Процессы разделения фурокумариновых фотосенсибилизаторов в сверхкритических флюидах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Покровский, Олег Игоревич

• Покровский, Олег Игоревич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Покровский, Олег Игоревич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Физиологическая активность фурокумаринов

1.2. Источники фурокумаринов

1.3. Нехроматографические методы выделения фурокумаринов из растительного сырья...16 1.3.1. Жидкостная экстракция

1.3.3. Сверхкритическая флюидная экстракция

1.3.4. Выделение смесей фурокумаринов из тотальных экстрактов

1.4. Хроматография фурокумаринов

1.4.1. Аналитическая хроматография фурокумаринов

1.4.1.1. Газовая хроматография фурокумаринов

1.4.1.2. Жидкостная хроматография фурокумаринов

1.4.2. Препаративная жидкостная хроматография фурокумаринов

1.6. Оптимизация метода разделения в сверхкритической флюидной хроматографии

1.6.1. Суть метода сверхкритической флюидной хроматографии

1.6.2. Оптимизация СФХ-метода

1.6.2.1. Неподвижные фазы в СФХ

Использование данных ЬБЕК-анализа для скрининга сорбентов в СФХ

1.6.2.2. Состав подвижной фазы в СФХ

1.6.2.3. Остальные параметры

1.6.2.4 СФХ фурокумаринов

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Аналитическая сверхкритическая флюидная хроматография тестовой смеси фурокумаринов

2.3. Методика проведения хроматографических экспериментов

2.4. Источники фурокумаринов

2.5. Хроматографические колонки

2.6. Растворители

2.7. Идентификация хроматографических пиков

2.8. Масштабирование методик СФХ-разделения фурокумаринсодержащих экстрактов на препаративные объемы

2.9. Квантовохимические расчеты

2.10. Спектроскопия ЯМР индивидуальных фурокумаринов

2.11. УФ-спектроскопия

2.12. ИК-спектроскопия фурокумаринов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Скрининг сорбентов для разделения фурокумаринов

Полярные неароматические сорбенты

/ Алкильные сорбенты

Сорбенты с ароматическими привитыми группами

3.2. Механизмы удерживания фурокумаринов на полярных сорбентах

3.3. Инверсия порядка элюирования 8-МОП и 5,8-диМОП

3.4. Механизм удерживания фурокумаринов на обращенно-фазовых сорбентах

у 3.5. Сорбенты с ароматическими группами

3.6. Разделение метоксипсораленов на пористом графитированном углеродном сорбенте

\

3.7. Механизмы взаимодействия пентафторфенильных сорбентов с метоксипсораленами

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

У

I

Основные обозначения и сокращения

СКФ - сверхкритический флюид

СФХ - сверхкритическая флюидная хроматография

СФЭ - сверхкритическая флюидная экстракция

ЖЭ - жидкостная экстракция

ГХ - газовая хроматография

ЖХ - жидкостная хроматография

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ВСПХ - высокоскоростная противоточная хроматография

УФ - ультрафиолетовый (детектор)

МС - масс-спектрометрический (детектор)

НФ - нормально-фазовый (режим разделения)

ОФ - обращенно-фазовый (режим разделения)

ПФ - подвижная фаза

НПФ - неподвижная фаза

НЖФ - неподвижная жидкая фаза

ПФФ - пентафторфенил

2ЭП -2-этилпиридин

ЛЗЭС - линейная зависимость энергии сольватации ВЭТТ - высота, эквивалентная теоретической тарелке

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Процессы разделения фурокумариновых фотосенсибилизаторов в сверхкритических флюидах»

ВВЕДЕНИЕ

Фурокумарины - класс гетероциклических конденсированных соединений, замещенных фуранопроизводных бензопиранона. Эти соединения используются в лечении многих кожных заболеваний, прежде всего псориаза и витилиго, в борьбе с Т-клеточной лимфомой, а также с различными вирусными заболеваниями. Источником фурокумаринов являются многие виды растений, преимущественно принадлежащих семействам Зонтичные, Тутовые, Рутовые и Бобовые. Выделение индивидуальных фурокумаринов из растений представляет собой одну из тех сложных сепарационных проблем, для которых характерны низкая производительность известных процессов, большой расход растворителей, сложность достижения высокой степени чистоты конечных продуктов.

Наиболее востребованными с практической точки зрения и одновременно наиболее сложными в разделении являются три метоксипроизводных простейшего линейного фурокумарина псоралена - 5-метоксипсорален (5-МОП), 8-метоксипсорален (8-МОП) и 5,8-диметоксипорален (5,8-диМОП).

Основная проблема, связанная с выделением фурокумаринов из растительного сырья -необходимость в достаточном эффективном сепарационном методе, который позволял бы выделять индивидуальные компоненты из сложных смесей. Экстракты фурокумарин-содержащих растений содержат сотни различных химических компонентов, в том числе иногда несколько десятков производных кумарина, включая разные фурокумарины. Существуют эффективные химические методы очистки производных кумарина от соединений других классов, но к настоящему моменту не разработано достаточно эффективного универсального сепарационного процесса, позволяющего выделять лечебные фурокумарины из экстрактов растений с требуемой чистотой и производительностью. Для разделения смесей фурокумаринов чаще всего применяют высокоэффективную хроматографию (ВЭЖХ) и противоточную жидкостную хроматографию, но все существующие препаративные хроматографические методы очистки фурокумаринов не

удовлетворяют указанным требованиям в полной мере. Прежде всего это связано с тем, что фурокумарины - сложные объекты для разделения ввиду структурной близости многих представителей этого класса химических веществ и отсутствия в их структурах групп, способных обусловливать существенную разницу в сорбции на типовых сорбентах либо в растворимости в традиционных растворителях. На это накладывается то обстоятельство, что хороший разделительный метод должен быть универсальным, то есть позволять вести препаративное накопление не одного выбранного, а в идеале любого возможного фурокумарина, так как для фототерапии псориаза и других кожных заболеваний со схожей симптоматикой в разных условиях применяются различные фурокумарины.

Сверхкритическая флюидная хроматография (СФХ) - элюентный хроматографический метод, завоевавший большую популярность в последнее время в сфере препаративной очистки низкомолекулярных соединений. Этот метод родственен методу высокоэффективной жидкостной хроматографии, но в качестве подвижной фазы в нем используется не жидкость, а сверхкритический флюид. Особые свойства сверхкритических флюидов - сочетание наличия управляемой растворяющей способности с низкой вязкостью, высокой изотермической сжимаемостью, высокими коэффициентами диффузии - делают их чрезвычайно привлекательными средами для проведения разнообразных транспортных химических процессов - экстрации, импрегнации, формирования микро- и наноструктурированных материалов, гетерогенных реакций и хроматографии. При использовании сверхкритического флюида в качестве подвижной фазы в хроматографии за счет сочетания низкой вязкости и высокой сжимаемости среды элюирование через один и тот же сорбент можно проводить со скоростями в 2-3 раза выше по сравнению с жидкостной хроматографией, и при этом благодаря высоким коэффициентам диффузии процессы массопереноса внутри пор сорбентов успевают проходить с достаточной скоростью, чтобы эффективность элюирования не снижалась на больших скоростях подачи подвижной фазы. Это приводит к тому, что производительность СФХ-метода, как правило, в несколько раз выше, чем производительность аналогичного по селективности ВЭЖХ-метода. При этом в отличие от ВЭЖХ в СФХ существует множество приемов тонкой настойки

хроматографического разделения, также связанных с особыми свойствами подвижной фазы в сверхкритическом флюидном состоянии. Это обстоятельство дает дополнительные преимущества при разработке универсальных методов разделения, так как позволяет быстро подстраивать однажды разработанный метод под изменившиеся условия - другое сырье, другое соотношение компонентов в разделяемой смеси и т.п. - без необходимости проводить полную оптимизацию процесса.

Конечной целью проекта, в рамках которого выполнялось настоящее исследование, является разработка препаративного метода выделения лечебных фурокумаринов из экстрактов растений с помощью сверхкритической флюидной хроматографии и создание технологии производства лекарственного средства для ПУФА-терапии на его основе. Для разработки препаративного СФХ-метода необходимо предварительно разработать лабораторные методы разделения целевых веществ с помощью данной технологии. В силу большого количества факторов управления хроматографическим процессом и их взаимного влияния процесс оптимизации методики в СФХ достаточно сложен. В случае фурокумаринов ситуация дополнительно осложняется в силу объективных трудностей в создании разделительных процессов для веществ этого класса. Для обеспечения необходимых селективности, эффективности и производительности хроматографического разделения необходимо было провести изучение механизмов удерживания основных целевых фурокумаринов в условиях сверхкритической флюидной хроматографии, что и являлось целью настоящей работы.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:

- провести исследование селективности различных сорбентов, применяемых в сверхкритической флюидной хроматографии, по отношению к линейным фурокумаринам;

- изучить механизмы, обеспечивающие селективность сорбции фурокумаринов в условиях СФХ;

- провести оптимизацию всех параметров универсального лабораторного метода разделения фурокумариновых смесей, выделяемых из растительного сырья.

Практическая значимость работы обусловлена получением новых знаний о хроматографическом поведении фурокумаринов в условиях сверхкритической флюидной хроматографии, необходимых для построения препаративного метода очистки лечебных фурокумаринов в промышленных масштабах.

Теоретическая значимость работы обусловлена разработкой подходов к изучению механизмов удерживания в СФХ, основанных на анализе вкладов возможных межмолекулярных взаимодействий в удерживание.

Г)

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Физиологическая активность фурокумаринов

Псориаз - хроническое неинфекционное воспалительное заболевание, поражающее прежде всего кожу человека, приводящее к появлению дерматозов, воспалений, депигментированных участков и прочее. В настоящее время нет надежного способа исцеления от псориаза, все существующие методы борьбы с этим заболеванием сводятся к купированию симптомов, и разница между различными способами заключается в том, насколько эффективно это удается сделать и как долго длится период ремиссии. Один из наиболее эффективных методов лечения псориаза, равно как и многих других кожных заболеваний - ПУФА-терапия. Суть этого метода заключается в следующем: пациент принимает фотосенсибилизирующее лекарственное средство на основе фурокумаринов и затем подвергается облучению ультрафиолетовым светом в диапазоне А (320 - 400 нм). Фурокумарины - трициклические ароматические соединения (рис. 1), производные псоралена - 7Н-фуро[3,2-§][1]бензопиран-7-она, распространенные фитоалексины, синтезируемые многими видами растений [1].

Псорален

н ,с

Ксантотоксин

Сфондин

Пимпинеллин

Рисунок 1. Структурные формулы основных лечебных фурокумаринов

Эти вещества обладают рядом интересных физико-химических свойств, позволяющих им выступать в качестве протекторов от различных видов агрессии, прежде всего микробиологической. Во-первых, фурокумарины - фотоактивные соединения; при поглощении кванта света они переходят в триплетное возбужденное электронное состояние [2], находясь в котором, они могут вступать в различные химические реакции. Прежде всего, возбужденные фурокумарины могут участвовать в [2+2]-циклоприсоединении к двойным связям [3]. Активными в этом процессе являются обе боковых двойных связи ароматической

системы фурокумарина - связь Сг -С5' фуранового кольца и связь Сз - С4 пиранонового

»

кольца (рис. 2).

Рис 2. Нумерация атомов в линейных фурокумаринах

Второе терапевтически важное свойство фурокумаринов - способность к интеркаляции ДНК. Эти соединения имеют некое сродство к ДНК, при попадании в клетку происходит определенное концентрирование фурокумаринов в районе ядра [4]. Также фурокумарины могут участвовать в процессах переноса электронов, результатом которых может становиться генерация активного синглетного кислорода [5]. Среди прочего в запускаемые при этом окислительные процессы вовлекаются и сами фурокумарины. Образующиеся при этом вещества обладают интересной, на настоящий момент не полностью изученной биологической активностью [6]. Так, ряд исследователей полагает, что ключевую роль в ПУФА-терапии ответственны именно фотоокисленные псоралены (ФОПы), при этом вызываемый ими терапевтический эффект никак не связан с интеркаляцией ДНК и фотоприсоединением к тиминовым основаниям [7]. Так, например, при проведении экстракорпорального фотофереза для борьбы с Т-клеточным лимфоцитом у пациентов исчезают экземы, вовсе не подвергавшиеся облучению [8]. В работах коллектива под руководством А.Я. Потапенко было показано, что для многих заболеваний, поддающихся ПУФА-терапии, добиться терапевтического эффекта можно, не прибегая к облучению пациента после приема фурокумаринов, а проведя предварительное облучение растворов фурокумаринов и лишь затем вводя их пациентам [7].

Одной из ключевых проблем в развитии метода-ПУФА терапии является вопрос об

эффективности различных производных псоралена в ПУФА-терапии. В природе встречается

около 150 фурокумаринов [1], и все они обладают различной биологической активностью. В

фармацевтической практике используются не более двух десятков фурокумаринов, из них

около половины применяются в ПУФА-терапии: псорален, 5-метоксипсорален (5-МОП,

бергаптен) и 8-метоксипсорален (8-МОП, 5,8-диметоксипсорален (5,8-диМОП,

11

изопимпинеллин), 4,5',8-триметилпсорален (ТМП, триоксален), 4'-аминометил-4,5',8-

триметилпсорален и 4'-гидроксиметил-4,5',8-триметилпсорален (рис. 1) . Во многом это

обусловлено историческим ходом становления ПУФА-терапии: псорален и его

монометоксипроизводные были первыми фурокумаринами, фото сенсибилизирующая

активность которых была изучена и принята на вооружение медицинским сообществом [9].

Прообраз современной ПУФА-терапии впервые был предложен египетскими учеными в

1940-х годах [10]. Источником фурокумаринов в этих работах служило растение семейства

Зонтичные Амми большая (\Ammi та]и5 Ь.), мажорный фурокумариновый состав которого

представлен тремя метоксипроизводными псоралена - бергаптеном, ксантотоксином и

изопимпинеллином (см. рис. 1). По мере развития ПУФА-терапии [9] наибольшее

распространение получили препараты на основе этих трех компонентов, а также

незамещенного псоралена, по-видимому, в связи с его особо высокой фотоактивностью [11].

Предпринимались попытки использовать и другие линейные кумарины в фототерапии [12],

хотя большого распространения препараты на их основе не получили. Принято считать, что

ангулярные фурокумарины (производные ангелицина, см. рис. 1) неактивны в ПУФА-терапии

[11], хотя эти соединения и обладают фотоактивностью и часто рассматриваются как

потенциальные химические агенты для фототерапии различных заболеваний [13]. По-

видимому, одним из факторов, приведших к ограничению медицинских исследований

четырьмя препаратами, явилось чрезвычайно богатое разнообразие природных кумаринов.

Невозможно испытать все мыслимые фотосенсибилизаторы на основе этих соединений,

поскольку они исчисляются сотнями, а в силу сложности лечебного метода введение какого-

либо препарата для ПУФА-терапии в клиническую практику требует проведения особо

масштабных и дорогостоящих клинических испытаний. Но и при работе со сравнительно

небольшой группой из наиболее скрупулезно исследованных и привычных

дерматологическому сообществу линейных фурокумаринов возникают трудности, полностью

решить которые не удается до сих пор [14]. Прежде всего, нет единого мнения о том, какой

фурокумарин предпочтительнее для лечения каждого конкретного заболевания,

поддающегося ПУФА-терапии. И терапевтическая активность, и комплекс побочных

эффектов меняется не только в зависимости от используемого фотосенсибилизатора, но и от длины волны УФ-облучения, дозировки и прочих факторов [15]. В США и странах Европы наибольшее предпочтение отдается 8-метоксипсоралену [16]. При этом существует весомое число свидетельств того, что, например, 5-МОП не менее эффективен в клинической практике и при этом обладает меньшей токсичностью и эритемогенностью [17]. Препараты на его основе также выпускаются, но пользуются гораздо меньшей популярностью среди дерматологов.

1.2. Источники фурокумаринов

Фурокумарины, применяемые в фармации, могут производиться как синтетическим путем, так и выделением из природного сырья. На ранних этапах становления ПУФА-терапии, когда рассматривалась возможность использования синтетических фурокумаринов, не существующих в природе, были разработаны методики синтеза многих производных кумарина, пригодных для промышленного применения [16, 18, 19]. Однако в конечном итоге синтетические производные псоралена не прижились в практике ПУФА-терапии, отчасти из-за того, что с помощью синтетических аналогов не удавалось достичь выдающихся прорывов в терапевтической эффективности метода, отчасти из-за низкой конкурентоспособности синтетического пути производства препаратов в сравнении с методами, основанными на выделении фурокумаринов из природного сырья.

Все используемые в настоящий момент ПУФА-препараты, производятся с использованием растительных источников. Практикуются два подхода к созданию таких препаратов. Первый заключается в выделении одного компонента из выбранного источника в индивидуальном виде и создании препарата на его основе впоследствии [16, 20]. В ряде случаев выбранное растительное сырье богато не самим искомым фурокумарином, а его потенциальным предшественником, из которого целевой компонент синтезируется в одну-две стадии. Например, выделяемый компонент отличается от целевого фурокумарина только алкильным радикалом в алкоксигруппе в 5-ом или 8-ом положении. Впоследствии он переводится в конечный продукт переэтерификацией [16]. Так, в [21] был предложен метод

переэтерификации бергаптена, предварительно выделенного из эфирного масла бергамота, с получением различных 5-алкоксипроизводных псоралена, обладающих более высокой эффективностью в ПУФА-терапии. Для успешной реализации этого подхода большую важность имеет содержание целевого компонента в выбранном растительном сырье и технология его выделения. Как правило, эта технология заключается в экстракции источника подходящим растворителем с последующим выделением целевого компонента из экстракта с помощью того или иного вида хроматографии [22, 23].

Второй подход к созданию ПУФА-препаратов заключается в выделении смеси всех кумаринов, наличествующих в выбранном сырье, очистке ее от примесей некумариновых веществ и последующем изготовлении ПУФА-препарата на основе этой смеси [24]. Основным преимуществом такого подхода по сравнению с первым является простота и дешевизна технологии очистки. Поскольку при его реализации не требуется проводить разделение соединений одного химического класса, то, как правило, удается обойтись без хроматографической очистки. Главный недостаток этого метода - невоспроизводимость состава препарата и, как следствие, невозможность точной оценки необходимой дозировки и ожидаемого клинического действия. Химический состав любого растительного сырья сильно зависит от региона произрастания, типа обработки, срока сбора материала, условий его хранения и многих других факторов. Соответственно, при реализации описанного подхода относительный фурокумариновый состав препарата будет изменяться от партии к партии непредсказуемым образом. Как отмечалось выше, разнообразие природных кумаринов чрезвычайно высоко, и физиологическая активность разных компонентов может очень заметно различаться. При реализации второго способа изготовления ПУФА-препаратов масштаб этой проблему стараются уменьшить, подобрав сырье с небольшим числом фурокумаринов в составе. Например, популярный препарат Аммифурин, выпускаемый ЗАО «Вилар», изготавливается из семян Зонтичного растения Амми большая {Атт1 тсуш Ь., итЬеШ/егае), в состав которого входят три мажорных фурокумарина - бергаптен, ксантотоксин и изопимпинеллин (см. рис. 1). Родиной этого растения является Египет, в

настоящее время ЗАО Вилар культивирует его на плантациях в Краснодарском крае.

Выпускавшиеся в СССР препараты Псоберан и Бероксан изготавливались из листьев инжира (Ficus carica L, Moraceaé) и плодов пастернака {Pastinaca sativa L., Umbelliferae) соответственно. В фурокумариновый состав первого входят всего два фурокумарина -псорален и бергаптен, в состав второго - также два, ксантотоксин и бергаптен. Но и сокращение числа фурокумаринов в смеси до двух не позволяет полностью устранить указанные сложности. Как отмечалось, псорален, ксантотоксин и бергаптен имеют максимумы поглощения на разных длинах волн, обладают разной терапевтической активностью и разными спектрами побочных эффектов. При использовании таких препаратов проблема непостоянства состава все равно сохраняется.

В силу сказанного первый подход является более предпочтительным с клинической точки зрения. Но для того, чтобы он мог быть осуществлен, необходима эффективная технология выделения индивидуальных фурокумаринов из растительного сырья, процентное содержание которых обычно бывает очень невелико, на уровне сотых долей процентов [1]. При столь низком характерном содержании целевых веществ выбор природного источника оказывает большое влияние на подходы к разработке метода выделения нужных физиологически активных веществ.

Растения нескольких семейств особо богаты фурокумаринами - прежде всего Зонтичные, Рутовые, Тутовые и Бобовые. Также фурокумарины находят в тканях Пасленовых, Астровых, Тутовых, Смолосемянниковых, Волчниковых, Орхидных и некоторых других [1, 25]. В фармацевтической промышленности стран Европы в качестве сырья для получения ПУФА-препаратов чаще всего используются растения семейств Рутовые, преимущественно кожура и плоды культивируемых цитрусовых - бергамота, лимона и проч. Так, один из методов изготовления препаратов на базе 8-МОП основан на выделении 8-геранилоксипсоралена из кожуры бергамота с последующей его переэтерификацией в 8-метокиспсорален [20].

1.3. Нехроматографические методы выделения фурокумаринов из растительного сырья

1.3.1. Жидкостная экстракция

Первым шагом в любой методике выделения фурокумаринов из растительного сырья

является экстракция. Как правило, для этого используются слабополярные органические

растворители. Растворимость фурокумаринов в органических растворителях зависит от

химической природы заместителей в его структуре. Нейтральные фурокумарины, не

имеющие в своей структуре аминных и гидроксильных групп, хорошо растворимы в

хлороформе, дихлорметане, хуже - в горячем этаноле, ацетонитриле, ацетоне,

пропиленгликоле, практически нерастворимы в воде [11]. Поскольку содержание

фурокумаринов в растительных тканях обычно очень невелико, на уровне десятых - сотых

долей процента от массы сухого сырья [1], то величина растворимости целевых компонентов

в экстрагенте не является ключевым фактором при подборе растворителя. В различных

описанных в литературе технологиях экстракции фурокумаринов используются разные

органические растворители. При проведении лабораторных исследований, связанных с

качественным и количественным анализом фурокумариновых фракций различного сырья

чаще всего используется хлороформ, по-видимому, как наиболее эффективный экстрагент

для метилированных производных псоралена и бергаптена. Наряду с хлороформом

используют ацетон [26], этанол [24], петролейный эфир [1, 27]. Ложкин и Саканян указывают,

что в препаративной работе этанол обеспечивает наибольшую полноту извлечения всех

групп кумаринов, как гидроксилированных, так и алкоксипроизводных [22]. В ряде обзорных

работ [22, 28] указывается, что для достижения большей полноты извлечения целесообразно

проводить последовательную экстракцию несколькими растворителями с последующим

объединением вытяжек для очистки. Более детальный анализ цитируемых в них работ,

однако, не приводит к такому выводу. Если спектр растворителей для последовательных

экстракций выбран с тем расчетом, чтобы растворители перекрывали разные диапазоны

веществ, не дублируя друг друга, то на практике оказывается, что все нейтральные

фурокумарины практически нацело извлекаются одним из них, как правило, неполярным [29,

16

30]. Таким образом, увеличения степени извлечения при использовании нескольких последовательных ЖЭ достигают лишь при неоптимальном выборе первого экстрагента.

1.3.3. Сверхкритическая флюидная экстракция

Поскольку данное исследование посвящено разработке метода выделения фурокумаринов из растительных источников с помощью сверхкритических флюидных технологий, имеет смысл рассмотреть описанные в литература СФЭ-методы экстракции фурокумаринов отдельно. Экстракция сверхкритическим диоксидом углерода неоднократно применялась для извлечения фурокумаринов из растительного сырья. Ставившиеся при этом цели, по-видимому, были типичными для СФЭ - избавление от продукта растворителя, сокращение времени экстракции, обеспечение селективности извлечения путем управления растворяющей способностью экстрагента через управление плотностью флюида. Миячи с сотр. [31, 32] применяли СФЭ для извлечения различных кумаринов, наряду с лигнанами и пренилированными флавоноидами, из растительного сырья, популярного в японской медицине. При разработке метода авторами исследовалось влияние режимов экстракции -проточного и стационарного, процента сорастворителя, температуры и давления на скорость извлечения кумаринов. Проточный режим предсказуемо обеспечивал большую скорость экстракции, чем стационарный. В качестве сорастворителей испытывались вода и этанол. Добавка небольшой доли сорастворителя (1-2%) позволяла повысить выход фурокумаринов вдвое. Увеличение давления экстракции приводило к росту массового выхода, особенно интенсивному при переходе от 200 бар к 300-м. Увеличение температуры экстракции при постоянном давлении приводила к незначительному падению тотального выход экстракции из семян жгун-корня (СтсИит/огтозапит УаЬе или СтсИит Моптеп Ь. Сшяоп). Эти данные были получены для давления экстракции 400 бар. Такое поведение не вполне типично для СФЭ. Как правило, влияние температуры на массовый выход экстракции определяется противоборством двух факторов. Повышения летучести и коэффициентов диффузии извлекаемых веществ при нагреве способствует увеличению выхода; понижение же плотности при изобарическом нагреве приводит к падению растворяющей особенности

сверхкритического флюида, что понижает скорость экстракции. Действие этих факторов неравнозначно при разных давлениях. При небольших давлениях обычно преобладает влияние второго фактора, и повышение температуры экстракции приводит к падению выходов. По мере же роста давления понижение плотности флюида при изобарическом нагреве становится более пологим, его влияние уменьшается, и при повышении температуры выход растет. Значение давления, при котором происходит смена понижательного тренда на повышательный, принято называть точкой кроссовера [33]. Типичные значения точки кроссовера - 250 - 350 бар [33, 34]. В связи с этим понижательный температурный тренд, наблюдавшийся в [31] при 400 барах, обращает на себя внимание. Из текста работы не прочитывается, как сами авторы объясняли это наблюдение.

Выходы, получаемые при экстракции этанолом в аппарате Сокслета, превышали максимальные из зафиксированных СФЭ-выходов на -30% по О-ацетилсолумбианетину (нейтральный кумарин) и на 400% по колумбианетину (кумарин, содержащий одну гидроксильную группу в структуре). Нейтральные кумарины и фурокумарины легко экстрагируются чистым СОг; для эффективного извлечения кумаринов, содержащих одну гидроксильную группу в своей структуре, необходима была добавка спиртового сорастворителя в объеме 10%; кумарины, содержащие две и больше гидроксильных групп, не извлекались с помощью СФЭ [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Покровский, Олег Игоревич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кузнецова Г.А. Природные кумарины и фурокумарины. - JL: Наука, 1967. - 248 с.

2. Kitamura N., Kohtani S., Nakagaki R. Molecular aspects of furocoumarin reactions: Photophysics, photochemistry, photobiology, and structural analysis // J. Photochem. Photobiol. C: Photochem. Rev. - 2005. - Vol. 6. - P. 168-185.

3. Chandra P., Marciani S., Dall'acqua F. et al. Structure specificity of polydeoxyribonucleotides for the photoreaction with psoralen // FEBS Letters. - 1973. - Vol. 35. - No. 2. - P. 243-246.

4. Cadet J., Vigny P., Midden R. Photoreactions of furocoumarins with biomolecules // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. - 1990. - Vol. 6. - P. 197-206.

5. Caffieri S. Furocoumarin photolysis: chemical and biological aspects // Photochem. Photobiol. Sci. - 2002. - Vol. l.-P. 149-157.

6. Blan Q.A., Grossweiner L.I. Singlet oxygen generation by furocoumarins: effect of DNA and liposomes // Photochem. Photobiol. - 1987. - Vol. 45. - No. 2. - P. 177-183.

7. Potapenko A. Ya., Kyagova A.A., Bezdetnaya L.N. et al. Products of psoralen photooxidation possess immunomodulative and antileukemic effects // Photochem. Photobiol. - 1994. - Vol. 60. -No. 2.-P. 171-174.

8. Psoralen photochemistry. / Gasparro F.P. // Extracorporeal Photochemotherapy: Clinical Aspects and the Molec- ular Basis For Efficacy / Gasparro F.P. (Ed.) - CRC Press: Boca Raton, FL, 1994. -P. 13-26.

9. Pathak M.A., Fitzpatrick T.B. The evolution of photochemotherapy with psoralens and U-VA (PUVA): 2000 ВС to 1992 AD // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. - 1992. - Vol. 14. - P. 3-22.

10. Fahmy I. R., Abu-Shady H. Ammi majus Linn: pharmacological study and isolation of a crystalline constituent, ammoidin // Q. J. Pharna. Pharmacol. -1947. - Vol. 20. - P. 281-291.

11. Woo Y.-T., Lai D.Y. Linear and angular furocoumarins: psoralens, angelicins and related compounds // EPA report, contract No. 68-02-3948 - 1986. http://nepis.epa.gov/Exe/ ZyPURL.cgi?Dockev=91014TWX.txt

12. Ortel В., Tanew A., Honigsmann H. Treatment of vitiligo with khellin and ultraviolet A // J. Amer. Acad. Derm. - 1988. - Vol. 18. - No. 4(1). - P. 693-701.

13. Yang L.-L., Lee Y.-C., Chang Ch.-W., Lee W.-S., Kuo Ch.-Tz., Wang Ch.-Ch., Lee H.-M., Lin Ch.-H. Effects of sphondin, isolated from Heracleum laciniatum, on IL-lh-induced cyclooxygenase-2 expression in human pulmonary epithelial cells // Life sciences. - 2002. - Vol. 72.-P. 199-213.

14. Serrano-Perez J. J., Lee R.G., Merchan M., Serrano-Andres L. The family of furocoumarins: Looking for the best photosensitizer for phototherapy // J. Photochem. Photobiol. A: Chem. -2008.-Vol. 199.-P. 34-41.

15. Pathak M. A., Fitzpatrick T.B. Relationship of molecular configuration to the activity of furocoumarins which increase the cutaneous responses following long wave ultraviolet radiation // J. Invest. Dermatol. - 1959. Vol. 32. - No. 2. - P. 255-262.

16. Sittig M. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, Second Edition // Noyes Publications,: New Jersey, USA, 1988. - P. 1016-1017.

17. McNeely W., Goa K.L. 5-Methoxypsoralen. A review of its effects in psoriasis and vitiligo // Drugs. - 1998. - Vol. 56. - No. 4. - P. 667-690.

18. Bisagni E. Synthesis of psoralen and analogues // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. - 1992. -Vol. 14. - P. 23-46.

19. Traven V.F. New Synthetic Routes to Furocoumarins and Their Analogs: A Review // Molecules. - 2004. - Vol. 9. - P. 50-66.

20. US Patent 2889337, 02.06.1959. Isolation of furocoumarins.

21. Авторское свидетельство СССР № 810698 от 07.03.1981. Производные псоралена, обладающие дерматологической активностью.

22. Ложкин А.В., Саканян Е.И. Природные кумарины: методы выделения и анализа // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - № 6. - С. 47-56.

23. Szewczyk К., Bogucka - Kocka A. Analytical Methods for Isolation, Separation and Identification of Selected Furanocoumarins in Plant Material // Phytochemicals - A Global

Perspective of Their Role in Nutrition and Health. Edite by V. Rao. - InTech, Rijeka, Croatia, 2012. -DOI 10.5772/1387.

24. Минина C.A., Каухова И.Е. Химия и технология фитопрепаратов. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 560 с.

25. Hoffman D. Medical herbalism: The science and practice of herbal medicine // Rochester, Vermont, USA, 2003. - P. 672.

26. Абышев A. 3. и др. Фурокумарины Руты душистой // Хим. прир. соед. - 1992. - № 3-4. - С. 438-439.

27. Glowniak К., Mroczek Т., Zabza A., Cierpicki Т. Isolation and structure elucidation of 5,7-disubstituted simple coumarins in the fruits of Heracleum mantegazzianum II Pharm. Biol. -2000. - Vol. 38. - No. 4. - P. 308-312.

28. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук C.E. Биологически активные вещества лекарственных растений. - Новосибирск: Наука. Сибирское отделение, 1990. - 333 с.

29. Muller М., Byres М., Jaspars М. et al. 2D NMR spectroscopic analyses of archangelicin from the seeds of Angelica archangelica //Acta Pharm. - 2004. - Vol. 54. - P. 277-285.

30. Baetas A.C.S., Arruda M.S.P., Muller A.H., Arruda A.C. Coumarins and Alkaloids from the Stems of Metrodorea Flavida II J. Brazil. Soc. Chem. - 1999. - Vol. 10. - No. 3. - P. 181-183.

31.Miyachi H., Manabe A., Tokumori T. et al. Application of supercritical fluid extraction to components of crude drugs and plants. I. Effect of pressure, temperature time and entrainers on supercritical fluid extraction of Cnidium formosanum Yabe fruits // Yakugaku Zasshi. - 1987. -Vol. 107.-N. 5.-P. 367-371.

32.Miyachi H., Manabe A., Tokumori T. et al. Application of supercritical fluid extraction to components of crude drugs and plants. II. Extraction of coumarins, lignans and prenylflavonoids // Yakugaku Zasshi. - 1987. - Vol. 107. - N. 6. - P. 435-439.

33.Martinez J.L., Vance S.W. Supercritical extraction plants: equipment, process, cost // Supercritical extraction of nutraceuticals and bioactive compounds / Ed. by J.L. Martinez. - CRC Press, Boca Raton, USA. - 2008. - pp. 25-50.

34.Temelli F., Saldana M.D.A., Moquin P.H.L., Sun M. Supercritical fluid extraction of specialty oils // Supercritical extraction of nutraceuticals and bioactive compounds / Ed. by J.L. Martinez. -CRC Press, Boca Raton, USA. - 2008. - pp. 51-103.

35.Vilegas J.H.Y., Lanças F.M., Vilegas W., Pozetti G.L. Off-line supercritical fluid extraction -high pressure gas chromatography applied to the study of Moraceae species // Phytochem. Anal. -1993.-Vol. 4. - P. 230-234.

36. Gawdzik J., Kawka S., Mardarowicz M., Suprynowicz Z., Wolski T. Supercritical fluid extraction of furanocoumarins from the fruit of Archangelica off. Hoffm. // J. High. Resol. Chromatogr. - 1995. - Vol. 18. - P. 781-783.

37. Gawdzik J., Mardarowicz M., Suprynowicz Z., Kawka S., Wolski T. Supercritical fluid extraction of essential oils from the fruits of Archangelica off. Hoffm. and their characterization by GC-MS // J. High. Resol. Chromatogr. - 1996. - Vol. 19. - P. 237-240.

38. Jârvenpâa E.P., Jestoi M.N., Huopalahti R. Quantitative determination of phototoxic furocoumarins in celeriac (Apium graveolens L. var rapeceum) using supercritical fluid extraction and high performance liquid chromatography // Phytochem. Anal. - 1997. Vol. 8. - P. 250-256.

39.Wang X., Wang Y., Juan J., Sun Q., Liu J., Zheng C. An efficient new method for extraction, separation and purification of psoralen and isopsoralen from Fructus Psoraleae by supercritical fluid extaction and high-speed counter-current chromatography // J. Chromatogr A. - 2004. - Vol. 1055.-P. 135-140.

40. Teng W.-Y., Chen C.-C., Chung R.-Sh. HPLC comparison of supercritical fluid extraction and solvent extraction of coumarins from the peel of Citrus maxima fruits // Phytochem. Anal. -2005.-Vol. 16.-P. 459-462.

41.Chen Q., Li P., He J., Zhang Zh., Liu J. Supercritical fluid extraction for identification and determination of volatile metabolites from Angelica dahurica by GC-MS // J. Sep. Sci. - 2008. -Vol. 31. P. 3218-3224.

42. Santana L.L.B., Silva C.V., Almeida L.C., Costa T.A.C., Velozo E.S. Extraction with supercritical fluids and comparison of chemical composition from adult and young leaves of

Zanthoxylum tingoassuiba II Braz. J. Pharmacogn. - 2011. - Vol. 21. - P. 564-567.

43. US Patent 3915960, 28.10.1975.

44. Кузнецова Г.А. Газожидкостная хроматография некоторых природных кумаринов и кумариновых фракций растений // Хим. прир. соед. - 1970. - Т. 6. - № 4. - С. 406-412.

45. Brown S.A., Shyluk J.P. Gas liquid chromatography of some naturally occuring coumarins // Anal. Chem. - 1962. - Vol. 34. - P. 1058-1061.

46. Furuya Т., Kojima H. Gas-liquid chromatography of coumarins // J. Chromatogr. - 1967. - Vol. 29. - P. 382-388.

47. Furuya Т., Kojima H., Sato H. The analysis of furanocoumarins by the combination instrument gas chromatograph and mass spectrometer // Chem. Pharm. Bull. - 1967. - Vol. 15. - P. 1362-1366.

48. Steck W., Bailey B.K. Characterization of plant coumarins by combined gas chromatography, ultraviolet absorption spectroscopy, and nuclear magnetic resonance analysis // Can. J. Chem. -1969.-Vol. 47. - P. 3577-3583.

49. Павлович С.Д., Кузнецова Г.А. некоторые сведения о кумаринах из плодов Seseli rigidum Waldst et Kit // Раст. ресурсы. - 1971. - Т. 7, № 3. - С. 400-402.

50. Шагова Л.И., Кузнецова Г.А., Кузьмина Л.В. Кумарины из корней и плодов Prangos hisscarica Korov. // Раст. ресурсы. - 1975. - Т. 11, № 4. - С. 499-503.

57.Громакова А.И. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. - Москва, 1982. - 23 с.

52. Эйдлер Я.И., Генкина Г.Л., Шакиров Т.Т. Количественное определение фурокумаринов в препарате «Псоберан» методом газожидкостной хроматографии //Хим. прир. соед. - 1974. -№ 1. - С. 86-87.

53. Pira Е., Romano С., Sulotto F., Pavan I., Monacco E.-Heracleum mantegazzianum growth phases and furocoumarin content // Contact derm. - 1989. - Vol. 21, No. 5. - P. 300-303.

54. Chouchi D., Barth D. Rapid identification of some coumarin derivatives in deterpenated citrus oil by gas chromatography // J. Chromatogr. A. - 1994. - Vol. 672. - P. 177-183.

55.Yu C.-C., Chen I.-S., Cham T.-M. Isolation and gas chromatographic method for determination

of osthole from Cnidii Fructus // J. Food Drug Anal. - 2002. - Vol. 10, No. 3. - P. 154-158.

56. Шкаренда В.В., Кузнецов П.В. Современное состояние жидкостной колоночной хроматографии кумаринов. I. Характеристики метода, детекторов и хроматографического поведения кумаринов //Хим. прир. соед. - 1992. - № 2. - С. 155-172.

57. Шкаренда В.В., Кузнецов П.В. Современное состояние жидкостной колоночной хроматографии кумаринов. II. Высокоэффективная жидкостная хроматография производных кумарина// Хим. прир. соед. - 1993. - № 2. - С. 171-188.

58.Ashwood-Smith M.J., Ceska О., Chaudhary S.K., Warrington P.J., Woodcock P. Detection of furocoumarins in plant products with an ultrasensitive biological photoassay employing a DNA-repair-deficient bacteria // J. Chem. Ecol. - 1986. - Vol. 12. - P. 915-932.

59. Heath-Pagliuso Sh., Matlin S.A., Fang N., Thompson R.H., Rappaport L. Stimulation of furanocoumarin accumulation in celery and celeriac tissues by Fusarium oxysporum F. sp. APIIII Phytochem. - 1992. - Vol. 31. - P. 2683-2688.

60.Trumble J.T., Millar J.G., Ott D.E., Carson W.C. Seasonal patterns and pecticidal effects on the phototoxic furocoumarins in celery, Apium graveolens L. // J. Agric. Food Chem. - 1992. - Vol. 40. - P. 1501-1506.

61. Berenbaum M.R., Zangerl A.R., Nitao J.K. Furocoumarins in seeds of wild and cultivated parsnip // Phytochem. - 1984. - Vol. 23. - P. 1809-1810.

62.Thompson H.J., Brown S.A. Separations of some coumarins of higher plants by liquid chromatography // J. Chromatogr. - 1984. - Vol. 314. - P. 323-336.

63. Beier R.C., Ivie G.W., Oertli E.H., Holt D.L. HPLC analysis of linear furocoumarins (psoralens) in healthy celery (apium graveolens) // Food Chem. Toxic. - 1983. - Vol. 21. - P. 163-165.

64.Spencer G.F., Tjarks L.W., Powell R.G. Analysis of Linear and Angular Furanocoumarins by Dual-Column High-Performance Liquid Chromatography // J. Agric Food Chem. - 1987. Vol. 35. -P. 803-805.

65.Swager T.M., Cardellina II J.H. Coumarins from Musineon Divaricatum II Phytochem. - 1985. -Vol. 24. - P. 805-813.

66. Wawrzynowicz T., Waksmundzka-Hajnos M. The application of systems with different selectivity for the separation and isolation of some furocoumarins // J. Liq. Chromatogr. - 1990. -Vol. 13. - P. 3925-3940.

67.Cardoso C.A.L., Vilegas W., Barison A., Honda N.K. Simultaneous determination of furanocoumarins in infusions and decoctions from «Caparia» (.Dorstenia species) by high performance liquid chromatography // J. Agric Food Chem. - 2002. - Vol. 50. - P. 1465-1469.

68.Beier R.C. A reverse phase technique for separating the linear furanocoumarins in celery // J. Liq. Chromatogr. - 1985. - Vol. 8. - P. 1923-1932.

69. Frerot E., Decorzant E. Quatification of total furocoumarins in citrus oil by HPLC coupled with UV, fluorescence and mass detection // J. Argic. Food Chem. - 2004. - Vol. 52. - P. 6879-6886.

70.Dugo P., Mondella L., Dugo L., Stancanelli R., Dugo G. LC-MS for the identification of oxygen heterocyclic compounds in citrus essential oils // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2000. - Vol. 24. - P. 147-154.

71. Cardoso C.A.L., Honda N.K., Barison A. Simple and rapid determination of psoralens in topic solutions using liquid chromatography // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2002. - Vol. 27. - P. 217-224.

72. Bonaccorsi I.L., Mcnair H.M., Brunner L.A., Dugo P., Dugo G. Fast HPLC for the analysis of oxygen heterocyclic compounds of citrus essential oils // J. Agric Food Chem. - 1999. - Vol. 47. -P. 4237-4239.

73. Zhang H., Gong C., Lu L., Xu Y., Zhao L., Zhu Zh., Chai Y., Zhang G. Rapid separation and identification of furocoumarins in Angelica dahurica by high-performance liquid chromatography with diode-array detection, time-of-flight mass spectrometry and quadrupole ion trap mass spectrometry // Rapid comm. mass spectr. - 2009. - Vol. 23. - P. 2167-2175.

74. Cavazza A., Bartle K.D., Dugo P., Mondello L. Analysis of oxygen heterocyclic compounds in citrus essential oils by capillary electrochromatography and comparison with HPLC // Chromatographia. - 2001. - Vol. 53. - P. 57-62.

75. Wang L.-H., Jiang S.-Y. Simultaneous determination of urinary metabolites of methoxypsoralens in human and umbelliferae medicines by high-performance liquid

chromatography // J. Chromatogr. Sci. - 2006. - Vol. 44. - P. 473-478.

76. Hadacek F., Muller C., Werner A., Greger H., Proksch P. Analysis, isolation and insecticidal activity of linear furocoumarins and other coumarin derivatives from Peucedanum (Apiaceae: Apioideae) // J. Chem. Ecol. - 1994. - Vol. 20. - P. 2035-2054.

77.Hiserodt R., Chen L. An LC/MS/MS method for the analysis of furocoumarin in citrus oils // Recept advances in the analysis of food and flavours. ACS Symposium series, 2012 - Vol. 1098. -P. 71-88.

78.Li K., Yuan J., Su W. Determination of liquiritin, naringin, hesperidin, thymol, imperatorin, honokiol, isoimperatorin, and magnolol in the traditional Chinese medicinal preparation Huoxiang-zhengqi liquid using high-performance liquid chromatography // Yakugaku Zasshi. -2006.-Vol. 126.-P. 1185-1190.

79. Nigg H. N., Nordby H. E., Beier R. C., Dillman A., Macias C., Hansen R. C. Phototoxic coumarins in limes // Food Chem. Toxic. - 1993. - Vol. 31. - P. 331-335.

80. Kaminski M., Kartanowicz R., Kaminski M.M., Krolicka A., Sidwa-Gorycka M., Lojkowska E., Gorzen W. HPLC-DAD in identification and quantification of selected coumarins in crude extracts from plant cultures of Ammi majus and Ruta graveolens // J. Sep. Sci. - 2003. - Vol. 26. -P. 1287-1291.

81. Waksmundzka-Hajnos M., Petruczynik A., Dragan A., Wianowska D., Dawidowicz A.L., Sowa I. Influence of the extraction mode on the yield of some furanocoumarins from Pastinaca sativa fruits // J. Chromatogr. B. - 2004. - Vol. 800. - P. 181-187.

82. Van de Casteele K., Geiger H., Van Sumere C.F. Separation of phenolics (benzoic acids, cinnamic acids, phenylacetic acids, quinic acid esters, benzaldehydes and acetophenones, miscellaneous phenolics) and coumarins by reversed-phase high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. - 1983. - Vol. 258. - P. 111-124.

83. Erdelmeier C.A.J., Meier B., Sticher O. Reversed-phase high-performance liquid chromatographic separations of closely related furocoumarins // J. Chromatogr. - 1985. - Vol. 346. - P. 456-460.

84. Vuorela H., Lehtonen P. Study of HPLC retention behaviour of furocoumarins in Peucedanum palustre with reference to solvent selectivity and molecular connectivity // J. Liq. Chromatogr. -1989.-Vol. 12.-P. 221-234.

85. Harmala P., Vuorela H., Lehtonen P., Hiltunen R. Optimization of the high-performance liquid chromatography of coumarins in Angelica archangelica with reference to molecular structure // J. Chromatogr. - 1990. - Vol. 507. - P. 367-380.

86. Harmala P., Vuorela H., Rahko E.-L., Hiltunen R. Retention behaviour of closely related coumarins in thin-layer chromatographic preassays for high-performance liquid chromatography according to the "PRISMA" model // J. Chromatogr. - 1992. - Vol. 593. - P. 329-337.

87. Liu R., Sun Q., Shi Y., Kong L. Isolation and purification of coumarin compounds from the root of Peucedanum decursivum (Miq.) Maxim by high-speed counter-current chromatography // J. Chromatogr. A. - 2005. - Vol. 1076. - P. 127-132.

88.Yan J., Tong Sh., Sheng L., Lou J. Preparative isolation and purification of two coumarins from Edgeworthia chrysantha Lindl by high speed countercurrent chromatography // J. Liq Chromatogr. Rel Technol. - 2006. - Vol. 29. - P. 1307-1315.

89. Chunyan Ch., Bo Sh., Ping L., Jingmei L., Ito Y. Isolation and purification of psoralen and bergapten from Ficud carica L. leaves by high-speed countercurrent chromatography //J. Liq Chromatogr. Rel Technol. - 2008. - Vol. 32. - P. 136-143.

90.Wei Y., Ito Y. Preparative isolation of imperatorin, oxypeucedanin and isoimperatorin from traditional Chinese herb "bai zhi" Angelica dahurica (Fisch. ex Hoffm) Benth. et Hook using multidimensional high-speed counter-current chromatography // J. Chromatogr. A. - 2006. - Vol. 1115.-P. 112-117.

91.Li H.-B., Chen F. Preparative isolation and purification of bergapten and imperatorin from th medical plant Cnidium monnieri using high-speed counter-current chromatography by stepwise increasing the flow-rate of the mobile phase // J. Chromatogr. A. - 2004. - Vol. 1061. - P. 51-54.

92. Liu R., Feng L., Sun A., Kong L. Preparative isolation and purification of coumarins from Cnidium monnieri (L.) Cusson by high-speed counter-current chromatography // J. Chromatogr. A. - 2004. - Vol. 1055. - P. 71-76.

93. Liu R., Li A., Sun A. Preparative isolation and purification of coumarins from Angelica dahurica (Fisch. ex Hoffm) Benth, et Hook, f (Chinese traditional medicinal herb) by high-speed counter-current chromatography // J. Chromatogr. A. - 2004. - Vol. 1052. - P. 223-227.

94. Erdelmeier C.A.J., Nyiredy Sz., Sticher O. Sequential centrifugal layer chromatography (SCLC): a new technique for the isolation of natural compounds. Part 2: comparative study on centrifugal layer chromatography (CLC) and SCLC for the separation of fiirocoumarin isomers // J. High Res. Chromatogr. & Chromatogr. Comm. - 1985. - Vol. 8. - P. 132-134.

95. Zogg G.C., Nyiredy Sz., Sticher O. Overpressured layer chromatographic (OPLC) separation of closely related furocoumarins // J. Liq. Chromatogr. - 1987. - Vol. 10. - P. 3605-3621.

96. Zogg G.C., Nyiredy Sz., Sticher O. Preparative medium pressure liquid chromatographic (MPLC) and semi-preparative HPLC separation of furocoumarin isomers // Chromatographia. -1989.-Vol. 27.-P. 591-595.

97. Шкаренда B.B. Исследование адсорбентов афинного типа для разделения, анализа и очистки кумаринов, их производных и кумарин-содержащих лекарственных средств: Автореф. дис. к-та фарм. наук. - Санкт-Петербург, 1991. - 26 с.

98. Авторское свидетельство СССР 450798 от 25.11.1974. Способ разделения кумаринов.

99. Авторское свидетельство СССР 197869 от 09.06.1967. Способ получения ксантотоксина и бергаптена.

100. Усманов Б.З., Абубакиров Н.К. Раздельное определение фурокумаринов в Ficus carica II Хим. прир. соед. - 1967. - Т. 3. - № 5. - С. 295-298.

101. Смит Р. Сверхкритическая флюидная хроматография: Пер. с англ. - М.: Мир, 1991. - 280 с.

102. Clesper Е., Corwin А.Н., Turner D.A. High pressure gas chromatography above critical temperatures // J. Org. Chem. - 1962. - Vol. 27. - P. 700-701.

103. Giddings J.C., Myers M.N., McLaren L., Keller R.A. High pressure gas chromatography of non-volatile species // Science. - 1968. - Vol. 162. - P. 67-73.

104. Berger Т., Berger В., Majors R.E. LC-GC North Am. - 2010. - Vol. 28. - P. 344-350.

105. Miller L. Preparative enantioseparations using supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2012. - Vol. 1250. - P. 250-255.

106. Majewski W., Valery E., Ludeman-Hombourger O. Principle and applications of supercritical fluid chromatography // J. Liq. Chromatogr. Rel. Technol. - 2005. - Vol. 28. - P. 1233-1252.

107. Raveendran P., Ikushima Y., Wallen S.L. Polar attributes of supercritical carbon dioxide //Acc. Chem. Res. - 2005. - Vol. 38. - P. 478-485.

108. Бражкин B.B., Ляпин А.Г., Рыжов B.H., Траченко К., Фомин Ю.Д., Циок Е.Н. Где находится область сверхкритического флюида на фазовой диаграмме? // Усп. физ. наук. -2012.-Т. 182.-№ 11.-С. 1137-1156.

109. Рое D.P., Schroden J.J. Effect of pressure drop, particle size and thermal conditions on retention and efficiency in supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2009. - Vol. 1216. - P. 7915-7926.

110. Lesellier E., Fougere L., Рое D.L. Kinetic behaviour in supercritical fluid chromatography with modified mobile phase for 5 mkm particle size and varied flow rates // J. Chromatogr. A. -2011.-Vol. 1218.-P. 2058-2064.

111. Berger T.A. Packed column SFC. - RSC: Cambridge, 1995. - 270 p.

112. West C., Lesellier E. Effects of mobile phase composition on retention and selectivity in achiral supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2013. Accepted manuscript http://dx.doi.Org/10.1016/j.chroma.2013.06.003

113. Dijkstra Z.J., Doornbos A.R., Weyten H., Ernsting J.M., Elsevier C.J., Keurentjes J.T.F. Formation of carbamic acid in organic solvents and in supercritical carbon dioxide // J. Supercrit. Fluids. - 2007. - Vol. 41. - P. 109-114.

114. Farbos В., Tassaing T. Substituent effect on the interaction of aromatic primary amines and diamines with supercritical CO2 from infrared spectroscopy and quantum calculations // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2009. - Vol. 11. - P. 5052-5061.

115. Fisher H., Gyllenhaal O., Vessman J., Albert K. Reaction Monitoring of Aliphatic Amines in Supercritical Carbon Dioxide by Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy and

Implications for Supercritical Fluid Chromatography // Anal. Chem. - 2003. - Vol. 75. - P. 622-626.

116. Zheng J., Taylor L.T., Pinkston J.D., Mangels M.L. Effect of ionic additives on the elution of sodium aryl sulfonates in supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2005. - Vol. 1082. - P. 220-229.

117. Berger T.A., Deye J.F. Effect of Basic Additives on Peak Shapes of Strong Bases Separated by Packed-Column Supercritical Fluid Chromatography // J. Chromatogr. Sci. - 1991. - Vol. 29. - P. 310-317.

118. Lundgren J., Salomonsson J., Gyllenhaal O., Johansson E. Supercritical fluid chromatography of metoprolol and analogues on aminopropyl and ethylpyridine silica without any additives // J. Chromatogr. A. - 2007. - Vol. 1154. - P. 360-367.

119. West C., Lesellier E. Characterisation of stationary phases in subcritical fluid chromatography with the solvation parameter model: III. Polar stationary phases // J. Chromatogr. A. - 2006. - Vol. 1110.-P.200-213.

120. Zheng J., Taylor L.T., Pinkston J.D. Elution of Cationic Species with/without Ion Pair Reagents from Polar Stationary Phases via SFC // Chromatographia. - 2006. - Vol. 63. - P. 267-276.

121. GreenSep Basic http://www.esind.com/PDF/AppNewsGreenSepBasic.pdf

122. Riley F. Packed column SFC: impacting project progression from drug discovery through development //Материалы конференции SFC-2008, http://www.greenchemistrygroup.org/pdf/ 2008/DQ1520Rilev.pdf

123. Lesellier E., Tchapla A. Separation of vegetable oil triglycerides by subcritical fluid chromatography with octadecyl packed columns and СО2/ modifier mobile phases // Chromatographia. - 2000. - Vol. 51. - P. 688-694.

124. Uchikata Т., Matsubara A., Fukusaki E., Bamba T. High-throughput phospholipid profiling system based on supercritical fluid extraction-supercritical fluid chromatography/mass spectrometry for dried plasma spot analysis // J. Chromatogr. A. - 2012. - Vol. 1250. - P. 69-75.

125.Lesellier E., Krstulovic A.M., Tchapla A. Influence of the modifiers on the nature of the stationary phase and the separation of carotenes in subcritical fluid chromatography // Chromatographia. - 1993. - Vol. 36. - P. 275-282.

126. Lesellier E., Destandau E., Grigoras C., Fougere L., Elfakir C. Fast separation of triterpenoids by supercritical fluid chromatography/evaporative light scattering detector // J. Chromatogr. A. -2012.-Vol. 1268.-P. 157-165.

127. Bamba T., Fukusaki E., Kajiyama S., Ute K., Kitayama T., Kobayashi A. High-resolution analysis of polyprenols by supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2001. - Vol. 911. - P. 113-117.

128. Bamba T., Lee J.W., Matsubara A., Fukusaki E. Metabolic profiling of lipids by supercritical fluid chromatography/mass spectrometry // J. Chromatogr. A. - 2012. - Vol. 1250. - P. 212-219.

129. Yamada T., Uchikata T., Sakamoto Sh., Yokoi Y., Nishiumi Sh., Yoshida M., Fukusaki E., Bamba T. Supercritical fluid chromatography/Orbitrap mass spectrometry based lipidomics platform coupled with automated lipid identification software for accurate lipid profiling // J. Chromatogr. A. - 2013. - 1301. - P. 237-242.

130. West C., Lesellier E. Effects of modifiers in subcritical fluid chromatography on retention with porous graphitic carbon // J. Chromatogr. A. - 2005. - Vol. 1087. - P. 64-76.

131. West C., Lesellier E. Separation of substituted aromatic isomers with porous graphitic carbon in subcritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2005. - Vol. 1099. - P. 175-184.

132. de la Puente M.L., Soto-Yarritu P.L., Anta C. Placing supercritical fluid chromatography one step ahead of reversed-phase high performance liquid chromatography in the achiral purification arena: A hydrophilic interaction chromatography cross-linked diol chemistry as a new generic stationary phase // J. Chromatogr. A. - 2012. - Vol. 1250. - P. 172-181.

133. Ramirez P., Santoyo S, Garcia-Risco M.R., Senorans F. J., Ibanez E., Reglero G. Use of specially designed columns for antioxidants and antimicrobials enrichment by preparative supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2007. - Vol. 1143. - P. 234-242.

134. Farrell W. Development of Novel Stationary Phases for Supercritical Fluid Chromatography // Материалы конференции SFC-2011, http://greenchemistrygroup.org/pdf/2011/ Farrell_SFC_2011 _Presentation.pdf

135. McClain R., Hyun M.H., Li Y., Welch C.J. Design, synthesis and evaluation of stationary phases for improved achiral supercritical fluid chromatography separations // J. Chromatogr. A. -2013.-Vol. 1302.-P. 163-173.

136. Smuts J., Wanigasekara E., Armstrong D.W. Comparison of stationary phases for packed column supercritical fluid chromatography based upon ionic liquid motifs: a study of cation and anion effects //Anal. Bioanal. Chem. - 2011. - Vol. 400. - P. 435-477.

137. Wolrab D., Kohout M., Boras M., Lindner W. Strong cation exchange-type chiral stationary phase for enantioseparation of chiral amines in subcritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2013. - Vol. 1289. - P. 94-104.

138. Vitha M., Carr P. The chemical interpretation and practice of linear solvation energy relationships in chromatography // J. Chromatogr. A. - 2006. - Vol. 1126. - P. 143-194.

139. Abraham M.H., Ibrahim A., Zissimos A.M. Determination of sets of solute descriptors from chromatographic measurements // J. Chromatogr. A. - 2004. - Vol. 1037. - P. 29-47.

140. McGowan J.C., Sowada R. Characteristic volumes and properties of surfactants // J. Chem. Technol. Biotechnol. - 1993. - Vol. 58. - P. 357-361.

141. Poole C.F., Poole S.K. Column selectivity from the perspective of the solvation parameter model // J. Chromatogr. A. - 2002. - Vol. 965. - P. 263-299.

142. Blackwell J.A., Stringham R.W. Effect of Mobile Phase Additives in Packed-Column Subcritical and Supercritical Fluid Chromatography // Anal. Chem. - 1997. - Vol. 69. - P. 409-415.

143. Blackwell J.A., Stringham R.W. Comparision of various bulk fluids and modifiers as near-critical mobile phases on a polymeric column using linear solvation energy relationships // J. High. Resolut. Chromatogr. - 1997. - Vol. 20. - P. 631-637.

144. Cantrell G.O., Stringham R.W., Blackwell J.A. Effect of Various Modifiers on Selectivity in Packed-Column Subcritical and Supercritical Fluid Chromatography //Anal. Chem. - 1996. - Vol. 68. - P. 3645-3650.

145. Weckwerth J.D., Carr P.W. Study of Interactions in Supercritical Fluids and Supercritical Fluid Chromatography by Solvatochromic Linear Solvation Energy Relationships // Anal. Chem. -1998.-Vol. 70.-P. 1404-1411.

146. Pyo D., Li W., Lee M.L., Weckwerth J.D., Carr P.W. Addition of methanol to the mobile phase in packed capillary column supercritical fluid chromatography retention mechanisms from linear solvation energy relationships // J. Chromatogr. A. - 1996. - Vol. 753. - P. 291-298.

147. West C., Lesellier E. A unified classification of stationary phases for packed column supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2008. - Vol. 1191. - P. 21-39.

148. West C., Lesellier E. Characterization of stationary phases in subcritical fluid chromatography by the solvation parameter model I. Alkylsiloxane-bonded stationary phases // J. Chromatogr. A. -2006.-Vol. 1110.-P. 181-190.

149. West C., Lesellier E. Characterization of stationary phases in subcritical fluid chromatography by the solvation parameter model II. Comparison tools // J. Chromatogr. A. - 2006. - Vol. 1110. -P. 191-199.

150. West C., Khater S., Lesellier E. Characterization and use of hydrophilic interaction liquid chromatography type stationary phases in supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. -2012.-Vol. 1250.-P. 182-195.

151. West C., Lesellier E. Orthogonal screening system of columns for supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2008. - Vol. 1203. - P. 105-113.

152. Tan L.Ch., Carr P.W., Abraham M.H. Study of retention in reversed-phase liquid chromatography using linear solvation energy relationships I. The stationary phase // J. Chromatogr. A. - 1996. - Vol. 752. - P. 1-18.

153. Packed capillary column supercritical fluid chromatography using neat carbon dioxide / Shen.

Y., Lee M.L. // Supercritical fluid chromatography with packed columns. Techniques and

applications / Ed. by: Aston K., Berger C. - Marcel Dekker, 1997. - P. 125-160.

154. Todheide К., Franck E.U. Das zweiphasengebiet und die kritische kurve im system kohlendioxid—wasser bis zu drucken von 3500 bar // Z. Physik. Chem. Neue Folge. - 1963. - Bd. 37.-S. 387-401.

155. Dubant S. Неопубликованные данные.

156. Gahm К., Huang К., Barnhart W.W., Goetzinger W. Development of supercritical fluid extraction and supercritical fluid chromatography purification methods using rapid solubility screening with multiple solubility chambers // Chirality. - 2011. - Vol. 23. - P. E65-E73.

157. Dubant S. Неопубликованные данные.

158. Ульяновский H.B. Неопубликованные данные.

159. Lesellier Е. Неопубликованные данные.

160. Strubinger J.R., Song Н., Parcher J.F. High-pressure phase distribution isotherms for supercritical fluid chromatographic systems. 1. Pure carbon dioxide // Anal. Chem. - 1991. - Vol. 63.-P. 98-103.

161. Strubinger J.R., Song H., Parcher J.F. High-pressure phase distribution isotherms for supercritical fluid chromatographic systems. 2. Binary isotherms for carbon dioxide and methanol //Anal. Chem. -1991. - Vol. 63. - P. 104-108.

162. Buszewski В., Noga S. Hydrophilic interaction liquid chromatography (HILIC)—a powerful separation technique //Anal. Bioanal. Chem. - 2012. - Vol. 402. - P. 231-247.

163. Сапрыкина JI.B. Новые методические приемы разделения высокополярных соединений в практике ВЭЖХ: Автореф. дис. к-та хим. наук. - Москва, 2008. - 23 с.

164. Alkio М. Purification of pharmaceuticals and nutraceutical compounds by sub- and supercritical chromatography and extraction. PhD Thesis. - Helsinki, 2008. - 84 p.

165. Funada Y., Hirata Y. Retention behavior of triglycerides in subcritical fluid chromatography with carbon dioxide mobile phase // J. Chromatogr. A. - 1997. - Vol. 764. - P. 301-307.

166. Farrell W. Using SFC as a first choice for chromatographic separations. // LCGC live webinar. http://event.on24.eom/event/64/17/14/rt/l/documents/slidepdf/ webinarj2013_slides_lite_no_vendorcombined_kf.pdf. - Слайд 17.

167. Desmortreux C., Rothaupt M., West C., Lesellier E. Improved separation of furocoumarins of essential oils by supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. - 2009. - Vol. 1216. - R 7088-7095.

168. US patent 6686035 B2

169. Wyndham K.D., O'Gara J.E., Walter T.H. et al. Characterisation and evaluation of Cis HPLC stationary phase based on ethyl-bridged hybrid organic/inorganic particles //Anal. Chem. - 2003. -Vol. 75.-P. 6781.

170. Iraneta P.C., Wyndham K.D., McCabe D.R., Walter T.H. A review of Waters hybrid particle technology. Part III. Charged Surface Hybrid (CSH) Tecnhology and its use in liquid chromatography. Waters white paper, www.waters.com/webassets/cms/library/docs/ 720003929en.pdf

171. Alex A. Granovsky, Firefly version 8.0.0, www http://classic.chem.msu.su/gran/fireflv/ index.html

172. Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J.A. etc. General atomic and molecular electronic structure system // J. Comput. Chem. - 1993. - Vol. 14. - P. 1347-1363.

173. McDonald C.J., Reynolds W.F. Signs of methyl-methyl proton spin-spin coupling constants in xylene derivatives (interbenzylic coupling) // Can. J. Chem. - 1970. - Vol. 48. - P. 1002.

174. Schaefer T., Gesser H.D., Rowbotham J.B. Unexpected signs of five-bond and six-bond proton spin-spin coupling constants in some acyclic conjugated systems. Through-space couplings // Can. J. Chem. - 1976. - Vol. 54. - P. 2235.

175. Rathore A.S., Valeyudhan A. Scale-up and optimization in preparative chromatography. Principles and biopharmaceutical applications. - NY: Marcel Dekker, 2003. - 346 p.

176. Lesellier E. Overview of the retention in subcritical fluid chromatography with varied polarity stationary phases // J. Sep. Sci. - 2008. - Vol. 31. - P. 1238-1251.

177. Lesellier E. Retention mechanisms in super/subcritical fluid chromatography on packed columns//J. Chromatogr. A. - 2009. - Vol. 1216. - P. 1881-1890.

178. Gyllenhaal O., Stefansson M. Reversal of Elution Order for Profen Acid Enantiomers in

Packed-Column SFC on Chiralpak AD // Chirality. 2005. Vol. 17. P. 257- 265.

179. Лебедев Ю.Я. Групповая система режимов неравновесной хроматографии // Сорбционные и хроматографические процессы. - 2010. - Т. 10. - С.293-313.

180. Ashraf-Khorassani М., Taylor L.T., Seest Е. Screening strategies for achiral supercritical fluid chromatography employing hydrophilic interaction liquid chromatography-like parameters // J. Chromatogr A. 2012. Vol. 1229. P. 237-248.

181. West C., Khater S., Lesellier E. Characterization and use of hydrophilic interaction liquid chromatography type stationary phases in supercritical fluid chromatography // J. Chromatogr. A. 2012. Vol. 1250. P. 182.

182. Bicker W., Wu L., Lammerhofer M., Lindner W. Hydrophilic interaction chromatography in nonaqueous elution mode for separation of hydrophilic analytes on silica-based packings with noncharged polar bondings // J. Sep Sci. - 2008. - Vol. 31. - P. 2971-2987.

183. Bian J., Xiao M., Wang S. et al. Highly effective synthesis of dimethyl carbonate from methanol and carbon dioxide using a novel copper-nickel/graphite bimetallic nanocomposite catalyst // Chem. Eng. J. - 2009. - Vol. 147. - P. 287-296.

184. Tsuzuki S., Honda K., Uchimaru Т., Mikami M., Tanabe K. The Interaction of Benzene with Chloro- and Fluoromethanes: Effects of Halogenation on СН/тг Interaction // J. Phys. Chem. A. -2002. - Vol. 106. - P. 4423-4428.

185. Fornstedt Т., Zhong G., Guiochon G. Peak tailing and mass transfer kinetics in linear chromatography // J. Chromatogr. A. - 1996. - Vol. 741. - P. 1-12.

186. Grimme S. Do Special Noncovalent p-p Stacking Interactions Really Exist? // Angew. Chem Int. Ed. - 2008. - Vol. 47. - P. 3430-3434.

187. Gopalakrishna E.M., Watson W.H., Bittner M., Silva M. Isopimpinellin, a furanocoumarin // J. Cryst. Mol. Struct. - 1977. - Vol. 7. - P. 107-114.

188. Napolitano H.B., Silva M., Ellena J. et al. Redetermination and comparative structural study of isopimpinellin: a new inhibitor against the Leishmania APRT enzyme // Acta Cryst. - 2003. - Vol. E59. - P. ol506-ol508.

189. Magotra D.K., Gupta V.K., Goswami K.N. et al. Archangelin //Acta Cryst. - 1995. - Vol. C51. -P. 2196-2198.

190. Stemple N.R., Watson W.H. The crystal and molecular structure of Xanthotoxin, C12H8O4 // Acta Cryst. - 1972. - Vol. B28. - P. 2485-2489.

191. Thanh P.N., Jin W.J., Song G.Y., Bae K.H., Kang S.S. Cytotoxic Coumarins from the Root of Angelica dahurica //Arch. Pharm. Res. - 2004. - Vol. 27. - P. 1211-1215.