Провоспалительные и противовоспалительные цитокины при различных формах болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Милюхина, Ирина Валентиновна

• Милюхина, Ирина Валентиновна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Милюхина, Ирина Валентиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе БП

1.2. Основные клинические проявления БП

1.2.1. Двигательные нарушения при БП

1.2.2. Немоторные проявления БП

1.2.3. Клинические формы, стадии, варианты течения БП

1.3. Молекулярно-клеточные механизмы развития БП

1.3.1. Роль а-синуклеина в нейро-глиальных взаимодействиях

1.3.2. Активация микроглии как ключевое событие нейровоспалительного процесса при БП

1.3.3. Взаимосвязь нейровоспаления и системного воспалительного ответа

1.3.4. Участие астроцитов и дендритных клеток в нейровоспалении

1.3.5. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины и их роль в нейровоспалении

1.3.6. Окислительный стресс и антиоксидантная защита при БП

1.3.7. Нейровоспаление и окислительный стресс при БП как два связанных взаиморегулируемых процесса

1.4 Современные принципы лекарственной терапии БП

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Структура моторных и немоторных нарушений у пациентов с различными формами БП на разных стадиях заболевания

3.1.1. Моторные нарушения

3.1.3. Моторные и немоторные флуктуации и дикинезии

3.2. Изменения некоторых биохимических показателей воспаления и окислительного стресса на различных стадиях БП

3.2.1. Изменение уровней цитокинов в сыворотке крови и ликворе

3.2.2. Изменение уровней и активности показателей окислительного стресса в сыворотке крови

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Провоспалительные и противовоспалительные цитокины при различных формах болезни Паркинсона»

Введение

Актуальность темы

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое, неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит преимущественно дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции. Клинически БП проявляется сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью, тремором и постуральными нарушениями, а также разнообразными немоторными проявлениями [9; 20].

В рамках основных клинических проявлений БП существуют различные комбинации симптомов, что обусловливает выраженную фенотипическую гетерогенность заболевания [12], которая в первую очередь проявляется в виде различных форм БП (акинетико-ригидной, дрожательной и смешанной), а также различиями в темпе прогрессирования, выраженности моторных и немоторных симптомов, преимущественной латерализации клинической симптоматики. В связи с клинической неоднородностью затруднено выделение общих патогенетических механизмов, характерных для заболевания в целом, и уникальных для определенного клинического варианта болезни звеньев патогенеза. Идентификация не только фенотипических, но и биохимических особенностей развития клинических форм БП имеет большое фундаментальное и прикладное значение и может стать основанием для целенаправленной симптоматической терапии. Современные исследования по изучению патогенеза БП особое внимание уделяют иммунологическим механизмам развития болезни [50; 68], при этом наибольшее значение придается изучению включения про- и противовоспалительных цитокинов в процесс нейродегенерации [171; 194; 202]. Имеется обширный экспериментальный материал и клинические исследования, посвященные выявлению изменений содержания отдельных цитокинов в крови пациентов с БП, но без учета гетерогенности заболевания. Поэтому очевидна необходимость проведения исследования показателей цитокинового профиля,

характерного для определенных клинических форм и темпов прогрессирования БП, в том числе с учетом применяемой противопаркинсонической терапии.

Степень разработанности темы исследования

Акинетико-ригидная и дрожательная формы БП имеют эпидемиологические, патоморфологические, патофизиологические отличия. Существует даже мнение, что описанные клинические формы БП могут быть самостоятельными нозологическими вариантами первичного паркинсонизма [218].

В процессе прогрессирования и лечения БП происходит постепенная трансформация клинической картины: нарастает тяжесть существующих симптомов, на первый план выходят новые ятрогенные и неятрогенные симптомы, плохо поддающиеся терапии, оказывающие сильное стрессорное воздействие на пациента. Это создает сложную картину клинического патоморфоза БП и обуславливает необходимость корректировки алгоритма лечения в зависимости от формы БП и с учетом эволюции заболевания [113].

Авторы, исследующие гетерогенность БП, смотрят на проблему исключительно с клинической позиции. Так, Erro R. с соавторами в исследовании 2013 г. с помощью кластерного анализа выделяют 4 группы пациентов с БП в зависимости от преобладания в клинической картине двигательных или недвигательных симптомов [88]. В другом исследовании выделяют подтипы БП, исходя из учета скорости прогрессирования и выраженности моторных нарушений [218]. Однако для идентификации клинических форм БП кроме совокупности фенотипических проявлений и вариантов течения болезни необходимо учитывать биохимические показатели, в частности, уровень про- и противовоспалительных цитокинов в биологических жидкостях пациентов с БП.

Изучение показателей цитокинового статуса при БП проводится уже более 10 лет, однако, несмотря на длительный период исследования и большое количество клинических работ по этой теме, данные о концентрации различных цитокинов в крови и ликворе при БП носят противоречивый и разрозненный

характер. Например, 81ури1а и соавторы в 1996 г. определяли интерлейкина (ИЛ)-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6 в крови больных БП и обнаружили достоверное повышение только ИЛ-2 [227]. В то время как по другим данным отмечается снижение продукции ИЛ-2 в моноцитах крови пациентов с БП после стимуляции митогеном в сочетании с повышением ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ФНОа [52], что не было обнаружено в более ранних исследованиях. При этом в большинстве работ не учитывается влияние получаемой пациентами медикаментозной терапии. В последние годы исследователей стало интересовать не только сам факт изменения уровня определенных цитокинов, но и связь этих изменений с клиническими проявлениями БП [202]. Например, Ътск^Б! Б. и соавторы обнаружили, что повышение ИЛ-6 и фактора некроза опухоли а (ФНОа) в крови пациентов с БП, положительно коррелирует с выраженностью некоторых немоторных проявлений [152]. Однако с учетом вышеописанных фенотипической гетерогенности и патоморфоза БП вопросы связи показателей полного цитокинового профиля в крови и ликворе с формой, стадией, возрастом начала БП и скоростью ее прогрессирования, преимущественной латерализацией имеющихся нарушений, выраженностью моторных, немоторных проявлений, а также с особенностями противопаркинсонической терапии остаются открытыми.

Цели и задачи исследования

Целью исследования является изучение особенностей цитокинового статуса и показателей окислительного стресса при различных формах и вариантах течения БП для усовершенствования диагностики и оптимизации терапии.

Задачи исследования

1. Изучить структуру и характер моторных и немоторных нарушений у пациентов с различными формами БП на разных стадиях;

2. Определить уровень цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-1РА, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-10) в сыворотке крови и ликворе пациентов с БП, уровень антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови пациентов с БП;

3. Сопоставить уровень цитокинов и антиоксидантных ферментов со стадией, длительностью, возрастом начала, скоростью прогрессирования БП, тяжестью моторных и аффективных нарушений у пациентов;

4. Оценить влияние терапии препаратами леводопы на уровень цитокинов, циркулирующих в крови и ликворе пациентов с БП;

5. Обосновать необходимость изучения показателей цитокинового профиля для диагностики и прогнозирования развития моторных и немоторных нарушений, увеличения эффективности противопаркинсонической терапии.

Научная новизна работы

В проведенном исследовании впервые показано, что для разных клинических форм и вариантов прогрессирования БП характерно различное содержание про- и противовоспалительных медиаторов в крови и ликворе: при акинетико-ригидной форме наблюдается снижение уровня ИЛ-10 в крови и повышение уровня ФНОа в ликворе на всех стадиях заболевания по сравнению с дрожательной формой. Выявлено, что для больных БП с ранним началом характерно снижение уровня церулоплазмина в крови.

Получены приоритетные данные об изменении содержания показателей нейровоспаления, характерных для аффективных и когнитивных проявлений БП, их взаимосвязи с обменом меди, уровнем супероксиддисмутазы и церулоплазмина.

Подтверждено, что уровень про- и противовоспалительных цитокинов в крови и ликворе связан со стадией заболевания, выраженностью моторных и немоторных нарушений при БП.

Впервые продемонстрировано дозозависимое влияние леводопотерапии на уровни ИЛ-6 и ИЛ-10 в крови и ликворе.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты настоящего исследования расширяют современные представления о связи показателей цитокиновой сети и окислительного стресса со

скоростью прогрессирования БП, выраженностью моторной симптоматики, наличием и выраженностью аффективных нарушений.

Проведенные исследования цитокинового профиля позволили углубить понимание патогенетических механизмов двигательных и недвигательных нарушений на разных стадиях БП и при разных клинических формах, что имеет практическую значимость при выборе противопаркинсонических препаратов, своевременности и последовательности их назначения. Результаты выявленных изменений продукции цитокинов на фоне депрессии при БП позволяют осуществлять более точную диагностику данных нарушений и выбор адекватного подхода к лечению.

Полученные новые данные о биохимических особенностях форм БП открывают перспективы для создания иммуномодулирующей противопаркинсонической терапии, направленной на компенсацию дисбаланса в цитокиновой сети с учетом клинической гетерогенности.

Методология и методы исследования

В исследовании использовались общенаучные методы: анализ данных, обобщение; частнонаучные: клинические, лабораторные, статистические методы. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В структуре БП существует клинико-биохимическая гетерогенность по соотношению про- и противовоспалительных цитокинов и антиоксидантных ферментов в зависимости от формы, типа прогрессирования и возраста дебюта.

2. Для прогнозирования скорости прогрессирования БП, развития немоторных нарушений наряду с традиционным клинико-неврологическим обследованием следует определять содержание про- и противовоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-1РА, ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-6, в сыворотке крови и ликворе.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным и репрезентативным объемом выборок пациентов, достаточным

количеством выполненных наблюдений с использованием широкого спектра современных методов исследования и подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.

Личный вклад соискателя в проведенное исследование

Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования. Соискатель лично осуществляла курирование всех пациентов, проведен сбор анамнеза, неврологическое обследование с использованием диагностических рейтинговых шкал и тестов, динамическое наблюдение за пациентами с БП, выполнение люмбальных пункций, участие в проведении лабораторных исследований (методом иммуноферментного анализа), анализ всех данных, полученных при клинико-лабораторном обследовании, обработка материала (в том числе статистический анализ данных), анализ результатов работы, интерпретация, формирование выводов и практических рекомендаций.

Внедрение в практику

Научные положения, практические рекомендации внедрены в практическую работу I и II неврологических отделений клиники ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН; результаты исследования и научные положения внедрены в учебный и лекционный процесс на кафедре неврологии с клиникой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова» МЗ РФ, в лекционный процесс на кафедре биофизики СПбГПУ.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции молодых ученых "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия", посвященной 120-летию со дня основания Института экспериментальной медицины, (Санкт-Петербург, 2010 г.); на Всероссийской молодежной конференции-школы «Нейробиология интегративных функций мозга», (Санкт-Петербург, 2011 г.), на II Национальном конгрессе по болезни

Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием), (Москва, 2011 г.); на 15-й Международной междисциплинарной конференции по нейронауке и биологической психиатрии «Стресс и поведение» (15-th Multidisciplinary International Conference on Neuroscience and Biological Psychiatry "Stress and Behavior") (Санкт-Петербург, 2011 г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы» (Санкт-Петербург, 2013 г.), на XX Всемирном Конгрессе «Болезнь Паркинсона и расстройства движения» (XX World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders, Женева, 2013 г.).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе: за рубежом - 3, в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций - 2.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Основной материал изложен на 146 страницах машинописного текста. Текст диссертации иллюстрирован 14 рисунками, 15 таблицами и 2 клиническими примерами. Список литературы содержит 265 источников, в том числе 33 отечественных и 222 иностранных.

ГЛАВА 1 Обзор литературы

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе БП

В отдельных регионах Российской Федерации распространенность БП, по данным эпидемиологических исследований, составляет от 40 до 140 на 100 ООО населения [18; 13]. В возрастной группе старше 60 лет распространенность БП достигает 1-2 %. При этом отмечается тенденция к увеличению числа пациентов с БП в связи с неуклонным «старением» населения. Кроме того, наблюдается «омоложение» самого заболевания, например, в популяции Санкт-Петербурга у 15% обследованных пациентов с БП дебют заболевания был выявлен до 45 лет [33].

В этиологии БП важную роль играет взаимодействие неблагоприятных генетических и средовых факторов, т. е. заболевание является мультифакториальным в подавляющем числе случаев. В настоящее время идентифицировано шесть генов, мутации в которых приводят к развитию наследственных форм заболевания [147]. Кроме того, определен ряд генов предрасположенности к БП (гены систем клеточной детоксикации и антиоксидантной защиты 08ТТ1, 08ТМ1, в8ТР1, гены транспорта и метаболизма дофамина), носительство неблагоприятных аллельных вариантов, которые достоверно повышают риск заболевания [11; 78]. Однако семейную форму БП имеют только 10-15% больных [107].

Пожилой возраст - один из основных факторов риска развития и прогрессии БП [18]. Старение влияет на многие клеточные процессы, повышая предрасположенность к нейродегенерации [132], оно ассоциировано с нарушениями работы митохондрий, нарушением синтеза АТФ, усилением окислительного стресса и продукции АФК, что ведет к нестабильности генома и возникновению мутаций ДНК [11; 167]. Для старения характерно снижение активности протеасом, обеспечивающих деградацию поврежденных или

убиквитинированных (помеченных к уничтожению) белков, что ведет к их аномальному отложению в ткани мозга [230]. С возрастом в головном мозге накапливается белок а-синуклеин, что подтверждается обнаружением в посмертных образцах ткани мозга пожилых людей, хотя в образцах ткани пациентов с БП такого же возраста обнаруженные агрегаты гораздо крупнее.

Старение ассоциировано с прогрессирующим накоплением мутаций митохондриальной ДНК, падением уровня глутатиона и других компонентов антиоксидантной защиты клетки, снижением эффективности белков-шаперонов, дисбалансом аутофагической переработки белков, изменениями в течении воспалительных процессов, активации комплемента, повышением цитопролиферативной активности микроглии и с нарушениями реакции на нейротрофические факторы. Все это значительно ухудшает способность мозга к восстановлению от повреждений. По мере старения, в ткани мозга, особенно в бледном шаре и в ЧС, происходит прогрессивное накопление железа, что увеличивает восприимчивость клеток к токсинам [254]. Кроме того, в присутствии ионов железа значительно возрастает цитотоксическое действие перекиси водорода [249]. С возрастом отмечается накопление делеций в митохондриальной ДНК нейронов ЧС, что приводит к нарушениям функционирования этих клеток и способствует развитию БП [244]. К другим возрастным изменениям относятся снижение уровней тирозингидроксилазы и ДА в полосатом теле, уменьшение количества пигментированных нейронов в ЧС и плотности ДА-рецепторов. Известно, что симптоматика БП появляется лишь в случае гибели больше 70% пигментных клеток ЧС, что соответствует снижению уровня ДА на 80-85% [4]. В норме в результате процессов естественного старения организма, начиная с 5-го десятилетия жизни, гибнет от 4,7 до 6% клеток ЧС в каждое десятилетие, что и определяет возраст зависимый характер БП [162]. Однако несмотря на возрастную гибель пигментированных нейронов, существуют данные о компенсаторной гипертрофии сохраняющихся клеток [211]. В связи с этим неудивительно, что средний возраст начала болезни около 60 лет. До 50 лет БП встречается относительно редко (примерно в 10% случаев), но с возрастом

наблюдается рост заболеваемости, который достигает максимума в 70-79 лет. Среди лиц старше 60 лет распространенность БП достигает 1%, а среди лиц старше 80 лет- 4% [9]. В то же время в ряде случаев первичный паркинсонизм может развиваться и в молодом возрасте: до 45 лет (паркинсонизм с ранним началом) или до 20 лет (ювенильный паркинсонизм) [198].

Среди факторов, способствующих развитию БП, большое значение придается подверженности населения неблагоприятным эколого-средовым воздействиям и, в первую очередь, потенциальным нейротоксинам [57], ингибиторам дыхательной цепи митохондрий (пестициды, гербициды) и ингибиторам протеасомного комплекса [80], также есть данные о повышении риска возникновения БП при контактах с тяжелыми металлами [78]. Например, в условиях производства и применения пестицидов, они могут поступать в организм через органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, неповрежденную кожу и вызывать гибель нейронов через агрегацию а-синуклеина, индукцию окислительного стресса и активацию микроглии. Так, в работе Uversky V.N. (2001) в экспериментах in vitro показано, что пестициды способны вызывать конформационные изменения молекулы а-синуклеина и ускорять формирование патологических включений в нейронах [242]. Кроме этого, в экспериментах на грызунах с помощью хронического системного введения пестицидов удалось воспроизвести клинические характеристики БП [53; 160]. Также в качестве возможных экзогенных факторов, участвующих в развитии БП, рассматриваются вирусы и бактерии [206; 203]. Уже довольно давно высказывается предположение о том, что периферическое воспаление в ответ на бактериальное инфицирование может служить этиологическим фактором БП [81]. Fang F. в своем исследовании 2011 г. приводит доказательства, что инфекционные заболевания ЦНС повышают риск развития БП [91]. Следует признать, что условия, при которых периферическое воспаление может инициировать деструкцию дофаминергических нейронов мозга, не выявлены. В ряде экспериментальных исследований показано, что с помощью интрацеребральной, внутривенной или интраперитонеальной инъекции пирогенных доз липополисахарида (ЛПС) -

компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий - у лабораторных грызунов можно вызвать дегенерацию ДА-нейронов в ЧС, сопровождающуюся развитием моторных нарушений [85]. На сегодняшний день еще не установлено, является ли ЛПС непосредственным индуктором дегенерации ДА-нейронов или его действие опосредовано. Предполагается, что в условиях бактериального инфицирования макрофаги и лимфоциты крови интенсифицируют синтез а-синуклеина [233]. Презентация макрофагами эндогенного а-синуклеина может индуцировать гуморальный иммунный ответ не только на бактериальные антигены, но и на а-синуклеин. Вероятно, при определенных, но еще не выявленных условиях, антитела против а-синуклеина нарушают его внутриклеточный метаболизм и таким образом запускают патогенетический механизм дофаминергической нейродегенерации [24]. Действительно, в крови пациентов с БП обнаружены антитела к а-синуклеину [192]. О нейротоксичности этих антител свидетельствуют данные экспериментов, в которых интрацеребральная инъекция иммуноглобулинов, выделенных из крови пациентов с БП, в область ЧС лабораторных животных вызывала у них селективную гибель ДА-нейронов [120]. Кроме этого, показано, что для областей мозга, поражаемых при БП, характерно наличие активированных компонентов антителозависимого каскада комплимента и инфильтрация в поврежденный район Т- и В-лимфоцитов [24].

Вирусы также неоднократно рассматривались как возможный этиологический фактор БП [159; 87; 232]. Инфицирование крыс вирусом японского энцефалита приводило к развитию симптомов схожих с симптомами БП, и этот подход был использован при моделировании БП на лабораторных животных [182]. ТакаЬазЫ М. в 1995 г показал, что ЧС является одной из основных мишеней для вируса гриппа А в ЦНС [231]. Иммуногистохимически было подтверждено нахождение данного вируса в компактной части ЧС больных БП, и в гранулах нейромеланина, и в тканевых макрофагах. [209]. Известно, что высоко патогенный вирус гриппа Н5Ш может индуцировать нейровоспаление и нейродегенерацию в ЦНС; в областях, пораженных вирусом, были обнаружены

агрегаты а-синуклеина и активированные микроглиальные клетки, сохраняющиеся после разрешения болезни [124]. Перенесенная вирусная инфекция может быть ассоциирована с симптомами, наблюдаемыми при БП, в частности тремором. Причем эти симптомы сохраняются в течение длительного времени после выздоровления [239]. Также в качестве индуцирующего БП агента активно рассматривается вирус простого герпеса. Гипоосмия, которая является одним из характерных проявлений начала БП, может быть ассоциирована с герпесвирусной нейроинфекцией. Известно, что этот вирус мигрирует в ЦНС посредством обонятельных нервов [47; 170], а типичная зона его латентности или репродукции находится в центральной части обонятельного анализатора. Кроме этого, при идиопатической БП а-синуклеинопатия поражает нейроны на протяжении обонятельного пути: а-синуклеин обнаружен в различных отделах передних обонятельных ядер, а тельца Леви и нейриты Леви более распространены в обонятельных луковицах, особенно в митральных клетках, в меньшей степени - в обонятельном бугорке и обонятельной коре [240]. Предполагается, что аномальная складчатая ß-форма а-синуклеина, образуясь в эпителии обонятельных луковиц под влиянием факторов внешней среды, затем трансневрально распространяется в структуры мозга, имеющие связи с обонятельными луковицами [146]. В подтверждение гипотезы авторы приводят эксперимент Barnett Е.М. и коллег [47], в ходе которого была выполнена интраназальная и интрабульбарная инокуляция мышам двух нейтропных вирусов - вируса простого герпеса первого типа и вируса гепатита мышей (штамм ЛЗМ) [47]. Описанное распределение повреждения имеет сходство с патологическими изменениями при БП по теории Braak [60], который по аналогии с прионными болезнями предположил, что при БП патогенный белок находится в виде ß-формы а-синуклеина. В свою очередь, становясь матрицей, а-синуклеин приводит к своему повторению в уязвимых структурах мозга с последующей индукцией их гибели [183; 184]. Согласно данной гипотезе Braak, нейродегенеративный процесс при БП последовательно проходит шесть стадий от обонятельной луковицы и

прилегающей части переднего обонятельного ядра, дорсального моторного ядра блуждающего нерва до первичных моторных и сенсорных зон коры [59].

Возможны два пути проникновения экзогенного патологического фактора в головной мозг, в частности к ЧС: во-первых, из крови, через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), и, во-вторых, через обонятельные нервы, минуя кровяное русло. Если фактор персистирует в крови и оттуда проникает в мозг, можно ожидать первоначального поражения периферической дофаминергической системы. Действительно, при БП отмечена дегенерация нейронов, иннервирующих сердце [104], желудочно-кишечный тракт, слюнные железы, надпочечники и ряд других периферических органов [193; 106; 58]. Так Goldstein с коллегами в 2000 г описывает симпатическую денервацию сердца, сопровождающуюся нарушением симпатической иннервации миокарда и уменьшением радиоактивности производных 6-18Р-флюородопамина, вводимых внутрисердечно [104]. В работе Braak есть данные о выявлении агрегатов а-синуклеина в клетках мейсснерова и ауэрбахова сплетений, т.е. вовлечении парасимпатических нейронов подслизистого слоя кишечника в патологический процесс в латентном периоде БП, что так же заставляет задуматься об алиментарном генезе БП [58]. Это подтверждает и хронологическая последовательность изменений, происходящих за пределами ЦНС, - в первую очередь поражаются парасимпатические нейроны подслизистого слоя кишечника [126]. Вероятно, дегенеративный процесс при БП может, помимо вышеописанного пути от обонятельных луковиц, начинаться с периферических вегетативных (в первую очередь мезентериальных) сплетений и распространяться далее центропетально, следуя логике межнейрональных связей [79]. Hawkes с коллегами (2010) предполагает в рамках этой же алиментарной концепции, что нарушение барьерной функции кишечника приводит к проникновению патогена в ЦНС по волокнам блуждающего нерва, приводя к поражению дорсального ядра этого нерва и других нейронов ствола [110]. Алиментарный путь предполагает как проникновение патологического агента через ротовую полость, так и в результате сглатывания назального секрета. В случае же проникновения токсина через

обонятельные нервы, дофаминергическая система на периферии не затрагивается, и события в головном мозге развиваются по теории Н. Braak.

Так или иначе, патологический агент достигает ЦНС и запускает каскад нейродегенерации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Милюхина, Ирина Валентиновна, 2013 год

Список литературы

1. Абрамов B.B. Принципы вегетативной регуляции функций иммунокомпетентных клеток: фундаментальное и прикладное значение / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, В.А. Козлов // Успехи современной биологи. - 2006. -Т. 126. -№4.-С. 379-387.

2. Абрамова Т.Я. Психофизиологический и иммунный статус больных ревматоидным артритом. / Т.Я. Абрамова, И.Г. Соловьева, А.Э. Сизиков [и др.] // Медицинская Иммунология. - 2008. - Т. 10, № 1. - С. 43-50.

3. Артемьев Д.В. Нарушения высших психических функций при болезни Паркинсона / Д.В. Артемьев, Ж.М. Глозман // Достижения в нейрогериатрии. -М.: 1995. - С. 46-60.

4. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. М., 1988.

5. Быканова М.А., Пизова Н.В. Болезнь Паркинсона и функциональная асимметрия. // Асимметрия. - 2012. - №1. - С. 4-16.

6. Вознесенская Т.Г. Некогнитивные нервно-психические нарушения при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте. Неврол. журн. - 2010. - № 3. -С. 4-18.

7. Глозман Ж.М. Психические расстройства при экстрапирамидных заболеваниях / Ж.М. Глозман, О.С. Левин // Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению. - М.: МЕДпресс-информ, - 2002. - С. 74-86.

8. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона : решенные и нерешенные вопросы / Избранные лекции по неврологии // Под ред. В.Л. Голубева. — М.: Эйдос Медиа, - 2006. — С. 395-421.

9. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: Медпресс, - 1999. - 415 с.

Ю.Демчук Н.Д., Шутов A.A. Возможность коррекции антидепрессантом из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина моторных и

аффективных симптомов паркинсонизма. // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2008. - №9. - С. 29-35.

11.Иллариошкин С.Н. Молекулярные основы болезни Паркинсона. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Рук. для врачей по мат-лам I Национального конгресса. М., - 2008. - С. 8-17.

12.Иллариошкин С.Н. Дрожательные гиперкинезы: руководство для врачей / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская. - М.: Атмосфера, - 2011. - 360 с.

13.Катунина Е.А., Авакян Г.Н., Бездольный Ю.Н. и соавт. Эпидемиология паркинсонизма. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - № 11.

14.Клименко В.М. Цитокины и нейробиология поведения. В кн.: Основы нейроэндокринологии. Отв. ред. В.Г. Шаляпина. СПб.: Элби-СПб, - 2005. - С. 249-308.

15.Крамаренко Г.Г. Моноаминоксидаза В и Cu/Zn-супероксиддисмутаза периферической крови человека при болезни Паркинсона. / Г.Г. Крамаренко, Е.Д. Маркова, C.JI. Стволинский [и др] // Нейрохимия. - 2002. - N 3. - С. 213218.

16.Крыжановский Г. Н. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). / Г.Н. Крыжановский, И.Н. Карабань, C.B. Магаева [и др] М.: Медицина. - 2002. - 336 с.

17.Левин О.С. Психические расстройства при болезни Паркинсона и их коррекция. // Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. Под ред. Штока В.Н. и др. - М.: Медпресс-информ, 2002. - С. 125151.

18.Левин О.С., Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона // Неврологический журнал. - 2005. - Т. 5. - С. 41-49.

19.Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона .// М., - 2006. - 256 с.

20.Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона / И.В. Литвиненко. - М.: «Миклош», -2010.-216 с.

21.Нодель М.Р. Двигательные флюктуации и дискинезии при болезни Паркинсона // Неврол. журн. — 2000. — 1. — С. 49-56.

22.Нодель М.Р., Яхно H.H. Нервно-психические нарушения при болезни Паркинсона // Неврол. Нейропсихиатр. Психосомат. - 2009. - № 2. - С .3-8.

23.Селихова М.В. Дифференцированный подход к лечению болезни Паркинсона в раннем периоде. / М.В. Селихова, А.Н. Пятницкий, P.A. Аристова [и др] // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2004. - № 4. - С. 24-29.

24.Сергеева Т.Н., Сергеев В.Г. Аутоиммунные механизмы паркинсоноподобных нарушений у крыс. // Вестник Удмуртского университета. - 2011.-6-1. С. 8187.

25.Симбирцев A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. - С. 9 - 17.

26.Скоромец A.A. Практикум к занятиям в клинике неврологии : учебн. пособие / A.A. Скоромец, А.П. Скоромец, Т.А. Скоромец. - М.: МЕДпресс-информ, 2011.

27.Смоленцева И.Г., Левин О.С., Иванов А.Ю. Немоторные флюктуации при болезни Паркинсона // Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам 1-го Национального конгресса. — М., -2008. —С. 108-111.

28.Смулевич А.Б. Клиника и систематика депрессий у соматических больных. Рус. мед. журн. - 1998. - №2. - С. 10-15.

29.Торган Т.И., Байдина Т.В. Воспалительные механизмы синдрома усталости при болезни Паркинсона. // Врач-аспирант. - № 1.3 (56). - С. 407-411.

30.Федорова Н.В., Грачев И.С. Леводопаиндуцированные дискинезии при болезни Паркинсона : эффективность амантадина сульфата // Неврол. журн. — 2009,— № 1, —С.43-48.

31.Хомская Е.Д. Нейропсихология / Е.Д. Хомская. - СПб.: Питер, - 2005. - 496 с.

32.Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // Экстрапирамидные расстройства / Под ред. В.Н. Штока и др. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — С. 94-122.

33.Якимовский А.Ф. Моллекулярно-генетические и токсико-экологические основы этиопатогенеза болезни Паркинсона (паркинсонизма) (обзор) / А.Ф. Якимовский, Е.А. Пушнова, С.Н. Ахмедова [и др] // Журн. неврологии и психиатрии. - 1997. - Т .97. - № 4. - С. 69-73.

34.Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. // Неврол. журн. - 2006. - Т. 11. - Прил. № 1. - С.4-12.

35.Aarsland D. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson's disease. / D. Aarsland, K. Andersen, J.P. Larsen [et al.] // Arch Neurol. - 2003. - Vol. 60. -P.387-392.

36.Aarsland D. Risk of dementia in Parkinson's Disease: A community-based prospective study/ D. Aarsland, K. Andersen, J.P. Larsen [et al.] // Neurology. -2001.-Vol. 56, № 6. - P.730-736.

37. Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P. 8 year prevalence of dementia in Parkinson's disease. // Mov Dis - 2001. - № 16. - Suppl 1. - P. 57.

38.Aarsland D., Zaccai J., Brayne C. A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson's disease. // Mov Disord. - 2005. - Vol.20. - P.1255-1263.

39.Abraham, S. Erythrocyte antioxidant enzymes in Parkinson's disease / S. Abraham, C.C. Soundararajan, S. Vivekanandhan, M. Behari // Indian J. Med. Res. — 2005. — Vol. 121, — P. 111—115.

40.Ahlskog J., Muenter M. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature // Mov. Dis. — 2001. — Vol.16.—P.448-458.

41.Allan S.M., Tyrrell P.J., Rothwell N.J. Interleukin-1 and neuronal injury. // Nat Rev, Immunol. - 2005. - Vol.5. - P.629-640.

42.Andersen J.K. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence? // Nature Reviews Neuroscience. - 2004. - Vol.5. - P. 18-25.

43.Ardouin .C, Lhomme E., Thobois S. Piribedil improves apathy, depression and anxiety in Parkinson's disease. // Mov Disord. - 2009. Vol. - 24. Suppl. 1: S233.

44.Argiielles S. Degeneration of dopaminergic neurons induced by thrombin injection in the substantia nigra of the rat is enhanced by dexamethasone: role of monoamine

oxidase enzyme. / S. Argüelles, A.J. Herrera, E. Carreno-Müller [et al.] // Neurotoxicology. - 2010 - № 31(1) - P.55-66.

45.Ascherio A. Urate as a predictor of the rate of clinical decline in Parkinson disease. / A. Ascherio, P.A. LeWitt, K. Xu [et al.] // Archives of Neurology. - 2009. - 66. - P. 1460-1468.

46.Baldwin A.S. Control of oncogenesis and cancer therapy resistance by the transcription factor NF-kB // Clin Invest. - 2001 - № 1; 107(3). - P. 241-246.

47.Barnett E.M., Cassell M.D., Perlman S. Two neurotropic viruses, herpes simplex virus type 1 and mouse hepatitis virus, spread along different neural pathways from the main olfactory bulb. // Neuroscience. - 1993 - № 57(4) - P. 1007-1025.

48.Barone P. The PRIAMO study: a multicenter assessment of nonmotot symptoms and their impact on quality of life in Parkinson disease. / P. Barone, A. Antonini, C.Colosimo [et al.] // Mov. Disord. - 2009. - Vol.24 - P.215-216.

49.Behnke S., Berg D., Becker G. Does ultrasound disclose a vulnerability factor for Parkinson's disease? // J. Neural. - 2003. - № 250 - Suppl.l - P. 24-27.

50.Benkler M., Agmon-Levin N., Shoenfeld Y. Parkinson's disease, autoimmunity, and olfaction. // Int J Neurosci. - 2009 - № 119(12) - P. 2133-2143.

51.Berg D., Hochstrasser H. Iron metabolism in parkinsonian syndromes. // Mov. Disord. - 2006 - Vol.21 - P. 1299-1310.

52.Bessler H. Effects of dexamethasone on IL-1 beta, IL-6, and TNF-alpha production by mononuclear cells of newborns and adults. / H. Bessler, C. Mendel, R. Straussberg [et al.] // Biology of the neonate . - 1999. - Vol. 75(4) - P. 225-33.

53.Betarbet R. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. / R. Betarbet, T.B. Sherer, G. MacKenzie [et al.] // Nat Neurosci. - 2000 -№3(12)-P. 1301-1306.

54.Blum-Degen D. Interleukin-1 beta and interleukin-6 are elevated in the cerebrospinal fluid of Alzheimer's and de novo Parkinson's disease patients. / D. Blum-Degen, T. Muller, W. Kuhn [et al.] // Neurosci Lett. - 1995 - Vol.202. - P. 17-20.

55.Bocca B., Alimonti A., Senofonte O. Metal changes in CSF and peripheral compartments of parkinsonian patients. // J Neurol Sei. - 2006 - Vol.248. - P. 23 -30.

56.Boka G. Immunocytochemical analysis of tumor necrosis factor and its receptors in Parkinson's disease. / G. Boka, P. Anglade, D. Wallach [et al.] // Neurosci Lett. -1994-Vol.172-P.151-154.

57.Bonifati V. Early-onset parkinsonism associated with PINK1 mutations: frequency, genotypes, and phenotypes./ V. Bonifati, C.F. Rohe, G.J. Breedveld [et al.] // Neurology. - 2005 - Vol.65 - P.87-95.

58.Braak H. Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Aurbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology. / H. Braak, R.A. de Vos, J. Bohl [et al.] // Neurosci. Lett. - 2006 - Vol.396 - P.67-72.

59.Braak H. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease [preclinical and clinical stages]. / H. Braak ., Del K. Tredici, H. Bratzke [et al.] // J Neurol. - 2002. - №249 Suppl 3. - Vol.III - P. 1-5.

60.Braak H., Ghebremedhin E., Rub U. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology. // Cell Tiss. Res. - 2004 - Vol.318 - P. 121-134.

61.Breder C.D. Distribution and characterization of tumor necrosis factor-alpha-like immunoreactivity in the murine central nervous system./ C.D. Breder, M. Tsujimoto, Y. Terano, [et al.] // J Comp Neurol. - 1993 - Vol.337. - P.543-567

62.Brodacki B. Serum interleukin [IL-2, IL-10, IL-6, IL-4], TNF alpha, and INFgamma concentrations are elevated in patients with atypical and idiopathic parkinsonism./ B. Brodacki, J.Staszewski, B. Toczylowska, [et al.] // Neurosci Lett. - 2008 - Vol.441. №2. -P.158-162.

63.Brzoska K. Alterations in the expression of genes related to NF-kB signaling in liver and kidney of CuZnSOD-deficient mice. / K. Brzoska, B. Sochanowicz, A. Siomek [et al.] // Mol Cell Biochem. - 2011 - Vol.353 - P. 151-157.

64.Byun MS. Dual effect of oxidative stress on NF-kB activation in HeLa cells. / M.S. Byun, K.I. Jeon, J.W. Choi [et al.] // Exp Mol Med. - 2002 - Vol.34 - P.332-339.

65.Carvey P.M. Intra-parenchymal injection of tumor necrosis factor-alpha and interleukin 1-beta produces dopamine neuron loss in the rat. / P.M. Carvey, E.Y. Chen, J.W. Lipton [et al.] // J Neural Transm. - 2005 - Vol.112 - P.601-612.

66.Chase T. N., Oh J. D. Striatal mechanisms and pathogenesis of parkinsonian signs and motor complications // Ann. Neurol. - 2000 - Vol.47 (1) - P.122 - 129.

67.Chaudhuri K.R., Schapira A. H.V. Non-motor symptoms of Parkinsons disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. // Lancet Neurol. - 2009. - Vol.8. - P. 464-474.

68.Chavarria C., Souza J.M. Oxidation and nitration of a-synuclein and their implications in neurodegenerative diseases. // Arch Biochem Biophys. - 2013. -Vol.533(1-2). - P.25-32.

69.Chertoff M., Di Paolo N., Schoeneberg A. Neuroprotective and neurodegenerative effects of the chronic expression of tumor necrosis factor a in the nigrostriatal dopaminergic circuit of adult mice // Experimental Neurology. - 2011. - Feb. - P. 237-251.

70.Chesrown S.E. Regulation of inducible nitric oxide synthase mRNA levels by LPS, INF-gamma, TGF-beta, and IL-10 in murine macrophage cell lines and rat peritoneal macrophages. / S.E. Chesrown, J. Monnier, G. Visner [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 1994 - Vol.200(l). - P. 126-134.

71.Clarke C.E. Does levodopa delay death in Parkinsons disease? A review of the evidence. // Mov Dis. - 1995. Vol.10. - P.250—256.

72.Cole S.A., Woodard J.L., Juncos J.L. Depression and disability in Parkinsons disease. // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 1996. - Vol. 8. - P. 20-25.

73.Dantzer R. Cytokine, Sickness Behavior, and Depression, Immunol Allergy Clin // North Am. - 2009 - № 29. - P. 247-264.

74.Dauphinee S.M., Karsan A. Lipopolysaccharide signaling in endothelial cells. // Lab Invest. - 2006 - №86(1). - P.9-22.

75.Dawson TM. Nitric oxide: cellular regulation and neuronal injury. / T.M. Dawson, J. Zhang, V.L. Dawson [et al.] // Prog Brain Res. - 1994. - Vol.103. - P.365-369.

76.de Araujo E.G., da Silva G.M., Dos Santos A.A. Neuronal cell survival: the role of interleukins. // Ann N Y Acad Sci. - 2009. - №1153. - P.57-64.

77.De Keyser J., Herregodts P., Ebinger G. The mesoneocortical dopamine neuron system. //Neurology. - 1990. - Vol. 40. -P.1660-1662.

78.Defebvre L. Parkinson's disease: Role of genetic and environment factors. Involvement in everyday clinical practice. // Rev Neurol [Paris]. - 2010. -№166. -P.764-769.

79.Del Tredici K. Where does parkinson disease pathology begin in the brain? / K. Del Tredici, U. Rub, R.A. De Vos [et al.] // J Neuropathol Exp Neurol. - 2002. - №61. -P.413-26.

80.Di Monte D.A. The environment and Parkinson's disease: is the nigrostriatal system preferentially targeted by neurotoxins? // Lancet Neurol. - 2003. - №2[9]. - P.531-8.

81.Dobbs S.M. Link between Helicobacter pylori infection and idiopathic parkinsonism. / S.M. Dobbs, R.J. Dobbs, C.Weller [et al.] // Med Hypotheses. -2000. - №55(2). -P.93-8.

82.Dooneief G., Mirabello E., Bell K. An estimate of the incidence of depression in idiopathic Parkinsons disease. // Arch.Neurol. - 1992. - Vol.49. - P.305-307.

83.Dopp J.M. Differential expression, cytokine modulation, and specific functions of type-1 and type-2 tumor necrosis factor receptors in rat glia. / J.M. Dopp, A. Mackenzie-Graham, G.C. Otero [et al.] // J Neuroimmunol. - 1997. - Vol.75. -P.104-112.

84.Dubois B. The FAB: a frontal assessment battery at bedside / B. Dubois, A. Slachevsky, I. Litvan, B. Pilon // Neurology. - 2000. - Vol. 55, № 3. - P. 16211626.

85.Dutta G., Zhang P., Liu B. The lipopolysaccharide Parkinson's disease animal model: mechanistic studies and drug discovery. // Fundam Clin Pharmacol. - 2008. -№22[5]. - P.453-464.

86.Elenkov I. The Sympathetic Nerve An Integrative Interface between Two Supersystems: The Brain and the Immune System / I. Elenkov, R. Wilder, G. Chrousos [et al.] // Issue. 2000. - Vol 52, №4. - P. 595-638.

87.Elizan T.S., Casals J. The viral hypothesis in parkinsonism. // J Neural Transm Suppl.- 1983.-Vol.19.-P.75-88.

88. Erro R. PLoS One. 2013. - №8(8). - P. 234-241.

89.Erta M, Quintana A, Hidalgo J. Interleukin-6, a Major Cytokine in the Central Nervous System. // Int J Biol Sci - 2012. - №8(9). - P. 1254-1266.

90.Fahn S., Elton R.L. Unified rating scale for Parkinson's disease. In: Recent developments in Parkinson's disease. // Florham Park. New York: Macmillan. -1987.-P. 153-163.

91.Fang F. CNS infections, sepsis and risk of Parkinson's disease. / F. Fang, K. Wirdefeldt, A. Jacks [et al.] // Int J Epidemiol. - 2012. - №41. - P. 1042-1049.

92.Fasano M., Bergamasco B., Lopiano L. Modifications of the iron-neuromelanin system in Parkinson's disease. // J. Neurochem. - 2006. - Vol.96. - P.909-916.

93.Fattah D.A., Khalifa N. Inflammatory biomarkers in patients with Parkinsons disease: correlation with clinical severity and levodopa therapy. // The Egypian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery. - 2011. - Vol.48. - Issue:2

94.Foley P., Riederer P. Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson's disease // J .Neurol. - 2000. - Vol.24.,Suppl.2. - P. 8294.

95.Forte G., Bocca B., Senofonte O. Trace and major elements in whole blood, serum, cerebrospinal fluid and urine of patients with Parkinson's disease. // J Neural Transm. - 2004. - Vol. 111.-P. 1031-1040.

96.Frank-Cannon T.C. Does neuroinflammation fan the flame in neurodegenerative diseases? / T.C. Frank-Cannon, L.T. Alto, F.E. McAlpine, [et al.] // Mol Neurodegener. - 2009. - Vol.4. - P. 47.

97.Frick L. R., Williams K., Pittenger C. Microglial Dysregulation in Psychiatric Disease. // Clin Dev Immunol., vol. in press, no. pp. 2013.

98.Gaeta A., Hider R.C. The crucial role of metal ions in neurodegeneration: the basis for a promising therapeutic strategy. // Br. J. Pharmacol. - 2005. - Vol.146. - P. 1041-1059.

99.Gangemi S.C.A. Effect of levodopa on interleukin-15 and RANTES circulating levelsin patients affected by Parkinson'sdisease / S.C.A. Gangemi, G. Basile, R.A. Merendino [et al.] // Mediators of Inflammation. - 2003. - №12(4). - P. 251-253.

100. Gibbons H.M., Dragunow M. Microglia induce neural cell death via a proximity-dependent mechanism involving nitric oxide. // Brain Res. - 2006. - Vol.1084. -P.l-15.

101. Glass C.K. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration. / C.K. Glass, K. Saijo, Winner B. [et al.] // Cell. - 2010. - №19. - Vol. 140(6). - P.918-934.

102. Gloire G, Piette J. Redox regulation of nuclear post-translational modifications during NF-kB activation. // Antioxid Redox Signal. - 2009. - Vol.11. - P.2209-2222.

103. Gloire G., Legrand-Poels S., Piette J. NF-kB activation by reactive oxygen species: fifteen years later. // Biochem Pharmacol. - 2006. - Vol.72. - P. 1493-1505

104. Goldstein D.S., Holmes C., Li S.-T. Cardiac sympathetic denervation in Parkinson disease. // Ann. Intern. Med. - 2000. - Vol.133. - P.338-347.

105. Gotham A.M., Brown R.C., Marsden C.D. Depression in Parkinsons disease: a quantitative and qualitative analysis in Parkinsons disease. // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 1996. - Vol. 8. - P. 20-25.

106. Hague K. The distribution of Lewy bodies in pure autonomic failure: autopsy findings and review of the literature. / K. Hague, P. Lento, S. Morgello [et al.] // Acta Neuropathol. - 1997 - №94[2], - P.192-196.

107. Hardy J., Cookson M.R., Singleton A. Genes and parkinsonism. // Lancet Neurol. - 2003. - №2[4]. - P.221-228.

108. Harry G.J., Kraft A.D. Neuroinflammation and microglia: considerations and approaches for neurotoxicity assessment. // Expert opinion on drug metabolism & toxicology. - 2008. - Vol. 4. - P. 1265-1277.

109. Hasegawa Y. Impaired cytokine production by peripheral blood mononuclear cells and monocytes/macro-phages in Parkinson's disease. / Y. Hasegawa, T. Inagaki, M. Sawada [et al.] // Acta Neurol Scand. - 2000. - Vol.101. - P. 159-164.

110. Hawkes C.H., Tredici K.D., Braak H. A timeline for Parkinson's disease. // Parkinsonism Relat. Disord. - 2010. - Vol.16. - P.79-84.

111. Hayakawa M. Evidence that reactive oxygen species do not mediate NF-kB activation. / M. Hayakawa, H. Miyashita, I. Sakamoto [et al.] // EMBO J. - 2003. -№ 1. - Vol.22[13]. - P.3356-3366.

112. Hegde M.L., Shanmugavelu P., Vengamma B. Serum trace element levels and the complexity of inter-element relations in patients with Parkinson's disease. // J Trace Elem Med Biol. - 2004. - Vol. 18. - P. 163 - 171.

113. Hely M.A. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years. / M.A. Hely, W.G.J. Reid, M.A. Adena [et al.] // Mov Disord. - 2008. - Vol.23. - P.837 - 844.

114. Hemmer K. An in vitro model for the study of microglia-induced neurodegeneration: involvement of nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha./ K. Hemmer, L. Fransen, H. Vanderstichele [et al.] // Neurochem Int. - 2001. - Vol.38.

- P.557 - 565.

115. Hillen M.E., Sage J.I. Nonmotor fluctuations in patients with Parkinson's disease //Neurol. — 1996.—Vol.47.—P. 1180- 1183

116. Hochstrasser H. Ceruloplasmin gene variations and substantia nigra hyperechogenicity in Parkinson disease. / H. Hochstrasser, P. Bauer, U. Walter [et al.] //Neurology. -2004. -№23. - Vol.63( 10). - P. 1912-1917.

117. Hoehn M., Jahr M.D. Parkinsonism: onset, progression and mortality // Neurology. - 1967. - Vol. 17:5. - P. 427-442.

118. Hoehn M.M. The natural history of Parkinson's disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras. // Neurol Clin. - 1992. - Vol.10, № 2. - P.331—339.

119. Hofmann K.W. Interleukin-6 serum levels in patients with Parkinson's disease. / K.W. Hofmann, A.F.S. Schuh, J.Saute [et al.] // Neurochem. Res. - 2009. - Vol.34.

- P.1401-1404.

120. Huber V.C. Serum antibodies from Parkinson's disease patients react with neuronal membrane proteins from a mouse dopaminergic cell line and affect its

dopamine expression. / V.C. Huber, T. Mondal, S.A. Factor [et al.] // J Neuroinflammation. - 2006. -№ 20. - P. 3-10.

121. Hughes A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinicopathological study of 100 cases. / AJ. Hughes, S.E. Daniel, L. Kilford, A.J. Lees // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. - 1992. - Vol.55. -P.181-184.

122. Hunot S. FcepsilonRII/CD23 is expressed in Parkinson's disease and induces, in vitro, production of nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha in glial cells. / S. Hunot, N. Dugas, B. Faucheux [et al.] // J Neurosci. - 1999. - Vol.19. - P.3440-3447.

123. Jamaluddin M. TNF-a-induced NF-KB/RelA Ser(276) phosphorylation and enhanceosome formation is mediated by an ROS-dependent PKAc pathway. / M. Jamaluddin, S. Wang, I. Boldogh, [et al.] // Cell Signal. - 2007. - Vol.19. - P.1419-1433.

124. Jang H. Highly pathogenic H5N1 influenza virus can enter the central nervous system and induce neuroinflammation and neurodegeneration. / H. Jang, D. Boltz, K. Sturm-Ramirez // Proc Natl Acad Sci USA.- 2009. - №18. - Vol.106. - P.14063-14068.

125. Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson's disease // Mov. Dis. —2005,—Vol.20, Suppl. 11, — P. 11-16.

126. Jellinger KA: Synuclein deposition and non-motor symptoms in Parkinson disease. // J Neurol Sci. — 2011. — № 15. — Vol.310. — P. 107-111.

127. Jenner P. Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinson's disease. // Mov. Disord. — 1998,—Vol. 13, —Suppl. 1, —P . 24-34.

128. Jenner P. Wearing off, dyskinesia, and the use of continuous drug delivery in Parkinson's disease. // Neurol Clin. — 2013. — № 31(3). — Suppl:S — P.17-35.

129. Jenner P., Olanow C.W. Oxidative stress and the pathogenesis of Pa rkinson's disease. //Neurology. — 1996. — 47[Suppl 3]. — P. 161-170.

130. Jimenez-Jimenez, F.J. Cerebrospinal fluid levels of transition metals in patients with Parkinson's disease. / F.J. Jimenez-Jimenez, J.A. Molina, M.V. Aguilar [et al.] // J. Neural Transm. — 1998. — Vol. 105 — P. 497-505

131. Johannesson T. Ceruloplasmin (Cp) and iron in connection with Parkinson's disease (PD) and Alzheimer's disease (AD). / T. Johannesson , J. Kristinsson , G. Torsdottir [et al.] // Laeknabladid. — 2012. — №98(10). — P.531-537.

132. John V. Hindle Ageing, neurodegeneration and Parkinson's disease. // Age and Ageing. — 2010. — Vol.39. — P.156-161.

133. Johnson F, Giulivi C. Superoxide dismutases and their impact upon human health. Mol Aspects Med. — 2005. — Vol.26. — P.340-352.

134. Kamata H. Hydrogen peroxide activates IkB kinases through phosphorylation of serine residues in the activation loops. / H. Kamata, T. Manabe, S. Oka [et al.] // FEBS. — 2002. — Lett 519. — P.231-237

135. Katzenschlager R., Lees A. Treatment of Parkinsons disease: levodopa as the first choice // J. Neurol. — 2002. — Vol.249. — Suppl. 2. — P. 19-24.

136. Knupfer H., Preiss R. sIL-6R: more than an agonist? // Immunol Cell Biol. — 2008. —№86, —P.87-91.

137. Kramer M.L., Schulz-Schaeffer W.J. Presynaptic a-synuclein aggregates, not Lewy bodies, cause neurodegeneration in dementia with Lewy bodies. // J Neurosci. — 2007. — Vol.27. — P.1405-1410.

138. Kroll I.A. Manual of Quantitative Immunoelectrophoresis // Methods and Applications. - 1973. - P. 157.

139. Kukulski F. The P2 receptor antagonist PPADS abrogates LPS-induced neutrophil migration in the murine air pouch via inhibition of MIP-2 and KC production. / F. Kukulski, F. Ben Yebdri, F. Bahrami [et al.] // Mol Immunol. -2010. - №47. - P.833-839.

140. Kurkowska-Jastrzebska I. Dexamethasone protects against dopaminergic neurons damage in a mouse model of Parkinson's disease. / I. Kurkowska-Jastrzebska, T.

Litwin, I. Joniec [et al.] // Int Immunopharmacol. - 2004. - №4(10-11) - P.1307-1318.

141. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. - 1970. - Vol.227. - P.680-685.

142. Langston J.W. The Parkinson's complex: Parkinsonism is just the tip of the iceberg.//Ann. Neurol. - 2006. - Vol.59. - P.591-596.

143. Lehnardt S., Schott E., Trimbuch T. A vicious cycle involving release of heat shock protein 60 from injured cells and activation of Toll-like receptor 4 mediates neurodegeneration in the CNS. // Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol.28. - №10. - P.2320-2331, .

144. LemaToméCM. Inflammation and a-Synuclein's Prion-like Behavior in Parkinson's Disease-Is There a Link? / C.M. Lema Tomé , T. Tyson, N.L. Rey [et al.] // Mol Neurobiol. - 2012.

145. Lemke M.R. Depressive symptoms in Parkinsons disease. // Eur.J.of Neurol. -2008. - Vol.l5(Suppl.l). - P.21-25.

146. Lerner A., Bagic A. Olfactory pathogenesis of idiopathic Parkinson disease revisited. // Mov Disord. - 2008. - №15. - Vol.23(8). - P. 1076-1084.

147. Lesage S., Br'ice A., Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors. // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol.15 [Rl], - P.48-59.

148. Levesque S. Reactive microgliosis: extracellular micro-calpain and microglia-mediated dopaminergic neurotoxicity./ S. Levesque, B. Wilson, V/ Gregoria [et al.] // Brain. - 2010. - №133. - P.808-821.

149. Lewis S.J. Heterogeneity of Parkinson's disease in the early clinical stages using a data driven approach. / S.J. Lewis, T. Foltynie, A.D. Blackwell [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry, - 2005. - Vol.76(3). - P.343 - 348.

150. Liang Q., Zhou B.Mol Biol Cell. - 2007. - № 18(12). - P.4741-4749.

151. Lima M.M.S. Different Parkinsonian models produce a time-dependent induction of COX-2 in the substantia nigra of rats./ M.M.S. Lima, A.B. Reksider, S.M. Zanata [et al.] // Brain Res. - 2006. - Vol.1101. - P. 117-125.

152. Lindqvist D. Non-Motor Symptoms in Patients with Parkinson's Disease -Correlations with Inflammatory Cytokines in Serum. / D. Lindqvist, E. Kaufman, L. Brundin [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7[10],

153. Liu B. Glutathione regulation of neutral sphingomyelinase in tumor necrosis factor-alpha-induced cell death./ B. Liu, N. Andrieu-Abadie, T. Levade [et al.] // J Biol Chem. - 1998. - Vol.273. - P. 11313-11320.

154. Lucas S.M., Rothwell N.J., Gibson R.M. The role of inflammation in CNS injury and disease. // Br J Pharmacol. - 2006. - №147 Suppl 1. - P.232-240.

155. Lydiard R.B. Coexisting depression and anxiety: special diagnostic and treatment

*

issues. // J.Clin. Psychiatry. - 1991. - Vol.52 [Suppl.6]. -P.48-54.

156. Lyros, E., Messinis, L., Papathanasopoulos P (2008). Does Motor subtype influence neurocognitive performance in Parkinson's disease without dementia. // European Journal of Neurology. - Vol.15 -P.262-267.

157. Maes M., Vandoolaeghe E., Ranjan R. Increased serum interleukin-1-receptor-antagonist concentrations in major depression. // J Affect Disord. - 1995. - №36. -Vol.1—2.-P.29—36.

158. Malhi G.S., Berk M. Does dopamine dysfunction drive depression ? //Acta Psychiatr. // Scand.Suppl. - 2007. - Vol.433. - P.l 16-124.

159. Mann D.M. Viruses, Parkinsonism and Alzheimer's disease. / D.M. Mann, P.O. Yates, J.S Davies [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1981 July; 44[7]: 651.

160. Manning-Bog A.B. The herbicide paraquat causes up-regulation and aggregation of alpha-synuclein in mice: paraquat and alpha-synuclein. / A.B. Manning-Bog, A.L. McCormack, J. Li [et al.] // J Biol Chem. - 2002. - №18. - Vol.277[3], - P.1641-1644.

. t

161. Manos P.J., Wu R. The ten point clock test: a quick screen and grading method for cognitive impairment in medical and surgical patients. // Int J Psychiatry Med. - 1994. -Vol.24(3). - P.229-44.

162. Marsden C.D. Parkinson's disease. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1994. -Vol. 57. - P. 672.

163. Martinez-Martine P., Schapira A.H.V., Stocchi F. Prevalence of non motor symptoms in Parkinsons disease in an international setting: study using non-motor symptoms questionnaire in 545 patients. // Mov.Dis.-2007.-Vol.22.-P. 1623-29.

164. Mc Guire S.O. Tumor necrosis factor a is toxic to embryonic mesencephalic dopamine neurons./ S.O. Mc Guire, Z.D. Ling, J.W Lipton [et al.] // Exp Neurol. Vol. 169. -No.2. - P.219-230.

165. Mc Kinlay A., Grace R.C., Dalrymple-Alford J.C., et.al. A profile of neuropsychiatric problems and their relationship to quality of life for Parkinsons disease. // Park, and Relat. disord. - 2008. - Vol.14. - P.37-42.

166. Menza M., Dobkin R.D. Anxiety. Psychiatric issues in Parkinsons disease. // Ed. by Menza M. and Marsh L. - 2006. - London. New York. - Taylor & Francis. -P.139-153.

167. Migliore L., Copped F. Environmental induced oxidative stress in neurodegenerative disorders and aging.// Mutat Res. - 2009. - Vol.674. - P.73-84.

168. Miller BJ. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects./ B.J. Miller , P. Buckley, W. Seabolt [et al.] // Biol Psychiatry. - 2011. - №1. - Vol.70[7]. - P.663-671.

169. Morgan MJ, Liu Z G (2011) Crosstalk of reactive oxygen species and NF-kB signaling.// Cell Res. - Vol.21. - P. 103-115.

170. Mori I. Olfactory transmission of neurotropic viruses. /1. Mori, Y. Nishiyama, T. Yokochi [et al.] J Neurovirol. - 2005. - Apr. - Vol. 11 [2]. - P. 129-37.

171. Mosley R.L., Hutter-Saunders J.A., Stone D. K. Inflammation and Adaptive Immunity in Parkinson's Disease // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2. - №1. - P. 81-93.

172. Müller T., Blum-Degen D., Przuntek H. Interleukin-6 levels in cerebrospinal fluid inversely correlate to severity of Parkinson's disease. // Acta Neurol Scand. - 1998. -№98(2) -P. 142-144.

173. Munhoz C.D. Stress-induced neuroinflammation: mechanisms and new pharmacological targets. / C.D. Munhoz, B. García-Bueno, J.L. Madrigal [et al] // Braz J Med Biol Res. - 2008. - №12. - P. 1037-1046.

174. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity - a dualistic vision of a continuous process // Journal of the Neurological Sciences. - 2007. - Vol. 257. - P. 38-43.

175. Nagatsu T., Sawada M. Inflammatory process in Parkinson's disease: role for cytokines. // Curr Pharm Des. - 2005 - № 11. - P. 999-1016.

176. Newcomer J.W., Krystal J.H. NMDA receptor regulation of memory and behavior in humans. // Hippocampus. - 2001. - Vol. 11. - № 5. - P. 529 - 542.

177. Nicassio P.M. The problem of detecting and managing depression in the rheumatology clinic // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 59. -№ 2. - P. 155-158.

178. Nishimura M. Glutathione-S-transferase-1 and interleukin-lbeta gene polymorphisms in Japanese patients with Parkinson's disease. / M. Nishimura, S. Kuno, R. Kaji [et al] // Mov Disord. - 2005. - № 20. - P. 901-902.

179. Norman S., Troster A.I., Fields J.A. Effects of depression and Parkinsons disease on cognitive functioning. // J.Neuropsychiatr.Clin. Neurosci. - 2002. - Vol.14. -№1. - P. 31-36.

180. Nutt J.G. Levodopa-induced dyskinesia: review, observations, and speculations // Neurology. — 1990. — № 40. — P. 340-345.

181. Nutt J.G., Wooten G.F. Clinical practice. Diagnosis and initial management of Parkinson's disease. // N Engl J Med. - 2005. - № 10. - P. 1021—1027.

182. Ogata A. A rat model of Parkinson's disease induced by Japanese encephalitis virus. / A. Ogata, K. Tashiro, S. Nukuzuma [et al] // J Neurovirol. - 1997. - № 2. -P.141-147.

183. Olanow C.W., McNaught K. Parkinson's disease, proteins, and prions: milestones. // Mov. Disord. - 2011. - №26. - P. 1056-1071.

184. Olanow C.W., Prusiner S.B. Is Parkinson's disease a prion disease? // PNAS. -2009.-№ 106.-P. 12571-12572.

185. Oliveira-Marques V., Marinho H.S., Cyrne L. Role of hydrogen peroxide in NF-kB activation: from inducer to modulator. // Antioxid Redox Signal. - 2009. - №11. -P. 2223-2243.

186. Olney J.W., Wozniak D.F., Faber N.B. Glutamate receptor dysfunction and Alzheimer's disease // Restor. Neurol. Neurosci. - 1998. - Vol. 13. - № 3. - P. 7583

187. Ossola B., Schendzielorz N., Chen S.H. Amantadine protects dopamine neurons by a dual action: reducing activation of microglia and inducing expression of GNDF in astroglia. // Neuropharmacology. - 2011. - №4. - P. 574-582.

188. Owen J.A., Smith H. Detection of ceruloplasmin after zone electrophoresis. // ClinChimActa. - 1961. - №6. - P. 441-444.

189. Palavra N.C., Naismith S.L., Lewis S. J.G. Mild Cognitive Impairment in Parkinson's Disease: A Review of Current Concepts. // Neurol Res Int. - 2013. Published online 2013 July 1.

190. PallH.S., Williams A.C., Blake D.R. Raised cerebrospinal-fluid cooper concentration. // Lancet. - 1987. - №2. - P. 238-241.Panagiotakos D. B., Pitsavos C., Chrysohoou C. Inflammation, coagulation, and depressivesymptomatology in cardiovascular disease-free people; the ATTICA study, // European Heart Journal. -2004. - Vol. 25. - № 6. - P. 492^199.

192. Papachroni K.K. Autoantibodies to alpha-synuclein in inherited Parkinson's disease. / K.K. Papachroni, N. Ninkina, A. Papapanagiotou [et al], // J Neurochem. -2007.-№3.-P. 49-56.

193. Perkin G.D. Autonomic Function. In: F.C. Rose, R. Capildeo [eds.]. Research Progress in Parkinson's disease. // Kent: Pitman Medical. - 1981. - P. 111-125.

194. Perry V.H. Innate inflammation in Parkinson's disease. // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - №2. - P. 11-119.

195. Poletti M. The relationship between motor symptom lateralization and cognitive performance in newly diagnosed drug-naive patients with Parkinson's disease. / M. Poletti, D. Frosini, C. Pagni [et al], // J Clin Exp Neuropsychol. - 2013. - №35(2). -P. 124-131.

196. Popovich P.G., Longbrake E.E: Can the immune system be harnessed to repair the CNS? // Nat Rev Neurosci. - 2008. - № 9. - P. 481-493.

197. Prodoehl J. Differences in brain activation between tremor- and nontremor-dominant Parkinson disease. / Prodoehl J., Planetta P.J., Kurani A.S. [et al] // JAMA Neurol.-2013.-№70.-P. 100-106.

198. QuinnN., Critchley P., Marsden C.D. Young onset Parkinson's disease. // Mov Disord. - 1987.-№2.-P. 73-91.

199. Rajput A.H. Levodopa prolongs life expectancy and is non-toxic to substan-tia nigra. // Parkinsonism and related disorders. - 2001. - № 8. - P. 95—100.

200. Rajput A.H., Fenton M.E., Biridi S. Clinical-pathological study of levodopa complications // Mov. Dis. — 2002. — №17, 2. — P. 289-296.

201. Rasia R.M. Stfuctural characterization of copper[II] binding to a-synuclein: Insights into the bioinorganic chemistry of Parkinson's disease / Rasia R.M., Bertoncini C.W., Marsh D. [et al] // Proc Natl Acad Sei USA.- 2005. - №12. - P. 4294-^1299.

202. Reale M., Greig N.H, Kamal M.A.Mini Rev Med Chem. - 2009. - 9(10). -P.1229-1241.

203. Rees K. Helicobacter pylori eradication for Parkinson's disease. / K. Rees, R. Stowe, S. Patel [et al] // Cochrane Database Syst Rev. - 2011. - №11. - P. 345-350.

204. Reijnders J.S. The association betweenmotor subtypes and psychopathology in Parkinson's disease. /J.S. Reijnders, U. Ehrt, R. Lousberg [et al] // Parkinsonism elat Disord. - 2009. - №15. -P. 379-382.

205. Rentzos M. Circulating interleukin-10 and interleukin-12 in Parkinson's disease. / M. Rentzos, C. Nikolaou, E. Andreadou [et al] // Acta Neurol Scand. - 2009. -№119.-P. 332-337.

206. Ringheim G.E., Conant K. Neurodegenerative disease and the neuroimmune axis (Alzheimer's and Parkinson's disease, and viral infections). // J Neuroimmunol. -2004,- № 147.-P. 43-49.

207. Rivest S. Regulation of innate immune responses in the brain. // Nat Rev Immunol. - 2009. - №9(6). - P. 429-439.

208. Rodriguez-Oroz M.C., Marin C., de Fabregues O. Continuous dopaminergic stimulation: clinical aspects and experimental bases. // Neurologist. - 2011. - №17. - Suppl l.-P. 12-19.

209. Rohn T.T., Catlin L.W. Immunolocalization of influenza A virus and markers of inflammation in the human Parkinson's disease brain. // PLoS One. - 2011. - №6(5). -P. 204-212.

210. Rosenberg-Katz K., Herman T., Jacob Y. Gray matter atrophy distinguishes between Parkinson disease motor subtypes. / Rosenberg-Katz K., Herman T., Jacob Y. [et al.]//Neurology.-2013.-№16.-P. 1476-1484.211. Rudow G., O'Brien R., Savonenko A.V. Morphometry of the human substantia

nigra in ageing and Parkinson's disease. // Acta Neuropathol. - 2008. - № 115. - P. 461-470.

212. Saavedra A., Baltazar G., Duarte E.P. Interleukin-lbeta mediates GDNF up-regulation upon dopaminergic injury in ventral midbrain cell cultures. // Neurobiol Dis. - 2007. - № 25. - P. 92-104.

213. Sanchez-Guajardo V. Neuroimmunological processes in Parkinson's disease and their relation to a-synuclein: microglia as the referee between neuronal processes and peripheral immunity. / V. Sanchez-Guajardo, C.J. Barnum, M.G. Tansey [et al.] // ASN Neuro. - 2013. - № 5(2). - P. 167-174.

214. Sawada M, Imamura K, Nagatsu T. Role of cytokines in inflammatory process in Parkinson's disease.// J Neural Transm Suppl. - 2006. - №70. - P. 373-381.

215. Schapira A.H.V. Evidence for mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease a critical appraisal// Mov.Disord. - 1994. - №2. - P. 125-138.

216. Schiffer R.B., Kurlan R., Rubin A. Evidence of atypical depression in Parkinsons disease. //Am.J.Psychiat. - 1988. - Vol.145. - P. 1020-1022.

217. Schwab R.S. Projection techniques for evaluating surgery in Parkinson's Disease / R.S. Schwab, A.C. Jr. England // Third Symposium on Parkinson's Disease, Royal College of Surgeons in Edinburgh. - May 20-22, 1968. - E. & S. Livingstone Ltd; eds. Gillingham, I.M.L. Donaldson. - 1969. - P. 152-157.

218. Selikhova M. A clinicopathological study of subtypes in Parkinson's disease. / M. Selikhova, D.R. Williams, P.A. Kempster [et al.] // Brain. - 2009. - №132. -P.2947-2957.

219. Shrag A., Jahanshahi M., Quinn N.P. What contributes to depression in Parkinson's disease? // Psychol. Med. - 2001. - Vol.31. - P.65-73.

220. Shulman L.M. Non-recognition of depression and other non-motor symptoms in Parkinson's disease. / L.M. Shulman, R.L. Taback, A.A Rabinstein. [et al.]. // Parkinsonism Relat. Disord. - 2002. - № 8(3). - P. 193-197.

221. Smith, R.S. Themacrophage theory of depression.// Med Hypotheses. - 1991. -№35.-P. 298-306.

222. Starkstein S.E., Preziosi T.J., Robinson R.G. Sleep disorders, pain and Parkinsons disease depression in Parkinsons disease. // Eur. Neurol. - 1991. - Vol.31(6). -P.352-355.

223. Steiner J.A., Angot E., Brundin P.A. Deadly spread: cellular mechanisms of a-synuclein transfer // Cell Death Differ. - 2011. - №18. - P.1425-1433.

224. Stephenson R., Siderowf A., Stern M.B. Premotor Parkinson's disease: Clinical features and detection strategies. // Mov. Disord. - 2009. - №24. - Suppl.2. - P. 665670.

225. Storz P., Doppler H., Toker A. Protein kinase C delta selectively regulates protein kinase D-dependent activation of NF-kB in oxidative stress signaling. // Mol Cell Biol. - 2004. - №24. - P. 2614-2626.

226. Streit W.J. Role of microglia in the central nervous system's immune response. / W.J. Streit, J.R. Conde, S.E. Fendrick. [et al.]. // Neurol Res. - 2005. - №27. -P.685-691.

227. Stypula G. Evaluation of interleukins, ACTH, Cortisol and prolactin concentrations in the blood of patients with parkinson's disease. / G. Stypula, J. Kunert-Radek, H. Stepien, [et al.].// Neuroimmunomodulation. - 1996. - Vol.3. -No.2-3.-P. 131-134.

228. Sukoff Rizzo S.J., / S.J. Sukoff Rizzo., S.J.I. Nea, Z.A. Hughes [et al.]. // Transí Psychiatry. - 2012.

229. Sunderman F.W. Jr, Nomoto S. Measurement of human serum ceruloplasmin by its p-phenylenediamine oxidase activity // Clin Chem. - 1970. - №16[11], - P.903-910.

230. Tai H.C., Schuman E.M. Ubiquitin, the proteasome and protein degradation in neuronal function and dysfunction. // Nat Rev Neurosci. - 2008. - Vol.9. - P. 826838.

231. Takahashi M. The substantia nigra is a major target for neurovirulent influenza A virus./ M. Takahashi. T. Yamada, S. Nakajima [et al.]// J Exp Med. - 1995. - Vol.1. -№181.-P. 2161-2169.

232. Takahashi M., Yamada T. Viral etiology for Parkinson's disease—a possible role of influenza A virus infection. // Jpn J Infect Dis. - 1999. - №52(3). - P. 89-98.

233. Tanji K. Upregulation of alpha-synuclein by lipopolysaccharide and interleukin-1 in human macrophages./ K. Tanji, F. Mori. T. Imaizumi [et al.] // Pathol Int. -2002. - №52(9). - P. 572-577.

234. Tansey M.G., Goldberg M.S. Neuroinflammation in Parkinson's disease: its role in neuronal death and implications for therapeutic intervention.// Neurobiol Dis. -2010. - №37. - P.510-518.

235. Tansey M.G., McCoy M.K., Frank-Cannon T.C. Neuroinflammatory mechanisms in Parkinson's disease: potential environmental triggers, pathways, and targets for early therapeutic intervention. // Exp Neurol. - 2007. - №208. - P. 1-25.

236. Tartaglia L.A., Rothe M., Hu Y.F., Goeddel D.V. Tumor necrosis factor's cytotoxic activity is signaled by the p55 TNF receptor. / Cell. - 1993. - Vol.73. -P.213-216.

237. Teunissen C.E. Inflammation markers in relation to cognition in a healthy aging population./ C.E. Teunissen, M.P. van Boxtel, H.E. Bosma [et al.] // O Neuroimmunol., - 2003. - Vol.134. - P. 142-150.

238. Thomas B., Beal M. F. Parkinson's disease. // Hum. Mol. - 2007.

239. Toovey S, Jick SS, Meier CR. Parkinson's disease or Parkinson symptoms following seasonal influenza.// Influenza Other Respi Viruses. - 2011. - №5(5). -P.328-333.

240. Ubeda-Bañon I. alpha-Synucleinopathy in the human olfactory system in Parkinson's disease: involvement of calcium-binding protein- and substance P-positive cells./1. Ubeda-Bañon, D. Saiz-Sanchez, C. de la Rosa-Prieto [et al.]// Acta Neuropathol. - 2010. - №119(6). - P.723-735.

241. Ueno H. Dendritic cell subsets in health and disease./ H. Ueno, E. Klechevsky, R. Morita [et al.] // Immunol Rev. - 2007. -№219. - P. 118-142.

242. Uversky V.N., Li J, Fink AL. Pesticides directly accelerate the rate of alpha-synuclein fibril formation: a possible factor in Parkinson's disease.// FEBS Lett. -2001. - Vol.6. - №500 (3). - P.105-108.

243. van Rooden S.M. Patterns of motor and non-motor features in Parkinson's disease./ S.M. van Rooden, M. Visser , D. Verbaan .[et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2009. - Vol.80. - P.846-850.

244. Vanltallie T.B. Parkinson disease: primacy of age as a risk factor for mitochondrial dysfunction.// Metab Clin Exp. - 2008. - Vol.57. - P.50-55.

245. Varnum M.M., Ikezu T. The classification of microglial activation phenotypes on neurodegeneration and regeneration in Alzheimer's disease brain. // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 2012. - Vol.60. - P.251-266.

246. Verreyt N., Nys G.M.S., Santens P. Cognitive differences betweenpatients with left-sided and right-sided Parkinson's disease. A review. // Neuropsychology Review. - 2011. - Vol. 21. - № 4 - P. 405^142 .

247. Wake H. Resting microglia directly monitor the functional state of synapses in vivo and determine the fate of ischemic terminals. / H. Wake , A.J. Moorhouse , S. Jinno [et al.] // J Neurosci. - 2009. - Vol. 1. - №29(13). - P.3974-3980.

248. Whitton PS. Inflammation as a causative factor in the aetiology of Parkinson's disease.// Br J Pharmacol. - 2007. - №150(8). - P.963-976.

249. Winterbourn C.C. Reactions involving superoxide and normal and unstable haemoglobins.// 1990. - Vol.268. - P.69-71.

250. Witjas T. Nonmotor fluctuations in patients with Parkinson's disease: frequent and disabling / T. Witjas, E. Kaphan, J.P. Azulay [et al] // Neurology. — 2002. — Vol.59. —P.408-413.

251. Wu D.C. Blockade of microglial activation is neuroprotective in the l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson disease./ D.C. Wu, V. Jackson-Lewis , M. Vila [et al.]// J Neurosci. - 2002. - №1. - Vol.22(5). - P. 17631771.

252. Wyss-Coray T., Mucke L. Inflammation in neurodegenerative disease— a double-edged sword // Neuron. - 2002. - Vol.35. - P.419-432.

253. Younes-Mhenni S. Serum Copper, Zinc and Selenium levels in Tunisian patients with Parkinson's disease. / S. Younes-Mhenni, M. Aissi, N. Mokni [et al.]// La tunisie Medicale. - 2013 . - Vol 91. - №°6 - P.402-405.

254. Zecca L. Iron, brain ageing and neurodegenerative disorders./ L. Zecca, M.B.H Youdim, P. Riederer [et al.] // Nat Rev Neurosci. - 2004. - Vol.5. - P.863-873.

255. Zhang W. Aggregated alpha-synuclein activates microglia: a process leading to disease progression in Parkinson's disease/ W. Zhang, T. Wang, Z. Pei [et al.].// FASEB J. - 2005. - №19(6). - P.533-542.

C;

256. Zigmond A.S., Snaith R.P. The Hospital Anxiety and Depression scale // Acta Psychiat. Scand. - 1983. - Vol.67. - P.361-370.