Прямое распознавание молекул главного комплекса гистосовместимости в иммунном ответе на клетки аллогенных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Казанский, Дмитрий Борисович

• Казанский, Дмитрий Борисович
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Казанский, Дмитрий Борисович

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. БИОЛОГИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ.

1.1. ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ.

Первые открытия.

Законы трансплантации. Открытие МНС.

Распознавание продуктов МНС рецепторами Т-лимфоцитов.

МНС-рестрикция. Врожденное свойство или результат селекции?.

Аллореактивность. Частота клонов или плотность детерминант?.

1.2. РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНА Т-ЛИМФОЦИТАМИ.

Методы исследования Т-лимфоцитов.

Структура молекул МНС.

Структурная организация взаимодействия молекул МНС и TCR.

Внутриклеточные сигналы, вовлеченные в активацию Т-клетки.

1.3. РАННЕЕ РАЗВИТИЕ Т-ЛИМФОЦИТОВ.

Дифференцировка предшественников Т-клеток и TCR Р-селекция.

Формирование разнообразия TCR.

Т-клеточный репертуар до селекции.

Зависимость развития Т-клеток от экспрессии молекул МНС в тимусе.

Компартментализация позитивной и негативной селекции.

Реаранжировка ос-цепи TCR.

Детерминация путей развития тимоцитов в Т-клетки CD4+ и CD8+.

Негативная селекция, центральная толерантность и аутоиммунитет.

1.4. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ НА ПЕРИФЕРИИ.

Периферическая миграция Т-лимфоцитов.

Эффекторные функции и ответы Т-клеток.

Т-клетки памяти.

1.5. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ.

Экспериментальные модели противоопухолевого иммунитета.

Антигены опухолевых клеток и способы их идентификации.

Условия индукции специфического противоопухолевого иммунитета.

Современные подходы к иммунотерапии опухолей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. РОЛЬ АЛЛОГЕННОГО РАСПОЗНАВАНИЯ В ИНДУКЦИИ

• РЕАКЦИЙ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА.

3.1. НАКОПЛЕНИЕ НЕЙТРОФИЛОВ В СЕЛЕЗЕНКЕ МЫШЕЙ, ИММУНИЗИРОВАННЫХ КЛЕТКАМИ АЛЛОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ.

3.2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ УСЛОВИЯ ИНДУКЦИИ НЕЙТРОФИЛИИ В ОТВЕТЕ НА ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЕ АНТИГЕНЫ.

3.3. МЕХАНИЗМ ИНДУКЦИИ НЕЙТРОФИЛОВ В ОТВЕТЕ НА АЛЛОГЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ.

3.4. ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прямое распознавание молекул главного комплекса гистосовместимости в иммунном ответе на клетки аллогенных опухолей»

Начало развитию современной иммунологии и генетики тканевой совместимости положили достижения экспериментальной онкологии. Еще в начале прошлого века многие исследователи пытались понять, какой дефект вызывает бесконтрольный рост клеток опухоли. Находится ли он исключительно в злокачественно трансформированной клетке или в организме, в котором она появилась. В попытках ответить на этот вопрос исследователи выделяли кусочки опухолевой ткани и трансплантировали их здоровому хозяину. Но результаты были крайне противоречивы. Иногда трансплантированные опухоли росли в организме нового хозяина и даже поддерживались пассированием от одного животного другому, но затем необъяснимо и неожиданно погибали. В других случаях пересаженные опухоли не росли совсем. Объяснение этому было получено лишь спустя полвека, когда были выведены генетически чистые линии инбредных животных и открыты законы трансплантации [Gorer Р.А., 1937; Snell G.D., 1948]. Комплекс генов, кодирующих антигены гистосовместимости донора, был локализован в 6-й хромосоме у человека (в 17-й хромосоме у мыши) и назван главным комплексом гистосовместимости (МНС), тогда как само отторжение оказалось функцией клеток реципиента, происходящих из тимуса - Т-лимфоцитов. Главной особенностью молекул МНС оказался исключительно высокий аллельный полиморфизм, тогда как важнейшей чертой Т-лимфоцитов оказалась клональная организация их репертуара. Способность Т-лимфоцитов к прямому взаимодействию с аллогенными клетками и их лизису в культуре in vitro показала, что антигенспецифические рецепторы Т-лимфоцитов непосредственно распознают аллогенные молекулы МНС. Более того, Т-лимфоциты оказалось возможным разделить по специфичности к отдельным аллельным продуктам МНС [Brondz B.D., 1964; Brondz B.D., 1968; Brondz B.D., et al., 1975].

В сфере особых интересов иммунологов молекулы МНС оказались в связи со способностью связываться с антигенными пептидами белков внутриклеточных патогенных микроорганизмов и транспортировать их на мембрану клетки. Этот механизм, получивший название «презентации», дает иммунной системе возможность «заглянуть» внутрь клетки и «увидеть» в ней чужеродный или собственный мутантный протеин. Т-лимфоциты, индуцированные в ответе на вирус, специфически распознают антигены вируса в комплексе с молекулами МНС хозяина, но не с посторонними (феномен МНС-рестриктированного распознавания) [Zinkernagel R. М., Doherty Р. С., 1974]. Молекулярная основа этого явления состоит в том, что различные аллельные формы молекул МНС связывают пептиды, содержащие в своей первичной структуре различные мотивы [Fallc К., et al., 1991]. Это открытие сделало возможным направленный поиск потенциально иммуногенных фрагментов белкового антигена, зная лишь последовательность аминокислот в молекуле антигена и спектр аллельных форм продуктов МНС реципиента [Rotzschlce О., Falk К., 1994]. Открытые закономерности оказались справедливыми для широкого ряда экспериментальных систем - ответов CTL CD8+ на антигены вирусов, опухолей и бактерий с внутриклеточной локализацией, ответов клеток CD4+ на минорные антигены гистосовместимости и экзогенные белки. Они нашли применение в исследованиях механизмов центральной толерантности и аутоиммунных заболеваний. Широкий фронт работ, проводимых иммунологами-инфекционистами, привел к осознанию того факта, что не все клетки организма способны эффективно презентировать антигены Т-клеткам. Для этого нужны так называемые «профессиональные» антигенпрезентирующие клетки (АПК) - дендритные клетки, В-клетки и макрофаги, способные в дополнение к антигенспецифическому сигналу предоставить Т-клетке костимулирующий сигнал. Поскольку конститутивная экспрессия главного костимулирующего лиганда В7-1 (CD80) имеет место лишь на дендритных клетках организма, именно им отводится центральная роль в инициации первичных иммунных ответов. Эти представления в виде «обратной волны» вернулись в область исследований трансплантационного и противоопухолевого иммунитета. Появилось множество работ, исследующих механизм «непрямой» презентации аллоантигенов (аллоантигенов, процессированных дендритной клеткой реципиента на пептиды и представленных в комплексе с молекулами МНС класса II реципиента) и «кросс-примирования» (переноса антигенного пептида из погибшей клетки трансплантата в дендритную клетку хозяина в комплексе с белком-шапероном для последующей презентации в комплексе с молекулой МНС класса I хозяина). Многие стратегии предотвращения отторжения пересаженных органов и тканей строятся на блокаде костимуляторных лигандов и рецепторов. Напротив, стимуляция созревания дендритных клеток и усиление их антигенпрезентирующих и костимуляторных функций в значительной мере определяют стратегию иммунотерапии злокачественных новообразований.

Вместе с тем, очевидно, что эти представления вошли в конфликт с базовым феноменом клеточной иммунологии - феноменом отторжения аллогенных опухолей. Несмотря на то, что опухолевые клетки лишь в редких случаях являются профессиональными АПК, в ответе на них у аллогенного реципиента индуцируются специфические CTL, убивающие опухолевые клетки, а не АПК реципиента, презентирующие их антигены. Несмотря на почти столетнюю историю этого феномена, мы почти ничего не знаем о механизмах презентации трансплантационных антигенов аллогенных опухолей. Индуцируют ли их аллогеиные молекулы ответ Т-клеток прямо, минуя дендритные клетки реципиента, как следовало бы ожидать, учитывая их специфичность к аллоантигенам опухолевого трансплантата (См. цветную вкладку)? Что является источником костимуляции их ответа? Имеет ли место кросс-реактивность рецепторов аллоспецифических клеток памяти с молекулами МНС реципиента, коэкспрессированными с аллогенной молекулой (что свидетельствовало бы о непрямом распознавании аллоантигена)? Каковы структурные основы аллогенного распознавания и почему Т-клетки распознают именно продукты МНС, а не другие макромолекулы? Существуют ли в молекулах МНС консервативные эпитопы, определяющие такую избирательность, и есть ли перспективы их практического использования?

Данная работа имеет целью определение роли и молекулярных основ прямого аллогенного распознавания в иммунном ответе на клетки аллогенных опухолей. Актуальность проблемы определяется тем, что иммунный ответ на клетки аллогенных опухолей в эксперименте является одним из немногих примеров успешного распознавания опухолевых клеток иммунной системой хозяина и их последующего отторжения. Идентификация механизма распознавания молекул главного комплекса гистосовместимости аллогенных опухолей может дать важную информацию об особенностях этого типа иммунного ответа, отличающих его от иммунного ответа на аутологичные опухоли. В этой работе впервые показано, что на ранних стадиях первичного иммунного ответа Т-клеток CD8+ на аллогенные молекулы МНС класса I опухолевых клеток в селезенке реципиентов накапливаются клетки, сочетающие свойства активированных, нейтрофилов (Gr-1+CD1 lb+F4/80'CD31') и профессиональных АПК (CII+CD80+), которые являются возможным источником трапс-костимуляции ответа на аллогенные опухолевые клетки. Исследование специфичности поликлональных популяций и клонов клеток памяти показало, что прямое аллогенное распознавание является ведущим механизмом распознавания аллоантигенов опухолевых клеток. Полученные результаты не содержат оснований предполагать существенное вовлечение кросс-примирования или непрямой презентации аллоантигенов в ответ на клетки аллогенных опухолей. Молекулы МНС классов I и II млекопитающих содержат участок, в котором имеет место «комбинационная гомология», выражающаяся в совпадении спектра допустимых замен аминокислотных остатков. Он локализован в области аномальной укладки а-спирали домена аг молекул МНС класса I и Р-цепи молекул МНС класса II. Синтетические древовидные пептиды с последовательностью этого участка эффективно активируют Т-клетки CD4+, стимулируют ответ на слабо иммуногенные формы молекул МНС класса I и увеличивают продолжительность жизни мышей bml, получивших летальную дозу клеток тимомы EL4. В эмбриональных органных культурах тимуса эти пептиды влияют на процессы селекции и дифференцировки Т-клеток.

Цветная вкладка I.

Схематическое изображение проблемы, возникающей при распознавании аллоантигенов аллогеннмх опухолей

Непрямое аллогенное распознавание

Прямое аллогенное распознавание

Т-лимфоциты CD8 +

TCR, специфичный к сингенной молекуле МНС + аллогенный пептид X

TCR, специфичный к аллогенной молекуле МНС + аллогенный пептид У

Дендритная клетка реципиента

Клетка трансплантата

Согласно существующим представлениям, инициация иммунного ответа осуществляется дендритными клетками, обладающими свойствами профессиональных антигенпрезентирующих клеток. Чтобы устранить аллогенный трансплантат, Т-лимфоциты реципиента должны обладать специфичностью к аллогенной молекуле МНС + пептид У. Однако дендритные клетки экспрессируют молекулы МПС хозяина, которые презентируют пептиды антигенов трансплантата X, отличающиеся от пептидов Y. Таким образом, Т-лимфоциты, активированные дендритной клеткой хозяина, будут специфичны к сингенной молекуле МНС + пептид X и в силу этого не смогут устранить клетки трансплантата, экспрессирукяцие аллогенпую молекулу МНС + пептид Y. Это означает, что 1) либо непрямое распознавание не вовлечено в ответ на клетки ал л ore иных опухолей и распознавание идет по «прямому» пути, 2) либо индуцированные клетки совпадают по специфичности к сингенной молекуле МНС + пептид X и к аллогенной молекуле + пептид У и в силу этого будут перекрестно реагировать с обоими комплексами МНС/пептид.

ЧАСТЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Онкология», Казанский, Дмитрий Борисович

ВЫВОДЫ

1. Первичный иммунный ответ на клетки аллогенных опухолей сопровождается накоплением активированных нейтрофилов CD31'CD80+ в селезенке реципиентов. Эта реакция зависит от специфического распознавания аллогенных молекул МНС класса I Т-клетками CD8+ и не зависит от корецептора CD4 Т-хелперов и костимуляторного рецептора CD40 на АПК реципиента.

Вторичный ответ на клетки аллогенных опухолей обусловлен прямым распознаванием аллоантигена рецепторами клеток памяти CD8+. Их ответ поляризован и сопровождается супрессией ответа других субпопуляций Т-клеток - хелперов CD4+ и наивных клеток CD8+.

Исследование специфичности репертуара Т-клеток, отвечающих на клетки аллогенных опухолей.in vivo, показало, что механизм прямого аллогенного распознавания является ведущим в ответе иммунной системы на клетки аллогенных опухолей.

Синтетические древовидные пептиды с последовательностью «якорного» участка молекулы МНС класса I способны вызывать иммунный ответ Т-клеток CD4+ и модифицировать процессы внутритимусной селекции Т-клеток.

Единый план строения классических молекул МНС класса I у млекопитающих обусловлен наличием в их первичной структуре инвариантных аминокислотных остатков, взаимодействие между которыми определяет взаимное расположение а-спиралей и Р-слоев. Инвариантные остатки формируют единый мотив, общий для молекул МНС этого типа у млекопитающих.

Идентификация единого мотива молекул МНС класса I позволила обнаружить участок, в котором имеется структурное сходство между молекулами МНС классов I и II. Этот участок, локализованный в районе аномальной укладки а-спирали аг-домена молекул МНС класса I и Р-цепей молекул МНС класса II, может играть роль "якоря" для взаимодействия с Т-клеточным рецептором.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я выражаю свою глубокую признательность своему первому учителю -Нелли Георгиевне Арцимовнч, ставшей моим первым проводником в мире иммунологии и людей науки, чьи благожелательные и мудрые уроки я никогда не забуду. Я глубоко благодарен Александру Андреевичу Ведерникову, который открыл мне мир иммуногенетики, ключевые положения и история Которой во многом способствовали становлению идейных основ этой работы. Я преклоняюсь перед светлой памятью Бориса Давидовича Бропдза, обучившего меня уникальным методам работы с Т-лимфоцитами и глубокому пониманию их биологии, чьи взгляды, научный опыт и гениальные прозрения стали фундаментом, на котором построена эта работа. Хочу также выразить свою глубокую признательность Александру Александровичу Ярилину - моему консультанту - за многолетнюю благожелательную поддержку и ценную помощь в совершенствовании диссертации. Я никогда не забуду исключительную благожелательность и добросовестность рецензентов этой работы - Николая Николаевича Туппцппа и Глены Григорьевны Славиной, чьи замечания оказали автору бесценную помощь в совершенствовании формы и содержания данной работы. Я выражаю свою глубочайшую благодарность Александру Викторовичу Червонскому за последовательную и, порой, яростную критику при разработке ключевых положений этой работы, без которой ее доказательная база не была бы столь основательной. Я никогда не забуду его неоценимую методическую помощь и поддержку, которые помогли лаборатории выстоять и продолжать работать в очень трудные для российской науки годы. Мой глубокий поклон Гарри Израилевичу Абелеву за его мудрые советы, благожелательную критику данной работы и поддержку лаборатории на всех этапах ее существования. Я также хочу выразить искреннюю признательность всем научным сотрудникам лаборатории -Татьяне Владимировне Анфаловой и Людмиле Менделевне Хромых и, в особенности, Леониду Александровичу и Елене Леонидовне Побезинским, чьи редкостные способности, трудолюбие и креативность внесли неоценимый вклад как в успех этой работы, так и в совершенствование методической базы лаборатории в целом. Эта работа не могла бы состояться без самоотверженных усилий и добросовестной работы Тамиллы Мусасвпы Эфсндпевоп, обеспечившей выполнение работы всем необходимым и ставшей настоящей «правой рукой» автора, давшей ему возможность сосредоточиться па решении чисто научных задач. Считаю также своим долгом поблагодарить всех других бывших и нынешних сотрудников лаборатории, внесших свой вклад в создание этой работы па разных ее этапах - Наталью Аносову, Ольгу Ажииу, Анну Чернышеву, Римму Бойко, Леонида Айзенберга, Валентина Петрищева, Дмитрия Лима, Юлию Силаеву, Татьяну Гриненко, Екатерину Звездову и Ирппу Батурину. Свою особую благодарность я хочу выразить бывшим и нынешним техническим сотрудникам лаборатории - Людмиле Дмитриевне Мезенцевой, Наталии Ивановне Китаевои, Светлане Вячеславовне Поспеловой, без добросовестного и самоотверженного труда которых эта работа не могла бы состояться.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Актуальность данной работы определяется тем, что иммунный ответ на клетки аллогенных опухолей в эксперименте является одним из немногих примеров успешного распознавания опухолевых клеток иммунной системой хозяина и их последующего отторжения. Идентификация механизма распознавания молекул главного комплекса гистосовместимости аллогенных опухолей и субпопуляций клеток, участвующих в ответе, способна дать важную информацию об особенностях этого типа иммунного ответа, отличающих его от иммунного ответа на аутологичные опухоли. Понимание механизмов, лежащих в основе его высокой эффективности, может быть важным для разработки новых подходов к иммунотерапии опухолей в клинике.

В этой работе впервые показано, что адаптивный иммунный ответ на клетки аллогенных опухолей выражается в селективной экспансии Т-клеток CD8+. Впервые получены доказательства, что ведущим механизмом распознавания ими чужеродных молекул МНС является прямое аллогенное распознавание. Впервые показано, что в ответ на иммунизацию клетками аллогенных опухолей в селезенке реципиентов накапливается особая популяция нейтрофилов, экспрессирующих CD80 и молекулы МНС класса II. Эта реакция зависит от распознавания молекул МНС класса I Т-лимфоцитами CD8+ и имеет место у животных, с нокаутированными генами CD40 и CD4, что может свидетельствовать о ее независимости от профессиональных АПК реципиента.

Разработан метод селективного тестирования клеток памяти CD8+ по пролиферации в ответ на стимуляторы, подвергнутые острому тепловому шоку. Впервые показано, что роль профессиональных АПК реципиента в пролиферативном ответе клеток памяти CD8+ на аллоантигены опухолевых клеток пассивна и сводится к предоставлению спектра костимуляторных сигналов, необходимых для пролиферации Т-клеток. Показана способность клеток памяти подавлять ответы наивных Т-клеток на тот же антиген in vitro и in vivo. Получен долгоживущий клон Т-клеток памяти CD8+, охарактеризована его специфичность, определен спектр продуцируемых цитокинов и первичная структура реаранжированных регионов цепей Т-клеточного рецептора. Анализ специфичности Т-клеточных гибридом, полученных из клеток памяти CD8+, показал, что их реакция на иммунизирующий аллоантиген подавляется антителами к этому аллоантигену, но не к молекулам МНС класса I реципиента. Этот факт свидетельствует о прямом распознавании аллоантигена Т-клетками памяти и противоречит как гипотезе о непрямом примировании аллореактивных

Т-клеток, так и их кросс-реактивности со «своим». С использованием реакции на ф стимуляторы мышей, нокаутированных по генам ТАР и р2-микроглобулина, показано, что распознавание аллогенных молекул МНС клетками памяти CD8+ требует наличия интактных молекул МНС на поверхности аллогенных клеток. Таким образом, распознавание молекул МНС является прямым и зависимым от пептидов. Впервые обнаружен мотив в первичной структуре классических молекул МНС класса I млекопитающих и охарактеризована вариабельность аминокислотных остатков доменов ai и а2. В регионе аномальной укладки ос-спирали домена а2 обнаружен участок максимального сходства с молекулами МНС класса II. Синтез этой последовательности в виде древовидных пептидов ® позволил получить конструкции, способные активировать Т-клетки CD4+ in vivo и усиливать ответы Т-лимфоцитов реципиентов на слабо иммуногенные • аллельные формы молекул МНС класса I. Подкожная иммунизация тетрамерами АА158-175 молекул МНС класса I приводит к достоверному продлению жизни реципиентов bml (KbmlIbDb), получивших летальную дозу клеток тимомы EL4. С использованием органных культур эмбрионального тимуса показана способность синтезированных конструкций стимулировать образование однопозитивных Т-клеток, экспрессирующих TCR и, таким образом, влиять на процессы внутритимусной селекции и дифференцировки Т-лимфоцитов. Отсутствие МНС-рестрикции действия тетрамеров свидетельствует о возможности их использования как адыовантов для стимуляции ответа на слабо иммуногенные антигены.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Казанский, Дмитрий Борисович, 2005 год

1. Броидз Б.Д. Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании. М. Паука, 1987, С. 353.

2. Скляров Л.Ю., Копина Н.А., Золипа П.П., 5 Всес. Биохим. Съезд, Тезисы стендовых сообщений. Т.З, с. 29, М. 1986.

3. Скляров Л.Ю., Николаев А.Ю., Копина Н.А. // «Итоги пауки и техники», Иммунология, Т. 26, М., с. 37-42, 1988.

4. Adlam М., Duncan D.D., Ng D.K., Siu G. Positive selection induces CD4 promoter and enhancer function. Int. Immunol., 1997, V.9, P. 877-887.

5. Ahmed R., Gray D. Immunological memory and protective immunity: Understanding their relation. Science, 1996, V. 272, P. 54-60.

6. Aiba Y., Mazda O., Davis M. M., Muramatsu S., Katsura Y. Requirement of a second signal from antigen presenting cells in the clonal deletion of immature T cells. Int. Immunol., 1994, V.6, P.1475-1483.

7. Aifantis I., Fehling H. J., Di Santo J. P., von Boehmer II. Early T cell receptor-P gene expression is regulated by the pre-T-cell-receptor-CD3 complex. J. Exp. Med., 1999, V. 190, P. 141-144.

8. Alaba O., Law L. W. Secondary induction of cytotoxic T lymphocytes with solubilized syngeneic tumor cell plasma membranes. J. Exp. Med. 1978. V. 148. P. 1435-1439.

9. Al-AIwan M.M., Rowden G., Lee T.D., West K.A. The dendritic cell cytoskeleton is critical for the formation of the immunological synapse. J. Immunol. 2001. V. 166. P. 1452-1456.

10. Alberola-Ila J., Hogquist K.A., Swan K.A., Bevan M.J., Pcrlmutter R.M. Positive and negative selection invoke distinct signaling pathways. J. Exp. Med., 1996, V. 184, P. 9-18.

11. Albert M.L., Sauter В., Bhardwaj N. Dendritic cells acquire antigen from apoptotic cells and induce class I-restricted CTLs. Nature. 1998. V. 392. P. 86-89.

12. Alegre M.-L., Frauwirth K.A., Thompson C.B. T-cell regulation by CD28 and CTLA-4. Nat. Rev. Immunol., 2001, V. 1, P. 220-228.

13. Alexander-Miller M.A., Burke K., Koszinovvski U.H., Hansen Т.Н., Connolly J.M. Alloreactive cytotoxic T lymphocytes generated in the presence of viral-derived peptides show exquisite peptide and MHC specificity. J. Immunol., 1993, V. 151, P. 1-10.

14. Anfalova T.V., Galaktionov V.G., Brondz B.D. The functional transformation of cytotoxic lymphocytes into T-suppressors under the influence of two mediators. Immunol. Lett., 1997, V. 59, N. 2, P. 121-126.

15. Apasov S.G., Sitkovsky M.V. Development and antigen specificity of CD8+ cytotoxic T lymphocytes in beta 2-microglobulin-negative, MIIC class I-deficicnt mice in response to immunization with tumor cclls. J. Immunol. 1994. 152. P. 2087-2097.

16. Arnold В., Schonrich G., Hammerling G.I. Multiple levels of peripheral tolerance. Immunol. Today, 1992, V. 14, P. 12-14.

17. Arnold D., Faath S., Rammcnsee H., Schild H. Cross-priming of minor histocompatibility antigen-specific cytotoxic T cells upon immunization with the heat shock protein gp96. J. Exp. Med. 1995. V. 182. P. 885-889.

18. Ashton-Rickardt P. G., Van Kaer L., Schumachcr T. N., Ploegh H. L. & Tonegawa, S. Peptide contributes to the specificity of positive selection of CD8+ T cells in the thymus. Cell, 1993, V.73, P. 1041-1049.

19. Ashton-Rickardt P.G., Tonegawa S. A differential-avidity model for T-ccll selection. Immunol. Today, 1994, V.15, P. 362-366.

20. Auchincloss 11.Jr., Sachs D.H. Xenogeneic transplantation. Annu. Rev. Immunol., 1998, V.16, P. 433-470.

21. Azuma M., Cayabyab M., Buck D., Phillips J. II., Lanier L. L. CD28 interaction with B7 costimulates primary allogeneic proliferative responses and cytotoxicity mediated by small, resting T lymphocytes. J. Exp. Med. 1992. V. 175. P. 353-360.

22. Azuma M„ Cayabyab M., Phillips J. II., Lanier L. L. Requirements for CD28-depcndent T cell-mediated cytotoxicity. J. Immunol. 1993. V. 150. P. 2091-2101.

23. Bachmann M.F., Gallimore A., Linkert S., Cerundolo V., Lanzavecchia A., Kopf M., Viola A. Developmental regulation of Lck targeting to the CD8 coreceptor controls signaling in naive and memory T cells. J. Exp. Med. 1999. V. 189. P. 1521-1530.

24. Baggiolini M., Dewald В., Moser B. Human chemokines: An update. Annu. Rev. Immunol., 1997, V. 15, P. 675-705.

25. Baird M. A. Evidence that heat-treated antigen-presenting cells induce hyporesponsiveness in allogeneic T cells. Transplantation. 1994. V. 57. P.763-767.

26. Barber D.L., Wherry E.J., Ahmed R. Cutting Edge: Rapid in vivo killing by memory CD8 T cells. J. Immunol. 2003. Vol. 171. P. 27-31.

27. Barsig J., Bundschuh D.S., Hartung Т., Bauhofer A., Saucr A., Wendcl A. Control of fecal peritoneal infection in mice by colony-stimulating factors. J. Infect. Dis. 1996. V. 174. P. 790799.

28. Barthlott Т., Kohler H., Pirchcr H., Eichmann K. Differentiation of CD4higl,CD8,0W corcceptor-skevved thymocytes into mature CD8 single-positive cells independent of MHC class-I recognition. Eur. J. Immunol., 1997, V.27, P.2024-2032.

29. Barton G.M., Rudensky A.Y. Requirement for diverse, low-abundance peptides in positive selection of T cells. Science, 1999, V. 283, P. 67-70.

30. Barton G.M., Medzhitov R. Control of adaptive immune responses by Toll-like receptors. Curr Opin Immunol 2002. V. 14(3). P. 380-383.

31. Barton G. M., Beers C., de Roos P., Eastman S. R., Gomez M. E., Forbush K. A., Rudensky A. Y. Positive selection of self-MHC-reactive T cells by individual peptide-МНС class II complexes. PNAS, 2002, V. 99 (10), P. 6937-6942.

32. Benham A. M., Sawyer G. J., Fabre J. W. Indirect T cell allorecognition of donor antigens contributes to the rejection of vascularized kidney allografts. Transplantation. 1995. V. 59. P. 1028-1032.

33. Benichou G. Direct and indirect antigen recognition: the pathways to allograft immune rejection. Front. Biosci. 1999. V. 4. P. D476-480.

34. Bennett S.R., Carbone F.R., Karamalis F., Miller J.F., Heath W.R. Induction of a CD8+ cytotoxic T lymphocyte response by cross-priming requires cognate CD4+ T cell help. J. Exp. Med. 1997. V. 186. P. 65-70.

35. Bennett S.R., Carbone F.R., Karamalis F., Flavell R.A., Miller J.F., Heath W.R. Help for cytotoxic-T-cell responses is mediated by CD40 signalling. Nature. 1998. V. 393. P. 478-480.

36. Benoist C., Mathis D. Positive selection of the T cell repertoire: where and when does it occur? Cell, 1989, V. 58, P. 1027-1033.

37. Benoist C., Mathis D. T-lymphocyte differentiation and biology. In: Fundamental Immunology, Fourth edition, edited by William E. Paul, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1999, P. 367-409.

38. Benoist C., Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T cell epitope mimicry? Nature Immunol., 2001, V. 9, P. 797-801.

39. Berg L. J., Pullen A. M„ Fazekas de St. Groth В., Mathis D., Benoist C., Davis M. M. Antigen/MHC-specific T cells are preferentially exported from the thymus in the presence of their MHC ligand. Cell, 1989, V. 58, P. 1035-1046.

40. Bevan M.J. Cross-priming for a secondary cytotoxic response to minor II antigens with 11-2 congenic cells which do not cross-react in the cytotoxic assay. J. Exp. Med. 1976. V. 143. P. 1283-1288.

41. Bevan M. J., In a radiation chimaera, host H-2 antigens determine immune responsiveness of donor cytotoxic cells. Nature, 1977, V. 269, P. 417-418.

42. Bevan M.J. High determinant density may explain the phenomenon of alloreactivity. Immunol. Today, 1984, V. 5, P. 128-130.

43. Bliss S.K., Gavrilescu L.C., Alcaraz A., Denkers E.Y. Neutrophil depletion during Toxoplasma gondii infection leads to impaired immunity and lethal systemic pathology. Infect I in num. 2001. V. 69(8). P. 4898-4905.

44. Bommhardt U., Cole M. S., Tso J. Y., Zamoyska R. Signals through CDS or CD4 can induce commitment to the CD4 lineage in the thymus. Eur. J. Immunol., 1997, V.27, P. 1152-1163.

45. Bona C.A., Casares S., Brumeanu T.-D. Towards development of T-eell vaccines. Immunol. Today, 1998, V. 19, N. 3, P. 126-132.

46. Boon Т., Coulie P.G., Van den Eynde B. Tumor antigens recognized by T cells. Immunol. Today, 1997, V. 18, N. 6, P. 267-268.

47. Borgulya P., Kishi H., Uematsu Y., von Boehmer I I. Exclusion and inclusion of alpha and beta T cell receptor alleles. Cell, 1992, V. 69, P. 529-537.

48. Bouneaud C., Kourilsky P., Bousso P. Impact of negative selection on the T cell repertoire reactive to a self-pcptide: A large fraction of T cell clone escapes clonal deletion. Immunity,2000, V.13, P.829-840.

49. Bourgeois C, Rocha B, Tanchot C. A role for CD40 expression on CD8+ T cells in the generation of CD8+ Tcell memory. Science. 2002. Vol. 297. P. 2060-2063.

50. Boussiotis V. A., Freeman G. J., Gribben J. G., Daley J., Gray G., Nadler L. M. Activated human В lymphocytes express three CTLA-4 counterreceptors that costimulate T-cell activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V. 90. P. 11059-11063.

51. Bosch G.J., Joosten A.M., Kessler J.H., Melief C.J., Leeksma O.C. Recognition of BCR-ABL positive leukemic blasts by human CD4+ T cells clicited by primary in vitro immunization with a BCR-ABL breakpoint peptide. Blood, 1996, V. 88, P. 3522-3527.

52. Bowman M. R., Lyles D. S., Parce J. W. Possible mechanisms by which the H-2Kbm3 mutation may decrease cytotoxic T-lymphocyte recognition of vesicular stomatitis virus nucleoprotcin antigen. J. Virol. 1987. V. 61. P. 1992-1998.

53. Boyer С. M., Kostyu D. D., Brissette C. S., Amos D. B. Functional defect of heat-inactivated human lymphocytes in mixed-lymphocyte culture. Cell. Immunol. 1986. V. 101. P. 440-453:

54. Brandle D., Brasseur F., Weynants P., Boon Т., Van den Eynde B. A mutated HLA-A2 molecule recognized by autologous cytotoxic T lymphocytes on a human renal cell carcinoma. J. Exp. Med., 1996, V. 183, N. 6, P. 2501-2508.

55. Brondz B. D. Interaction of immune lymphocytes with normal and neoplastic tissue cells. Fol. Biol., 1964, V. 10., P. 164.

56. Brondz BD. Complex specificity of immune lymphocytes in allogeneic cell cultures. Fol. Biol., 1968, V.14, P. 115-131.

57. Brondz B.D., Egorova S.G., Kotomina I.F. Enrichment of effector T lymphocytes specific to II-2 antigens by elution from allogeneic target cells and characterization of the eluted lymphocyte population. Eur. J. Immunol., 1975, V. 5, N 11, P. 773-741.

58. Brondz B. D., Osipova Т. V. The main difference between the repertoire of receptors of effector T-killers and their secondary precursors (memory cells). Biull. Eksp. Biol. Med. 1988. V. 105. P. 694-697.

59. Bronte V, Apolloni E, Cabrelle A, Ronca R, Serafini P, Zamboni P, Restifo NP, Zanovello P. Identification of a CD1 lb+/Gr-l+/CD31+ myeloid progenitor capable of activating or suppressing CD8+ T cells. Blood 2000. V. 96(12). P. 3838-3846.

60. Brossart P., Bevan M.J. Presentation of exogenous protein antigens on major histocompatibility complex class I molecules by dendritic cells: pathway of presentation and regulation by cytokines. Blood. 1997. V. 90. P. 1594-1599.

61. Brown J.H., Jardetzky Т., Saper M.A., Samraoui В., Bjorkman P.J., Wiley D.C. Three-dimensional structure of the human class II histocompatibility antigen IILA-DR1. Nature, 1993, V.364, P.33-39.

62. Bruno L., Kirberg J., von Boehmer II. On the cellular basis of immunological T cell memory. Immunity, 1995, V. 2, P. 37-13.

63. Buch Th., Rieux-Laucat F., Forster I., Rajewsky K. Failure of IIY-specific thymocytes to escape negative selection by receptor editing. Immunity, 2002, V. 16, P. 707-718.

64. Bunce C., Bell E.B. CD45RC isoforms define two types of CD4 memory T cells, one of which depends on persisting antigen. J. Exp. Med., 1997, V. 185, P. 767-776.

65. Buonocore S., Surquin M., Le Moine A., Abramowicz D., Flamand V., Goldman M. Amplification of T-cell responses by neutrophils: relevance to allograft immunity. Immunol. Lett., 2004, V. 94, N. 3, V. 163-166.

66. Burnet F. M. The clonal selection theory of immunity. London: Cambridge University Press, 1959.

67. Burrows S. R., Khanna R., Silins S. L., Moss D. J. The influence of antiviral T-cell responses on the alloreactive repertoire. Immunol Today. 1999. V. 20. P. 203-207.

68. Butcher E.C., Picker L.J. Lymphocyte homing and homeostasis. Science, 1996, V. 272, P. 6066.

69. Calin-Laurens V., Trescol-Biemont M. C., Gerlier D., Rabourdin-Combe C. Can one predict antigenic peptides for MIIC class I-restricted cytotoxic T lymphocytes useful for vaccination? Vaccine. 1993. V. 11. P. 974-978.

70. Cantor H., Boyse E. A. Functional subclasses of T lymphocytes bearing different Ly antigens. J. Exp. Med., 1975, V. 141, P. 1376-1389.

71. Carbone F.R., Bevan M.J. Class I-restricted processing and presentation of exogenous cell-associated antigen in vivo. J. Exp. Med. 1990. V. 171. P. 377-387.

72. Carbone M., Rizzo P., Pass H.I. Simian virus 40, poliovaccines and human tumors: a review of recent developments. Oncogene, 1997, V. 15, N. 16, P. 1877-1888.

73. Carrasco-Marin E., Shimizu J., Kanagawa O., Unanue E.R. The class II MHC I-Ag7 molecules from non-obese diabetic mice are poor peptide binders. J. Immunol., 1996, V.156, P. 450-458.

74. Chai J.-G., Lechler R.I. Immobilized anti-CD3 mAb induces anergy in murine naive and memory CD4+ T cells in vitro. Int. Immunol., 1997, V. 9, N. 7, P. 935-944.

75. Chan S.H., Cosgrove D., Waltzinger C., Benoist C., Mathis D. Another view of the selective model of thymocyte selection. Cell, 1993, V. 73, P. 225-236.

76. Chen J., Shinkai Y., Young F., Alt F.W. Probing immune functions in RAG-deficient mice. Curr. Opin. Immunol., 1994, V. 6, P. 313-319.

77. Chernysheva A.D., Brondz B.D., Anosova N.G., Boiko R.Z., Aizenberg L.V., Kazanskii D.B. Functional characteristics of liver T-lymphocytes in the allogenic response to mutant MIIC class I and II molecules. Mol Biol (Mosk). 1996. V. 30. P. 721-728.

78. Chervonsky A. V., Gordon L., Sant A. J. A segment of the MIIC class II beta chain plays a critical role in targeting class II molecules to the endocytic pathway. Int. Immunol. 1994. V. 6. P. 973-982.

79. Chesnut R.W., Grey И.M. Studies on the capacity of В cells to serve as antigen-presenting cells. J. Immunol., 1981, V. 126, P. 1075-1079.

80. Chmielowski В., Muranski P., Ignatowicz L. In the normal repertoire of CD4+ T cells, a single class II МНС/peptide complex positively selects TCRs with various antigen specificities. J. Immunol., 1999, V. 162, P. 95-105.

81. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal. Biochem. 1987. V. 162. P. 156-159.

82. Clements J.L., Yang В., Rossbarta S.E., Eliason S.L., Hrstka R.F., Williamson R.A., Koretzky G.A. Requirement for the leukocyte-specific adapter protein SLP-76 for normal T-cell development. Science, 1998, V. 281, P. 416-419.

83. Cohn M. Natural history of the myeloma. In: Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, Antibodies, 1967, V.32., P. 211.

84. Coreia-Neves M., Mathis D., Benoist C. A molecular chart of thymocyte positive selection. Eur. J. Immunol., 2001, V.31, P. 2583-2592.

85. Cormack B.P., Valdivia R.H., Falkovv S. FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP). Gene, 1996, V. 173, P. 33-38.

86. Corper A.L., Stratmann Т., Apostolopoulos V., Scott C.A., Garcia K.C., Kang A.S., Wilson I.A., Teyton L. A structural framework for deciphering the link between I-Ag7 and autoimmune diabetes. Science, 2000, V. 288, P. 505-51 1.

87. Corr M., Boyd L. F., Padlan E. A., Margulies D. H. Ii-2Dd exploits a four residue peptide binding motif. J. Exp. Med. 1993. V. 178. P. 1877- 1892.

88. Cosgrove D., Chan.S. H., Waltzinger C., Benoist C., and Mathis D. The thymic compartment responsible for positive selection of CD41 T cells. Int. Immunol., 1992, V. 4, P. 707-710.

89. Coss R.A., Linnemans W.A. The effects of hyperthermia on the cytoskeleton: a review. Int. J. Hyperthermia 1996. V. 12. P. 173-196.

90. Cossins J., Gould K. G., Smith M., Driscoll P., Brownlee G. G. Precise prediction of a Kk-restricted cytotoxic T cell epitope in the NS1 protein of influenza virus using an MHC allele-specific motif. Virology. 1993. V. 193. P. 289-295.

91. Crowley M., Inaba K., Witmer-Pack M., Steinman R.M. The cell surface of mouse dendritic cells: FACS analyses of dendritic cells from different tissues including thymus. Cell. Immunol. 1989. V. 118. P. 108-125.

92. Crump A. L., Grusby M.J., Glimcher M. II., Cantor H. Thymocyte development in major-histocompatibility-complex-deficient mice: evidence for stochastic commitment to the CD4 and CDS lineages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, V.90, P. 10739-10743.

93. Curtsinger J.M., bins D.C., Mescher M.F. Signal 3 determines tolerance versus full activation of naive CD8 T cells: dissociating proliferation and development of effector function. J. Exp. Med., 2003, V. 197, N. 9, P. 1141-1151.

94. Dallal R.M., Lotze M.T. The dendritic cell and human cancer vaccines. Curr. Opin. Immunol., 2000, V. 12, N. 5, P. 583-588.

95. Davis M. M., Bjorkman P. J. T-cell antigen receptor genes and T-cell recognition. Nature, 1988, V. 334, P. 395-402.

96. Davis M.M., Boniface J.J., Reich Z., Lyons D., Hampl J., Arden В., and Chien Y.-h. Ligand recognition by оф T cell receptors. Annu. Rev. Immunol., 1998, V. 16, P. 523-544.

97. Denzin L.K., Cressvvell P. HLA-DM induces CLIP dissociation from MHC class II ab dimers and facilitates peptide loading. Cell, 1995, V.82, P. 155-165.

98. Derbinski J., Schulte A., Kyevvski В., Klein L. Promiscuous gene expression in medullary thymic epithelial cells mirrors the peripheral self. Nature Immunol., 2001, V. 11, P. 1032-1039.

99. Descamps V., Duffour M.T., Mathieu M.C., Fernandez N., Cordier L., Abina M.A., Kremer E., Perricaudet M., Haddada H. Strategies for cancer gene therapy using adenoviral vectors. J. Mol. Med., 1996, V. 74. N., 4, P. 183-189.

100. Dessen A., Lawrence C.M., Cupo S., Zaller D.M., Wiley D.C. X-ray crystal structure of IILA-DR4 (DRA*0101, DRB1*0401) complexed with a peptide from human collagen II. Immunity, 1997, V.7, P. 473-481.

101. DiBrino M., Parker К. C., Shiloach J., Turner R. V., Tsuchida Т., Garfield M., Biddison W. E., Coligan J. E. Endogenous peptides with distinct amino acid anchor residue motifs bind to IILA-AI and HLA-B8. J. Immunol. 1994. V. 152. P. 620-631.

102. Ding L., Shevach E. M. Activation of CD4+ T cells by delivery of the B7 costimulatory signal on bystander antigen-presenting cells (trans-costimulation). Eur. J. Immunol. 1994. V. 24. P. 859-866.

103. Disis M.L. Cheever M.A. Oncogenic proteins as tumor antigens. Curr. Opin. Immunol., 1996, V. 8, P. 637-642.

104. Douek D. C., Corley К. Т. Т., Zal Т., Mellor A., Dyson J., Altmann D. M. Negative selection by endogenous antigen and superantigen occurs at multiple thymic sites. Int. Immunol., 1996, V.9, P.1413-1420.

105. Dutton R.W., Bradley L.M., Swain S.L. T cell memory. Annu. Rev. Immunol., 1998, V. 16, P. 201-223.

106. Ellmeier W., Sunshine M.J., Losos K., Hatam F., Littman D.R. An enhancer that directs lineage-specific expression of CD8 in positively selected thymocytes and mature T ccll. Immunity, 1997, V. 7, P. 537-547.

107. Ellmeier W., Sawada S., Littman D. R. The regulation of CD4 and CD8 coreceptor gene expression during T-cell development. Annu. Rev. Immunol., 1999, V.17, P.523-554.

108. Engelhard V. H. Structure of peptides associated with MHC class I molecules. Curr. Opin. Immunol. 1994. V. 6. P. 13-23.

109. Evans D.E., Munks M.W., Purkerson J.M., Parker D.C. Resting В lymphocytes as APC for naive T lymphocytes: dependence on CD40 ligand/CD40. J. Immunol. 2000. V. 164. P. 688-697.

110. Van den Eynde B.J., Morel S. Differential processing of class-I-restricted epitopes by the standard proteasome and the immunoproteasome. Curr. Opin. Immunol., 2001, V. 13, N. 2, P. 147-153.

111. Falk K., Rotzschke O., Stevanovic S., Jung G., Rammensee H. G. Allele-specific motifs revealed by sequencing of self-peptides eluted from MHC molecules. Nature. 1991. V. 351. P. 290-296.

112. Falk K., Rotzschke O. Consensus motifs and peptide ligands of MHC class I molecules. Seminars in Immunol. 1993. V. 5. P. 81-94.

113. Farah C.S., Elahi S., Pang G., Gotjamanos Т., Seymour G.J., Clancy R.L., Ashman R.B. T cells augment monocyte and neutrophil function in host resistance against oropharyngeal candidiasis. Infect Immun 2001. V. 69(10). P. 6110-6118.

114. Farber D.L., Luqman M., Acuto O., Bottomly K. Control of memory CD4 T cell activation: MHC class II molecules on APCs and CD4 ligation inhibit memory but not naive CD4 T cells. Immunity, 1995, V. 2, P. 249-259.

115. Fathman C.G., Frelinger J.G. T-lymphocyte clones. Annu. Rev. Immunol., 1983, V. 1, P. 633-655.

116. Feil R., Brocard J., Mascrez В., Le Meur M., Metzger D., Chambon P. Ligand-activated site-specific recombination in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, V. 93, P. 10887-10890.

117. Ferrone S., Marincola F.M. Loss of HLA class I antigens by melanoma cells: molecular mechanisms, functional significance and clinical relevance. Immunol. Today, 1995, V. 16, N. 10, P. 487-494.

118. Fischer Lindahl K., Wilson D.B. Histocompatibility antigen-activated cytotoxic T lymphocytes II. Estimates of frequency and specificity of precursors. J. Exp. Med., 1977, V. 145, P. 508-522.

119. Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat. Immunol., 2003, V. 4, N. 4, P. 330-336.

120. Freedman L.R., Cerottini J.C., Brunner K.T. In vivo studies of the role of cytotoxic T cells in tumor allograft immunity. J Immunol. 1972. V. 109(6). P. 1371-1378.

121. Fremont D.I I., Matsumura M., Stura E.A., Peterson P.A., Wilson I.A. Crystal structures of two viral peptides in complex with murine MHC class I H-2Kb. Science, 1992, V. 257, P. 919-927.

122. Fung-Leung W.P., Surh C.D., Liljedahl M., Pang J., Leturcq D., Peterson P.A., Webb S., Karlsson L. Antigen presentation and T cell development in H2-M-deficient mice. Science, 1996, V. 271, P. 1278-1281.

123. Gabai V. L„ Meriin А. В., Mosser D. D., Caron A. W., Rits S., Shifrin V. I., Sherman M. Y. Hsp70 prevents activation of stress kinases. A novel pathway of cellular thermotolerance. J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 18033-18037.

124. Gao L., Bellantuono I., Elsasser A., Marley S.B., Gordon M.Y., Goldman J.M., Stauss

125. H.J. Selective elimination of leukemic CD34(+) progenitor cells by cytotoxic T lymphocytes specific for WT1. Blood, 2000, V. 95, N. 7, P. 2198-2203.

126. Garcia К. C., Degano M., Stanfield R. L., Brunmark A., Jackson M. R., Peterson P. Л., Teyton L., Wilson A. An alphabeta T cell receptor structure at 2.5 A and its orientation in the TCR-MHC complex. Science. 1996. V. 274. P. 209-219.

127. Gavin M.A., Clarke S.R., Negrou E., Gallegos A., Rudensky A. Homeostasis and anergy of CD4+CD25+ suppressor T cells in vivo. Nat. Immunol., 2002, V.3, N. 1, P. 33-41.

128. George A., Dazzi F., Lynch J., Sidhu S., Marelli F., Batchelor R. J., Lombardi G.,1.echler R. I. Biased TCR gene usage in alloreactive T cells specific for a structurally dissimilar MHC alloantigen. Int. Immunol. 1994. V. 6. P. 1785-1790.

129. Germain R. N. T-ccll development and the CD4-CD8 lineage decision. Nature Rev. Immunol., 2002, V.2, P. 309-322.

130. Ghosh P., Amaya M., Mellins E., Wiley D.C. The structure of an intermediate in class II MHC maturation: CLIP bound to HLA-DR3. Nature, 1995, V. 378, P. 457-462.

131. Girao C., Hu Q., Sun J., Ashton-Rickardt P. G. Limits to the differential avidity model ofT cell selection in the thymus. J. Immunol., 1997, V. 159, P. 4205-4211.

132. Glimcher L.H., Kara C.J. Sequences and factors: a guide to MIIC class-II transcription. Annu. Rev. Immunol., 1992, V. 10, P. 13-49.

133. Goeken N. E., Ballas Z. K., Staggs T. S. Alteration of human accessory cell function by heat treatment: role of IL-I and class II MIIC antigens. Hum. Immunol. 1986. V. 16. P. 234-246.

134. Goldrath A. W., Bevan M. J. Selecting and maintaining a diverse T-cell repertoire. Nature, 1999, V. 402, P. 255-262.

135. Goldrath A.W., Bogatzki L.Y., Bevan M.J. Naive T cells transiently acquire a memory-like phenotype during homeostasis-driven proliferation. J. Exp. Med. 2000. V. 192. P. 557-564.

136. Goldstein J.S., Chen Т., Gubina E., Pastor R.W., Kozlovvski S. ICAM-1 enhances МНС-peptide activation of CD8+ T cells without an organized immunological synapse. Eur. J. Immunol., 2000, V. 30, N. 11, P. 3266-3270.

137. Golovkina Т., Agafonova Y., Kazansky D., Chervonsky A. Diverse repertoire of the MIIC class II-peptide complexes is required for presentation of viral superantigens. J. Immunol., 2001, V. 166, N. 4, P. 2244-2250.

138. Gorer P.A. The genetic and antigenic basis of tumor transplantation. J. Pathol. Bacteriol., 1937, V. 44, P. 691-697.

139. Gorer P.A., Mikulska Z.B. The antibody response to tumor inoculation. Improved methods of antibody detectipn. Cancer. Res., 1954, V. 14, P. 651-655.

140. Goss J. A., Pyo R., Flye M. W., Conolly J. M., Hansen Т. H. Major histocompatibility complex-specific prolongation of murine skin and cardiac allograft survival after in vivo depletion of V beta+ T cells. J. Exp. Med. 1993. V. 177. P. 35-44.

141. Gould D.S., Auchincloss H. Jr. Direct and indirect recognition: the role of MHC antigens in graft rejection. Immunol. Today. 1999. V. 20. P. 77-82.

142. Grakoui A., Bromley S.K., Sumen C., Davis M.M., Shaw A.S, Allen P.M, Dustin M.L. The immunological synapse: a molecular machine controlling T cell activation. Science. 1999, V. 285, N. 5425, P. 221-227.

143. Grandea A.G. 3rd, Bevan M.J. Single-residue changes in class I major histocompatibility complex molecules stimulate responses to self peptides. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, V. 89, N. 7, P. 2794-2798.

144. Grandea A.G. 3rd, Bevan M.J. A conservative mutation in a class I MHC molecule outside the peptide binding groove stimulates responses to self peptides. J. Immunol., 1993, V. 151, N. 8, P. 3981-3987.

145. Gray D. Immunological memory. Annu. Rev. Immunol., 1993, V. 11, P. 49-77.

146. Gray D. A role for antigen in the maintenance of immunological memory. Nat. Rev. Immunol., 2002, V. 2, P. 60-65.

147. Gray D., Matzinger P. T cell memory is short-lived in the absence of antigen. J. Exp. Med., 1991, V. 174, P. 969-974.

148. Grayson J.M., Zajac A.J., Altman J.D., Ahmed R. Cutting edge: increased expression of Bcl-2 in antigen-specific memory CD8+ T cells. J. Immunol. 2000. V. 164. P. 3950-3954.

149. Grevval I.S., Flavell R.A. CD40 and CD154 in cell-mediated immunity. Annu. Rev. Immunol., 1998, V. 16, P. 111-135.

150. Groettrup M., Ungewiss K., Azogui O., Palacios R., Owen M.J., Ilayday A.C., von Boehmer II. A novel disulfide-linked heterodimer on pre-T cells consists of the T cell receptor beta chain and a 33 kd glycoprotein. Cell, 1993, V. 75, N. 2, P. 283-294.

151. Gross L. Intradermal immunization of C3H mice against a sarcoma that originated in an animal of the same line. Cancer Res., 1943, V. 3, P. 326-333.

152. Grubin C.E., Kovats S., deRoos P., Rudensky A.Y. Deficient positive selection of CD4 T cells in mice displaying altered repertoires of MHC class II-bound self-peptides. Immunity, 1997, V. 7, P. 197-208.

153. Gu H., Marth J.D., Orban P.C., Mossmann H., Rajewsky K. Deletion of a DNA polymerase beta gene segment in T cells using cell type-specific gene targeting. Science, 1994, V. 265, P. 103-106.

154. Guidos C.J., Danska J.S., Fathman C.G., Weissman I.L. T-cell-receptor-mediated negative selection of autoreactive T-lymphocyte precursors occurs after commitment to the CD4 or CD8 lineages. J. Exp. Med., 1990, V. 172, P. 835-845.

155. Guimezanes A., Schumacher T. N., Ploegh H. L., Schmitt-Verhulst A. M. A viral peptide can mimic an endogenous peptide for allorecognition of a major histocompatibility complex class I product. Eur. J. Immunol. 1992. V. 22. P. 1651-1654.

156. Ilaanen J.B.A.G., Wolkers M.C., Kruisbeek A.M., Schumacher T.N.M. Selective expansion of cross-reactive CD8+ memory T cells by viral variants. J. Exp. Med., 1999, V. 190, N. 9, P. 1319-1328.

157. Hardy M. A., Lau H., Weber C., Reemtsma K. Pancreatic islet transplantation. Induction of graft acceptance by ultraviolet irradiation of donor tissue. Ann. Surg. 1984. V. 200. P. 441-450.

158. Hauss P., Selz F., Cavazzana-Calvo M., Fischer A. Characteristics of antigen-independent and antigen-dependent interaction of dendritic cells with CD4+ T cells. Eur. J. Immunol. 1995. V.25. P. 2285-2294.

159. He X., Janeway C. A. Jr., Levine M., Robinson E, Preston-Hurlburt P, Viret C, Bottomly K. Dual receptor T cells extend the immune repertoire for foreign antigens. Nat. Immunol. 2002. Vol. 3. P. 127-134.

160. Heath W. R„ Kane K. P., Mescher M. F„ Sherman L. A. Alloreactive T cells discriminate among a diverse set of endogenous peptides. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. P. 8516-8520.

161. Heath W.R., Kane K.P., Mescher M.F., Sherman L.A. Alloreactive T cells discriminate among a diverse set of endogenous peptides. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 1991, V. 88, P. 5101-5105.

162. Heinzelmann E. W., Zsigray R. M., Collins W. M. Cross-reactivity between RSV-induced tumor antigen and B5 MHC alloantigen in the chicken. Immunogenetics. 1981. V. '3. P. 29-37.

163. Hess R.D., Kuther M., Haessler C., Paetzold S., Braun D.G., Brandner G. Quantitative cytonuorimetric determination of cell membrane-associated large tumor antigen on SV40-transformed cells. Cytometry. 1995. V. 20. P. 81-85.

164. I less P., Maile R., Kerry S., Meyer A.A., Frelinger J.A., Cairns B.A. Activation of intraperitoneal T cells after stimulation with antigen specific major histocompatibility class (МНС) I tetramer. J. Surg. Res., 2003, V. 114(2), P. 305.

165. Hoffman D.M., Gitlitz B.J., Belldegrun A., Figlin RA. Adoptive cellular therapy. Semin. Oncol., 2000, V. 27, N. 2, P. 221-233.

166. Ilogquist K. A., Gavin M. A., Bevan M. J. Positive selection of CD8+ T cells induced by major histocompatibility complex binding peptides in fetal thymic organ culture. J. Exp. Med., 1993, V. 177, P. 1469-1473.

167. Hogquist K.A., Grandea A.G., Bevan M.J. Peptide variants reveal how antibodies recognize major histocompatibility complex class I. Eur. J. Immunol., 1993, V. 11, P. 30283036.

168. Hogquist K. A., Jameson S. C., Heath W. R., Howard J. L., Bevan M. J, Carbone F. R. T cell receptor antagonist peptides induce positive selection. Cell, 1994, V. 76, P. 17-27.

169. Hogquist К. A., Jameson S. C., Bevan M. J. Strong agonist ligands for the T cell receptor do not mediate positive selection of functional CD8+ T cells. Immunity, 1995, V. 3, P. 79-86.

170. Holan V., Mitchison N. A. Haplotype-specific suppressor T cells mediating linked suppression of immune responses elicited by third-party H-2 alloantigens. Eur. J. Immunol. 1983. V. 13. P. 652-657.

171. Holdorf A.D., Lee K.H., Burack W.R., Allen P.M., Shaw A.S. Regulation of Lck activity by CD4 and CD28 in the immunological synapse. Nat Immunol., 2002, V. 3, N. 3, P. 259-264.

172. Hostert A., Tolaini M., Festenstein R., McNeill L., Malissen В., Williams O., Zamoyska R., Kioussis D. A CD8 genomic fragment that directs subset-specific expression of CD8 in transgenic mice. J. Immunol., 1997, V. 158, P. 4270-4281.

173. Hostert A., Tolaini M., Roderick K., Harker N., Norton Т., Kioussis D. A region in the CD8 gene locus that directs expression to the mature CD8 T-cell subset in transgenic mice. Immunity, 1997, V. 7, P. 525-536.

174. Houghton A.N., Gold J.S., Blachere N. Immunity against cancer: lessons learned from melanoma. Curr. Opin. Immunol., 2001, V. 13, P. 134-140.

175. Huang L., Soldevila G., Leeker M., Flavell R., Crispe I.N. The liver eliminates T cells undergoing antigen-triggered apoptosis in vivo. Immunity, 1994, V. 1, P. 741-749.

176. Hughes E.A., Hammond C., Cresswell P. Misfolded major histocompatibility complex class I heavy chains are translocated into the cytoplasm and degraded by the proteasome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 1896-1901.

177. Hunt C., Calderwood S. Characterization and sequence of a mouse hsp70 gene and its expression in mouse cell lines. Gene. 1990. V. 87. P. 199-204.

178. Hurwitz A.A., Kwon E.D., van Elsas A. Costimulatory wars: the tumor menace. Curr. Opin. Immunol., 2000, V. 12, P. 589-596.

179. Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu. Rev. Immunol., 2002, V. 20, P. 197-216.

180. Hurme M., Bang В. E., Sihvola M. Generation of II-2-restricted cytotoxic T cells by ultraviolet light-treated trinitrophenyl-modified syngeneic cells: increased requirement for adherent cells. J. Immunol. 1980. V. 125. P. 2484-2488.

181. Iezzi G., Scotet E., Scheidegger D., Lanzavecchia A. The interplay between the duration of TCR and cytokine signaling determines T cell polarization. Eur. J. Immunol.,1999, V. 29(12), P. 4092-4101.

182. Ignatowicz L., Kappler J., Marrack P. The repertoire of T cells shaped by a single МПС/peptide ligand. Cell, 1996, V. 84, P. 521-529.

183. Ignatowicz L., Rees W., Pacholczyk R., Ignatowicz H., Kushnir E., Kapplcr J., Marrack P. T cells can be activated by peptides that are unrelated in sequence to their selecting peptide. Immunity, 1997, V. 7, P. 179-186.

184. Ikuta K., Kina Т., MacNeil I., Uchida N., Peault В., Chien Y.H., Weissman I.L. A developmental switch in thymic lymphocyte maturation potential occurs at the level of hematopoietic stem cells. Cell, 1990, V. 62, N. 5, P. 863-874.

185. Inaba K., Steinman R. M. Resting and sensitized T lymphocytes exhibit distinct stimulatory (antigen-presenting cell) requirements for growth and lymphokine release. J. Exp. Med. 1984. V. 160. P. 1717-1735.

186. Irving B.A., Alt F.W., Killeen N. Thymocyte development in the absence of pre-T cell receptor extracellular immunoglobulin domains. Sience, 1998, V. 280, P. 905-908.

187. Itano A., Cado D., Chan F. K., Robey E. A role for the cytoplasmic tail of the p-chain of CD8 in thymic selection. Immunity, 1994, V. 1, P. 287-290.

188. Itano A., Salmon P., Kioussis D., Tolaini M., Corbella P., Robey E. The cytoplasmsmic domain of CD4 promotes the development of CD4-Iineage T cells. J. Exp. Med., 1996, V. 183, P. 731-741.

189. Iwata M., Iseki R., Sato K., Tozavva Y., Ohoka Y. Involvement of protein kinase C-e in glucocorticoid-induced apoptosis in thymocytes. Int. Immunol., 1994, V. 6, P. 431-438.

190. Jacob J., Baltimore D. Modelling T cell memory by genetic marking of memory T cells in vivo. Nature, 1999, V. 399, P. 593-597.

191. Jameson S. C., Hogquist K. A., Bevan M. J. Specificity and flexibility in thymic selection. Nature, 1994, V. 369, P. 750-752.

192. Jameson S. C., Hogquist K. A., Bevan M. J. Positive selection of thymocytes. Annu. Rev. Immunol., 1995, V. 13, P. 93-126.

193. Janeway C.A. Jr., Bottomly K. Signals and signs for lymphocyte responses. Cell., 1994, V. 76, N. 2, P. 275-285.

194. Janeway Ch., Travers P. Immunobiology. The immune system in health and disease. Garland Publishing Inc., Hamden, 1995.

195. Janeway, C. A. et al. Immunobiology. The immune system in health and disease. Fourth edition. 1999.

196. Janeway Ch., Travers P., Walport M., Shlomchik M. Immunological memoiy. In: Immunobiology. The immune system in health and disease. 5th edition. Garland Publishing Inc., Hamden, 2001. P. 412-419.

197. Janeway C.A.Jr, Travers P., Walport M., Shlomchik M.J. Antigen presentation to T lymphocytes. Immunobiology. The immune system in health and disease. 5th edition. Garland Publishing, NY, 2001, P. 155-184.

198. Jenkinson E.J., Owen J.J. T-cell differentiation in thymus organ cultures. Semin. Immunol., 1990, V. 2, P. 51-58.

199. Jenkinson E.J., Anderson G. Fetal thymic organ cultures. Curr. Opin. Immunol., 1994, V. 6, P. 293-297.

200. Jensen C.O. Experimentelle untersuchungen ber krebs bei mausen. Zentralbl. Bakteriol. Parasitol. Infect., 1903, V. 34, P. 28-34.

201. Jensen P. J. The involvement of antigen-presenting cells and suppressor cells in the ultraviolet radiation-induced inhibition of secondary cytotoxic T cell sensitization. J. Immunol. 1983. V. 130. P. 2071-2074.

202. Jerne N.K. The somatic generation of immune recognition. Eur. J. Immunol., 1971, V. 1, P. 1-9.

203. Jiang II, Chess L. The specific regulation of immune responses by CD8+ T cells restricted by the MHC class lb molecule, Qa-1. Annu. Rev. Immunol., 2000, V. 18, P. 185216.

204. Joshi S.K., Suresh P.R., Chauhan V.S. Flexibility in MHC and TCR recognition: degenerate specificity at the T cell level in the recognition of promiscuous Th epitopes exhibiting no primary sequence homology. J. Immunol. 2001. Vol. 166. P. 6693-6703.

205. Van Kaer L., Ashton-Rickardt P. G., Pleogh H. L., Tonegawa S. TAP1 mutant mice are deficient in antigen presentation, surface class I molecules, and CD8+ T cells. Cell, 1993, V. 71, P. 1205-1214.

206. Kagi D., Ledermann В., Burki K., Zinkernagel R.M., Hengartner II. Molecular mechanisms of lymphocyte-mediated cytotoxicity and their role in immunological protection and pathogenesis in vivo. Annu. Rev. Immunol., 1996, V. 14, P. 207-232.

207. Kane L. P., Lin J., Weiss A. Signal transduction by the TCR for antigen. Curr. Opin. Immunol., 2000, V. 12, P. 242-249.

208. Kang S.M., Beverly В., Tran A.C., Brorson K„ Schwartz R.H., Lenardo M.J. Transactivation by AP-1 is a molecular target of T cell clonal anergy. Science, 1992, V. 257, P. 1134-1138.

209. Katz D. II. The role of histocompatibility complex in lymphocyte differentiation. Cold Spring Harbor Simp. Quant. Biol., 1977, V. 41, P. 611-624.

210. Kaufmann S.H. Immunity to intracellular bacteria. Annu. Rev. Immunol., 1993, V. 11, P. 129-163.

211. Kazanskii D.B., Chernysheva A.D., Scrnova N.V., Petrishchcv V.N., Pobezinskii L.A., Agafonova E.L., Chervonskii A.V. The nature of epitopes, recognized by T-lymphocytes in the allogenic immune response. Mol. Biol. (Mosk). 1998. Vol. 32. P. 692-702.

212. Kcdar E., Chriqui-Zeira E., Mitelman S. Methods for amplifying the induction and expression of cytotoxic response in vitro to syngeneic and autologous freshly-isolated solid tumors of mice. Cancer Immunol. Immunother. 1984. V. 18. P. 126-134.

213. Kedl R.M., Mescher M.F. Qualitative differences between naive and memory T cells make a major contribution to the more rapid and efficient memory CD8+ T cell response. J. Immunol. 1998. V. 161. P. 674-683.

214. O'Keefe J.P., Blaine K., Alegre M.L., Gajevvski T.F. Formation of a central supramolecular activation cluster is not required for activation of naive CD8 T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2004, V. 101, N. 25, P. 9351-9356.

215. Kersh G.J., Engle D.L., Williams C.B., Allen P.M. Ligand-specific selection of MHC class II-restricted thymocytes in fetal thymic organ culture. J. Immunol., 2000, V. 164, P. 5675-5682.

216. Kersh E.N., Kaech S.M., Onami T.M., Moran M., Wherry E.J., Miceli M.C., Ahmed R. TCR signal transduction in antigen-specific memory CD8 T cells. J. Immunol., 2003, V. 170, P. 5455-5463.

217. Kievits F., Ivanyi P. 11-2 class I-restricted recognition of allogeneic class I peptides. Transplant. Proc. 1993. V. 25. P. 88.

218. Kim H. K., Siu G. The notch pathway intermediate HES-1 silencer CD4 gene expression. Mol. Cell. Biol., 1998, V. 18, P. 7116-7175.

219. Kirby A.C., Yrlid U., Wick M.J. The innate immune response differs in primary and secondary Salmonella infection. J. Immunol., 2002, V. 169, N. 8, P. 4450-4459.

220. Kisielovv P., Teh H. S., Bluthmann H., von Boehmer H. Positive selection of antigen-specific T cells in thymus by restricting MHC molecules. Nature, 1988, V. 335, P. 730-733.

221. Kisielovv P., von Boehmer H. Development and selection of T cell: facts and puzzles. Adv. Immunol., 1995, V. 58, P. 87-209.

222. Kishimoto H., Sprent J. Negative selection in the thymus includes semimature T cells. J.Exp. Med., 1997, V. 185, P. 263-271.

223. Kitajima Т., Ariizumi K., Bergstresser P. R., Takashima A. Ultraviolet В radiation sensitizes a murine epidermal dendritic cell line (XS52) to undergo apoptosis upon antigen presentation to T cells. J. Immunol. 1996. V. 157. P.3312-33I6.

224. Klas C., Debatin K.M., Jonker R.R., Krammer P.H. Activation interferes with the APO-1 pathway in mature human T cells. Int. Immunol., 1993, V. 5, P. 625-630.

225. Klein G., Sogren H.O., Klein E., Hellstrom K.E. Demonstration of resistance against methylcholantrene-induced sarcomas in the primary autochtonous host. Cancer Res., 1960, V. 20, P. 1561-1572.

226. Klein J. Natural history of the major histocompatibility complex. A Wiley-Interscience Publication. John Wiley & Sons, 1986.

227. Klein J. List of congenic lines of mice. I. Lines with differences at alloantigen loci. Transplantation, 1973, V. 15, P. 137-153.

228. Koller B. H., Marrack P., Kappler J. W., Smithies, O. Normal development of mice deficient in beta 2M, MHC class I proteins, and CD8+ T cells. Science 1990, V. 248, P. 12271230

229. Kovalik J.-P., Singh N., Mendiratta S.K., Martin W.D., lgnatowicz L., Van Kaer L. The alloreactive and self-restricted CD4+ T cell response directed against a single MHC class II/peptide combination. J. Immunol., 2000, V.165, P. 1285-1293.

230. Kripke M.L. Antigenicity of murine skin tumors induced by ultraviolet light. J Natl Cancer Inst 1974, V. 53, P. 1333-1336.

231. Kulin R., Schwenk F., Aguet M., Rajewsky K. Inducible gene targeting in mice. Science, 1995, V. 269, P. 1427-1429.

232. Kuhns S.T., Tallquist M.D., Johnson A.J., Mendez-Fernandez Y., Pease L.R. T cell receptor interaction with class I heavy-chain influence T cell selection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, V. 97, N. 2, P. 756-760.

233. Kuo С. Т., Leiden J. M. Transcriptional regulation of T-lymphocyte development and function. Annu. Rev. Immunol., 1999, V. 17, P. 149-187.

234. Kusmartsev S.A., Li Y., Chen S.H. Gr-1+ myeloid cells derived from tumor-bearing mice inhibit primary T cell activation induced through CD3/CD28 costimulation. J. Immunol., 2000, V. 165, N. 2, P. 779-785.

235. Kutubuddin M., Simons J., Chow M. Poliovirus-specific major histocompatibility complex class I-restricted cytolytic T-cell epitopes in mice localize to neutralizing antigenic regions. J. Virol. 1992. V. 66. P. 5967-5974.

236. Kuzushima K., Sun R., van Bleek G. M., Vegh Z., Nathenson S. G. The role of self peptides in the allogeneic cross-reactivity of CTLs. J. Immunol. 1995. V. 155. P. 594-601.

237. Lalvani A., Brookes R, Hambleton S, Britton WJ, Hill AV, McMichael AJ. Rapid effector function in CD8+ memory T cells. J. Exp. Med. 1997. V. 186. P.859-865.

238. Latek R.R., Suri A., Petzold S.J., Nelson C.A., Kanagawa O., Unanue E.R., Fremont D.I I. Structural basis of peptide binding and presentation by the type I diabetes-associated MIIC class II molecule of NOD mice. Immunity, 2000, V. 12, P. 711-720.

239. Lau L.L., Jamieson B.D., Somasundaram Т., Ahmed R. Cytotoxic T-cell memory without antigen. Nature, 1994, V. 369, P. 648-652.

240. Laufer Т. M., DeK'oning J., Markowitz J. S., Lo D., Glimcher L. H. Unopposed positive selection and autoreactivity in mice expressing class II MHC only on thymic cortex. Nature, 1996, V. 383, P. 81-85.

241. Lee D.-S., Ahn C., Ernst В., Sprent J., Surh C.D. Thymic selection by single МНС/peptide ligand. Autoreactive T cells are low-affinity cells. Immunity, 1999, V. 10, P. 8392.

242. Legrand N., Freitas A.A. CD8+ T lymphocytes in double alpha beta TCR transgenic mice. I. TCR expression and thymus selection in the absence or in the presence of self-antigen. J. Immunol., 2001, V. 167,N. 11, P. 6150-6157.

243. Letterio J.J., Roberts A.B. Regulation of immune response by TGFp. Annu. Rev. Immunol., 1998, V. 16, P. 137-161.

244. Likhtenshtein A. V., Shelepov V. P., Moiseev V. L., Chekulaev V. A., Zaboikin M. M. Changes in the expression of genes in the tissues of tumor-bearing animals Dokl. Akad. Nauk SSSR. 1989. V. 304. P. 1256-1258.

245. Liston A., Lesage S., Wilson J., Peltonen L., Goodnow C.C. Aire regulates negative selection of organ-specific T cells. Nat. Immunol., 2003, V. 4, N. 4., P. 350-354.

246. Liu С.С., Walsh С.М., Young J.D. Perforin: Structure and function. Immunol. Today,1995, V. 16, P. 194-201.

247. Little C.C., Johnson D.W. The inheritance of susceptibility to implants of splenic tissue in mice. I. Japanese waltzing mice, albinos, and their F1 generation hybrids. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1922, V. 19, P. 163-167.

248. Liu Y., Janeway C. A. Jr. Cells that present both specific ligand and costimulatory activity are the most efficient inducers of clonal expansion of normal CD4 T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 3845-3849.

249. Liu C.P., Parker D., Kappler J., Marrack P. Selection of antigen-specific T cells by a single IEk peptide combination. J. Exp. Med., 1997, V. 186, P. 1441-1450.

250. Ljunggren H.G., Van Kaer L., Sabatine M.S., Auchincloss H. Jr., Tonegawa S., Ploegh II.L. MI 1С class I expression and CD8+ T cell development in TAP 1/beta 2-microglobulin double mutant mice. Int. Immunol., 1995, V. 7(6), P.975-984.

251. Lo D., Sprent J. Identity of cells that imprint Н-2-restricted T-cell specificity in the thymus. Nature, 1986, V. 319, P. 672.

252. Loeb L. Tumor growth and tissue growth. Proc. Amer. Phil. Soc., 1908, Vol. 47, P. 112.

253. Lub M., van Kooyk Y., Figdor C.G. Ins and outs of LFA-1. Immunol. Today, 1995, V. 16, P. 479^183.

254. Lucas В., Germain R. N. Unexpectedly complex regulation of CD4/CD8 coreceptor expression supports a revised model for CD4+CD+ thymocyte differentiation. Immunity,1996, V. 5, P. 461-477.

255. Lundberg K., Heath W., Kontgen F., Carbone F., Shortman K. Intermediate steps in positive selection: differentiation of CD4+CD8intTCRint thymocytes into CD4'CD8+TCRhi thymocytes. J. Exp. Med., 1995, V. 181, P. 1643-1651.

256. Ma X., Robin C., Ottersbach K., Dzierzak E. The Ly-6A (Sca-1) GFP Transgenc is Expressed in all Adult Mouse Hematopoietic Stem Cells. Stem Cells, 2002, V. 20, N. 6, P. 514-521.

257. MacDonald H. R., Sordat В., Cerottini J. C., Brunner К. T. Generation of cytotoxic T lymphocytes in vitro. IV. Functional activation of memory cells in the absence of DNA synthesis. J. Exp. Med. 1975. V. 142. P. 622-636.

258. Mach N., Dranoff G. Cytokine-secreting tumor cell vaccines. Curr. Opin. Immunol., 2000, V. 12, N. 5, P. 571-575.

259. Mackay C.R. Homing of naive, memory and effector lymphocytes. Curr. Opin. Immunol., 1993, V. 5, P. 423-427.

260. Mackay C. Lymphocyte migration. A new spin on lymphocyte homing. Curr. Biol., 1995, V. 5, P. 733-736.

261. Maile R., Wang В.; Schooler W., Meyer A., Collins E.J., Frelinger J.A. Antigcn-specific modulation of an immune response by in vivo administration of soluble MHC class I tetramers. J. Immunol., 2001, V. 167(7), P. 3708-3714.

262. McCune J.M. Development and applications of the SCID-hu mouse model. Semin. Immunol., 1996, V. 8, P. 187-196.

263. McDevitt H.O., Sela M. Genetic control of the antibody response. I. Demonstration of determinant-specific differences in response to synthetic polypeptide antigens in two strains of inbred mice. J. Exp. Med., 1965, V. 122, P. 517-531.

264. Marelli-Berg F.M., Frasca L., Imami N., Lombardi G., Lechler R.I. Lack of T cell proliferation without induction of nonresponsiveness after antigen presentation by endothelial cells. Transplantation, 1999,' V. 68, N. 2, P. 280-287.

265. Marrack P., Winslow G.M., Choi Y., Scherer M„ Pullen A., White J., Kappler J.W. The bacterial and mouse mammary tumor virus superantigens; two different families of proteins with the same functions. Immunol. Rev., 1993, V. 131, P. 79-92.

266. Martin W. D., Hicks G. G., Mendiratta S. K., Leva H. I., Ruley II. E., Van Kaer L. H2-M mutant mice are defective in the peptide loading of class II molecules, antigen presentation, and T cell repertoire selection. Cell, 1996, V. 84, P. 543-550.

267. Martinez-Kinader В., Lipford G. В., Wagner H., Heeg K. Sensitization of MHC class I-restricted T cells to exogenous proteins: evidence for an alternative class I-restricted antigen presentation pathway. Immunology. 1995. V. 86. P. 287-295.

268. Mastrangelo M.J., Maguire II.C. Jr., Sato Т., Nathan F.E., Berd D. Active specific immunization in the treatment of patients with melanoma. Semin. Oncol., 1996, V. 23, N. 6, P. 773-781.

269. Matechak E.O., Killeen N., Hedrick S.M., Fowlkes B.J. Mhe class-II-specific T cells can develop in the CD8 lineage when CD4 is absent. Immunity, 1996, V. 4, P. 337-347.

270. Matzinger P., Bevan M.J. Why do so many lymphocytes respond to major histocompatibility complex antigens? Cell. Immunol., 1977, V. 29, P. 1-5.

271. Matter A., Askonas B.A. Protection against murine ascites tumours by lymphoid cell populations with T memory or cytotoxicity. Transplantation 1976. V. 22. P. 184-189.

272. McGargill M. A., Derbinski M., Hogquist K. A. Receptor editing in developing T cells. Nature Immunol., 2000, V. 1, P. 336-341.

273. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat. Rev. Immunol., 2001, V. 1., P. 135-145.

274. Melicf C.J., dc Waal L.P., van der Meulen M.Y., Melvold R.W., Kohn H.I. Fine specificity of alloimmune cytotoxic T lymphocytes directed against H-2K. A study with Kb mutants. J. Exp. Med., 1980, V. 151, N5, P. 993-101.

275. Mellins E., Smith L., Arp В., Cotner Т., Celis E., Pious D. Defective processing and presentation of exogenous antigens in mutants with normal HLA class II genes. Nature, 1990, V. 343, P. 71-74.

276. Melton D.W. Gene targeting in the mouse. Bioessays, 1994, V. 16, P. 633-638.

277. Merkenschlager M., Graf D., Lovatt M., Bommhardt U., Zamoyska R., Fisher A.G. How many thymocytes audition for selection? J. Exp. Med., 1997, V. 186, P. 1449-1158.

278. Michie A. M., Carlyle J.R., Schmitt T.M., Ljutic В., Clio S.K., Fong Q., Zuniga-Pllucker J.C. Clonal characterization of a bipotent T cell and NK cell progenitor in the mouse fetal thymus. J. Immunol., 2000, V. 164, P. 1730-1733.

279. Miethke Т., Vabulas R., Bittlingmaicr R., Heeg K., Wagner II. Mechanisms of peripheral T ccll deletion: Anergized T cells are Fas resistant but undergo proliferation-associated apoptosis. Eur. J. Immunol., 1996, V. 26, P. 1459-1467.

280. Miyazaki Т., Wolf P., Tourne S., Waltzingcr C., Dierich A., Barois N., Ploegh H., Benoist C., Mathis D. Mice lacking H2-M complexes, enigmatic elements of the MHC class II peptidc-loading pathway. Cell, 1996, V. 84, P. 531-541.

281. Moller G. Do suppressor T cells exist? Scand. J. Immunol. 1988. V. 27. P. 247-250.

282. Mombaerts P., Iacomini J., Johnson R.S., Herrup K., Tonegawa S., Papaioannou V.E. RAG-1-deficient mice have no mature В and T lymphocytes. Cell, 1992, V. 68, P. 869-877.

283. Monach P.A., Meredith S.C., Siegel C.T., Schreiber H. A unique tumor antigen produced by a single amino acid substitution. Immunity, 1995, V. 2, P. 45-49.

284. Moore N. C., Anderson G., McLoughlin D. E., Owen J. J., and Jenkinson E. J. Differential expression of Mtv loci in MHC class II-positive thymic stromal cclls. J. Immunol., 1994, V. 152, P. 4826-4831.

285. Moore T.A., Zlotnik A. Differential effects of Flk-2/Flt-3 ligand and stem cell factor on murine thymic progenitor cells. J. Immunol., 1997, V. 158, N. 9, P. 4187-4192.

286. Moscovitch M., Grossman Z., Rosen D., Bcrkc G. Maturation of cytolytic T lymphocytes. Ccll. Immunol. 1986. V. 102. P. 52-67.

287. Mullbacher A., Hill А. В., Blanden R. V., Cowden W. В., King N. J., Hla R. T. Alloreactive cytotoxic T cells recognize MHC class I antigen without peptide specificity. J. Immunol. 1991. V. 147. P. 1765-1772.

288. Muller WA, Weigl SA, Deng X, Phillips DM. PECAM-1 is required for transendothelial migration of leukocytes. J Exp Med 1993. V. 178(2). P. 449-460.

289. Munz C., Obst R., Osen W., Stevanovic S., Rammensee II.G. Alloreactivity as a source of high avidity peptide-specific human CTL. J. Immunol., 1999, V. 162, N. 1, P. 25-34.

290. Murali-Krishna К., Ahmed R. Cutting edge: naive T cells masquerading as memory cells. J Immunol. 2000. V. 165. P. 1733-1737.

291. Murphy К. M., Heimberger А. В., Loh D. Y. Induction by antigen of intrathymic apoptosis of CD4+CD8+TCRl0 thymocytes in vivo. Science, 1990, V. 250, P. 1720-1723.

292. Nakamura Т., Kamogavva Y., Bottomly K., Flavell R.A. Polarization of IL-4- and IFN-gamma-producing CD4+ T cells following activation of naive CD4+ T cells. J. Immunol., 1997. V. 158, P. 1085-1094.

293. Nataraj C., Huffman G.R., Kurlander R.J. II2M3wt-restricted, Listeria monocytogenes-immune CD8 T cells respond to multiple formylated peptides and to a variety of gram-positive and gram-negative bacteria. Int. Immunol., 1998, V. 10, N. 1, P. 7-15.

294. Nathenson S. G., Geliebter J., Pfaffenbach G. M., Zeff R. A. Murine major histocompatibility complex class-I mutants: molecular analysis and structure-function implications. Annu. Rev. Immunol. 1986. V. 4. P. 471-502.

295. Negishi I., Motoyama N., Nakayama K., Nakayama K., Senju S., Hatakeyama S., Zhang Q., Chan A.C., Loh D.Y. Essential role for ZAP-70 in both positive and negative selection of thymocytes. Nature, 1995, V. 376, P. 435-438.

296. Nikolic-Zugic J., Bevan M. J. Role of self-peptides in positively selecting the T-cell repertoire. Nature. 1990. V. 344. P. 65-67.

297. Nikolic-Zugic J., Carbone F. R. The effect of mutations in the MIIC class I peptide binding groove on the cytotoxic T lymphocyte recognition of the Kb-restricted ovalbumin determinant. Eur. J. Immunol. 1990. V. 20. P. 2431-2437.

298. Noun G., Reboul M., Abastado J.P., Kourilsky P., Sigaux F., Pla M. Strong alloantigenicity of the alpha-helices residues of the MHC class I molecule. J. Immunol., 1998, V. 161,N. 1, P. 148-153.

299. Obst R., Munz C., Stevanovic S., Rammensee II.G. Alio- and self-restricted cytotoxic T lymphocytes against a peptide library: evidence for a functionally diverse allorestricted T cell repertoire. Eur. J. Immunol., 1998, V. 28, N. 8, P. 2432-2443.

300. Ockert D., Schmitz M., Hampl M., Rieber P. Advances in cancer immunotherapy. Immunol. Today 1999, V. 20, N. 2, P. 63-65.

301. Offringa R., van der Burg S.H., Ossendorp F., Toes R.E., Melief C.J. Design and evaluation of antigen-specific vaccination strategies against cancer. Curr. Opin. Immunol., 2000, V. 12, N. 5, P. 576-582.

302. Ohoka Y., Kuvvata Т., Asada A., Zhao Y., Mukai M., Ivvata M. Regulation of thymocyte lineage commitment by the level of classical protein kinase С activity. J. Immunol., 1997, V. 158, P. 5707-5716.

303. Ojcius D. M., Abastado J. P., Casrouge A., Mottez E., Cabanie L., Kourilsky P. Dissociation of the peptide-МПС class I complex limits the binding rate of exogenous peptide. J. Immunol. 1993. V. 151. P. 6020-6026.

304. Ossendorp F., Mengede E., Camps M., Filius R., Melief C.J. Specific T helper cell requirement for optimal induction of cytotoxic T lymphocytes against major histocompatibility complex class II negative tumors. J. Exp. Med. 1998. V. 187. P. 693-702.

305. Page D. M., Kane L. P., Allison J. P., Hedrick S. M. Two signals are required for negative selection ofCD4+8+ thymocytes. J. Immunol., 1993, V. 151, P. 1868-1880.

306. Pamer E., Cresswell P. Mechanisms of MHC class I restricted antigen processing. Annu. Rev. Immunol., 1998, V. 16, P. 323-358.

307. Van Parijs L., Refaeli Y., Abbas A.K., Baltimore D. Autoimmunity as a consequence of retrovirus-mediated expression ofC-FLIP in lymphocytes. Immunity, 1999, V. 11, N. 6, P. 763-770.

308. Parker D.C. T cell-dependent В cell activation. Annu. Rev. Immunol., 1993, V. 11, P. 331—360.

309. Parra E, Mustelin T, Dohlsten M, Mercola D. Identification of a CD28 response element in the CD40 ligand promoter. J Immunol. 2001. V. 166. P. 2437-2443.

310. Peck А.В., Wigzell H., Janeway C. Jr., Andersson L.C. Environmental and genetic control of T cell activation in vitro: a study using isolated alloantigen-activated T cell clones. Immunol. Rev., 1977, V35, P. 146-180.

311. Perez V.L., Parijs L.V., Biuckians A., Zheng X.X., Strom T.B., Abbas A.K. Induction of peripheral T cell tolerance in vivo requires CTLA-4 engagement. Immunity, 1997, V. 6, P. 411-417.

312. Peterson M., Miller J. Invariant chain influences the immunological recognition of MHC class II molecules. Nature, 1990, V. 345, P. 172-174.

313. Petrie H.T., Livak F., Schatz D.G., Strasser A., Crispe I.N., Shortman K. Multiple rearrangements in T cell receptor alpha chain genes maximize the production of useful thymocytes. J. Exp. Med., 1993, V. 178, P. 615-622.

314. Pfeffer К., Мак T.W. Lymphocyte ontogeny and activation in gene targeted mutant mice. Annu. Rev. Immunol., 1994, V. 12, P. 367-411.

315. Pihlgren M., Dubois P.M., Tomkowiak M., Sjogren Т., Marvel J. Resting memory CD8+ T cells arc hyperreactive to antigenic challenge in vitro. J. Exp. Med. 1996. V. 184. P. 2141-2151.

316. Pircher H., Burki K., Lang R., Hengartner II., Zinkernagel R. M. Tolerance induction in double specific T-cell receptor transgenic mice varies with antigen. Nature, 1989, V. 342, P. 559-561.

317. Pircher II., Rohrer U.H., Moskophidis D., Zinkernagel R.M., Hengartner H. Lower receptor avidity required for thymic clonal deletion than for effector T-cell function. Nature, 1991, V. 351, N. 6326, P. 482-485.

318. Popov I.A., Fedoseyeva E.V., Orr P.L., Garovoy M.R., Benichou G. Direct evidence for in vivo induction of CD8+ cytotoxic T cells directed to donor MHC class I peptides following mouse allotransplantation. Transplantation. 1995. V. 60. P. 1621-1624.

319. Prehn R.T., Main J.M. Immunity to methylcholantrene-induced sarcomas. J. Natl. Cancer Inst., 1957, V. 18, P. 769-778.

320. Pullen J.K., Tallquist M.D., Melvold R.W., Pease L.R. Recognition of a single amino acid change on the surface of a major transplantation antigen is in the context of self peptide. J Immunol., 1994, V. 152, P. 3445-3452.

321. Punt J. A., Osborne B. A., Takahama Y., Sharrow S. O., Singer A. Negative selection of CD4+8+ thymocytes by T cell receptor-induced apoptosis requires a costimulatory signal that can be provided by CD28. J. Exp. Med., 1994, V. 179, P. 709-713.

322. Quinonez R., Sutton R.E. Lentiviral vectors for gene delivery into cells. DNA Cell. Biol., 2002, V. 21, N. 12, P. 937-951.

323. Radtke F., Wilson A., Stark G., Bauer M., van Meervijk J., MacDonald H.R., Aguet M. Deficient T cell fate specification in mice with an induced inactivation of Notch 1. Immunity, 1999, V. 10, P. 547-558.

324. Rammensee II. G., Falk K., Rotzschke O. Peptides naturally presented by MHC class I molecules. Annu. Rev. Immunol. 1993. V. 11. P. 213-214.

325. Regner M., Lambert P. II. Autoimmunity through infection or immunization? Nature Immunol., 2001, V. 3, P. 185-188.

326. Reif A.E., Allen J.M.V. The AKR thymic antigen and its distribution in leukemias and nervous tissues. J. Exp. Med., 1964, V. 120, P. 413-433.

327. Riberdy J.M., Newcomb J.R., Surman M.J., Barbosa J.A., P. Cresswell P. IILA-DR molecules from an antigen-processing mutant cell line are associated with invariant chain peptides. Nature, 1992, V. 360, P. 474-477.

328. Riberdy J.M., Mostaghel E., Doyle C. Disruption of the CD4-major-histocompatibility-comlex-class-II interaction blocks the development of CD4+ T cells in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, V. 95, P. 4493-4498.

329. Rich S., Seelig M., Lee II.M., Lin J. Transforming growth factor beta 1 costimulated growth and regulatory function of staphylococcal enterotoxin B-responsive CD8+ T cells. J. Immunol. 1995. V. 155. P. 609-618.

330. Robbins P.F., El-Gamil M., Li Y.F., Kavvakami Y., Loftus D., Appclla E., Rosenberg S.A. A mutated beta-catenin gene encodes a melanoma-specific antigen recognized by tumor infiltrating lymphocytes. J. Exp. Med., 1996, V. 183,N. 3, P. 1185-1192.

331. Roberts L.K., Daynes R.A. Modification of immunogenic properties of chemically induced tumors arising in hosts treated concomitantly with ultraviolet light. J. Immunol., 1980, V. 125, P. 438-447.

332. Robey E., Fowlkes 13. J. Selective events in T-cell development. Annu. Rev. Immunol., 1994, V. 12, P. 675-705.

333. Rocha В., von Boehmer H. Peripheral selection of the T cell repertoire. Science, 1991, V. 251, P. 1225-1228.

334. Rogers P.R, Dubey C., Swain S.L. Qualitative changes accompany memory T cell generation: faster, more effective responses at lower doses of antigen. J. Immunol. 2000. V. 164. P. 2338-2346.

335. Romagnoli P., Germain R.N. The CLIP region of invariant chain plays a critical role in regulating major histocompatibility complex class II folding, transport, and peptide occupancy. J. Exp. Med., 1994, V. 180, P. 1107-1113.

336. Romero P., Corradin G., Luescher I. F., Maryanski J. L. H-2Kd-restricted antigenic peptides share a simple binding motif. J. Exp. Med. 1991. V. 174. P. 603-612.

337. Rosenberg A., Mizuochi Т., Singer A. Analysis of T-cell subsets in rejection of Kb mutant skin allografts differing at class I MHC. Nature, 1986, V. 322, P. 829-831.

338. Rothbard J. В., Lechler R. I., Howland K., Bal V., Eckels D. D., Sekaly R„ Long E. O., Taylor W. R., Lamb J. R. Structural model of IILA-DR1 restricted T cell antigen recognition. Cell. 1988. V. 52. P. 515-523.

339. Rotzschke O., Falk K., Deres K. Isolation and analysis of naturally processed viral peptides as recognized by cytotoxic T cells. Nature, 1990, V. 348, P. 252-254.

340. Rotzschke O., Falk K. Origin, structure and motifs of naturally processed MHC class II ligands. Curr. Opin. Immunol. 1994. V. 6. P. 45-51.

341. Roy M., Aruffo A., Ledbetter J., Linsley P., Kehry M., Noelle R. Studies on the interdependence of gp39 and B7 expression and function during antigen-specific immune responses. Eur. J. Immunol. 1995. V.25. P. 596-603.

342. Rudensky A. Yu., Preston-Hurlburt P., al-Ramadi В. K., Rothbard J., Janeway C. A. Jr. Truncation variants of peptides isolated from MI 1С class II molecules suggest sequence motifs. Nature. 1992. V. 359. P. 429-431.

343. Rueff-Juy D., Liberman I., Drapier A. M., Guillon J. C., Leclerc C., Cazenave P. A. Cellular basis of the resistance of newborn mice to the pathogenic effects of anti-CD3 treatment. Int. Immunol., 1991, V. 3, P. 683-690.

344. Runnels H.A., Mooreand J.C., Jensen P.E. A structural transition in class II major histocompatibility complex proteins at mildly acidic pll. J. Exp. Med., 1996, V. 183, P. 127136.

345. Sadler K., Tam J.P. Peptide dendrimers: applications and synthesis. J. Biotechnol., 2002, V. 90(3-4), P. 195-229.

346. Sanchez M. J., Muench M. O., Roncarolo M. G., Lanier L. L„ Phillips J. H. Identification of a common T/natural killer cell progenitor in human fetal thymus. J. Exp. Med., 1994, V. 180, P. 569-576.

347. Sanderson S., Shastri N. LacZ inducible, antigen/MHC-specific T cell hybrids. Int. Immunol. 1994. V. 6. P. 369-376.

348. Savage P.A., Boniface J.J., Davis M.M. A kinetic basis for T cell receptor rcperto:re selection during an immune response. Immunity, 1999, V. 10, P. 485-492.

349. Sawada S., Littman D. R. Identification and characterization of a T-cell-specific enhancer adjacent to the murine CD4 gene. Mol. Cell. Biol., 1991, V. 11, P. 5506-5515.

350. Sawada S., Scarborough J.D., Killeen N., Littman D.R. A lineage-specific transcriptional silencer regulates CD4 gene expression during T-lymphocyte development. Cell, 1994, V. 77, P. 917-929.

351. Schreiber II. Tumor Immunology. In: Fundamental Immunology, Fourth edition, edited by William E. Paul, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1999, 1237-1270.

352. Schwartz R.I I. A ccll culture model for T lymphocyte clonal anergy. Science, 1990, V. 248, P. 1349-1356.

353. Schwartz R.M. T ccll clonal anergy. Curr. Opin. Immunol., 1997, V. 9, P. 351-357.

354. Scott В., Bluthmann H., Teh U.S., von Boehmer H. The generation of mature T cells requires interaction of the alpha beta T-cell receptor with major histocompatibility antigens. Nature, 1989, V. 338, P. 591-593.

355. Sebzda E., Kundig Т. M., Thomson С. T. Mature T cell reactivity altered by peptide agonist that induces positive selection. J. Exp. Med., 1996, V. 183, P. 1093-1104.

356. Sebzda E., Mariathasan S., Ohteki Т., Jones R., Bachmann M.F., Ohashi P.S. Selection of the T cell repertoire. Annu. Rev. Immunol., 1999, V. 17, P. 829-874.

357. Seder R.A., Germain R.N., Linsley P.S., Paul W.E. CD28-mediated costimulation of interleukin 2 (IL-2) production plays a critical role in T ccll priming for IL-4 and interferon gamma production. J. Exp. Med. 1994. V. 179. P. 299-304.

358. Selvakumar A., White P. C., Dupont B. Genomic organization of the mouse B-lymphocyte activation antigen B7. Immunogenetics. 1993. V. 38. P. 292-295.

359. Seong R., Chamberlain J. W., Parnes J. R. Signal for T-cell differentiation to a CD4 cell lineage is delivered by CD4 transmembrane region and/or cytoplasmic tail. Nature, 1992, V. 356, P. 718-720.

360. Seung L.P., Rowley D.A., Dubey P., Schreiber H. Synergy between T-cell immunity and inhibition of paracrine stimulation causes tumor rejection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, V. 92, N. 14, P. 6254-6258.

361. Shahinian Л., Pfeffer К., Lee К. P., Kundig Т. M., Kishihara К., Wakeham Л., Kawai К., Ohashi S., Thompson С. В., Мак Т. W. Differential T cell costimulatory requirements in CD28-deficient mice. Science. 1993. V. 261. P. 609-612.

362. Sharp L.L., Schwarz D.A., Bott C.M., Marshall C.J., Hedrick S.M. The influence of the МАРК pathway on T-cell lineage commitment. Immunity, 1997, V. 7, P. 609-618.

363. Shedlock D. J., Shen II. Requirement for CD4 T cell help in generating functional CD8 T cell memory. Science, 2003, V. 300, P. 337-339.

364. Shepherd J.C., Schumachcr T.N., Ashton-Rickardt P.G., Imaeda S„ Ploegh H.L., Janeway C.A. Jr., Tonegawa S. TAP 1-dependent peptide translocation in vitro is ATP dependent and peptide selective. Cell. 1993. V. 74. P. 577-584.

365. Sherman L.A., Chattopadhyay S., Biggs J.A., Dick R., Bluestone J.A. Alloantibodies can discriminate class I major histocompatibility complex molecules associated with various endogenous peptides. Proc Natl Acad Sci USA, 1993, V. 90, P. 6949-6951.

366. Shevach E.M. Certified professionals: CD4 CD25 suppressor T cells. J. Exp. Med., 2001, V. 193, N. II, P. F41-F45.

367. Shinkai Y., Koyasu S., Nakayama K., Murphy K.M., Loh D.Y., Reinherz E.L., Alt F.W. Restoration of T-cell development in RAG-2-deficient mice by functional TCR transgencs. Science, 1993, V. 259, P. 822-825.

368. Shirwan II., Chi D., Makowka L., Cramer D. V. Lymphocytes infiltrating rat cardiac allografts express a limited repertoire of T cell receptor V beta genes. J. Immunol. 1993. V. 151. P. 5228-5238.

369. Sim B.-C., Zerva L., Greene M. E., Nicholas R„ Gascoigne R. J. Control of MHC restriction by TCR Valpha CDR1 and CDR2. Science, 1996, V. 273, P. 963-966.

370. Sim В., Lo D., Gascoigne N. R. J. Preferential expression of TCR Va regions in CD4/CD8 subsets: class discrimination or co-receptor recognition? Immunol. Today, 1998, V. 19, P. 279-286.

371. Sim В., Wung J. L., Gascoigne N. R. J. Polimorphism within a TCRAV family influences the repertoire through class I/I I restriction. J. Immunol., 1998, V. 160, P. 12041211.

372. Simpson E. Suppression of the immune response by cytotoxic T cells. Nature, 1988, V. 336, P. 426.

373. Singh S., Ross S.R., Acena M., Rowley D.A., Schreiber II. Stroma is critical for preventing or permitting immunological destruction of antigenic cancer cells. J. Exp. Med., 1992, V. 175, N. 1,P. 139-146.

374. Skipper J., Stauss H.J. Identification of two cytotoxic T lymphocyte-recognized epitopes in the Ras protein. J. Exp. Med., 1993, V. 177, P. 1493-1498.

375. Skliarov L.Iu., Sbitneva I.N., Kopina N.A., Sidorovich I.G. Pyridoxyl amino acid esters in peptide synthesis. Bioorg. Khim., 2000, V. 26(4), P. 273-284.

376. Sladovvski D, Steer S.J., Clothier R.H., Balls M. An improved MTT assay. J. Immunol. Methods. 1993. V. 157. P. 203-207.

377. Sloan V.S., Cameron P., Porter G., Gammon M., Amaya M., Mellins E., Zaller D. Mediation by HLA-DM of dissociation of peptides from IILA-DR. Nature, 1995, V. 375, P. 802-806(1995).

378. Sloan-Lancaster J., Evavold B.D., Allen P.M. Induction of T-cell anergy by altered T-eell-rcccptor ligand on live antigen-presenting cells. Nature, 1993, V. 363, P. 156-159.

379. Sloan-Lancaster J., Shaw A.S., Rothbard J.В., Allen P.M. Partial T cell signaling: altered phospho-zeta and lack of zap70 recruitment in APL-induced T cell anergy. Cell, 1994, V. 79, P. 913-922.

380. Sloan-Lancaster J., Allen P. M. Altered peptide ligand-induccd partial T cell activation: Molrcular mechanisms and role in T cell biology. Annu. Rev. Immunol., 1996, V. 14, P. 1-27.

381. Smith P.A., Bmnmark A., Jackson M.R., Potter T.A. Peptide-independcnt recognition by alloreactive cytotoxic T lymphocytes (CTL). J. Exp. Med., 1997, V. 185, P. 1023-1033.

382. Snell G.D. Methods for the study of histocompatibility antigens. J. Genet., 1948, V. 49, P. 87-108.

383. Snell G.D., Dosse J., Nathenson S. Histocompatibility. Academic Press, NY, 1976.

384. Song C. W., Rhee J. G., Kim Т., Kersey J. H., Levitt S. II. Effect of x-irradiation on immunocompetency of T-lymphocytes. Cancer. Clin. Trials. 1981. V. 4. P. 331-342.

385. Sprcnt J., Miller J.F.A.P., Mitchell G.F. Antigen-induced selective recruitment of circulating lymphocytes. Cell. Immunol., 1971, V. 2, P. 171-181.

386. Sprent J. Tand В memory cells. Cell, 1994, V. 76, P. 315-322.

387. Sprent J., Webb S. R. Intrathymic and extrathymic clonal deletion of T cells. Curr. Opin. Immunol., 1995, V. 7, P. 196-205.

388. Sprcnt J. Immunological memory. Curr. Opin. Immunol., 1997, V. 9, P. 371-379.

389. Stern L.J., Brown J.H., Jardetzky T.S., Gorga J.C., Urban R.G., Strominger J.L., Wiley D.C. Crystal structure of the human class II MIIC protein HLA-DR1 complexed with an influenza virus peptide. Nature, 1994, V. 368, P. 215-221.

390. Stockinger В. T lymphocyte tolerance: from thymic deletion to peripheral control mechanisms. Adv. Immunol., 1999, V. 71, P. 229-265.

391. Stura E.A., Matsumura M., Fremont D.H., Saito Y., Peterson P.A., Wilson I.A. Crystallization of murine major histocompatibility complex class I H-2Kb with single peptides. J Mol Biol., 1992, V. 228, P. 975-982.

392. Sun R., Shepherd S. E., Geier S. S., Thomson С. Т., Sheil J. M., Nathenson S. G. Evidence that the antigen receptors of cytotoxic T lymphocytes interact with a common recognition pattern on the H-2Kb molecule. Immunity. 1995. V. 3. P. 573-582.

393. Sun J. C., Bevan M. J. Defective T cell memory following acute infection without CD4 T cell help. Science, 2003, V. 300, P. 339-342.

394. Surli C. D., Sprent J. T-cell apoptosis detected in situ during positive and negative selection in the thymus. Nature, 1994, V. 372, P.100-103.

395. Surh C.D., Lee D.S., Fung-Leung W.P., Karlsson L., Sprent J. Thymic selection by a single МНС/peptide ligand produces a semidiverse repertoire of CD4+ T cells. Immunity, 1997, V. 7, P. 209-219.

396. Suto R., Srivastava P.K. A mechanism for the specific immunogenicity of heat shock protein-chaperoned peptides. Science. 1995. V. 269. P. 1585-1588.

397. Suzuki H., Punt J.A., Granger L.G., Singer A Asymmetric signaling requirements for thymocyte commitment to the CD4+ versus CD8+ T-cell lineages: a new perspective on thymic commitment and selection. Immunity, 1995, V. 2, P. 413-425.

398. Swan K.A., Alberola-Ila J., Gross J.A., Appleby M.W., Forbush K.A., Thomas J.F., Perlfiiutter R.M. Involvement of p21ras distinguishes positive and negative selection in thymocytes. Embo J„ 1995, V. 14, P. 276-285.

399. Tallquist M. D., Yun T. J., Pease L. R. A single T cell receptor recognizes structurally distinct МПС/peptide complexes with high specificity. J. Exp. Med. 1996. Vol. 184. P. 10171026.

400. Tallquist M.D., Weaver A.J., Pease L.R. Degenerate recognition of alloantigenic peptides on a positive-selecting class I molecule. J. Immunol. 1998. Vol. 160. P. 802-809.

401. Tallquist M.D., Yun T.J., Pease L.R. A single T cell receptor recognizes structurally distinct МНС/peptide complexes with high specificity. J. Exp. Med., 1996, V. 184, N. 3, P. 1017-1026.

402. Tarn J.P. Synthetic peptide vaccine design: synthesis and properties of a high-density multiple antigenic peptide system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, V. 85(15), P. 54095413.

403. Tanaka E., Sendo F. Abrogation of tumor-inhibitory MRC-OX8+ (CD8+) effector T-cell generation in rats by selective depletion of neutrophils in vivo using a monoclonal antibody. Int J Cancer 1993. V. 54(1). P. 131-136.

404. Teh H.S., Bennink J., Von Boehmer H. Selection of the T cell repertoire during ontogeny: limiting dilution analysis. Eur J Immunol., 1982, V. 12, N. 10, P. 887-892.

405. Thorn R. M. Specific inhibition of cytotoxic memory cells produced against UV-induced tumors in UV-irradiated mice. J. Immunol. 1978. V. 121. P. 1920-1926.

406. Thornbcrry N.A., Lazebnik Y. Caspases: enemies within. Science, 1998, V. 281, P. 1312-1316.

407. Tough D. F., Sprent J. Turnover of naive- and memory-phenotype T cells. J. Exp. Med. 1994. V. 179. P. 1127-1135.

408. Tuosto L., Parolini I., Schroder S., Sargiacomo M., Lanzavecchia A., Viola A. Organization of plasma membrane functional rafts upon T cell activation. Eur. J. Immunol. 2001. V. 31. P. 345-349.

409. Turner S.J., Cross R., Xie W., Doherty P.C. Concurrent naive and memory CD8+ T cell responses to an influenza A virus. J Immunol. 2001. V. 167. P. 2753-2758.

410. Tyzzer E.E. The study of inheritance in mice with reference to their susceptibility to transplanted tumors. J. Med. Res., 1909, V. 21, P. 519-573.

411. Uematsu Y, Ryser S, Dembic Z, Borgulya P, Krimpenfort P, Berns A, von Boehmer II, Steinmetz M. In transgenic mice the introduced functional T cell receptor beta gene prevents expression of endogenous beta genes. Cell, 1988, V. 52, P. 831-841.

412. Vaage J. Nonvirus-associated antigens in virus-induced mammary tumors. Cancer Res., 1968, V. 28, P. 2477-2483.

413. Veiga-Fernandes H., Walter U., Bourgeois C., McLean A., Roclia B. Response of naive and memory CD8+ T cells to antigen stimulation in vivo. Nat. Immunol. 2000. V. 1. P. 47-53.

414. Vcndetti S., Chai J.G., Dyson J., Simpson E., Lombardi G., Lechler R. Anergic T cells inhibit the antigen-presenting function of dendritic cells. J. Immunol., 2000, V. 165, N 3, P. 1175-1181.

415. Vink A. A., Strickland F. M„ Bucana C., Cox P. A., Roza D. В., Yarosh D. В., Kripke M. L. Localization of DNA damage and its role in altered antigen-presenting cell function in ultraviolet-irradiated mice. J. Exp. Med. 1996. V. 1491-1500.

416. Volkmann A., Barthlott Т., Weiss S., Frank R., Stockinger B. Antagonist peptide selects thymocytes expressing a class II major histocompatibility complex-restricted T cell receptor into the CD8 lineage. J. Exp. Med., 1998, V. 188, P. 1083-1089.

417. Wagner H., Rollinghoff M. Secondary cytotoxic allograft responses in vitro. II. Differentiation of memory T cells into cytotoxic T lymphocytes in the absence of cell proliferation. Eur. J. Immunol. 1976. V. 6. P. 15-21.

418. Wagner II., Hess M., Feldmann M., Rollinghoff M. Secondary cytotoxic allograft responses in vitro. III. The immunogenicity of allogeneic membrane fragments. Transplantation. 1976. V. 21. P. 282-288.

419. Wack A., Ladyman H. M., Williams O., Roderick K., Ritter M. A., Kioussis D. Direct visualisation of thymocytes apoptosis in neglect, acute and steady-state negative selection. Int. Immunol., 1996, V. 10, P. 1537-1548.

420. Wandstrat A., Wakeland E. The genetics of comlex autoimmune diseases: non-MHC susceptibility genes. Nature Immunol., 2001, V. 9, P. 802-809.

421. Wang F., Bade E„ Kuniyoshi C., Spears L., Jeffery G., Marty V., Groshen S., Weber J. Phase I trial of a MART-1- peptide vaccine with incomplete Freund's adjuvant for resected high-risk melanoma. Clin. Cancer Res., 1999, V. 5; N. 10, 2756-2765.

422. Warrens A. N., Lombardi G., Lechler R. I. Presentation and recognition of major and minor histocompatibility antigens. Transpl. Immunol. 1994. V. 2. P. 103-107.

423. Wasserman R., Li Y. S., Hardy R. R. Differential expression of the blk and ret tyrosine kinases during В lineage development is dependent on Ig rearrangement. J. Immunol. 1995. V. 155. P. 644-651.

424. Watts C. Capture and processing of exogenous antigens for processing on MHC molecules. Annu. Rev. Immunol., 1997, V. 15, P. 821-850.

425. Weiss A., Littman D. R. Signal transduction by lymphocyte antigen receptors. Cell, 1994, V. 76, P. 263-274.

426. Willcox B.E., Gao G.F., Wyer J.R., Ladbury J.E., Bell J.I., Jakobsen В. K., and Van der Merve P.A. TCR binding to peptide-МНС stabilizes a flexible recognition interface. Immunity, 1999, V. 10, P. 357-365.

427. Wilson A., MacDonald H. R., Radtke F. Notch-.-deficient common lymphoid precursor adopt а В cell fate in the thymus. J. Exp. Med., 2001, V. 194, P. 1003-1012.

428. Winoto A. Cell death in the regulation of immune responses. Curr. Opin. Immunol., 1997, V. 9, P. 365-370.

429. Wong В., Choi Y. Pathways leading to cell death in T cells. Curr. Opin. Immunol., 1997, V. 9, P. 358-364.

430. Woulfe S.L., Bono C.P., Zacheis D.A., Kirschmann T.A., Baudino C.S., Karr R.W., Schwartz B.D. Negatively charged residues interacting with the p4 pocket confer binding specificity to DRB1*0401. Arthritis & Rheum., 1995, V. 38, P. 1744-1753.

431. Wu L., Li C.L., Shortman K. Thymic dendritic cell precursors: relationship to the T lymphocyte lineage and phenotype of the dendritic cell progeny. J. Exp. Med., 1996, V. 184, N. 3, P. 903-911.

432. Wu L.C., Tuot D.S., Lyons D.S., Garcia K.C., Davis M.M. Two step binding mechanism for T cell receptor recognition of peptide-МНС. Nature, 2002, V. 418, P. 552-556.

433. Xu X.N., Screaton G.R. МНС/peptide tetramer-based studies of T cell function. J. Immunol. Methods., 2002, V. 268(1), P. 21-28.

434. Yamada II., Nomoto К., Takeya K. Effects of in vivo priming on in vitro induction of cytotoxicity. I. Non-specific augmentation by in vivo presensitization with allogeneic or xenogeneic cells. Microbiol. Immunol. 1979. V. 23. P. 357-368.

435. Young J. W., Baggers J., Soergcl S. A. High-dose UV-B radiation alters human dendritic cell costimulatory activity but does not allow dendritic cells to tolcrize T lymphocytes to alloantigen in vitro. Blood. 1993. V. 81. P. 2987-2997.

436. Zal Т., Volkmann A., Stockinger B. Mechanisms of tolerance induction in major histocompatibility complex class Il-restricted T cells specific for a blood-borne self-antigen. J. Exp. Med., 1994, V. 180, P. 2089-2099.

437. Zerrahn J., Held W., Raulet D.H. The MHC reactivity of the T cell repertoire prior to positive and negative selection. Cell. 1997. V. 88. P. 627-636.

438. Zhang W., Sloan-Lancaster J., Kitchen J., Trible R. P., Sameison L. E. Lat:the ZAP-70 tyrosine kinase substrare that links T-cell receptor to cellular activation. Cell, 1998, V. 92, P. 83-92.

439. Zheng В., Xue W., Kelsoe G. Locus-specific somatic hypermutation in germinal centre T cells. Nature, 1994, V. 372, P. 556-559.

440. Zimmermann C., Brdushcha-Riem K., Blaser C., Zinkernagel R., Pircher H. Visualization, characterization, and turnover of CD8+ memory T cells in virus-infected hosts. J. Exp. Med. 1996. V. 183. P. 1367-1375.

441. Zinkernagel R. M., Doherty P. C. Restriction of invitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic chorio-meningitis within a syngeneic or semiallogeneic system. Nature, 1974, V. 248, P. 701-702.

442. Zinkernagel R. M., Klein P. A., Klein J. Hostdetermined T-cell fine specificity for self H-2 in radiation bone-marrow chimaera of C57BL/6 (H-2b), mutant Hzl (H-2 ), and Fi mice. Immunogenetics, 1978, V. 7, P. 73-77.

443. Zinkernagel R.M., Bachmann M.F., Kundig T.M., Oehen S., Pirchet H., Hengartner H. On immunological memory. Annu. Rev. Immunol., 1996, V. 14, P. 333-367.

444. Zou Y.R., Sunshine M.J., Taniuchi I., Hatam F., Killeen N., Littman D.R. Epigenetic silencing of CD4 in T cells committed to the cytotoxic lineage. Nature Genet., 2001, V. 29, P. 332-336.