Chen, E.X. Georgiou, S.R. Sooranna, S. Khanjani, J.J. Brosens, P.R. Bennett, M.R. Johnson // PLoS One. - 2012. - №7(11).

137 Malinova, M. Periodontal disease and preterm birth / M. Malinova // Akush Ginekol (Sofiia). - 2013. - Vol.52. - P. 43-48.

138 Mamelle, N. Preterm Delivery and Work / N. Mamelle // ILO Encyclopedia of Occupational Health and Safety. - 2011.

139 Markovic, D. Corticotropin-releasing hormone interacts with interleukin-1 to regulate prostaglandin H synthase-2 expression in human myometrium during pregnancy and labor / D. Markovic, F. Muhammad, B. Lu, M. Vatish, D.K. Grammatopoulos // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2013. -Vol.98(7). - P. 2864-2875.

140 Masho, S.W. Pre-pregnancy BMI and weight gain: where is the tipping point for preterm birth? / S.W. Masho, D.L. Bishop, M. Munn // BMC Pregnancy Childbirth. -2013. - Vol.13. - P. 120.

141 McQueen, D.B. Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise / D.B. McQueen, L.A. Bernardi, M.D. Stephenson // Fertil. Steril. - 2014. - Vol.101(4). - P. 1026-1030.

142 Moneet, W. Relationship between periodontal diseases and preterm birth: Recent epidemiological and biological data / W. Moneet, S. Navdeep // Int J Appl Basic Med Res. -2015. - Vol.5. - №1. - P. 2-6.

143 Nelen, W.L. Professionals' perceptions of their patients' experiences with fertility care / W.L. Nelen, M.J. Faber, I.W. Van Empel et al. // Hum. Reprod. - 2011. - Vol.26. - № 5. - P. 1119-1127.

144 Nicole, S. Olgun The matrix metalloproteases and endothelin-1 in infection-associated preterm birth / S. Olgun Nicole, E. Reznik Sandra // Obstet Gynecol Int. -2010. - Vol.2010. - P. 1-8.

145 Nielsen, M.S. Gap junctions / M.S. Nielsen, L.N. Axelsen, P.L. Sorgen, V. Verma et al. // Compr Physiol. - 2012. - №2(3). - P. 1981-2035.

146 Nugent, R.P. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation / R.P. Nugent, M.A. Krohn, S.L. Hillier // J Clin Microbiol. - 1991. - Vol. 29(2). - P. 297-301.

147 Phelan, J.P. Amniotic fluid index assessment with four-quadrant technique at 3642 weeks gestation / J.P. Phelan, C.V. Smith, P. Broussart et al. // J. Reprod. Med. -1987. - Vol.32. - P. 540-542.

148 Ristovska, Gordana Reproductive Outcomes Associated with Noise Exposure - A Systematic Review of the Literature / Gordana Ristovska, H. E. Laszlo,A. L. Hansell // Int J Environ Res Public Health. - 2014. - Vol. 11. - №8. - P. 7931-7952.

149 Romero, R. Prevalence and clinical significance of sterile intra-amniotic inflammation in patients with preterm labor and intact membranes / R. Romero,

J. Miranda, T. Chaiworapongsa, S.J. Korzeniewski, P. Chaemsaithong, et al. // Am J Reprod Immunol. - 2014. - №72(5). - P. 458-474.

150 Sanchez, S.E. Risk of spontaneous preterm birth in relation to maternal depressive, anxiety and stress symptoms / S.E. Sanchez, G.C. Puente, G. Atencio,

C. Qiu, D. Yanez et al. // J Reprod Med. - 2013. - Vol.58. - №0. - P. 25-33.

151 Satheesh, Mannem The relationship between maternal periodontitis and preterm low birth weight: A case-control study / Satheesh, Mannem, K. Chava Vijay // Contemp Clin Dent. - 2011. - Vol.2. - №2. - P. 88-93.

152 Sayres, W.G. Jr. Preterm labor/ W.G. Sayres Jr. // American Family Physician. -

2010. - Vol.81(4). - P. 477-484.

153 Schindler A.E. Progestogens for treatment and prevention of pregnancy disorders // Horm Mol Biol Clin Investig. - 2010. - Vol.3(3). - P. 453-460.

154 Seong, H.S. The frequency of microbial invasion of the amniotic cavity and histologic chorioamnionitis in women at term with intact membranes in the presence or absence of labor / H.S. Seong, S.E. Lee, J.H. Kang, R. Romero, B.H. Yoon // Am J Obstet Gynecol. - 2008. - Vol.199(4). - P. 375.

155 Shepard M.J. A standardized plane for biparietal diameter measurement / M.J. Shepard, R.A. Filly // J. Ultrasound. Med. - 1982. - Vol.1. - P. 145-149.

156 Singh, M. Bridging endometrial receptivity and implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors / M. Singh, P. Chaudhry // J. Endocrinol. -

2011. - Vol.210(1). - P. 5-14.

157 Srinivas, Sulugodu Ramachandra Periodontal infections as a risk factor for preterm low birth weight deliveries / Sulugodu Ramachandra Srinivas, Sandesh Nagarajappa, K.D. Jithendra // J Indian Soc Periodontol. - 2010. - Vol.14. - №2. -P. 114-120.

158 Sykes, L. The Th1:th2 dichotomy of pregnancy and preterm labour / L. Sykes,

D.A. MacIntyre, X.J. Yap, T.G. Teoh, P.R. Bennett // Mediators Inflamm. - 2012. -Vol.2012.

159 Turton, P A comparison of the contractile properties of myometrium from singleton and twin pregnancies / P. Turton, S. Arrowsmith, J. Prescott, C. Ballard, L. Bricker, J. Neilson, S. Wray // PLoS One. - 2013. - Vol.8(5).

160 Varkha, Agrawala Intrauterine infection and preterm labor / Varkha, Agrawala, Emmet Hirscha // Semin Fetal Neonatal Med. - 2012. - Vol.17 - №1. - P. 12-19.

161 Vyas, V. Inhibition of sphingosine kinase prevents lipopolysaccharide-induced preterm birth and suppresses proinflammatory responses in a murine model / V. Vyas, C.R. Ashby Jr, N.S. Olgun, S. Sundaram, O. Salami, S. Munnangi et al. // Am J Pathol. - 2015. - Vol.185(3). - P. 862-869.

162 Widmer, M. Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy / M. Widmer, I. Lopez, A.M. Gülmezoglu, L. Mignini, A. Roganti // Cochrane Database Syst Rev. - 2015.

163 Witkin, S.S. Unique alterations in infection-induced immune activation during pregnancy / S.S. Witkin, I.M. Linhares, A.M. Bongiovanni et al. // B.J.O.G. - 2011. -Vol.118. - №2. - P.145-153.

164 Yan Gu Uterine NDRG2 expression is increased at implantation sites during early pregnancy in mice, and its down-regulation inhibits decidualization of mouse endometrial stromal cells / Yan Gu, X. Zhang, Q. Yang, J. Wang, Y. He, Z. Sun, H. Zhang, J. Wang // Reprod Biol Endocrinol. - 2015. - Vol. 13. - P. 49.