«Протонная терапия при повторном облучении рецидивных опухолей органов головы и шеи» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Смык Даниил Игоревич

• Смык Даниил Игоревич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Смык Даниил Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ПРОБЛЕМЕ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ

1.1 Рецидивы опухолей головы и шеи: частота и причины возникновения

1.2 Методы лечения рецидивов опухолей головы и шеи

1.3 Виды лучевой терапии, применяемой при повторном облучении опухолей головы и шеи

1.3.1 Брахитерапия как метод повторного облучения

1.3.2 Повторное облучение опухолей головы и шеи с применением стереотаксической лучевой терапии

1.3.3 3D-конформная лучевая терапия, IMRT и VMAT в повторном облучении опухолей головы и шеи

1.4 Характеристики, преимущества и особенности планирования протонной терапии

1.4.1 Протонная терапия при повторном облучении опухолей головы и шеи

1.4.2 Радиобиологические модели расчета относительной биологической эффективности протонной терапии

1.5 Определение параметров и объемов повторного облучения опухолей головы и шеи

Резюме

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Методика проведения повторного курса протонной терапии

2.3 Методы оценки результатов лечения

2.4 Критерии сравнения дозиметрических планов фотонной и протонной лучевой терапии

2.5 Методы статистической обработки

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Частота лучевых реакций и осложнений, переносимость лечения

3.2 Непосредственные результаты лечения

3.3 Ближайшие и отдаленные результаты лечения

3.4 Одно- и многофакторный анализ для определения показателей, влияющих на отдаленные результаты лечения

3.5 Сравнительный анализ планов протонной и фотонной терапии

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Протонная терапия при повторном облучении рецидивных опухолей органов головы и шеи»»

Актуальность темы исследования

Опухоли головы и шеи всегда занимали значимое место в структуре онкологической заболеваемости, как в России, так и за рубежом.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2020 год частота возникновения опухолей головы и шеи суммарно у обоих полов достигала 12 случаев на 100000 населения. При этом смертность составила 6 случаев в расчёте на 100000 населения [21].

В докладе академика РАН А. Д. Каприна о статистике заболеваемости злокачественными новообразованиями в России за 2021 год сообщается, что частота возникновения опухолей головы и шеи составила 17,64 на 100000 населения. Смертность была равна 6,8 на 100000 [9].

Результаты комбинирования различных подходов в лечении рака органов головы и шеи, мультимодальный подход к тактике лечения позволяют достичь приемлемых цифр пятилетней общей выживаемости (50-60%) [36, 54, 58, 74, 80]. В то же время частота рецидивов опухолей данной локализации, как и скорость их развития, остается достаточно высокой (до 50% на 1-2-м году от момента начала лечения), что сказывается, как на качестве жизни этих пациентов, так и на показателях их выживаемости [38, 82].

Существует несколько возможных опций для лечения рецидивов опухолей органов головы и шеи. В их числе: повторная операция, лекарственная терапия (в том числе иммунотерапия), а также проведение повторного курса лучевой терапии.

Проведение повторных хирургических вмешательств сильно ограничено по нескольким причинам:

1) сложная анатомическая локализация рецидива либо делает операцию невозможной, либо позволяет только частично удалить опухоль;

2) интенсивность первичного лечения приводит к развитию осложнений в послеоперационном периоде.

Эффективность лекарственной терапии у пациентов данной категории все еще остается достаточно низкой, а целесообразность применения иммунной терапии пока не доказана в больших рандомизированных исследованиях.

Проведение повторного курса лучевой терапии у многих пациентов часто затруднено из-за достаточно большой дозы, подведенной при первом облучении (66-70 Гр), что сопряжено с высоким риском развития постлучевых осложнений при повторном лечении и негативно сказывается на качестве жизни пациентов и ее продолжительности.

В этой ситуации повторное облучение с помощью протонной терапии может позволить снизить нагрузку на органы риска, привести к снижению частоты развития лучевых реакций и осложнений, позволяя большему количеству больных окончить курс лечения и улучшая качество жизни пациентов и ее продолжительность.

Степень разработанности темы

Тема повторного облучения рецидивов опухолей головы и шеи крайне редко встречается в доступной отечественной и зарубежной литературе. Применение протонной терапии при повторной лучевой терапии изучено еще менее подробно из-за сравнительно небольшого количества центров протонной терапии в сравнении с количеством центров, в которых возможно проведение фотонной терапии. В российской литературе данная тема до настоящего момента исследовалась в рамках единичных работ и только с применением фотонной терапии. Данные обстоятельства позволяют говорить о том, что тема разработана недостаточно и необходимо ее дальнейшее изучение.

Целью исследования является улучшение результатов лечения больных рецидивными злокачественными опухолями головы и шеи путем проведения повторного курса лучевой терапии с использованием активного сканирующего пучка протонов.

Задачи исследования

1. Оценить переносимость и токсичность повторного облучения злокачественных опухолей головы и шеи с использованием активного сканирующего пучка протонов.

2. Оценить эффективность лечения по показателям однолетних общей, безрецидивной выживаемости, локорегионарного контроля.

3. Провести одно- и многофакторный анализ и выявить факторы, влияющие на результаты лечения.

4. Провести сравнительный анализ планов повторных курсов лучевой терапии, выполненных с помощью протонной терапии (в том числе с учетом радиобиологических моделей) и современных методик фотонной терапии.

Научная новизна и практическая значимость работы

Впервые в РФ на достаточном количестве пациентов проанализирована безопасность и эффективность применения активного сканирующего пучка протонов при повторном облучении опухолей головы и шеи. Оценена частота и степень развития ранних и поздних осложнений, общая и безрецидивная выживаемость, а также выживаемость без отдаленного прогрессирования.

Полученные результаты свидетельствуют о безопасности и эффективности применения активного сканирующего пучка протонов в повторном облучении при рецидивах опухолей головы и шеи, данный метод может быть рекомендован для применения в практическом здравоохранении.

Материалы и методы диссертационного исследования

Материалом для исследования явились данные отделения протонной и фотонной терапии клинического сектора и отдела радиационной биофизики экспериментального сектора МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России о результатах повторного облучения 73 пациентов с гистологически подтвержденными рецидивами опухолей головы и шеи, которым был проведен повторный курс лучевой терапии с использованием активного сканирующего пучка протонов с ноября 2015 года по ноябрь 2022 года.

Протонная терапия проводилась в трех разных режимах: 2 изоГр (п = 19 [26%]), 2,4 изоГр (п = 6 [8,2%]), 3 изоГр (п = 48 [65,8%]). Выбор РОД проводился

по следующему принципу: первая группа (19 пациентов) была пролечена традиционным фракционированием, после чего была проведена первичная оценка переносимости лечения и на фоне удовлетворительных результатов (не было зафиксировано ни одного перерыва в лечении) было принято решение об увеличении РОД до 2,4 изоГр, а затем и до 3 изоГр с целью попытки преодоления приобретенной радиорезистентности опухоли.

При анализе полученных результатов оценивались переносимость лечения, частота и выраженность поздних лучевых осложнений, эффективность лечения по показателям общей, безрецидивной выживаемости, локорегионарного контроля, проводился анализ факторов, влияющих на непосредственные и отдаленные результаты лечения. Исследование одобрено этическим комитетом МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ Радиологии» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Протонная терапия показала хорошую переносимость лечения, низкую частоту развития выраженных ранних лучевых реакций (9,6%) и поздних лучевых осложнений (19,2%), что позволяет рассматривать ее в качестве методики повторного облучения с приемлемы профилем токсичности.

2. Повторное облучение с помощью протонной терапии дает возможность добиться удовлетворительных показателей общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, локорегионарного контроль.

3. Расположение опухоли в носоглотке и полости носа в сочетании с высоким индексом Карновского позволяют достичь лучших показателей общей выживаемости и локального контроля.

4. Применение протонной терапии снижает дозную нагрузку на прилегающие органы риска, а также обеспечивает лучшую конформность в сравнении с фотонной терапией.

Степень достоверности и внедрение результатов исследования в клиническую практику

Достоверность результатов работы подтверждена объемом проведенных исследований и репрезентативностью выборки пациентов (73 человека), а также

проверена современными методами статистического анализа и сопоставлением с результатами аналогичных зарубежных исследований. Результаты исследования внедрены в клиническую практику МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Публикации и личный вклад автора

Набор клинического материала проводился автором ретро- и проспективно совместно с сотрудниками отделения протонной и фотонной терапии МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Автором выполнена разработка дизайна исследования, анализ данных литературы, сбор, обработка, статистический анализ материала и написание диссертации, проведены рентгено-топометрическая подготовка и дозиметрическое планирование облучения, непосредственно лечение части пациентов, осуществлено динамическое наблюдение, выполнены контрольные обследования и проанализированы результаты лечения.

По материалам диссертации опубликовано 4 работы в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых Всероссийской аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации. Получено свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2022622958 «Результаты применения протонной терапии при повторном облучении рецидивных опухолей органов головы и шеи».

Промежуточные результаты работы были неоднократно доложены на научных форумах: IV международном форуме онкологии и радиотерапии (Москва, 2021), VII конференции молодых ученых, посвященной памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии, радиобиологии и радиологии» (Обнинск, 2021), Форуме онкологов ЦФО (Воронеж, 2022), XIII международном конгрессе «Невский радиологический форум» (Санкт-Петербург, 2022), VI международном форуме онкологии и радиотерапии (Москва, 2023).

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 9 августа 2023 года на совместном заседании научно-практической конференции клинического радиологического

сектора МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (протокол №9).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав: 1) обзора литературы; 2) характеристики материалов и методов исследования; 3) результатов исследования; 4) обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, содержащего 133 источника, их них 20 отечественных и 113 иностранных. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 18 графиками, 12 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ПРОБЛЕМЕ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ

1.1 Рецидивы опухолей головы и шеи: частота и причины возникновения

Опухоли головы и шеи встречаются достаточно часто и занимают 6-7-е место в структуре онкологической заболеваемости, как в мире, так и в Российской федерации. Ежегодно по всему миру регистрируется более 700000 случаев, а смертность от данных заболеваний достигает отметки в 470000 случаев [9, 51, 103].

В группу опухолей головы и шеи, в соответствии с мировыми рекомендациями, включают новообразования языка, ротовой полости, губы, полости носа, носоглотки, ротоглотки, придаточных пазух, гортани, слюнных желез [94].

Большинство данных опухолей регистрируется среди мужского населения, причем соотношение заболеваемости среди мужчин и женщин варьируется от 2:1 при новообразованиях слюнных желез, до 7:1 при раке гортани [28]. В основном эти заболевания диагностируются в возрастной группе 50-70 лет, а самой часто встречающейся морфологической формой является плоскоклеточный рак (~ 90% случаев), остальные опухоли представлены аденокарциномами, эстезионейробластомами и саркомами [55, 61]. Развитие опухолей органов головы и шеи зачастую связано с длительным анамнезом табакокурения, употребления алкоголя, наличия хронических вирусных инфекций (вирус папилломы человека (ВПЧ), вирус иммунодефицита человека, вирус Эпштейна-Барра) [61].

Несмотря на использование современных методик диагностики онкологических заболеваний, введение новых программ скрининга, вакцинации от вируса папилломы человека опухоли головы и шеи в 60-70% случаев диагностируются на Ш-^ стадии заболевания, что не только ухудшает ожидаемую продолжительность жизни пациентов, но и увеличивает вероятность рецидива заболевания после проведенного комплексного лечения [9].

Основными методами лечения пациентов с данными заболеваниями являются хирургия, радиотерапия и химиотерапия. Окончательное решение о

тактике ведения каждого конкретного случая должно приниматься на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга-онколога, химиотерапевта, радиотерапевта, психолога, реабилитолога, стоматолога [3, 10, 11, 12, 13, 14].

Комбинирование различных методов лечения (индукционная химиотерапия + хирургия, хирургия + послеоперационная лучевая терапия, хирургия + профилактическое облучение лимфатических коллекторов, химиолучевая терапия) позволило улучшить показатели пятилетней общей выживаемости и достичь цифр в 50-60% при различных локализациях опухолей головы и шеи [36, 54, 58, 74, 80]. Но несмотря на это, по данным различных авторов, от 40 до 60% пациентов, которым на первом этапе было проведено комплексное лечение, страдают от рецидива заболевания в первые два года от момента его окончания [38, 82]. Причем в большинстве случаев (до 70%) рецидив является локорегионарным и располагается непосредственно в зоне, где раньше проводилась лучевая терапия, либо в непосредственной близости от этой области. Также важно помнить, что ранее проведенное лучевое лечение снижает чувствительность клеток опухоли к облучению за счет приобретенной радиорезистентности [111, 127].

Главными причинами локорегионарных рецидивов являются: большой объем первичной опухоли, метастазирование в лимфатические узлы [27, 61, 80, 104]. Также большую роль в возникновении рецидивов играет наличие перерывов во время проведения химиолучевого лечения. Мо11паг и соавт. в своем обзоре 2021 года показали, что при изменении режима химиотерапии показатель объективного ответа практически не меняется (р = 0,468). В то же время пауза в проведении лучевой терапии снижает этот показатель с 88% до 55% (р = 0,003), пятилетняя безрецидивная выживаемость падает с 50% до 20% (р < 0,001) [92]. Геворков А. Р. и соавторы в исследовании 2020 года опубликовали схожие данные. В их работе показатель пятилетней безрецидивной выживаемости в группе, где перерыв в лучевом лечении превышал месяц, был на 27% ниже, чем в группе, где перерывов удалось избежать (р < 0,05) [4].

В 20-30% случаев наблюдаются отдаленные метастазы [98, 120]. Также возможно возникновение вторых опухолей в зоне облучения, либо вблизи от ранее облучаемых зон. Испанские ученые проанализировали данные 4458 пациентов, проходивших комплексное лечение по поводу опухолей головы и шеи, и определили, что риск возникновения вторых опухолей повышается на 3,5% ежегодно с момента окончания лечения, причем у людей, у которых развился второй рак, выше риск развития третьих и четвертых злокачественных новообразований [83].

1.2 Методы лечения рецидивов опухолей головы и шеи

Основными опциями лечения у пациентов, которые столкнулись с рецидивами опухолей головы и шеи, являются повторные хирургические вмешательства, повторные курсы лучевой терапии, химиотерапия и иммунотерапия [10, 11, 12, 13, 14, 94, 128].

Хирургия при лечении рецидивов опухолей данных локализаций уже доказала свою эффективность и вошла в стандарты оказания помощи [10, 11, 12, 13, 14, 94, 114]. Так, например, Магио и соавт. в 2019 году опубликовали данные сравнения двух групп пациентов, у которых наблюдался рецидив опухолей органов головы и шеи после ранее проведенного радикального курса химиолучевой терапии. В первую группу вошли 75 пациентов с рецидивами в области ротоглотки, гортаноглотки и гортани, которым была проведено хирургическое вмешательство. Во второй группе было 63 пациента, которым по причинам сложной анатомической локализации или высоких рисков проведения операции, проводилась паллиативная химиотерапия. Было показано, что в группе с хирургическим лечением показатель трехлетней выживаемости достигал 60,0%, тогда как в группе, где проводилось любое другое лечение эта цифра равнялась лишь 8,17% (р < 0,001). При дальнейшем анализе не было выявлено статистически значимой разницы при сравнении результатов лечения в зависимости от локализации рецидива [88].

Е1Ье^ и соавт. также в 2018 году проанализировали группу из 189 пациентов, которым проводилось хирургическое лечение по поводу рецидивов опухолей

головы и шеи после ранее проведенной лучевой терапии. У 99 пациентов рецидив располагался в области гортани, у 26 в области гортаноглотки и у 64 в области ротоглотки. Пятилетние показатели локального контроля, общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования составили 57%, 33% и 32% соответственно. Дополнительно в рамках данного исследования был проведен подгрупповой анализ, который показал, что выполнение лимфодисекции увеличивало пятилетний показатель локального контроля за заболеванием до 72% [46].

Важно отметить, что хирургия не только повышает общую и безрецидивную выживаемость, но и позволяет удалить большой объем радиорезистентых клеток, что открывает дополнительные опции лечения и возможности комбинирования методик.

Несмотря на хорошие результаты хирургического подхода не стоит забывать, что 2/3 пациентов невозможно проведение операций из-за сложной анатомической локализации рецидива (задняя стенка ротоглотки, носоглотка, основание черепа), его размера, или из-за выраженных сопутствующих заболеваний и высокого риска развития осложнений в послеоперационном периоде [56]. Многие пациенты отказываются от проведения операции из-за объема хирургических вмешательств и возможных потерь функций органов. В таких ситуациях наиболее частой опцией выбора является химиотерапия [63].

В обзоре 2017 года Karabajakian и соавт. показали, что применение различных схем химиотерапии (в монорежиме, в комбинации двух и трех препаратов) не позволяло добиться удовлетворительных цифр выживаемости, медиана данного показателя располагалась в промежутке от 5 до 7 месяцев. Причем частота развития осложнений со стороны кожи составляла до 16,6%, а со стороны кроветворной системы до 20,4% [66].

Добавление к стандартной химиотерапии препаратами платины и 5-фторурацила ингибиторов эпидермального фактора роста (EGFR) позволило поднять планку выживаемости до 10-12 месяцев без усиления профиля токсичности [39, 118]. Данные результаты хоть и являются положительными по отношению к ранее применяемым схемам химиотерапии, но они не позволяют

называть эти методы достаточно эффективными, так как показатели общей выживаемости ненамного, либо вовсе не превышают один год. В этой связи большое внимание в настоящий момент уделяется исследованиям иммунотерапии различных опухолей ингибиторами контрольных точек. В том числе были опубликованы работы по применению ниволумаба и пембролизумаба у пациентов с рецидивами опухолей головы и шеи.

В многоцентровом проспективном исследовании третьей фазы KEYNOTE-048 проводилось сравнение терапии пембролизумабом в монорежиме или в комбинации с химиотерапией и цетуксимаба в сочетании с химиотерапией. В анализ вошли 882 пациента, которые были разделены на три группы. В первую группу включили 301 человек (34,1%), которым проводилась иммунотерапия пембролизумабом в монорежиме в дозе 200 мг каждые три недели до прогрессирования, достижения непереносимой токсичности или введения 35 последовательных циклов. Во вторую группу был отобран 281 пациент (31,9%), которым проводилась иммунотерапия пембролизумабом по той же схеме на фоне введения шести трехнедельных циклов карбоплатина АиС-5 или цисплатина (100 мг/м2) и 5-фторурацила (1000 мг/м2 ежедневно на протяжении первых 4 дней). В третью группу вошли 300 пациентов (34%), получавших цетуксимаб (нагрузочная доза при первом введении 400 мг/м2, дальнейшие циклы 250 мг/м2 еженедельно) в сочетании с химиотерапией карбоплатином/цисплатином и 5-фторурацилом по упомянутой выше схеме.

Данное исследование показало, что применение пембролизумаба в монорежиме позволяет значимо повысить выживаемость пациентов в сравнении с цетуксимабом в сочетании с химиотерапией (общая выживаемость 14,9 месяцев против 10,7 месяцев соответственно, р = 0,0007). Сочетание пембролизумаба, препаратов платины и 5-фторурацила также оказалось лучше, чем применение цетуксимаба в комплексе с полихимиотерапией (общая выживаемость 13 месяцев против 10,7 месяцев соответственно, р = 0,0034). Необходимо отметить, что показатели токсичности были одинаковы и в группе пембролизумаба с применением полихимиотерапии, и в группе цетуксимаба в сочетании с

химиотерапией, и равнялись 85% и 83% соответственно. А в группе монотерапии пембролизумабом токсичность наблюдалась лишь в 55% случаев. Результаты данной работы позволили в дальнейшем включить пембролизумаб в качестве монотерапии, и в сочетании с полихимиотерапией препаратами платины и 5-фторурацилом в мировые стандарты лечения PD-L1 положительных пациентов с рецидивами опухолей головы и шеи [31].

В 2022 году были опубликованы результаты подгруппового анализа, где пациентов разделили на две когорты по рецепторному статусу PD-L1: менее 1% и от 1 до 19%. Медиана выживаемости в группе сравнения пембролизумаба в монорежиме и комбинации цетуксимаба с химиотерапией при PD-L1 < 1% были равны 7,9 месяцев и 11,3 месяца, а при PD-L1 от 1 до 19% 10,8 месяцев и 10,1 месяц соответственно. Те же показатели при сопоставлении комбинации пембролизумаба с химиотерапией и цетуксимаба с химиотерапией составили 11,3 и 10,7 месяцев в группе PD-L1 < 1% и 12,7 месяцев и 9,9 месяцев при PD-L1 от 1 до 19%. Исследователи пришли к выводу, что экспрессия PD-L1 более 1% является предиктором увеличения общей выживаемости при добавлении пембролизумаба к стандартным схема терапии [32].

В 2019 году были опубликованы результаты многоцентрового клинического исследования третьей фазы ^ескММе 141 в котором изучали применение ниволумаба в дозе 3 мг/кг у больных рецидивирующим или метастатическим раком головы и шеи прогрессирующих на фоне стандартного лечения. Пациенты были рандомизированы в две группы в соотношении 2:1. Первая группа получала ниволумаб в дозе 3 мг/кг. Также эти пациенты были разделены на тех, кто раньше принимал цетуксимаб, и тех, кому подобная терапия не проводилась. Вторая группа наблюдения получала монотерапию метотрексатом, либо доцетакселом, либо цетуксимабом на усмотрение исследователя. Эта группа также была разбита на два направления в зависимости от анамнеза применения цетуксимаба. Было показано, что в обоих случаях применения ниволумаба ожидаемая однолетняя выживаемость была выше, чем в группе монохимиотерапии. При сравнении групп ранее принимавших цетуксимаб однолетняя выживаемость составила 31,3% при

применении ниволумаба и 25,4% при использовании монохимиотерапии. В группе, где цетуксимаб ранее не применялся, ниволумаб показал лучшие результаты однолетней выживаемости в 38,5%, в то время как в группе монохимиотерапии тот же показатель составил лишь 11%. Также было отмечено, что ниволумаб был эффективнее стандартных линий монохимиотерапии, даже у тех пациентов, у которых не наблюдалось экспрессии PD-L1 [48].

Оба приведенных исследования показывают, что иммунотерапия позволяет улучшить показатели общей выживаемости пациентов по сравнению с стандартными линиями химиотерапии, но необходимо дальнейшее исследование различных иммунопрепаратов и их комбинаций для определения оптимальных режимов применения и сочетания данных методик с целью улучшения показателей лечения.

1.3 Виды лучевой терапии, применяемой при повторном облучении

опухолей головы и шеи

На фоне относительно неудовлетворительных результатов применения химио- и иммунопрепаратов, ограниченности в возможности применения хирургического метода лечения и высокой частоты локорегионарных рецидивов все большее внимание отводится изучению и разработке способов повторного проведения курсов лучевой терапии, как метода локального воздействия на опухолевую ткань.

По статистическим данным, опубликованным Британским обществом исследования рака в 2017 году, до 85% пациентов проходят лучевую терапию в качестве радикального или паллиативного лечения первичных опухолей головы и шеи [93]. Причем дозы первичного облучения высоки и составляют 46-50 Гр при профилактическом облучении лимфатических узлов, и 66 Гр и более при облучении самой опухоли и пораженных лимфатических коллекторов [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 94]. Это обстоятельство, наряду с частым близким расположением опухолей по отношению к критическим структурам, значительно повышает риск возникновения осложнений при повторном облучении и требует высоких

компетенций от врача-радиотерапевта и медицинского физика для правильного выбора объемов облучения, подбора доз, режима фракционирования и параметров облучения.

Основными вариантами лучевой терапии, применяемыми при повторном лечении опухолей головы и шеи по всему миру, являются: брахитерапия, стереотаксическая лучевая терапия (SBRT), 3D-конформная лучевая терапия, лучевая терапия, модулированная по интенсивности (1МБТ), ротационное объемно-модулированное облучение (УМАТ), адронная терапия [94]. Рассмотрим преимущества и недостатки каждого из вариантов лучевого лечения.

1.3.1 Брахитерапия как метод повторного облучения

Брахитерапия - методика внутритканевого локального лучевого воздействия, которая позволяет подвести высокую очаговую дозу в объем рецидива. Расположение источников непосредственно в ткани опухоли дает возможность подвести к мишени высокую дозу без выраженного облучения окружающих здоровых тканей, что позволяет говорить о брахитерапии, как об эффективной и безопасной методике для достижения локального контроля за опухолью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смык Даниил Игоревич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Барышев, В. В. Статистическая оценка событий клинических наблюдений / В. В. Барышев, В. В. Попучиев. - Обнинск : Типография, 2009. - 48 с.

2. Бекетов, Е. Равномерность биологической дозы в распределенном пике Брэгга терапевтической установки со сканирующим пучком протонов / Е. Бекетов, Е. Исаева, А. Соловьёв [и др.]. - DOI 10.37469/0507-3758-2019-65-4-532-536 // Вопросы онкологии. - 2019. - № 4 (65). - С. 532-536.

3. Болотина, Л. В. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей головы и шеи / Л. В. Болотина, Л. Ю. Владимирова, Н. В. Деньгина [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2021. - № 11 ^2-1). - С. 91-106.

4. Геворков, А. Р. Результаты внедрения индивидуальной программы терапии сопровождения пациентов с опухолями головы и шеи, проходящих химиолучевую терапию / А. Р. Геворков, А. В. Бойко, Л. В. Болотина [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2020. - Т. 10, № 4. - С. 60-73.

5. Геворков, А. Р. Стереотаксическая лучевая терапия (SBRT) больных опухолями головы и шеи. Современное состояние проблемы / А. Р. Геворков, А. В. Бойко, А. Д. Каприн // Медицинская радиология и радиационная безопасность. -2022. - Т. 67, № 1. - С. 65-76.

6. Гордон, К. Б. Повторная конформная лучевая терапия рецидивных опухолей органов головы и шеи / К. Б. Гордон, И. А. Гулидов, В. А. Рожнов [и др.] // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2016. - Т. 5, № 2. - С. 54-57.

7. Гулидов, И. А. Повторное облучение интракраниальных опухолей активным сканирующим пучком протонов / И. А. Гулидов, К. Б. Гордон, Д. В. Гоголин [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2017. - Т. 16, № 5. - С. 6370.

8. Каприн, А. Д. Терапевтическая радиология: национальное руководство / А. Д. Каприн [и др. ] ; под ред. А. Д. Каприна, Ю. С. Мардынского. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 704.

9. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2019 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М., 2020. - 239 с.

10. Клинические рекомендации Ассоциации Онкологов России «Злокачественные новообразования полости рта». - М., 2020. - С. 39-40.

11. Клинические рекомендации Ассоциации Онкологов России «Злокачественные опухоли слюнных желез». - М., 2020. - С. 33.

12. Клинические рекомендации Ассоциации Онкологов России «Рак гортани». - М., 2020. - С. 40.

13. Клинические рекомендации Ассоциации Онкологов России «Рак гортаноглотки». - М., 2020. - С. 28.

14. Клинические рекомендации Ассоциации Онкологов России «Рак ротоглотки». - М., 2020. - С. 37-38.

15. Медведева, К. Возможности протонной терапии при повторном облучении рецидивных глиом / К. Медведева, И. Гулидов, Ю. Мардынский [и др.] // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2019. - Т. 64, № 2. - С. 7074.

16. Михайлов, А. В. Опыт применения повторного стереотаксического облучения в режиме гипофракционирования при рецидивах рака головы и шеи / А. В. Михайлов, Н. А. Воробьев, В. П. Сокуренко [и др.] // РМЖ. - 2017. - № 16. - С. 1190-1194.

17. Отчет главного внештатного специалиста - радиолога МЗ РФ за 2020 г. д-ра мед. наук, профессора Е. В. Хмелевского. - URL: https://static-0. minzdrav. gov.ru/system/attachments/attaches/000/056/956/original/Отчет_за_2020_год_Хмелев ский^Ш624978716.

18. Рожнов В. А. Повторная лучевая терапия ограниченного рецидивного рака гортани / В. А. Рожнов, В. Г. Андреев, И. А. Гулидов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 3 (23). - С. 23-26.

19. Рожнов, В. А. Современные методы лечения рецидивного неоперабельного плоскоклеточного рака гортани (обзор литературы) / В. А. Рожнов, В. Г. Андреев, К. Б. Гордон [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - № 2 (15). - С. 90-100.

20. Сокуренко, В. П. Возможности повторной лучевой терапии больных с рецидивом плоскоклеточного рака головы и шеи / В. П. Сокуренко, А. В. Михайлов, Н. А. Воробьев, Г. И Андреев // Лучевая диагностика и терапия. - 2017.

- № 1. - С. 82-87.

21. Age-Standardized Rate (World) per 100 000, Mortality, Both sexes, in 2022 -URL : https ://gco.iarc. fr/today/en/dataviz/bars?mode=population&group_popula-tions=0&cancers=1_3_5_2_14&group_cancers=1&multiple_cancers=1&types=1&pop-ulations=900 (дата обращения 7.08.2023).

22. Al-Assaf, H. Stereotactic body radiotherapy for medically unfit patients with cancers to the head and neck / H. Al-Assaf, D. Erler, I. Karam [et al.]. - DOI 10.1002/hed.26138. - PMID: 32199031 // Head Neck. - 2020 Aug. - № 8 (42). - P. 2050-2057.

23. Ang, K. K. The tolerance of the primate spinal cord to re-irradiation / K. K. Ang, R. E. Price, L. C. Stephens [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1993. - № 3 (25). - P. 459-464.

24. Beddok, A. Curative high-dose reirradiation for patients with recurrent head and neck squamous cell carcinoma using IMRT or proton therapy: Outcomes and analysis of patterns of failure / A. Beddok, C. SaintMartin, S. Krhili [et al.] // Head & Neck. -2022. - № 11 (44). - P. 2452-2464.

25. Bentzen, S. M. Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC): an introduction to the scientific issues / S. M. Bentzen, L. S. Constine, J. O. Deasy [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010 Mar 1. - № 76 (3 Suppl.).

- P. S3-9.

26. Bhalavat, R. High-dose-rate interstitial brachytherapy in recurrent head and neck cancer: an effective salvage option / R. Bhalavat, V. Pareek, M. Chandra [et al.] // J. Contemp. Brachytherapy. - 2018 Oct. - № 5 (10). - P. 425-430.

27. Bossi, P. Prognostic and predictive factors in recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A review of the literature / P. Bossi, S. Alfieri, P. Strojan [et al.] // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2019 May. - № 137. - P. 84-91.

28. Bray, F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2018 Nov. - № 6 (68). - P. 394-424.

29. Brouwer, A. F. Time-varying survival effects for squamous cell carcinomas at oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck sites in the United States, 19732015 / A. F. Brouwer, K. He, S. B. Chinn [et al.]. - DOI 10.1002/cncr.33174. PMID: 32888317. - PMCID: PMC7869108 // Cancer. - 2020 Dec 1. - № 23 (126). - P. 51375146.

30. Breen, W. Permanent Interstitial Brachytherapy for Previously Irradiated Head and Neck Cancer / W. Breen, J. Kelly, H. S. Park [et al.] // Cureus. - 2018 Apr 22. - № 4 (10). - e2517.

31. Burtness, B. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYN0TE-048): a randomised, open-label, phase 3 study / B. Burtness, K. J. Harrington, R. Greil [et al.] ; KEYN0TE-048 Investigators // Lancet. - 2019 Nov 23. - № 394 (10212). - P. 1915-1928.

32. Burtness, B. Alone or With Chemotherapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in KEYN0TE-048: Subgroup Analysis by Programmed Death Ligand-1 Combined Positive Score / B. Burtness, D. Rischin, R. Greil [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2022 Jul 20. - № 21 (40). - P. 2321-2332.

33. Caudell, J. J. Volume, Dose, and Fractionation Considerations for IMRT-based Reirradiation in Head and Neck Cancer: A Multi-institution Analysis / J. J. Caudell, M. C. Ward, N. Riaz [et al.] ; Multi-Institution Reirradiation (MIRI) Collaborative. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2018 Mar 1. - № 3 (100). - P. 606-617.

34. Cengiz, M. Salvage reirradiaton with stereotactic body radiotherapy for locally recurrent head-and-neck tumors / M. Cengiz, G. Özyigit, G. Yazici [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2011 Sep 1. - № 1 (81). - P. 104-109.

35. Chang, S. Feasibility study: spot-scanning proton arc therapy (SPArc) for left-sided whole breast radiotherapy / S. Chang, G. Liu, L. Zhao [et al.] // Radiat. Oncol. 2020. - № 15. - P. 232.

36. Chang, J.-H. "Locoregionally recurrent head and neck squamous cell carcinoma: incidence, survival, prognostic factors, and treatment outcomes" / J.-H. Chang [et al.] // Oncotarget [Online]. - 2017. - Vol. 8 (33). - P. 55600-55612.

37. Chen, Y. Empirical model estimation of relative biological effectiveness for proton beam therapy / Y. Chen, S. Ahmad [et al.] // Radiat. Prot. Dosimetry. - 2012 Apr. - № 2 (149). - P. 116-123.

38. Chow, L. Q. M. Head and Neck Cancer / L. Q. M. Chow. - DOI 10.1056/ NEJMra1715715. - PMID: 31893516 // N. Engl. J. Med. - 2020 Jan 2. - № 1 (382). - P. 60-72.

39. Chung, C. H. Phase II Multi-institutional Clinical Trial Result of Concurrent Cetuximab and Nivolumab in Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma / C. H. Chung, J. Li, C. E. Steuer [et al.]. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-21-3849. - PMID: 35344035. - PMCID: PMC9167762 // Clin. Cancer Res. - 2022 Jun 1. -№ 11 (28). - P. 2329-2338.

40. Dale, T. Beyond mean pharyngeal constrictor dose for beam path toxicity in non-target swallowing muscles: Dose-volume correlates of chronic radiation-associated dysphagia (RAD) after oropharyngeal intensity modulated radiotherapy / T. Dale, K. Hut-cheson, A. S. R. Mohamed [et al.] // Radiother. Oncol. - 2016. - № 118. - P. 304-314.

41. De Crevoisier, R. Full-dose reirradiation for unresectable head and neck carcinoma: experience at the Gustave-Roussy Institute in a series of 169 patients / R. De Crevoisier, J. Bourhis, C. Domenge [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1998. - № 16. - P. 3556-3562.

42. De Felice, F. Xerostomia and Clinical Outcomes in Definitive Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) Versus Three-dimensional Conformal Radiotherapy (3D-CRT) for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Meta-analysis / F. De Felice, N. Pranno, P. Papi [et al.]. - DOI 10.21873/invivo.11816. - PMID: 32111762. - PMCID: PMC7157872 // In Vivo. - 2020 Mar-Apr. - № 2 (34). - P. 623-629.

43. DeLuca, P. M. ICRU Report 78. Prescribing, recording, and reporting proton-beam therapy / P. M. DeLuca, A. Wambersie, S. M. Seltzer // J. ICRU. - - Oxford University Press, 2007. - № 2 (7). - ISBN 9780199543489.

44. Dionisi, F. Clinical results of proton therapy reirradiation for recurrent nasopharyngeal carcinoma / F. Dionisi, S. Croci, I. Giacomelli [et al.] // Acta Oncol. - 2019 Sep. - № 9 (58). - P. 1238-1245.

45. Eekers, D. B. P. Benefit of particle therapy in re-irradiation of head and neck patients. Results of a multicentric in silico ROCOCO trial / D. B. P. Eekers, E. Roelofs, U. Jelen [et al.] // Radiother. Oncol. - 2016. - № 3 (121). - P. 387-394.

46. Elbers, J. B. W. Salvage Surgery for Recurrence after Radiotherapy for Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck / J. B. W. Elbers, A. Al-Mamgani, M. W. M. van den Brekel [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2019 Jun. - № 6 (160). - P. 1023-1033.

47. Embring, A. Re-Irradiation for Head and Neck Cancer: Cumulative Dose to Organs at Risk and Late Side Effects / A. Embring, E. Onjukka, C. Mercke [et al.] // Cancers (Basel). - 2021 Jun 25. - № 13 (13). - P. 3173.

48. Ferris, R. L. Nivolumab in Patients with Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Efficacy and Safety in CheckMate 141 by Prior Cetuximab Use / R. L. Ferris, L. Licitra, J. Fayette [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2019 Sep 1. - № 17 (25). - P. 5221-5230.

49. Gamez, M. E. A Systematic Review on Re-irradiation with Charged Particle Beam Therapy in the Management of Locally Recurrent Skull Base and Head and Neck Tumors / M. E. Gamez, S. H. Patel, L. A. McGee [et al.]. - DOI 10.14338/IJPT-20-00064.1. - PMID: 34285942. - PMCID: PMC8270105 // Int. J. Part Ther. - 2021 Jun 25.

- № 1 (8). - P. 131-154.

50. Girdhani, S. Proton irradiation suppresses angiogenic genes and impairs cell invasion and tumor growth / S. Girdhani, C. Lamont, P. Hahnfeldt [et al.] // Radiat. Res.

- 2012. - № 178. - P. 33-45.

51. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study / Global Burden of Disease Cancer Collaboration ; C. Fitzmaurice, C. Allen [et al.] // JAMA Oncol. - 2017. - № 3 (4). - P. 524-548.

52. Gogineni, E. Quality of Life Outcomes Following Organ-Sparing SBRT in Previously Irradiated Recurrent Head and Neck Cancer / E. Gogineni, I. Zhang, Z. Rana [et al.] // Front Oncol. - 2019. - № 9. - P. 836.

53. Gordon, K. Proton re-irradiation of unresectable recurrent head and neck cancers / K. Gordon, I. Gulidov, A. Semenov [et al.] // Rep. Pract. Oncol. Radiother. - 2021 Apr 14. - № 2 (26). - P. 203-210.

54. Goyal, N. Head and neck cancer survivorship consensus statement from the American Head and Neck Society / N. Goyal, A. Day, J. Epstein [et al.]. - DOI 10.1002/lio2.702. - PMID: 35155786. - PMCID: PMC8823162 // Laryngoscope Inves-tig. Otolaryngol. - 2021 Nov 30. - № 1 (7). - P. 70-92.

55. Hashim, D. Head and neck cancer prevention: from primary prevention to impact of clinicians on reducing burden / D. Hashim, E. Genden, M. Posner [et al.] // Ann. Oncol. - 2019 May 1. - № 5 (30). - P. 744-756.

56. Hartl, D. M. Review of Outcomes after Salvage Surgery for Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck / D. M. Hartl, J. Guerlain, P. Gorphe [et al.]. - DOI 10.3390/cancers15194692. - PMID: 37835386. - PMCID: PMC10571840 // Cancers (Basel). - 2023 Sep 23. - № 15 (19). - P. 4692.

57. Harrabi, S. OC-0514: radiation necrosis after proton beam therapy - when and where does it happen? / S. Harrabi, C. Gudden, S. Adeberg [et al.] // Radiotherapy and Oncology. - 2017. - Vol. 123, Supp. 1. - P. S271.

58. Iyer, N. G. Randomized trial comparing surgery and adjuvant radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy in patients with advanced, nonmetastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 10-year update and subset analysis / N. G. Iyer, D. S. Tan, V. K. Tan [et al.] // Cancer. - 2015 May 15. - № 10 (121). - P. 1599-1607.

59. Jones, B. Why RBE must be a variable and not a constant in proton therapy / B. Jones // Radiol. - 2016 Jul. - № 89 (1063). - P. 20160116.

60. Jones, D. ICRU Report 50 - Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy / D. Jones // Med. Phys. - 1994. - № 21. - P. 833-834.

61. Johnson, D. E. Head and neck squamous cell carcinoma / D. E. Johnson, B. Burtness, C. R. Leemans [et al.] // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2020 Nov 26. - № 1 (6). -P. 92.

62. Jumaniyazova, E. Photon- and Proton-Mediated Biological Effects: What Has Been Learned? / E. Jumaniyazova, D. Smyk, P. Vishnyakova [et al.]. - DOI 10.3390/life13010030 // Life. - 2023. - № 13. - P. 30

63. Kacew, A. J. Chemotherapy after immune checkpoint blockade in patients with recurrent, metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck / A. J. Kacew, E. J. Harris, J. H. Lorch [et al.]. - DOI 10.1016/j.oraloncology.2020.104676. - PMID: 32251982 // Oral Oncol. - 2020 Jun. - № 105. - P. 104676.

64. Kajioka, E. H. Hematological and TGF-beta variations after whole-body proton irradiation / E. H. Kajioka, M. L. Andres, X. W. Mao [et al.] // In Vivo 2000. - № 14. -P. 703-708.

65. Kandula, S. Spot-scanning beam proton therapy vs intensity-modulated radiation therapy for ipsilateral head and neck malignancies: a treatment planning comparison / S. Kandula, X. Zhu, A. S. Garden [et al.] // Med. Dosim. - 2013 Winter. - № 4 (38). -P. 390-394.

66. Karabajakian, A. Chemotherapy for recurrent/metastatic head and neck cancers / A. Karabajakian, P. Toussaint, E. M. Neidhardt [et al.] // Anticancer Drugs. - 2017 Apr. - № 4 (28). - P. 357-361.

67. Kataria, T. Homogeneity Index: An objective tool for assessment of conformal radiation treatments / T. Kataria, K. Sharma, V. Subramani [et al.] // J. Med. Phys. - 2012 Oct. - № 4 (37). - P. 207-213.

68. Kharofa, J. Continuous-course reirradiation with concurrent carboplatin and paclitaxel for locally recurrent, nonmetastatic squamous cell carcinoma of the head-and-neck / J. Kharofa, N. Choong, D. Wang [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012 Jun 1. - № 2 (83). - P. 690-695.

69. Kim, M. Dose Profile Modulation of Proton Minibeam for Clinical Application / M. Kim, U. J. Hwang, K. Park [et al.]. - DOI 10.3390/cancers14122888. - PMID:

35740553. - PMCID: PMC9221247 // Cancers (Basel). - 2022 Jun 11. - № 12 (14). - P. 2888.

70. Kim, Y. S. Reirradiation of head and neck cancer in the era of intensity-modulated radiotherapy: patient selection, practical aspects, and current evidence / Y. S. Kim // Radiat. Oncol. J. - 2017. - №1 (35). - P. 1-15.

71. Kong, L. Salvage Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) for Locally Recurrent Nasopharyngeal Cancer after Definitive IMRT: A Novel Scenario of the Modern Era / L. Kong, L. Wang, C. Shen [et al.] // Sci. Rep. - 2016 Sep 12. - № 6. - P. 32883.

72. Konings, K. Combination Therapy With Charged Particles and Molecular Targeting: A Promising Avenue to Overcome Radioresistance / K. Konings, C. Vandevoorde, B. Baselet [et al.]. - DOI 10.3389/fonc.2020.00128. - PMID: 32117774. - PMCID: PMC7033551 // Front Oncol. - 2020 Feb 14. - № 10. - P. 128.

73. Koroulakis, A. Reirradiation for Rectal Cancer Using Pencil Beam Scanning Proton Therapy: A Single Institutional Experience A. Koroulakis, J. Molitoris, A. Kaiser [et al.] // Adv. Radiat. Oncol. - 2020. - № 1 (6). - P. 100595.

74. Lacas, B. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 107 randomized trials and 19,805 patients, on behalf of MACH-NC Group / B. Lacas, A. Carmel, C. Landais [et al.] ; MACH-NC Collaborative Group. // Radiother Oncol. - 2021 Mar. - № 156. - P. 281-293.

75. Langendijk, J. A. A phase II study of primary reirradiation in squamous cell carcinoma of head and neck / J. A. Langendijk, N. Kasperts, C. R. Leemans [et al.] // Radiother. Oncol. - 2006 Mar. - № 3 (78). - P. 306-312.

76. Langer, C. J. Phase II study of low-dose paclitaxel and cisplatin in combination with split-course concomitant twice-daily reirradiation in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: results of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 9911 / C. J. Langer, J. Harris, E. M. Horwitz [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - № 25 (30). - P. 4800-4805.

77. Lansonneur, P. First proton minibeam radiation therapy treatment plan evaluation / P. Lansonneur, H. Mammar, C. Nauraye [et al.] // Sci. Rep. - 2020. - № 10. - P. 7025.

78. Lee, J. Reirradiation using stereotacticbody radiotherapy in the management of recurrent or second primary head and neck cancer: A meta-analysis and systematic review / J. Lee, W. C. Kim, W. S. Yoon [et al.] // Oral Oncol. - 2020 Aug. - № 107. - P. 104757.

79. Lee, A. Evaluation of Proton Therapy Reirradiation for Patients With Recurrent Head and Neck Squamous Cell Carcinoma / A. Lee, R. Woods, A. Mahfouz [et al.] // JAMA Netw. Open. - 2023 Jan 3. - № 1 (6). - e2250607.

80. Leeman, J. E. Patterns of Treatment Failure and Postrecurrence Outcomes Among Patients With Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma After Chemoradiotherapy Using Modern Radiation Techniques / J. E. Leeman, J. G. Li, X. Pei [et al.]. - DOI 10.1001/jamaoncol.2017.0973. - PMID: 28542679. - PMCID: PMC5710194 // JAMA Oncol. - 2017 Nov 1. - № 3 (11). - P. 1487-1494.

81. LENT SOMA tables // Radiother. Oncol. - 1995 Apr. - № 1 (35). - P. 17-60.

82. León, X. Trends in disease-specific survival of head and neck squamous cell carcinoma patients treated in a single institution over a 30-year period / X. León, C. Orús, M. Casasayas [et al.]. - DOI 10.1016/j.oraloncology.2021.105184 // Oral Oncol. - 2021.

- № 115. - P. 105184.

83. León, X. Risk of onset of second neoplasms and successive neoplasms in patients with a head and neck index tumour / X. León, J. García, M. López [et al.] // Acta Otorrinolaringol. Esp. (Engl. Ed). - 2020 Jan-Feb. - № 1 (71). - P. 9-15. [English, Spanish].

84. Leung, H. W. Cost-utility analysis of stereotactic body radiotherapy plus ce-tuximab in previously irradiated recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / H. W. Leung, H. C. Lang, S. Y. Wang [et al.]. - DOI 10.1080/14737167.2021.1890585.

- PMID: 33729079 // Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. - 2021 Jun. - № 3 (21).

- P. 489-495.

85. Ling, D. C. Risk of Severe Toxicity According to Site of Recurrence in Patients Treated With Stereotactic Body Radiation Therapy for Recurrent Head and Neck Cancer / D. C. Ling, J. A. Vargo, R. L. Ferris [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2016 Jul 1. - № 3 (95). - P. 973-980.

86. Lupu-Plesu, M. Effects of proton versus photon irradiation on (lymph)angio-genic, inflammatory, proliferative and anti-tumor immune responses in head and neck squamous cell carcinoma / M. Lupu-Plesu, A. Claren, S. Martial [et al.] // Oncogenesis. - 2017. - № 6 (7). - P. e354.

87. Margalit, D. N. Reirradiation for Head and Neck Cancer: The Who and the How / D. N. Margalit, S. J. Wong // Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2018 Mar 1. - № 3 (100). - P. 618-620.

88. Maruo, T. Comparison of salvage surgery for recurrent or residual head and neck squamous cell carcinoma / T. Maruo, S. Zenda, T. Shinozaki [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2020 Mar 9. - № 3 (50). - P. 288-295.

89. Mazal, A. Biological and Mechanical Synergies to Deal With Proton Therapy Pitfalls: Minibeams, FLASH, Arcs, and Gantryless Rooms / A. Mazal, J. A. Vera Sanchez, D. Sanchez-Parcerisa [et al.] // Front Oncol. - 2021. - № 10. - P. 613669.

90. McDonald, M. W. Reirradiation of Recurrent and Second Primary Head and Neck Cancer With Proton Therapy / M. W. McDonald, O. Zolali-Meybodi, S. J. Lehnert [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2016. - № 4 (96). - P. 808-819.

91. McNamara, A. L. Modelling variable proton relative biological effectiveness for treatment planning / A. L. McNamara, H. Willers, H. Paganetti. - DOI 10.1259/bjr.20190334. - PMID: 31738081. - PMCID: PMC7066955 // Br. J. Radiol. -2020 Mar. - № 93 (1107). - P. 20190334.

92. Mollnar, S. Decrease in treatment intensity predicts worse outcome in patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma undergoing radiochemo-therapy / S. Mollnar, P. Pondorfer, A. K. Kasparek [et al.] // Clin. Transl. Oncol. - 2021 Mar. - № 3 (23). - P. 543-553.

93. National Cancer Registration Analysis Service and Cancer Research UK: "Chemotherapy, Radiotherapy and Tumour Resections in England: 2013-2014" workbook. - London : NCRAS, 2017.

94. National Comprehensive Cancer Network. Head and neck cancer. - URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf.

95. Ohizumi, Y. Prognostic factors of reirradiation for recurrent head and neck cancer / Y. Ohizumi, Y. Tamai, S. Imamiya, T. Akiba // Am. J. Clin. Oncol. - 2002. - № 25. - P. 408-413.

96. Paganetti, H. Mechanisms and Review of Clinical Evidence of Variations in Relative Biological Effectiveness in Proton Therapy / H. Paganetti. - DOI 10.1016/j.ijrobp.2021.08.015. - PMID: 34407443. - PMCID: PMC8688199 // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2022 Jan 1. - № 1 (112). - P. 222-236.

97. Phan, J. Reirradiation of Head and Neck Cancers With Proton Therapy: Outcomes and Analyses / J. Phan, T. T. Sio, T. P. Nguyen [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2016. - № 1 (96). - P. 30-41.

98. Pisani, P. Metastatic disease in head & neck oncology / P. Pisani, M. Airoldi, A. Allais [et al.]. - DOI 10.14639/0392-100X-suppl.1-40-2020. - PMID: 32469009. -PMCID: PMC7263073 // Acta. Otorhinolaryngol. Ital. - 2020 Apr. - № 40 (Suppl. 1). -S1-S86.

99. Platteaux, N. Outcome after re-irradiation of head and neck cancer patients / N. Platteaux, P. Dirix, B. Vanstraelen, S. Nuyts // Strahlenther. Onkol. - 2011 Jan. - № 1 (187). - P. 23-31.

100. Popovtzer, A. The pattern of failure after reirradiation of recurrent squamous cell head and neck cancer: implications for defining the targets / A. Popovtzer, I. Gluck, D. B. Chepeha [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2009 Aug 1. - № 5 (74). - P. 1342-1347.

101. Puthawala, A. Interstitial low-dose-rate brachytherapy as a salvage treatment for recurrent head-and-neck cancers: long-term results / A. Puthawala, A. M. Nisar Syed, S. Gamie [et al.] // Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001 Oct 1. - № 2 (51). - P. 354362.

102. Qiu, S. Intensity-modulated radiation therapy in the salvage of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma / S. Qiu, S. Lin, I. W. Tham [et al.] // Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012 Jun 1. - № 2 (83). - P. 676-683.

103. Rahman, Q. B. Global Burden of Head and Neck Cancer / Q. B. Rahman, O. Iocca, K. Kufta, R. M. Shanti // Oral. Maxillofac. Surg. Clin. North. Am. - 2020 Aug. -№ 3 (32). - P. 367-375.

104. Riechelmann, H. Functional Outcomes in Head and Neck Cancer Patients / H. Riechelmann, D. Dejaco, T. B. Steinbichler [et al.]. - DOI 10.3390/cancers14092135. - PMID: 35565265. - PMCID: PMC9099625 // Cancers (Basel). - 2022 Apr 25. - № 9 (14). - P. 2135.

105. Romesser, P. B. Proton Beam Reirradiation for Recurrent Head and Neck Cancer: Multi-institutional Report on Feasibility and Early Outcomes / P. B. Romesser, O. Cahlon, E. D. Scher [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2016 May 1. - № 1 (95). - P. 386-395.

106. Rosenthal, D. I. Beam path toxicities to non- target structures during intensity-modulated radiation therapy for head and neck cancer / D. I. Rosenthal, M. S. Chambers, C. D. Fuller [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - № 72. - P. 747-755.

107. Rwigema, J. C. The impact of tumor volume and radiotherapy dose on outcome in previously irradiated recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck treated with stereotactic body radiation therapy / J. C. Rwigema, D. E. Heron, R. L. Ferris [et al.] // Am. J. Clin Oncol. - 2011 Aug. - № 4 (34). - P. 372-379.

108. Saeed, A. M. Clinical Outcomes in Patients with Recurrent Glioblastoma Treated with Proton Beam Therapy Reirradiation: Analysis of the Multi-Institutional Proton Collaborative Group Registry / A. M. Saeed, R. Khairnar, A. M. Sharma [et al.] // Adv. Radiat. Oncol. - 2020 Apr 22. - № 5 (5). - P. 978-983.

109. Seidensaal, K. Re-irradiation with protons or heavy ions with focus on head and neck, skull base and brain malignancies / K. Seidensaal, S. B. Harrabi, M. Uhl, J. Debus. - DOI 10.1259/bjr.20190516. - PMID: 31647306. - PMCID: PMC7066969 // Br. J. Radiol. - 2020 Mar. - № 93 (1107). - P. 20190516.

110. Shuja, M. Clinical Outcomes after Re-irradiation in Recurrent Head and Neck Cancers treated with Intensity Modulated Proton and Photon Therapies / M. Shuja, D. M. Routman, R. Foote [et al.] // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Phys-ics. - 2019. - № 105. - E382-E383. - DOI 10.1016/j.ijrobp.2019.06.1644.

111. Sideri, S. Radioresistance Mechanisms in Prostate Cancer Cell Lines Surviving Ultra-Hypo-Fractionated EBRT: Implications and Possible Clinical Applications / S. Sideri, F. Petragnano, R. Maggio [et al.]. - DOI 10.3390/cancers14225504. - PMID: 36428597. - PMCID: PMC9688510 // Cancers (Basel). - 2022 Nov 9. - № 14 (22). - P. 5504.

112. Song, C. W. Biological Principles of Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) and Stereotactic Radiation Surgery (SRS): Indirect Cell Death / C. W. Song, E. Glatstein, L. B. Marks [et al.]. - DOI 10.1016/j.ijrobp.2019.02.047. - PMID: 30836165 // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2021 May 1. - № 1 (110). - P. 21-34.

113. Spencer, S. A. Final report of RTOG 9610, a multi-institutional trial of reirradiation and chemotherapy for unresectable recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / S. A. Spencer, J. Harris, R. H. Wheeler [et al.] // Head Neck. - 2008. -№ 3 (30). - P. 281-288.

114. Steinbichler, T. B. Surgical rescue for persistent head and neck cancer after first-line treatment / T. B. Steinbichler, L. Golm, D. Dejaco [et al.]. - DOI 10.1007/s00405-020-05807-0. - PMID: 31982945. - PMCID: PMC7160075 // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2020 May. - № 5 (277). - P. 1437-1448.

115. Tai, D. T. Dosimetric and radiobiological comparison in head-and-neck radiotherapy using JO-IMRT and 3D-CRT / D. T. Tai, L. T. Oanh, P. H. Phuong [et al.]. -DOI 10.1016/j.sjbs.2022.103336. - PMID: 35754762. - PMCID: PMC9213241 // Saudi J. Biol Sci. - 2022 Aug. - № 8 (29). - P. 103336.

116. Terzidis, E. Tumor volume definitions in head and neck squamous cell carcinoma - Comparing PET/MRI and histopathology / E. Terzidis, J. Friborg, I. R. Vogelius [et al.] // Radiother. Oncol. - 2023 Jan 20. - № 180. - P. 109484.

117. Tian, J. Expression of genes involved in mouse lung cell differentiation/regulation after acute exposure to photons and protons with or without low-dose preirradiation / J. Tian, W. Zhao, S. Tian [et al.] // Radiat. Res. - 2011. - № 176. - P. 553-564.

118. Trivedi, S. Epidermal Growth Factor Receptor-Targeted Therapy for Head and Neck Cancer / S. Trivedi, R. L. Ferris. - DOI 10.1016/j.otc.2021.04.005. - PMID: 34116847 // Otolaryngol. Clin. North Am. - 2021 Aug. - № 4 (54). - P. 743-749.

119. Trotti, A. Common toxicity criteria: version 2.0. an improved reference for grading the acute effects of cancer treatment: impact on radiotherapy / A. Trotti, R. By-hardt, J. Stetz [et al.] // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. - 2000 Apr 1. - № 1 (47). - P. 13-47.

120. Van der Kamp, M. F. Predictors for distant metastasis in head and neck cancer, with emphasis on age / M. F. Van der Kamp, F. O. W. Muntinghe, R. S. Iepsma [et al.]. - DOI 10.1007/s00405-020-06118-0. - PMID: 32542417. - PMCID: PMC7811512 // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2021 Jan. - № 1 (278). - P. 181-190.

121. Vargo, J. A. A prospective phase 2 trial of reirradiation with stereotactic body radiation therapy plus cetuximab in patients with previously irradiated recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / J. A. Vargo, R. L. Ferris, J. Ohr [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2015 Mar 1. - № 3 (91). - P. 480-488.

122. Vargo, J. A. A Multi-institutional Comparison of SBRT and IMRT for Definitive Reirradiation of Recurrent or Second Primary Head and Neck Cancer / J. A. Vargo, M. C. Ward, J. J. Caudell [et al.] // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. - 2018 Mar 1. - № 3 (100). - P. 595-605.

123. Wang, K. Target delineation in stereotactic body radiation therapy for recurrent head and neck cancer: a retrospective analysis of the impact of margins and automated PET-CT segmentation / K. Wang, D. E. Heron, D. A. Clump [et al.] // Radiother. Oncol. - 2013 Jan. - № 1 (106). - P. 90-95.

124. Ward, M. C. Multi-Institution Reirradiation (MIRI) Collaborative. Refining Patient Selection for Reirradiation of Head and Neck Squamous Carcinoma in the IMRT Era: A Multi-institution Cohort Study by the MIRI Collaborative / M. C. Ward, N. Riaz, J. J. Caudell [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2018 Mar 1. - № 3 (100). - P. 586-594.

125. Weber, D. C. Proton therapy and the European Particle Therapy Network: The past, present and future / D. C. Weber, J. A. Langendijk, C. Grau, J. Thariat // Cancer Radiother. - 2020. - № 24 (6-7). - P. 687-690.

126. Wedenberg M. A model for the relative biological effectiveness of protons: The tissue specific parameter a/p of photons is a predictor for the sensitivity to LET

changes / M. Wedenberg, B. K. Lind, B. Hârdemark // Acta Oncologica. - 2013. - Vol. 3 (52). - P. 580-588.

127. Weichselbaum, R. R. Radioresistant tumor cells are present in head and neck carcinomas that recur after radiotherapy / R. R. Weichselbaum, M. A. Beckett, J. L. Schwartz, A. Dritschilo // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1988. - № 3 (15). - P. 575579.

128. WHO. Head and Neck Cancer: Review of Cancer Medicines on the WHO List of Essential Medicines. - Geneva :World Health Organization, 2014.

129. Yamazaki, H. Carotid blowout syndrome in pharyngeal cancer patients treated by hypofractionated stereotactic re-irradiation using CyberKnife: A multi-institutional matched-cohort analysis / H. Yamazaki, M. Ogita, K. Himei [et al.] // Radiother. Oncol. - 2015 Apr. - № 1 (115). - P. 67-71.

130. Yamazaki, H. Frequency, outcome and prognostic factors of carotid blowout syndrome after hypofractionated re-irradiation of head and neck cancer using Cyber-Knife: a multi-institutional study / H. Yamazaki, M. Ogita, N. Kodani [et al.] // Radiother. Oncol. - 2013 Jun. - № 3 (107). - P. 305-309.

131. Yamazaki, H. Reirradiation for local recurrence of oral, pharyngeal, and lar-yngeal cancers: a multi-institutional study / H. Yamazaki, G. Suzuki, N. Aibe [et al.] // Sci. Rep. - 2023. - № 13. - P. 3062.

132. Yuan, T. Z. New frontiers in proton therapy: applications in cancers / T. Z. Yuan, Z. J. Zhan, C. N. Qian // Cancer Commun. (Lond.). - 2019 Oct 22. - № 1 (39). -P. 61.

133. Zhang, Y. Temporal Lobe Necrosis After Proton for Nasopharyngeal Carcinoma: Predictive Factors and Clinical RBE Estimation / Y. Zhang, W. Huo, J. A. Adams [et al.] // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2017. - Vol. 99, Iss. 2, Syppl. - P. E386.