Проточная цитометрия в оценке функциональной активности клеток иммунной системы в норме и при иммунозависимых заболеваниях (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Бычкова Наталия Владимировна

• Бычкова Наталия Владимировна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Бычкова Наталия Владимировна

2 СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ КЛЕТОК КРОВИ С ЦЕЛЬЮ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, А ТАКЖЕ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ - ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Значение данных лабораторных исследований в современных условиях

1.2 Клеточный анализ методом проточной цитометрии

1.3 Оценка пролиферативной активности лимфоцитов для мониторинга состояния иммунной системы

1.4 Оценка пролиферативной активности лимфоцитов в эксперименте

1.5 Оценка активации базофильных гранулоцитов для диагностики гиперчувствительности in vitro

1.5.1 Комплексная диагностика аллергических заболеваний

1.5.2 Базофилы - клетки-эффекторы реакций гиперчувствительности

1.5.3 Реагенты для проведения теста активации базофилов

1.5.4 Маркеры для идентификации базофилов

1.5.5 Маркеры для оценки активации базофилов

1.5.6 Тест активации базофилов в клинической практике

1.6 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Обследованные лица

2.2 Характеристика экспериментальных моделей

2.3. Методы лабораторной диагностики

2.3.1 Проточная цитометрия. Общие сведения

2.3.2 Постановка культуры клеток цельной периферической крови для определения пролиферативной активности лимфоцитов с митогенами и аутоантигенами

2.3.3 Оценка пролиферативной активности лимфоцитов методом проточной цитометрии с использованием анализа ДНК

2.3.4 Оценка пролиферативной активности лимфоцитов методом радиоизотопного анализа

2.3.5 Постановка культуры клеток цельной периферической крови для определения пролиферативной активности лимфоцитов с фитогемагглютинином и аллергеном домашней пыли

2.3.6 Оценка пролиферативной активности лимфоцитов методом

проточной цитометрии с использованием анализа ДНК для определения пролиферативной активности лимфоцитов с фитогемагглютинином и аллергеном домашней пыли

2.3.7 Культивирование клеток для оценки пролиферации мезенхимальных стволовых клеток и лимфоцитов периферической крови в присутствии бисиликата серебра

2.3.8 Методика эксперимента по оценке влияния сывороток

транскутанно облученных волонтеров на аутологичные лимфоциты и опухолетрансформированные клетки

2.3.9 Оценка пролиферации лимфоцитов периферической крови в

присутствии сывороток транскутанно облученных волонтеров

2.3.10 Оценка жизнеспособности и пролиферативной активности

клеток миеломной линии RPMI 8226 в МТТ-тесте

2.3.11 Оценка цитотоксичности бисиликата серебра в ЛДГ-тесте на

клетки миеломной линии RPMI 8226 и мезенхимальные стволовые

клетки

2.3.12 Изучение влияния эмбинина на экспрессию маркеров активации лимфоцитов

2.3.13 Изучение влияния эмбинина на пролиферацию лимфоцитов периферической крови

2.3.14 Изучение влияния эмбинина на цитотоксическую функцию NK-клеток

2.3.15 Тест активации базофилов методом проточной цитометрии

2.3.15.1 Алгоритм проведения теста активации базофилов набором Allergenicity kit (Beckman-Coulter)

2.3.15.2 Алгоритм проведения теста активации базофилов набором BD Fastlmmune (Becton Dickinson)

2.3.16 Определение уровня экспрессии иммуноглобулина Е на поверхности базофильных гранулоцитов

2.3.17 Постановка культуры клеток цельной периферической крови

для индукции цитокинов

2.3.18 Иммуноферментный анализ

2.3.19 Хемилюминесцентный анализ

2.3.20 Методы статистической обработки полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ

3.1 Разработка и валидация метода оценки пролиферативной

активности лимфоцитов методом проточной цитометрии

3.2 Оценка пролиферативной активности лимфоцитов в

клинических исследованиях

3.2.1 Пролиферативная активность лимфоцитов пациентов с острой иммунной недостаточностью (на примере тяжелой сочетанной травмы)_

110

3.2.2 Пролиферативная активность лимфоцитов пациентов при хроническом заболевании (на примере рассеянного склероза)

3.3 Применение метода оценки пролиферативной активности лимфоцитов в экспериментальной иммунологии_

3.3.1 Исследование опосредованного влияния воздействия полихроматического света на пролиферацию клеток множественной миеломы человека и лимфоцитов периферической аутологичной крови_

3.3.1.1 Влияние сывороток крови волонтеров, облученных видимым поляризованным светом, на пролиферацию клеток множественной миеломы человека

3.3.1.2 Влияние сывороток крови волонтеров, облученных видимым полихроматическим поляризованным светом, на пролиферацию аутологичных Т- и В-лимфоцитов периферической крови_

3.3.2 Оценка влияния наноструктурированного бисиликата серебра на нормальные лимфоциты и опухолетрансформированные клетки

миеломной линии человека

3.3.3 Изучение иммунотропных эффектов флавонового гликозида эмбинина

3.4 Выявление гормонорезистентных лимфоцитов периферической крови для прогнозирования эффективности

глюкокортикостероидной терапии бронхиальной астмы_

3.5. Клиническая значимость выявления сенсибилизации к йодсодержащим рентгеноконтрастным веществам в тесте активации базофилов методом проточной цитометрии

3.6 Клиническая значимость выявления сенсибилизации к аллергенам клещей домашней пыли в тесте активации базофилов методом проточной цитометрии_

3.6.1 Оценка наличия сенсибилизации к аллергенам клещей домашней пыли in vitro

3.6.2 Сопоставление результатов оценки наличия сенсибилизации к аллергенам клещей домашней пыли в тесте активации базофилов in vitro и при кожном тестировании_

3.6.3 Сопоставление результатов оценки наличия сенсибилизации к аллергенам клещей домашней пыли в тесте активации базофилов in vitro и определения специфических иммуноглобулинов Е_

3.6.4 Сопоставление результатов оценки наличия сенсибилизации к аллергенам клещей домашней пыли в тесте активации базофилов in vitro двумя наборами реактивов_

3.6.5 Сопоставление результатов оценки наличия сенсибилизации

к аллергенам клещей домашней пыли в тесте активации базофилов

in vitro в зависимости от приема глюкокортикостероидных

препаратов

3.6.6 Сопоставление результатов оценки наличия сенсибилизации

к аллергенам клещей домашней пыли в тесте активации базофилов

in vitro в зависимости от приема блокаторов Н1-гистаминовых

рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов

3.6.7 Тест активации базофилов - основание для направления на АСИТ

3.6.8 Оценка индекса активации базофилов

3.7 Клиническая значимость оценки спонтанной и

индуцированный анти-IgE антителами активации базофилов в

тесте активации базофилов методом проточной цитометрии

3.7.1 Оценка спонтанной активации базофилов

3.7.2 Оценка индуцированной анти-IgE антителами активации базофилов

3.8 Т-лимфоциты 2-го типа иммунного ответа FSlowSSlowCD3+CD294+ и их роль в развитии аллергического

воспаления

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПЕЦИАЛИСТАМ КЛИНИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ диагностики,

АЛЛЕРГОЛОГАМ-ИММУНОЛОГАМ И ВРАЧАМ СМЕЖНЫХ

СПЕЦИАЛЬНОСТЕЙ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Проточная цитометрия в оценке функциональной активности клеток иммунной системы в норме и при иммунозависимых заболеваниях (клинико-экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Лабораторная оценка иммуносупрессии и/или гиперактивации иммунной системы с помощью количественных и функциональных тестов применяется в комплексной оценке состояния здоровья пациентов для назначения корректной терапии [25], но проводится в минимальном объеме. Используемые в современной лаборатории иммунологические тесты не обеспечивают надлежащий уровень обследования пациентов с разнообразной патологией. Не вызывает сомнений ведущая роль иммунной системы в патогенезе большинства заболеваний - аутоиммунных, онкологических, аллергических, инфекционных [18, 24, 57] ввиду того, что она является одной из трех регуляторных систем организма человека.

Согласно номенклатуре медицинских услуг, утвержденной Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации №804н от 13.10.2017г. в редакции от 05.03.2020г. №148н [40], исследования в области аллергологии и иммунологии по коду В003.002 относятся к сложным диагностическим услугам и включают 4 группы - исследование иммунологического статуса при клеточном, гуморальном, смешанном иммунодефиците, а также комплекс исследований для выявления аллергена. Тесты, отражающие функциональные особенности клеток, востребованы в экспериментальных исследованиях [115], но не входят в клинические рекомендации и в рутинной лабораторной практике большинства клинических подразделений практически не применяются. Отсутствие комплексного подхода к лабораторной оценке параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета для определения тактики лечения большинства заболеваний возможно объяснить недостаточно разработанной на данный момент методологической базой для проведения иммунологического обследования. В связи с этим актуальность разработки и внедрения в практику эффективной лабораторной оценки состояния иммунной системы в норме и патологии не вызывает сомнений.

Лабораторная диагностика иммунозависимых заболеваний с использованием клинически и диагностически значимых тестов, несмотря на зачастую высокую стоимость обследования, будет экономически оправдана, потому что корректная диагностика обусловит верный диагноз, что приведет к сокращению расходов на лечение и пребывание пациента в стационаре [178].

Иммунитет подразделяют на врожденный и приобретенный (адаптивный) [19]. Одними из множества клеток врожденного иммунитета являются базофилы. Среди главных функций этих клеток выделяют участие в поддержании воспаления, преимущественно аллергической природы, в регуляции проницаемости и тонуса микрососудов, нейтрализации токсинов и ядов, в регуляции свёртывания крови, в иммунном ответе на многоклеточных паразитов, в модуляции врожденного и адоптивного иммунного ответа, в том числе при солидных опухолях и заболеваниях онкогематологического профиля [75, 76, 164]. Т- и В-лимфоциты обеспечивают эффективность приобретенного иммунитета. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов с оценкой основных и малых популяций является базовым для оценки иммунного статуса [59], но предоставляет информацию только о количестве клеток в каждой из субпопуляций лимфоцитов. В отличие от количественных, функциональные тесты, в том числе с использованием метода проточной цитометрии, позволяют расширить спектр исследуемых показателей клеток крови и охарактеризовать качественные изменения клеточного состава организма при протекании иммунного ответа, как в норме, так и при иммунозависимых заболеваниях.

Для понимания механизмов иммунного ответа и оценки влияния различных физических и химических факторов на иммунокомпетентные клетки разрабатываются модели in vitro [32, 50, 218] что позволяет оценить специфический пролиферативный, секреторный или цитотоксический потенциал клеток иммунной системы в ответ на различные стимулы.

Основной проблемой при использовании функциональных методов диагностики является невозможность полной стандартизации исследований, как это сделано для количественных тестов.

Очевидна необходимость и перспективность исследований, направленных на предоставление доказательной базы использования тестов функционального состояния клеток в рутинной практике обследования пациентов как в стационаре, так и в условиях поликлиники. Обоснованное применение клинически значимых лабораторных методов обследования будет способствовать улучшению диагностики заболеваний и, как следствие, повышению качества лечения конкретного пациента на основе принципов персонифицированной медицины.

Степень разработанности темы исследования

Проточная цитометрия - современный, точный и быстрый метод исследования поверхностных и внутриклеточных структур, а также функционального состояния клеток.

Развитие метода проточной цитометрии в течение полувека привело к тому, что эта технология, широко востребованная для осуществления научных исследований, значительно расширила свои возможности и стала одним из методов клинического обследования пациентов. Этот информационный скачок был обусловлен появлением сертифицированных приборов, предназначенных именно для клинико-диагностических лабораторий, а также расширением реагентной базы, специализированной для клинико-лабораторной диагностики [15]. Проточная цитометрия, несомненно, дает ряд важных преимуществ и расширяет спектр изучаемых параметров по сравнению с другими лабораторными методами, позволяет более полно и всесторонне обследовать пациентов, проводить углубленные исследования и двигаться вперед к пониманию иммунопатогенеза заболеваний. Одним из главных преимуществ данного метода является объективность получаемых данных, в том числе о функциональной активности клеток разных тканей организма, что обусловлено как особенностями метода, так и внедрением системы внешнего контроля качества лабораторных исследований по разделу «проточная цитометрия» [15, 115].

Следует отметить, что метод проточной цитометрии является квазиколичественным ввиду того, что его результаты относительны и выражаются в процентах, а не абсолютных величинах. Соответственно, имеются особенности при валидации тестов этим методом [274], разрешены межлабораторное сличение и валидация относительно «золотого стандарта».

В течение нескольких десятилетий представления ученых о строении, принципах деятельности, функциональных особенностях системы иммунитета в условиях нормы и патологии претерпели значительные изменения и, главное, стали понятны многие тонкие молекулярные механизмы взаимодействия клеток в иммунном ответе. Громадный массив данных получен исследователями благодаря использованию метода проточной цитометрии [15, 115]. Успехи развития иммунологической науки определили предпосылки для возможности использования теоретических знаний в лабораторной диагностике при обследовании различных когорт населения.

В организме млекопитающих функциями иммунной системы являются, во-первых, защита макроорганизма от патогенов различной природы - бактерий, грибов, вирусов, гельминтов, прионов, во-вторых, контроль роста и размножения опухолетрансформированных клеток, в-третьих, регуляция взаимодействия органов и систем макроорганизма совместно с нервной и эндокринной системами, а также поддержание клеточного гомеостаза [19, 20, 24]. Для выполнения этих задач иммунокомпетентные клетки должны быть функционально состоятельными, т.е. способными реализовывать свой многоплановый потенциал. Функция лабораторной диагностики состоит в корректной оценке состояния клеток врожденного и приобретенного иммунитета.

Основополагающим биологическим процессом, лежащим в основе практически всех иммунных реакций, является воспаление [61]. При возникновении необходимости в иммунном ответе клетки активируются с повышением экспрессии поверхностных и/или внутриклеточных маркеров (например, ранние маркеры активации СБ25, СБ69, СБ38 или поздние - НЬДОЯ

и др.) [19, 20, 24]. Повышенная экспрессия активационных маркеров сопровождается синтезом и продукцией различными популяциями иммунокомпетентных клеток разнообразных медиаторов воспаления -цитокинов, хемокинов, колониестимулирующих факторов. Для достижения оптимального количества иммунокомпетентных клеток с целью реализации защиты макроорганизма необходима специфическая пролиферация клонов лимфоцитов. Таким образом, для осуществления полноценного иммунного ответа требуется функциональная сохранность клеток иммунной системы, а именно способность к активации, пролиферации клеток и секреции ими цитокинов. Все эти функции оцениваются методами лабораторной диагностики. Достоверность результатов лабораторной диагностики при различных заболеваниях позволяет оптимизировать и персонифицировать терапию.

Используя широкие возможности современных проточных цитометров и обширного спектра коммерческих моноклональных антител, в современных иммунологических лабораториях получили распространение методики, оценивающие, в основном, количественные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов [22, 42, 59]. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» [58] утверждена профильной комиссией Министерства здравоохранения РФ и регламентирует проведение количественной оценки клеточного состава лимфоцитов методом проточной цитометрии. Лаборатории, использующие функциональные тесты, разрабатывают алгоритмы самостоятельно. Например, в определяющем документе Всемирной организации по диагностике и лечению аллергии WAO [74], указывается, что каждая лаборатория, проводящая диагностику с помощью функционального теста активации базофилов, нуждается в установлении собственных пороговых значений ввиду минимальной стандартизации метода, использования различных стратегий гейтирования для определения целевой популяции и активации клеток.

Существующие мировые рекомендательные документы, включающие, помимо количественных, и функциональные методы с использованием проточной цитометрии, регламентируют их проведение, главным образом, в научных целях [115]. Многие функциональные тесты, например, оценка пролиферативной и секреторной функций лимфоцитов, а также активации базофильных гранулоцитов, являются тестами, имеющими клиническое значение, что диктует их внедрение в практику.

Ответ лимфоцитов на митогены - Т-клеточный фитогемагглютинин (ФГА) и В-клеточный (митоген лаконоса) дает возможность оценить супрессию либо гиперактивацию клеток иммунной системы при первичных иммунодефицитах [209] и вторичной иммунной недостаточности, в том числе в результате травмы [109], при аллергических заболеваниях, в остром периоде инфекций, при хронизации процессов, после трансплантации органов и тканей [70, 83, 191, 199, 211, 244, 272]. У пациентов с органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями возможно оценить наличие в крови аутореактивных клонов клеток, отвечающих пролиферацией на тканевые антигены [128, 191, 244]. Оценка активации базофилов in vitro при взаимодействии с аллергеном позволяет охарактеризовать причинно-значимый аллерген и способствовать назначению корректной терапии [171]. Показано, что данный метод имеет более высокую чувствительность и специфичность по сравнению с другими методами лабораторной диагностики гиперчувствительности [93, 94, 111, 134).

Тесты с доказанной в научных и клинических исследованиях эффективностью нуждаются в адаптации для внедрения их в лабораторную диагностику в практических лабораториях.

Несомненно, являются актуальными не только разработка научно обоснованных методов оценки функционального состояния клеток иммунной системы, но и утверждение методологии их проведения. Методологические аспекты включают теоретическое обоснование использования метода, алгоритмы и практические приемы их проведения, возможность интерпретации

полученных результатов в контексте нормативных значений. При разработке методологической стратегии применения методов оценки функционального состояния клеток иммунной системы появится возможность ответить на ряд вопросов, а именно - каковы теоретические основы использования метода, как именно специалист лабораторной диагностики должен проводить исследования, как интерпретировать полученные результаты в контексте точности и биологической вероятности, каково клиническое значение данных, получаемых определенными методами. Разработка методологических основ определения функционального состояния клеток иммунной системы позволит внедрить эффективные методы обследования пациентов в клиническую практику.

Цель и задачи исследования

Цель работы - на основе клинико-экспериментального исследования обосновать клинико-диагностическую значимость проточной цитометрии для оценки функциональной активности клеток иммунной системы в норме и при иммунозависимых заболеваниях.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать метод оценки пролиферативной функции лимфоцитов in vitro с митогенами и специфическими антигенами с помощью проточной цитометрии и валидировать его относительно стандартного радиобиологического метода.

2. Показать эффективность разработанного метода анализа функционального состояния иммунной системы в норме и у пациентов с аутоиммунным заболеванием рассеянным склерозом и вторичной иммунной недостаточностью при тяжелой сочетанной травме для прогноза течения иммунозависимых заболеваний.

3. Исследовать изменение функционального состояния клеток в ответ на химические и физические факторы в экспериментах in vitro с использованием оценки пролиферативной функции методом проточной цитометрии.

4. Оценить диагностическую значимость выявления сенсибилизации in vitro к лекарственным и ингаляционным аллергенам в функциональном тесте активации базофилов в сопоставлении с нормальными значениями, данными клинической картины и результатами рутинного аллергологического обследования.

5. Доказать информативность комплексной интерпретации данных функционального теста активации базофилов, включающей оценку сенсибилизации к аллергенам, спонтанной и индуцированной антителами к комплексу IgE/FcsR1 активации базофилов, а также количества Т-лимфоцитов 2-го типа иммунного ответа.

6. Определить значимость применения оценки функционального состояния лимфоцитов и базофилов методом проточной цитометрии в клинико -лабораторной диагностике и определении течения иммунозависимых заболеваний.

Научная новизна

На основе клинико-экспериментального исследования обоснован комплексный подход к оценке функциональной активности клеток иммунной системы в норме и при иммунозависимых заболеваниях.

Разработан метод оценки пролиферативной активности лимфоцитов с помощью проточной ДНК-цитометрии. Метод валидирован в отношении «золотого стандарта» - определения пролиферации клеток по инкорпорации 3Н-тимидина. Обоснованы клинические и экспериментальные приложения оценки пролиферативной активности лимфоцитов, показавшие высокую эффективность их использования. Клинические методы прогноза неблагоприятного исхода тяжелой сочетанной травмой дополнены оценкой митогенстимулированной пролиферации лимфоцитов методом проточной цитометрии. Чувствительность данного метода составила 83% при специфичности 87%. Предложен дополнительный биомаркер для подтверждения обострения у пациентов с органоспецифическим аутоиммунным заболеванием - рассеянным склерозом.

Им стал индекс пролиферации лимфоцитов основным белком миелина, чувствительность предложенного метода составила 83% при специфичности 80%.

Впервые исследовано влияние химических и физических факторов (гликозид эмбинин, наноструктурированный бисиликат серебра, облучение полихроматическим светом) на функциональное состояние клеток в экспериментах in vitro с использованием оценки пролиферативной функции методом проточной цитометрии.

На большом клиническом материале впервые подтверждена высокая диагностическая значимость определения сенсибилизации к йодсодержащим рентгеноконтрастным препаратам и ингаляционным аллергенам пылевых клещей.

Впервые показано, что выраженное увеличение популяции FSlowSSlowCD3+CD294+ Т-лимфоцитов 2-го типа происходит за счет роста субпопуляции Т-цитотоксических лимфоцитов 2-го типа с фенотипом FSlowSSlowCD3+CD8+CD294+.

Впервые предложена комплексная оценка результатов обследования пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом в тесте активации базофилов с целью определения сенсибилизации к причинно-значимому аллергену и характера протекающего иммунного воспаления. Доказано, что комплексный подход к оценке теста должен включать анализ ряда параметров -подтверждение наличия или отсутствия сенсибилизации к аллергену, уровень спонтанной и индуцированной антителами к комплексу IgE/FcsR1 активации базофилов, а также количества Т-лимфоцитов 2-го типа иммунного ответа.

На основании нового методологического подхода с использованием технологии проточной цитометрии в многоцветном анализе на большом клиническом материале получены новые данные о функциональной активности лимфоцитов и базофилов в норме и при иммунозависимых заболеваниях. Результаты работы легли в основу нового научного направления в клинико-лабораторной диагностике и доказали необходимость включения

функциональных тестов с помощью технологии проточной цитометрии в обследование пациентов с иммунозависимыми заболеваниями.

Теоретическая значимость

В работе систематизированы алгоритмы определения функциональной активности лимфоцитов и базофилов с использованием технологии проточной цитометрии при различных иммунозависимых заболеваниях.

Показана роль Т-клеток 2-го типа с фенотипом FSlowSSlowCD3+CD294+ для инициирования и пролонгирования аллергического воспаления с задействованием как гуморальных IgE-зависимых, так и клеточных механизмов при участии базофильных лейкоцитов, эозинофилов, нейтрофилов и цитотоксических Т-клеток 2-го типа в качестве эффекторов замедленных реакций гиперчувствительности IV типа, приводящих к значительному повреждению кожных покровов.

Предложено теоретическое обоснование ингибирования IgE/FcsRI-опосредованной активации базофилов при остром аллергическом и инфекционном воспалении, а также при использовании иммуносупрессивной терапии. Механизмы снижения активации клеток могут быть различны, связаны с особенностями проведения сигнала, как минимум, через ингибиторные рецепторы FcyRIIB и CD300a, обусловлены снижением экспрессии CD203c при приеме глюкокортикостероидных препаратов, а также гиперактивацией базофилов in vivo.

Показано, что модельные тест-системы для изучения пролиферации лимфоцитов in vitro с помощью проточной цитометрии позволяют на клеточном уровне оценить влияние химических и физических факторов на функциональную активность лимфоцитов, что обеспечивает предпосылки для их применения in vivo. В эксперименте выявлено перепрограммирование деятельности клеток-эффекторов на выполнение секреторной и киллерной функции, что подтверждено усилением их цитотоксической активности при снижении пролиферации в ответ на митоген. Обосновано отсутствие

неблагоприятного воздействия наноструктурированного бисиликата серебра и облучения полихроматическим светом на нормальные лимфоциты в отличие от опухолевых клеток.

Осуществлено всестороннее теоретическое обоснование возможности использования теста активации базофилов, исходя из функций этих клеток. На его основе создан алгоритм практического проведения данного теста с различными аллергенами, а также даны рекомендации по интерпретации результатов теста.

Результаты работы, включающие получение теоретических знаний о биологии клеточного ответа, позволили на клеточном уровне уточнить иммунопатогенез аутоиммунных, аллергических заболеваний и состояний вторичной иммунной недостаточности для определения типа воспаления, характера течения и прогноза иммунозависимых заболеваний.

Практическая значимость

Применение оценки функциональной активности клеток крови методом проточной цитометрии в многоцветном анализе позволило оптимизировать клинико-лабораторную диагностику пациентов с вторичными иммунодефицитными состояниями, аллергическими и аутоиммунными заболеваниями с целью коррекции терапии.

С помощью разработанного метода оценки пролиферации лимфоцитов технологией проточной цитометрии определена диагностическая значимость и установлены пороговые значения уровня пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на Т-клеточный митоген как прогностического фактора неблагоприятного исхода при тяжелой сочетанной травме.

Установлена диагностическая информативность индекса пролиферации лимфоцитов в ответ на основной белок миелина как дополнительного лабораторного фактора подтверждения обострения ремиттирующего рассеянного склероза. Определение порогового значения показателя повысило чувствительность и специфичность предложенного метода оценки

пролиферативной активности лимфоцитов с использованием разработанной модели in vitro.

На основании предложенного метода оценки пролиферативной активности лимфоцитов создана модельная система для определения гормонорезистентных лимфоцитов в периферической крови больных бронхиальной астмой для выявления пациентов с неудовлетворительным эффектом корректной базисной терапии препаратами глюкокортикостероидов на фоне полной комплаентности к лечению.

Выявлена высокая клиническая значимость определения сенсибилизации к йодсодержащим рентгеноконтрастным препаратам в тесте активации базофилов, который может быть рекомендован для углубленного обследования пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом. Доказано, что пациентам с выраженными реакциями in vivo на йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты в тесте активации базофилов in vitro возможно подобрать альтернативный безвредный препарат, что будет способствовать безопасному проведению необходимых диагностических процедур с применением инструментальных методов исследования. Чувствительность исследования составила 94%.

Показано высокое клиническое значение подтверждения сенсибилизации к клещам домашней пыли в тесте активации базофилов in vitro. Использование этого метода диагностики сенсибилизации будет способствовать корректному отбору пациентов для проведения аллергенспецифической терапии, как единственному патогенетическому методу лечению аллергических заболеваний. Чувствительность исследования составила 87%.

Издано учебно-методическое пособие «Диагностика

гиперчувствительности методом проточной цитометрии» (2022г.) под грифом Федерации лабораторной медицины, регламентирующее все этапы осуществления теста активации базофилов. В нем изложен алгоритм взаимодействия специалистов лабораторного звена и врачей клинического профиля. Сравнительно охарактеризованы особенности различных тест-систем

для проведения теста. Изложен алгоритм проведения теста активации базофилов, приведены протоколы цитометрического анализа. Указаны пути решения возможных методических проблем при проведении теста.

Методология и методы исследования

Методология диссертационного исследования основана на детальном анализе имеющихся публикаций отечественных и зарубежных авторов. Диссертационное исследование включало клиническую и экспериментальную части. Для решения поставленной цели и задач клинического исследования была проведена оценка и систематизация клинических и лабораторных данных пациентов с иммунозависимыми заболеваниями - аллергическими, аутоиммунными, а также с вторичной иммунной недостаточностью. Продемонстрированы возможности функциональных тестов в ряде экспериментальных работ.

В диссертационное исследование включен 1458 пациентов и 172 условно здоровых волонтера. Клиническая часть исследования состояла из 14 основных групп обследованных лиц для определения клинической значимости предложенных функциональных тестов, экспериментальная - из 3-ех разделов, в которых было продемонстрировано влияние химических и физических факторов на функциональное состояние клеток иммунной системы. В комплекс клинических исследований вошли изучение анамнестических данных, иммунологические и иммунохимические методы лабораторных исследований, а также статистический анализ. Экспериментальные исследования проведены с использованием тестов оценки жизнеспособности, пролиферативной активности и культуральных методов. При статистической обработке результатов использовались параметрические и непараметрические статистические методы, в том числе корреляционный и ROC-анализ в программе Statistica 12.0 («StatSoft», США). Автоматизированные табличные расчеты, создание графиков и гистограмм проводились в программе Microsoft Excel 2016 для Windows.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оценка пролиферативной активности лимфоцитов in vitro с помощью проточной цитометрии - объективный, достоверный и безопасный метод определения функционального состояния клеточного звена иммунитета для прогноза течения тяжелой сочетанной травмы и рассеянного склероза.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бычкова Наталия Владимировна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Байдакова М.В., Германов Н.А., Голяндин С.Н., Компан М.Е., Мочалов С.В., Нащекин А.В., Неведомский В.Н., Пульнев С.А., Рабчинский М.К., Улин В.П., Улин Н.В. Слабоупорядоченный наноструктурированный бисиликат серебра и его коллоидные растворы: получение и свойства. // Журнал технической физики. 2019. Т.89, вып. 6, стр. 944-53.

2. Бессмельцев С.С. Множественная миелома. // Вестник гематологии. 2014. Т.Х, №3, стр. 6-39.

3. Богачева О.Н., Самойлова К.А., Жеваго Н.А., Оболенская К.Д., Блинова М.И., Калмыкова Н.В., Кузьминых Е.В. Повышение ростостимулирующей активности крови человека для фибробластов после ее облучения in vivo (транскутанно) и in vitro видимым и инфракрасным поляризованным светом. // Цитология. 2004. Т.46, № 2, стр. 159-171.

4. Бронхиальная астма. Проект федеральных клинических рекомендаций Российское респираторное общество (РРО) 2019 г. [Электронный ресурс], 03.12.2020. URL: https://spulmo.ru/upload/kr_bronhastma_2019.pdf.

5. Бронхиальная астма: недооценка и последствия. // medspecial.ru [Электронный ресурс], 20.03.2021. URL: https://medspecial.ru/news/1/19056/.

6. Бычкова Н.В. Чиненова Л.В., Давыдова Н.И., Карпов М.И., Бисага Г.Н. Сенсибилизация к лекарственным препаратам, Т-хелперы 2 и иммуноглобулин Е у пациентов с рассеянным склерозом. // Медицинская иммунология. 2011. Т.13, N4-5, стр. 362-363.

7. Бычкова Н.В., Синельникова Н.А., Чиненова Л.В., Калинина Н.М. CD3+CD294+ лимфоциты как маркеры Тх2 и Тс2 иммунного ответа. // Медицинская иммунология. 2017. T.19(S), стр. 239-240.

8. Воронцова И.М., Коровкина Е.С. Стратегия и тактика аллергенспецифической иммунотерапии у полисенсибилизированных пациентов. // Педиатрия. 2016. Т. 95, № 6. стр. 139-144.

9. Гуманенко Е.К. Военно-полевая хирургия: учебник. - 2-е изд., изменен. и доп. - М.:ГЭОТАР-Медиа. - 2008. - 763с.

10. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Чехонин В.П., Баклаушев В.П., Арчаков А.И., Мошковский С.А. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы. // ВЕСТНИК РАМН. 2012. № 12, стр. 4-12.

11. Елезов Д.С. Маркеры активации лимфоцитов (CXCR3, CCR6 и CD38) периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб. 2016. 26 с.

12. Заварзин А.А., Харазова А.Д., Молитвин М.Н. Биология клетки: общая цитология: учебник. - СПб.: Изд-во С.-Петербургского ун-та, 1992. - 320с.

13. Зафранская М.М., Абаев Ю.К., Ерофеенко Н.П., Сапожникова Ю.А. Активационно-индуцированный апоптоз лимфоцитов при хирургической инфекции у детей. // Медицинский журнал. 2005. Т.1(11), стр. 46-49.

14. Зафранская М.М., Нижегородова Д.Б., Юркевич М.Ю., Борисов А.В., Кривенко С.И., Иванчик Г.И., Кулинич С.С., Федулов А.С. Иммунологический мониторинг пациентов с рассеянным склерозом после аутологичной трансплантации мезенхимальных стволовых клеток. // Клиническая иммунология. 2015. Т.36, №5, стр. 284-289.

15. Зурочка А.В., Хайдуков С.В., Кудрявцев И.В., Черешнев В.А. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях. - Екатеринбург: Уральское отделение РАН, 2018. - 720 с.

16. Зурочка А.В., Черешнев В.А., Усова Ю.А. Базофилы. Латентная сенсибилизация. - Екатеринбург: Изд-во УрО РАН, 2012. - 137с.

17. Ивкин Д.Ю., Лужанин В.Г., Карпов А.А., Минасян С.М., Полещенко Я.И., Мамедов А.Э., Повыдыш М.Н., Поройков В.В., Наркевич И.А. Эмбинин -перспективное кардиотоническое средство растительного происхождения. // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018. № 3 (24), стр. 166-170.

18. Иммунология. Структура и функции иммунной системы / Хаитов Р.М. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 328 с.

19. Иммунология: учебник / Ярилин А.А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -

752с.

20. Иммунология: учебник. / Хаитов Р.М. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2018. -

496с.

21. Иммуноопосредованный ремитирующий рассеянный склероз. П/ред В.И.Головкина, Н.М.Калининой. - СПб.:Роза мира, 2003. - 196с.

22. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врачей. - СПб, Медлайн-экспресс. 1998. - 156с.

23. Кишкун А.А. Клиническая лабораторная диагностика. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 1000 с.

24. Козлов В.А. Очерки о функциональной настроенности иммунной системы. - Красноярск: Версо, 2022. - 250 с.

25. Козлов В.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Козлов И.Г., Кудлай Д.А., Продеус А.П., Борисов А.Г. Клиническая иммунология. - Красноярск: Поликор, 2020. - 386с.

26. Козлова Я.И., Учеваткина А.Е., Бычкова Н.В., Филиппова Л.В., Аак О.В., Пятакова А.В., Фролова Е.В., Давыдова Н.И., Климко Н.Н. Тест активации базофилов в диагностике аллергического бронхолегочного аспергиллеза. // Клиническая микология. 2016. Т.18, №.3, стр. 7-11.

27. Коробушкин Г.В., Шигеев С.В., Жуков А.И. Анализ причин смерти в выборке пациентов с политравмой в Москве. // Политравма. 2020. №2, стр. 4753.

28. Коровкина Е.С., Мокроносова М.А. Аллергия к клещам домашней пыли с позиций молекулярной аллергологии. // Медицинская иммунология. 2012. Т. 14, № 4-5, стр. 279-288.

29. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Васильева Е.В., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Тотолян Арег А. Фенотипическая характеристика цитотоксических Т-лимфоцитов: регуляторные и эффекторные молекулы. // Медицинская иммунология. 2018. Т. 20, № 2, стр. 227-240.

30. Лабис В.В., Базикян Э.А., Сизова С.В., Железный В.В., Бычкова Н.В., Козлов И.Г. Базофильный тест в практической медицине. // Практическая медицина. 2019. №1, стр. 76-79.

31. Ландышев Ю.С. Механизмы действия и основные терапевтические эффекты глюкокортикоидов. // Амурский медицинский журнал. 2014. Т.1, № 5, стр. 10-29.

32. Лысюк Е.Ю., Шуленина Е.А., Посвятенко А.В., Кибардин А.В., Абакушина Е.В. Ингибирование экспрессии активирующего рецептора NK-клеток NKG2D рекомбинантным белком MICA. // Медицинская иммунология. 2017. Т.19 специальный выпуск, стр. 274-275.

33. Любавина Н.А., Варварина Г.Н., Караулов А.В. Влияние стандартной патогенетической терапии на сывороточный уровень молекул SCD38, SCD25 и SCD95 у больных бронхиальной астмой смешанного типа. // Иммунология. 2011. Т. 32(5), стр. 267-269.

34. Маскин С.С., Александров В.В., Матюхин В.В., Дербенцева Т.В. Стандартизация лечебно-диагностического подхода при сочетанной закрытой травме кишечника. // Политравма. 2020. №3, стр. 12-19.

35. Матвеев А.В., Крашенинников А.Е., Егорова Е.А. Изучение безопасности рентгеноконтрастных соединений на основании карт-извещений о нежелательных реакциях, зарегистрированных в Республике Крым. // Вестник рентгенологии и радиологии. 2020. Т. 101(6), стр. 344-53.

36. Мельникова Т.И. Фармакологическое изучение суммарного экстракта касатика молочно-белого. Дисс. ... канд. биол. наук. СПб. 1994. 162 с.

37. Мясникова Т.Н., Романова Т.С., Хлудова Л.Г., Латышева Т.В. Диагностика лекарственной аллергии: современный взгляд на проблему. // Российский медицинский журнал. 2018. №8(1), стр. 28-32.

38. Найт С. Анализ пролиферации лимфоцитов / Лимфоциты. Методы: Пер. с англ. / Под. ред. Дж. Клауса. - М.: Мир, 1990, стр. 286-310.

39. Основы персонифицированной и прецизионной медицины: учебник. П/ред профессора С.В.Сучкова. М.: Гэотар.Медиа, 2020. - 624с.

40. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации №804н от 13.10.2017г. в редакции от 05.03.2020г. №148н.

41. Розанов Ю.М. Проточная цитометрия / Методы культивирования клеток. П/ред. Г.П.Пинаева. - Л.:Наука, 1988, стр. 136-146.

42. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко. М.: Медиа Медика, 2013. - 104 с.

43. Симбирцев А.С. Цитокины в иммунопатогенезе аллергии. // Российский медицинский журнал «Медицинское обозрение». 2021. № 1, стр. 3237

44. Синельникова Н.А., Бычкова Н.В., Калинина Н.М. Особенности иммунного ответа и активации базофилов у детей с хронической крапивницей. / Медицинская иммунология. 2015. Т.17, №1, стр. 39-46.

45. Станишевская И.Е., Стойнова А.М., Марахова А.И., Станишевский Я.М. Наночастицы серебра: получение и применение в медицинских целях. / Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. Т.1, № 14, стр. 66-69.

46. Татауров С.А., Мясников Н.И., Суворов В.В. Анализ исходов лечения тяжелой травмы живота с использованием современных концепций. // Известия Российской Военно-медицинской академии. 2021. Т.40, №S1-3, стр. 321-324.

47. Тихомирова Л.И., Базарнова Н.Г., Микушина И.В., Долганова З.В. Фармаколого-биохимическое обоснование практического использования некоторых представителей рода Iris L. // Химия растительного сырья. 2015. №3, стр. 25-34.

48. Труханов А.И., Скакун С.Г., Гречко А.В. Современная персонифицированная превентивная медицина Вестник восстановительной медицины. 2018. №1(83), стр. 2-13.

49. Тындык М.Л., Попович И.Г., Малек А.В., Самсонов Р.Б., Германов Н.А., Голядин С.Н., Мочалов С.В., Пульнев С.А., Анисимов В.Н. Изучение противоопухолевого эффекта коллоидного бисиликата серебра в экспериментах in vitro и in vivo. // Вопросы онкологии. 2019. Т.65, № 5, стр. 760-765.

50. Ужвиюк С. В., Бочкова М. С., Тимганова В. П., Храмцов П.В., Шардина К.Ю., Кропанева М.Д., Нечаев А.И., Раев М.Б., Заморина С.А. Изучение

взаимодействия дендритных клеток человека с наночастицами оксида графена in vitro // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2021. № 4, стр. 261-268.

51. Федеральные клинические рекомендации по диагностике аллергических заболеваний // Клинические рекомендации. Аллергология и клиническая иммунология / Под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. Москва:ГЭОТАР-Медиа, 2019, стр. 170-189.

52. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического конъюнктивита // Клинические рекомендации. Аллергология и клиническая иммунология / Под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. Москва:ГЭОТАР-Медиа, 2019, стр. 22-33.

53. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита // Клинические рекомендации. Аллергология и клиническая иммунология / Под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. Москва:ГЭОТАР-Медиа, 2019, стр. 34-51.

54. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анафилаксии, анафилактического шока // Клинические рекомендации. Аллергология и клиническая иммунология / Под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. Москва:ГЭОТАР-Медиа, 2019, стр. 52-68.

55. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению лекарственной аллергии // Клинические рекомендации. Аллергология и клиническая иммунология / Под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. Москва:ГЭОТАР-Медиа, 2019, стр. 190-213.

56. Федеральные клинические рекомендации. Атопическая бронхиальная астма // Клинические рекомендации. Аллергология и клиническая иммунология / Под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. Москва:ГЭОТАР-Медиа, 2019, стр. 90136.

57. Хаитов Р.М., Гариб Ф.Ю. Иммунология. Атлас. М:ГЭОТАР-Медиа. 2020. 416с.

58. Хайдуков С.В., Байдун Л.А., Зурочка А.В., Тотолян Арег А. Стандартизованная технология "Исследование субпопуляционного состава

лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов" (проект). // Медицинская иммунология. 2012. Т.14, № 3, стр. 255-268.

59. Хайдуков С.В., Байдун Л.В. Современные подходы к оценке клеточной составляющей иммунного статуса. // Медицинский алфавит. 2015. Т.2, № 8, стр. 44-51.

60. Хлудова Л.Г. Реакции гиперчувствительности на контрастные средства. // Астма и аллергия. 2019. Т.2, стр. 8-11.

61. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления // Медицинская иммунология. 2012. Т.14(1-2), стр. 9-20.

62. Черныш Н.Ю., Жиленкова Ю.И., Берестовская В.С., Сироткина О.В., Вавилова Т.В. Лабораторная медицина в образовании врачей-клиницистов. // Материалы научно-практических конференций в рамках VII Российского конгресса лабораторной медицины (РКЛМ 2021): Сборник тезисов, Москва, 1921 октября 2021 года. - Москва: У Никитских ворот, 2021. - С. 155.

63. Чесноков О.Д., Рыбакина Е.Г., Шанин С.Н., Козинец И.А., Чурилов Л.П., Чикин А.Е., Багненко С.Ф., Корнева Е.А. Активность функций иммунной системы у пациентов при тяжелой сочетанной травме и острой кровопотере. // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008. Сер.11, вып.4, стр. 142-152.

64. Чудаков С.Г., Козко А.А., Крылов О.В. Перспективы развития персонализированной превентивной медицины в России на горизонте 2035 года. // Терапевт. 2020. №1, стр. 4-12.

65. Шавкатов М.З., Назаренко В.А. Анализ распространенности лекарственной аллергии у пациентов хирургического стационара. // Bulletin of Medical Internet Conferences. 2019. Т. 9 (1), стр. 540.

66. Шапкин Ю.Г., Селиверстов И.А., Стекольников Н.Ю. Факторы риска и профилактика нозокомиальной пневмонии при политравме. // Пульмонология. 2020. Т.30, №4. стр. 493-503.

67. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. - М:Медпресс-информ. 2021. 280с.

68. Шютт Х. Реакция бласттрансформации лимфоцитов. / Иммунологичекие методы. П/ред. Г. Фримеля - 1987, стр. 294-302.

69. Aberer W., Bircher A., Romano A., et al. European Network for Drug Allergy (ENDA); EAACI interest group on drug hypersensitivity. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. // Allergy. 2003; 58(9): 854-863.

70. Aboud S., Nilsson C., Karlén K., et al. Strong HlV-specific CD4+ and CD8+ T-lymphocyte proliferative responses in healthy individuals immunized with an HIV-1 DNA vaccine and boosted with recombinant modified vaccinia virus ankara expressing HIV-1 genes. // Clin. Vaccine Immunol. 2010; 17(7): 1124-1131.

71. Adcock I.M., Barnes P.J. Molecular mechanisms of corticosteroid resistance. // Chest. - 2008; 134(2): 394-401.

72. Agis H., Füreder W., Bankl H.C., et al. Comparative immunophenotypic analysis of human mast cells, blood basophils and monocytes. // Immunology. 1996; 87(4): 535-543.

73. Alpan O., Layhadi J., S0nder S.U., et al. Basophil Activation Test: A diagnostic, predictive and monitoring assay for Allergen Immunotherapy. // Allergy. 2021; 76: 1321-1324.

74. Ansotegui I.J., Melioli G., Canonica G.W., et al. IgE allergy diagnostics and other relevant tests in allergy, a World Allergy Organization position paper. // World Allergy Organ J. 2020; 13(2): 100080.

75. Arock M. Le polynucléaire basophile: du contrôle de l'immunité à celui des leucémies. // Ann. Pharm. Fr. 2022; 80(1): 9-25.

76. Arock M., Schneider E., Boissan M., et al. Differentiation of human basophils: an overview of recent advances and pending questions. // J. Leukoc. Biol. 2002; 71(4): 557-64.

77. Arora S., Jain J., Rajwade J.M., et al. Cellular responses induced by silver nanoparticles: In vitro studies. // Toxicol. Lett. 2008; 179(2): 93-100.

78. Arora S., Jain J., Rajwade J.M., et al. Interactions of silver nanoparticles with primary mouse fibroblasts and liver cells. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2009; 236(3): 310-318.

79. Auyeung K.K., Ko J.K. Novel herbal flavonoids promote apoptosis but differentially induce cell cycle arrest in human colon cancer cell. // Invest. New Drugs. 2010; 28(1): 1-13.

80. Azizi M, Ghourchian H, Yazdian F, et al. Anti-cancerous effect of albumin coated silver nanoparticles on MDA-MB 231 human breast cancer cell line. // Sci. Rep. 2017; 7(1): 5178.

81. Azzolina L.S., Stevanoni G., Tridente G. DNA analysis of stimulated lymphocytes by automatic sampling for flow cytometry // Cytometry. 1988; 9: 508511.

82. Barasch A., Raber-Durlacher J., Epstein J.B., Carroll J. Effects of pre-radiation exposure to LLLT of normal and malignant cells. // Support Care Cancer. 2016; 24(6): 2497-2501.

83. Barmettler S. Laboratory Assays of Immune Cell Function in Immunodeficiencies. // Clin. Lab. Med. 2019; 39(4): 609-623.

84. Beeler A., Pichler W.J. In vitro Tests of T-Cell-Mediated Drug Hypersensitivity // Drug Hypersensensivity. Basel. Karger. 2007; 380-390.

85. Beyaz §., Akdeniz N., Yilmaz A., et al. Diagnostic workup including CD203c-based basophil activation test in immediate hypersensitivity due to metronidazole and ornidazole and evaluation of cross-reactivity in between // Allergy. 2021; 76(3): 842-852.

86. Beyersdorf N., Kerkau T. CD28-Kostimulation und Checkpointblockade in T-Zellen // Internist (Berl). 2020; 61(7): 652-659.

87. Bieneman A.P., Chichester K.L., Chen Y.H., Schroeder J.T. Toll-like receptor 2 ligands activate human basophils for both IgE-dependent and IgE-independent secretion // J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115(2): 295-301.

88. Blank U., Falcone F.H., Nilsson G. The history of mast cell and basophil research - some lessons learnt from the last century // Allergy. 2013; 68(9): 1093-1101.

89. Bloemena E., Roos M.T., Van Heijst J.L., et al. Whole-blood lymphocyte cultures // J. Immunol. Methods. 1989; 122(2): 161-167.

90. Boin F., De Fanis U., Bartlett S.J., et al. T cell polarization identifies distinct clinical phenotypes in scleroderma lung disease // Arthritis Rheum. 2008; 58(4): 11651174.

91. Boita M., Heffler E., Omede P., et al. Basophil Membrane Expression of Epithelial Cytokine Receptors in Patients with Severe Asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. 2018; 175(3): 171-176.

92. Borras J., El-Qutob D., Lopez R., Enrique E. Hypothesized Epitope Localization in Hypersensitivity Reactions to Iodinated Contrast Media // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2019; 29(1): 82-83.

93. Boumiza R., Debard A.L., Monneret G. The basophil activation test by flow cytometry: recent developments in clinical studies, standardization and emerging perspectives // Clin. Mol. Allergy. 2005; 30: 3-9.

94. Boumiza R., Monneret G., Forissier M.F., et al. Marked improvement of the basophil activation test by detecting CD203c instead of CD63 // Clin. Exp. Allergy. 2003; 33(2): 259-265.

95. Braun M., Vaibhav K., Saad N., et al. Activation of Myeloid TLR4 Mediates T Lymphocyte Polarization after Traumatic Brain Injury // J. Immunol. 2017; 198(9): 3615-3626.

96. Brockow K., Garvey L.H., Aberer W., et al. ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group. Skin test concentrations for systemically administered drugs - an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper // Allergy. 2013; 68(6): 702-712.

97. Brockow K., Przybilla B., Aberer W., et al. Guideline for the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: S2K-Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI) and the German Dermatological Society (DDG) in collaboration with the Association of German Allergologists (AeDA), the German Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA), the German Contact Dermatitis Research Group (DKG), the Swiss Society for Allergy and

Immunology (SGAI), the Austrian Society for Allergology and Immunology (ÖGAI), the German Academy of Allergology and Environmental Medicine (DAAU), the German Center for Documentation of Severe Skin Reactions and the German Federal Institute for Drugs and Medical Products (BfArM) // Allergo J. Int. 2015; 24(3): 94105.

98. Brockow K., Romano A., Aberer W., et al. European Network of Drug Allergy and the EAACI interest group on drug hypersensitivity. Skin testing in patients with hypersensitivity reactions to iodinated contrast media - a European multicenter study // Allergy. 2009; 64(2): 234-41.

99. Broyles A.D., Banerji A., Castells M. Practical Guidance for the Evaluation and Management of Drug Hypersensitivity: General Concepts // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020; 8(9S): S3-S15.

100. Brush J., Mendenhall E., Guggenheim A. et al. The effect of Echinacea purpurea, Astragalus membranaceus and Glycyrrhiza glabra on CD69 expression and immune cell activation in humans // Phytother. Res. 2006; 20(8): 687-695.

101. Bühring H.J., Simmons P.J., Pudney M., et al. The monoclonal antibody 97A6 defines a novel surface antigen expressed on human basophils and their multipotent and unipotent progenitors // Blood. 1999; 94(7): 2343-2356.

102. Bussa S. Rumi C., LeoneG., Bizzi B. Evaluation of a new whole blood cytometric lymphocyte transformation test for immunological screening // J. Clin. Lab. Immunol. 1993; 40: 39-46.

103. Campo P., Eguiluz-Gracia I., Bogas G., et al. Local allergic rhinitis: Implications for management // Clin. Exp. Allergy. 2019; 49(1): 6-16.

104. Campos L., Galvao V.R., Kalil J., et al. BAT in the Diagnosis of Drug Allergy: a Novel Tool in Clinical Daily Practice? // Curr. Allergy Asthma Rep. 2019; 19(4): 20.

105. Carlson C., Hussain S.M., Schrand A.M., et al. Unique cellular interaction of silver nanoparticles: size-dependent generation of reactive oxygen species // J. Phys. Chem. B. 2008; 112(43): 13608-13619.

106. Caro J.J., Trindade E., McGregor M. The risks of death and of severe nonfatal reactions with high- vs low-osmolality contrast media: a meta-analysis // AJR Am. J. Roentgenol. 1991; 156(4): 825-832.

107. Cassard L., Jönsson F., Arnaud S., Daeron M. Fcy receptors inhibit mouse and human basophil activation // J. Immunol. 2012; 189(6): 2995-3006.

108. Ceeraz S., Thompson C.R., Beatson R., Choy E.H. Harnessing CD8+CD28-Regulatory T Cells as a Tool to Treat Autoimmune Disease // Cells. 2021; 10(11): 2973.

109. Chereshnev V.A., Shilov J.I., Gavrilova T.V., et al. Proliferative response of lymphocyte to pokeweed mitogen depends on the concentration of endogenous cortisol in the early post-traumatic period in patients with penetrating eye injury // Bull. Exp. Biol. Med. 2012; 153(5): 722-725.

110. Chirumbolo S. Basophil activation test (BAT) in the diagnosis of immediate hypersensitivity reactions to radiocontrast media. // Allergy. 2013; 68(12): 1627-1628.

111. Chirumbolo S., Vella A., Ortolani R., et al. Differential response of human basophil activation markers: a multi-parameter flow cytometry approach // Clin. Mol. Allergy. 2008; 6: 12.

112. Chow R., Armati P., Laakso E.L., et al. Inhibitory effects of laser irradiation on peripheral mammalian nerves and relevance to analgesic effects: a systematic review // Photomed. Laser. Surg. 2011; 29(6): 365-381.

113. Chu M.T., Wang C.W., Chang W.C., et al. Granulysin-Based Lymphocyte Activation Test for Evaluating Drug Causality in Antiepileptics-Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions // J. Invest. Dermatol., 2021; 141(6): 1461-1472.

114. Clausen J., Vergeiner B., Enk M. et al. Functional significance of the activation associated receptor CD25 and CD69 on human NK cells and NK like Tcells. // Immunobiology. 2003; 207(2): 85-93.

115. Cossarizza A., Chang H.D., Radbruch A., et al. Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies // Eur. J. Immunol. 2017; 47(10): 1584-1797.

116. Crivellato E., Nico B., Ribatti D. The history of the controversial relationship between mast cells and basophils // Immunol. Lett. 2011; 141(1): 10-17.

117. D'Amato G., Cecchi L., Bonini S., et al. Allergenic pollen and pollen allergy in Europe // Allergy. 2007; 62(9): 976-990.

118. Darzynkiewicz Z., Halicka H.D., Zhao H. Analysis of Cellular DNA Content by Flow and Laser Scanning Cytometry // Adv. Exp. Med. Biol. 2010; 676: 137-147.

119. Dastanpour S., Momen Beitollahi J., Saber K. The effect of low-level laser therapy on human leukemic cells // J. Lasers Med. Sci. 2015; 6(2): 74-79.

120.Davis M.M., Tato C.M., Furman D. Systems immunology: just getting started // Nat. Immunol. 2017; 18(7): 725-732.

121. De Biasi S., Meschiari M., Gibellini L., et al. Marked T cell activation, senescence, exhaustion and skewing towards TH17 in patients with COVID-19 pneumonia // Nat. Commun., 2020; 11(1): 3434.

122. de Graaf N.P.J., Bontkes H.J., Roffel S., et al. Non-heat inactivated autologous serum increases accuracy of in vitro CFSE lymphocyte proliferation test (LPT) for nickel // Clin. Exp. Allergy. 2020; 50(6): 722-732.

123. De Oliveira M.E., Da Silva J.T., Brioschi ML, Chacur M. Effects of photobiomodulation therapy on neuropathic pain in rats: evaluation of nociceptive mediators and infrared thermography // Lasers Med. Sci. 2021;36(7): 1461-1467.

124. de Weck A.L., Sanz M.L. For allergy diagnostic flow cytometry, detection of CD203c instead of CD63 is not at all an improvement in other hands // Clin. Exp. Allergy. 2003; 33(6): 849-852.

125. de Weck A.L., Sanz M.L., Gamboa P.M., et al. Diagnostic tests based on human basophils: more potentials and perspectives than pitfalls // Int. Arch. Allergy Immunol. 2008; 146(3): 177-89.

126. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K., et al. International Consensus on drug allergy // Allergy. 2014; 69(4): 420-437.

127. Dewachter P., Chollet-Martin S., Mouton-Faivre C., et al. Comparison of Basophil Activation Test and Skin Testing Performances in NMBA Allergy // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2018; 6(5): 1681-1689.

128. Di Blasi D., Claessen I., Turksma A.W., et al. Guidelines for analysis of low-frequency antigen-specific T cell results: Dye-based proliferation assay vs 3H-thymidine incorporation // J. Immunol. Methods. 2020; 487: 112907.

129. Di Rosa F., Cossarizza A., Hayday A.C. To Ki or Not to Ki: Re-Evaluating the Use and Potentials of Ki-67 for T Cell Analysis // Front. Immunol. 2021; 12: 653974.

130. Dimitrova P., Alipieva K., Grozdanova T., et al. New iridoids from Verbascum nobile and their effect on lectin-induced T cell activation and proliferation // Food Chem. Toxicol. 2018; 111: 605-615.

131. Dong D., Zheng L., Lin J., et al. Structural basis of assembly of the human T cell receptor-CD3 complex // Nature. 2019; 573(7775): 546-552.

132. Dorn A.D., Waters W.R., Byers V.M., et al. Characterization of mitogen-stimulated porcine lymphocytes using a stable fluorescent dye (PKH2) and multicolor flow cytometry // Vet. Immunol. Immunopathol. 2002; 87(1-2): 1-10.

133. Eberlein B., León Suárez I., Darsow U., et al. A new basophil activation test using CD63 and CCR3 in allergy to antibiotics // Clin. Exp. Allergy. 2010; 40(3): 411-418.

134. Ebo D.G., Bridts C.H., Hagendorens M.M., et al. Basophil activation test by flow cytometry: present and future applications in allergology // Cytometry B. Clin. Cytom. 2008; 74(4): 201-210.

135. Emmanuel T., Mistegárd J., Bregnh0j A., et al. Tissue-Resident Memory T Cells in Skin Diseases: A Systematic Review // Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(16): 9004.

136. Faivre L., Lecouflet L., Liu W.Q., et al. Quality control of extracorporeal photochemotherapy: Proliferation assay using CFSE validated according to ISO 15189:2007 standards // Cytometry B. Clin. Cytom. 2015; 88(1): 30-39.

137. Fajardo-Hermosillo L.D., Rodriguez-Navedo Y., Nadal A.J., Vila L.M. Lymphocyte sensitivity assay as a marker for glucocorticoid resistance in lupus: report of two sisters with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2014; 23(1): 88-92.

138. Feng M., Zeng X., Su Q., et al. Allergen Immunotherapy-Induced Immunoglobulin G4 Reduces Basophil Activation in House Dust Mite-Allergic Asthma Patient. // Front. Cell. Dev. Biol. 2020; 8: 30.

139. Fernandez T.D., Mayorga C., Salas M., et al. Evolution of diagnostic approaches in betalactam hypersensitivity // Expert. Rev. Clin. Pharmacol. 2017; 10(6): 671-683.

140. Ferrara G., Petrillo M.G., Giani T., et al. Clinical Use and Molecular Action of Corticosteroids in the Pediatric Age // Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(2): 444.

141. Foijer F. Wolthuis R.M.F., Doodeman V., et al. Mitogen requirement for cell cycle progression in the absence of pocket protein activity // Cancer Cell. 2005; 8: 455-466.

142. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000; 908: 244-254.

143. Gao X., Xing D. Molecular mechanisms of cell proliferation induced by low power laser irradiation // J. Biomed. Sci. 2009; 16(1): 1-16.

144. Gause W.C., Rothlin C., Loke P. Heterogeneity in the initiation, development and function of type 2 immunity // Nat. Rev. Immunol., 2020; 20(10): 603-614.

145. Gehad A., Teague J.E., Matos T.R., et al. A primary role for human central memory cells in tissue immunosurveillance // Blood Adv. 2018; 2(3): 292-298.

146. Giavina-Bianchi P., Galvao V.R., Picard M., et al. Basophil activation test is a relevant biomarker of the outcome of rapid desensitization in platinum compounds-allergy // J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2017; 5(3): 728-736.

147. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2019. Available at https://ginasthma.org/pocket-guide-for-asthma-management-and-prevention/ (дата обращения: 24.02.2020).

148. Gomes Henriques Á.C., Ginani F., Oliveira R.M., et al. Low-level laser therapy promotes proliferation and invasion of oral squamous cell carcinoma cells // Lasers. Med. Sci, 2014; 29(4): 1385-1395.

149. Gómez E., Campo P., Rondón C., et al. Role of the basophil activation test in the diagnosis of local allergic rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol., 2013; 132(4): 975-976.

150. Govindaraju K., Krishnamoorthy K., Alsagaby S.A., et al. Green synthesis of silver nanoparticles for selective toxicity towards cancer cells // IET Nanobiotechnol. 2015; 9(6): 325-330.

151. Graf C., Nordmeyer D., Sengstock C., et al. Shape-Dependent Dissolution and Cellular Uptake of Silver Nanoparticles // Langmuir. 2018; 34(4): 1506-1519.

152. Greulich C., Diendorf J., Gessmann J., et al. Cell type-specific responses of peripheral blood mononuclear cells to silver nanoparticles // Acta. Biomater. 2011; 7(9): 3505-3514.

153. Grobman L., Kitsen J., Mortazavi D., Geng B. Correlation of skin prick testing to environmental allergens // Ann. Allergy. Asthma. Immunol. 2021; 126(4): 378-384.

154. Gurunathan S., Jeong J.K., Han J.W. et al. Multidimensional effects of biologically synthesized silver nanoparticles in Helicobacter pylori, Helicobacter felis, and human lung (L132) and lung carcinoma A549 cells // Nanoscale. Res. Lett. 2015; 10: 35.

155. Gurunathan S., Qasim M., Park C. Cytotoxic potential and Molecular Pathway Analysis of Silver Nanoparticles in Human Colon Cancer Cells HCT116 // Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(8): 2269.

156. Guse A.H. Second messenger function and the structure-activity relationship of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR) // FEBS J. 2005; 272: 45904597.

157. Haase P., Voehringer D. Regulation of the humoral type 2 immune response against allergens and helminths // Eur. J. Immunol., 2021; 51(2): 273-279.

158. Haczku A., Alexander A., Brown P., et al. The effect of dexamethasone, cyclosporine, and rapamycin on T-lymphocyte proliferation in vitro: Comparison of cells from patients with glucocorticoid-sensitive and glucocorticoid-resistant chronic asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 1994; 93: 510-519.

159. Hagau N., Gherman-Ionica N., Sfichi M., Petrisor C. Threshold for basophil activation test positivity in neuromuscular blocking agents hypersensitivity reactions // Allergy. Asthma. Clin. Immunol. 2013; 9: 42.

160. Hammarström L., Bird A.G., Britton S., Smith C.I. Pokeweed mitogen induced differentiation of human B cells: evaluation by a protein A haemolytic plaque assay // Immunology. 1979; 38(1): 181-189.

161. Han X., Jorgensen J.L., Brahmandam A., et al. Immunophenotypic study of basophils by multiparameter flow cytometry // Arch. Pathol. Lab. Med. 2008; 132(5): 813-819.

162. He R., Oyoshi M.K., Wang J.Y., et al. The prostaglandin D2 receptor CRTH2 is important for allergic skin inflammation after epicutaneous antigen challenge // J. Allergy Clin. Immunol., 2010; 126(4): 784-790.

163. He S.H., Zhang H.Y., Zeng X.N., et al. Mast cells and basophils are essential for allergies: mechanisms of allergic inflammation and a proposed procedure for diagnosis // Acta. Pharmacol. Sin. 2013; 34(10): 1270-1283.

164. He X., Cao Y., Gu Y., et al. Clinical Outcomes and Immune Metrics in Intratumoral Basophil-Enriched Gastric Cancer Patients // Ann. Surg. Oncol. 2021; 28(11): 6439-6450.

165. Heider S., Strobel J., Mempel W., et al. Measuring Lymphocyte Proliferation in Response to Specific Antigen and Mitogen Stimuli Using Flow Cytometry // Clin. Lab. 2016; 62(10): 1857-1878.

166. Heine R.G. Gastrointestinal food allergies // Chem. Immunol. Allergy. 2015; 101: 171-180.

167. Hemmings O., Kwok M., McKendry R., Santos A.F. Basophil Activation Test: Old and New Applications in Allergy // Curr. Allergy. Asthma. Rep. 2018; 18(12): 77.

168. Herrmann H., Blatt K., Ghanim V., et al. Glucocorticosteroids rescue basophils from dasatinib-augmented immunoglobulin E-mediated histamine release // Int. Arch. Allergy. Immunol. 2012; 159(1): 15-22.

169. Hilvering B., Hinks T.S.C., Stöger L., et al. Synergistic activation of proinflammatory type-2 CD8+ T lymphocytes by lipid mediators in severe eosinophilic asthma // Mucosal Immunol., 2018; 11(5): 1408-1419.

170. Hinks T.S.C., Hoyle R.D., Gelfand E.W. CD8+ Tc2 cells: underappreciated contributors to severe asthma // Eur. Respir. Rev., 2019; 28(154): 190092.

171. Hoffmann H.J., Santos A.F., Mayorga C., et al. The clinical utility of basophil activation testing in diagnosis and monitoring of allergic disease // Allergy. 2015; 70(11): 1393-1405.

172. Hoggatt J. Personalized medicine trends in molecular diagnostics: exponential growth expected in the next ten years // Mol. Diagn. Ther. 2011; 15(1): 5355.

173. Hong Y., Mager D.E., Blum R.A., Jusko W.J. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of systemic corticosteroid inhibition of whole blood lymphocytes: modeling interoccasion pharmacodynamic variability // Pharm. Res. 2007; 24(6): 1088-1097.

174. Horiuchi T., Yokohama A., Orihara M., et al. Usefulness of Basophil Activation Tests for Diagnosis of Sugammadex-Induced Anaphylaxis // Anesth. Analg., 2018; 126(5): 1509-1516.

175. Huang L., Wu S., Xing D. High fluence low-power laser irradiation induces apoptosis via inactivation of Akt/GSK3ß signaling pathway // J. Cell. Physiol, 2011; 226(3): 588-601.

176. Iriki H., Adachi T., Mori M., et al. Toxic epidermal necrolysis in the absence of circulating T cells: a possible role for resident memory T cells // J. Am. Acad. Dermatol., 2014; 71(5): e214-6.

177. Iwasaki M., Nagata K., Takano S., et al. Association of a new-type prostaglandin D2 receptor CRTH2 with circulating T helper 2 cells in patients with atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2002; 119(3): 609-616.

178. Jain K.K. Personalized medicine // Curr. Opin. Mol. Ther. 2002; 4(6): 548558.

179. Jandl K., Heinemann A. The therapeutic potential of CRTH2/DP2 beyond allergy and asthma // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2017; 133: 42-48.

180. Jo Y.G., Kim J.C., Jin H.M., et al. Natural Killer T Cells Are Numerically and Functionally Deficient in Patients with Trauma // J. Innate. Immun. 2020; 12(4): 344-354.

181. Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated practice parameter // J. Allergy. Clin. Immunol. 2005; 115(3 Suppl 2): S483-523.

182. Kano Y., Hirahara K., Mitsuyama Y., et al. Utility of the lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug sensitivity: dependence on its timing and the type of drug eruption // Allergy. 2007; 62(12): 1439-1444.

183. Karasuyama H., Tsujimura Y., Obata K., Mukai K. Role for basophils in systemic anaphylaxis // Chem. Immunol. Allergy. 2010; 95: 85-97.

184. Kawai H., Yagyu F., Terada A., et al. CD28 confers CD4+ T cells with resistance to cyclosporin A and tacrolimus but to different degrees // Asian. Pac. J. Allergy. Immunol., 2021; 21. doi: 10.12932/AP-270820-0949.

185. Kim M.H., Park C.H., Kim D.I., et al. Surveillance of contrast-media-induced hypersensitivity reactions using signals from an electronic medical recording system // Ann. Allergy. Asthma. Immunol. 2012; 108(3): 167-171.

186. Kim Z., Choi B.S., Kim J.K., Won D.I. Basophil markers for identification and activation in the indirect basophil activation test by flow cytometry for diagnosis of autoimmune urticaria // Ann. Lab. Med. 2016; 36(1): 28-35.

187. Kleine-Tebbe J., Erdmann S., Knol E.F., et al. Diagnostic tests based on human basophils: potentials, pitfalls and perspectives // Int. Arch. Allergy. Immunol. 2006; 141(1): 79-90.

188. Knol E.F., Gibbs B.F. Basophil stimulation and signaling pathways // Methods. Mol. Biol. 2014; 1192: 193-203.

189. Knyazev N.A., Samoilova K.A., Abrahamse H., Filatova N.A. Downregulation of Tumorogenicity and Changes in the Actin Cytoskeleton of Murine Hepatoma After Irradiation with Polychromatic Visible and IR Light // Photomed. Laser. Surg. 2015; 33(4): 185-192.

190. Knyazev N.A., Samoilova K.A., Abrahamse H., Filatova N.A. Polychromatic Light (480-3400 nm) Upregulates Sensitivity of Tumor Cells to Lysis by Natural Killers // Photomed. Laser. Surg. 2016; 34(9): 373-378.

191. Kohler Ch., Kolopp-Sarda M.N., De MarchKennel A. Sequential assessment of cell cycle S phase in flow cytometry: a non-isotopic method to measure lymphocyte activation in vitro // Analytical Cellular Pathology. 1997; 14: 51-59.

192. Korosec P., Silar M., Erzen R., Celesnik N., Bajrovic N., Zidarn M., Kosnik M. Clinical routine utility of basophil activation testing for diagnosis of hymenoptera-allergic patients with emphasis on individuals with negative venom-specific IgE antibodies // Int. Arch. Allergy. Immunol. 2013; 161(4): 363-368.

193. Kosnik M., Silar M., Bajrovic N., et al. High sensitivity of basophils predicts side-effects in venom immunotherapy // Allergy. 2005; 60(11): 1401-1406.

194. Kumar B.V., Connors T.J., Farber D.L. Human T Cell Development, Localization, and Function throughout Life // Immunity. 2018; 48(2): 202-213.

195. Laguna J.J., Bogas G., Salas M., et al. The Basophil Activation Test Can Be of Value for Diagnosing Immediate Allergic Reactions to Omeprazole // J. Allergy. Clin. Immunol. Pract. 2018; 6(5): 1628-1636.

196. Lee S.Y., Kang D.Y., Kim J.Y., et al. Incidence and Risk Factors of Immediate Hypersensitivity Reactions Associated With Low-Osmolar Iodinated Contrast Media: A Longitudinal Study Based on a Real-Time Monitoring System // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2019; 29(6): 444-450.

197. Leijten E.F., van Kempen T.S., Olde Nordkamp M.A., et al. Tissue-Resident Memory CD8+ T Cells From Skin Differentiate Psoriatic Arthritis From Psoriasis // Arthritis Rheumatol. 2021; 73(7): 1220-1232.

198. Li J., Wu J., Liu H., et al. A pilot study to evaluate the role of circulation CD4+ CCR6+ CRTh2+ cell in predicting risk of asthma in wheezing children // BMC Pediatr. 2021; 21(1): 263.

199. Lind Enoksson S., Bergman P., Klingström J., et al. A flow cytometry-based proliferation assay for clinical evaluation of T-cell memory against SARS-CoV-2 // J. Immunol. Methods. 2021; 499: 113159.

200. Lloyd C.M., Snelgrove R.J. Type 2 immunity: Expanding our view // Sci. Immunol. 2018; 3(25): eaat1604.

201. Lochmatter P., Beeler A., Kawabata T.T., et al. Drug-specific in vitro release of IL-2, IL-5, IL-13 and IFN-gamma in patients with delayed-type drug hypersensitivity // Allergy. 2009; 64(9): 1269-1278.

202. Loyal L., Warth S., Jürchott K., et al. SLAMF7 and IL-6R define distinct cytotoxic versus helper memory CD8+ T cells. // Nat. Commun. 2020; 11(1): 6357.

203. Luque I., Leyva L., José Torres M., et al. In vitro T-cell responses to beta-lactam drugs in immediate and nonimmediate allergic reactions // Allergy. 2001; 56(7): 611-618.

204. Luzhanin V.G., Whaley A.K. Development of embinin isolation technology from Iris lactaea and the research of its pharmacological activity // Reviews of clinical pharmacology and drug therapy. 2016; 14: 42.

205. MacGlashan D. Autoantibodies to IgE and FcsRI and the natural variability of spleen tyrosine kinase expression in basophils // J. Allergy. Clin. Immunol. 2019; 143(3): 1100-1107.

206. MacGlashan D. Jr. Expression of CD203c and CD63 in human basophils: relationship to differential regulation of piecemeal and anaphylactic degranulation processes // Clin. Exp. Allergy. 2010; 40(9): 1365-1377.

207. Majeed S., Aripin F.H.B., Shoeb N.S.B, et al. Bioengineered silver nanoparticles capped with bovine serum albumin and its anticancer and apoptotic activity against breast, bone and intestinal colon cancer cell lines // Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. 2019; 102: 254-263.

208. Mansfield A.S., Nevala W.K., Dronca R.S., et al. Normal ageing is associated with an increase in Th2 cells, MCP-1 (CCL1) and RANTES (CCL5), with differences in sCD40L and PDGF-AA between sexes // Clin. Exp. Immunol. 2012; 170(2): 186-193.

209. Marits P., Wikström A.C., Popadic D., et al. Evaluation of T and B lymphocyte function in clinical practice using a flow cytometry based proliferation assay // Clin. Immunol. 2014; 153(2): 332-342.

210. Marraccini P., Pignatti P., D. Apos Alcamo A., et al. Basophil Activation Test Application in Drug Hypersensitivity Diagnosis: An Empirical Approach // Int. Arch. Allergy. Immunol. 2018; 177(2): 160-166.

211. Mascarenhas R.E., Brodskyn C., Barbosa G., et al. Peripheral blood mononuclear cells from individuals infected with human T-cell lymphotropic virus type 1 have a reduced capacity to respond to recall antigens // Clin. Vaccine. Immunol. 2006; 13(5): 547.

212. Mathew D., Giles J.R., Baxter A.E., et al. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals distinct immunotypes with therapeutic implications // Science. 2020; 369(6508): eabc8511.

213. Mayorga C., Celik G., Rouzaire P., et al. In vitro tests for Drug Allergy Task Force of EAACI Drug Interest Group. In vitro tests for drug hypersensitivity reactions: an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper // Allergy. 2016; 71(8): 1103-1134.

214. Mayorga C., Sanz M.L., Gamboa P.M., et al. Immunology Committee of the Spanish Society of Allergology and Clinical Immunology of the SEAIC. In vitro diagnosis of immediate allergic reactions to drugs: an update // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010; 20(2): 103-109.

215. McNeil B.D., Pundir P., Meeker S., et al. Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions // Nature. 2015; 12, 519(7542): 237-241.

216. Mikkelsen S., Bibby B.M., Dolberg M.K., et al. Basophil sensitivity through CD63 or CD203c is a functional measure for specific immunotherapy // Clin. Mol. Allergy. 2010; 8(1): 2.

217. Mitson-Salazar A., Prussin C. Pathogenic Effector Th2 Cells in Allergic Eosinophilic Inflammatory Disease // Front. Med. (Lausanne). 2017; 4: 165.

218. Moon S., Kim D.H., Shin J.U. In Vitro Models Mimicking Immune Response in the Skin // Yonsei. Med. J. 2021; 62(11): 969-980.

219. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Methods. 1983; 65(1-2): 55-63.

220. Muraro A., Lemanske R.F. Jr., Castells M., et al. Precision medicine in allergic disease-food allergy, drug allergy, and anaphylaxis-PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy // Asthma and Immunology. 2017; 72(7): 1006-1021.

221. Murayama H., Sadakane K., Yamanoha B., Kogure S. Low-power 808-nm laser irradiation inhibits cell proliferation of a human-derived glioblastoma cell line in vitro // Lasers. Med. Sci, 2012; 27(1): 87-93.

222. Musolino C., Allegra A., Innao V., et al. Inflammatory and Anti-Inflammatory Equilibrium, Proliferative and Antiproliferative Balance: The Role of Cytokines in Multiple Myeloma // Mediators Inflamm. 2017; 2017: 1852517.

223. Nagata K., Tanaka K., Ogawa K. et al. Selective expression of a novel surface molecule by human Th2 cells in vivo // J. Immunol. 1999; 162 (3): 1278-86.

224. Nakanishi K. Basophils as APC in Th2 response in allergic inflammation and parasite infection // Curr. Opin. Immunol. 2010; 22(6): 814-20.

225. Nakashima C., Otsuka A., Kabashima K.. Recent advancement in the mechanism of basophil activation // J. Dermatol. Sci. 2018; 91(1): 3-8.

226. Nespoli L., Vitiello A., Maccario R. et al. Polyclonal activation of human B lymphocytes in vitro by pokeweed mitogen: a simple technique for the simultaneous assessment of cell proliferation, generation of plasma cells, plaque-forming cells and immunoglobulin production // Scand. J. Immunol. 1978; 8(6): 489-96.

227. Nicolaou A. Eicosanoids in skin inflammation // Prostaglandins Leukot. Essent Fatty Acids. 2013; 88(1): 131-138.

228. Nopp A., Johansson S.G., Ankerst J. et al. Basophil allergen threshold sensitivity: a useful approach to anti-IgE treatment efficacy evaluation // Allergy. 2006; 61(3): 298-302.

229. Nowell P.L., Phytohemagglutinin: an indicator of mitosis in culture of normal human leucocytes // Cancer Res. 1960; 20: 462-466.

230. Ocmant A., Mulier S., Hanssens L. et al. Basophil activation tests for the diagnosis of food allergy in children // Clin. Exp. Allergy. 2009; 39(8): 1234-1245.

231. Ocmant A., Peignois Y., Mulier S. et al. Flow cytometry for basophil activation markers: the measurement of CD203c up-regulation is as reliable as CD63 expression in the diagnosis of cat allergy // J. Immunol. Methods. 2007; 320(1-2): 4048.

232. Ogulur I., Kiykim A., Baris S. et al. Basophil activation test for inhalant allergens in pediatric patients with allergic rhinitis // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2017; 97: 197-201.

233. Ono E., Taniguchi M., Higashi N. Et al. CD203c expression on human basophils is associated with asthma exacerbation // J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125(2): 483-489.e3.

234. Ormerod M.G., Tribukait B., Giaretti W. Consensus report of the task force on standardization of DNA flow cytometry in clinical pathology // Anal. Cell Pathol. 1998; 17(2): 103-110.

235. Ornelas C., Caiado J., Campos Melo A. et al. The Contribution of the Basophil Activation Test to the Diagnosis of Hypersensitivity Reactions to Oxaliplatin // Int. Arch. Allergy Immunol. 2018; 177(3): 274-280.

236. Osaki K., Otsuka H., Uomizu K. et al. Monocyte-mediated suppression of mitogen responses of lymphocytes in uremic patients // Nephron. 1983; 34(2): 87-92.

237. Özdemir S.K., Güloglu D., Sin B.A. et al. Reliability of basophil activation test using CD203c expression in diagnosis of pollen allergy // Am. J. Rhinol. Allergy. 2011; 25(6,): e225-e231.

238. Park H., Kim H., Doh J. Multifunctional Microwell Arrays for Single Cell Level Functional Analysis of Lymphocytes // Bioconjug Chem. 2018; 29(3): 672-679.

239. Park H.J., Park J.W., Yang M.S. et al. Re-exposure to low osmolar iodinated contrast media in patients with prior moderate-to-severe hypersensitivity reactions: A multicentre retrospective cohort study // Eur. Radiol. 2017; 27(7): 2886-2893.

240. Park K.H., Lee J., Beom S.H. et al. Nationwide pharmacovigilance data for cetuximab-induced anaphylaxis and predictive model validation using prospective specific IgE detection // World Allergy Organ J. 2021; 14(7): 100553.

241. Patil S.U., Shreffler W.G. Immunology in the Clinic Review Series; focus on allergies: basophils as biomarkers for assessing immune modulation // Clin. Exp. Immunol. 2012; 167(1): 59-66.

242. Peek E.J., Richards D.F., Faith A., Lavender P. Interleukin-10-Secreting "regulatory" T cells induced by glucocorticoids and ß2-agonists // Am. J. Respir. Cell and Molecular biology. 2005; 33: 105-111.

243. Pettipher R. The roles of the prostaglandin D(2) receptors DP(1) and CRTH2 in promoting allergic responses // Br. J. Pharmacol. 2008; 153Suppl 1: S191-199.

244. Piatek P., Namiecinska M., Domowicz M. et al. Multiple Sclerosis CD49d+CD154+ As Myelin-Specific Lymphocytes Induced During Remyelination // Cells. 2019; 9(1): 15.

245. Pichler W.J., Srinoulprasert Y., Yun J., Hausmann O. Multiple Drug Hypersensitivity // Int. Arch. Allergy Immunol. 2017; 172(3): 129-138.

246. Pillai S., Pillai C., Mitscher L.A., Cooper R. Use of quantitative flow cytometry to measure ex vivo immunostimulant activity of echinacea: the case for polysaccharides // Journal of Alternative Comparative Medicine. 2007; 13: 625-634.

247. Pinnobphun P., Buranapraditkun S., Kampitak T. et al. The diagnostic value of basophil activation test in patients with an immediate hypersensitivity reaction to radiocontrast media // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2011;106(5): 387-393.

248. Pols M.S., Klumperman J. Trafficking and function of the tetraspanin CD63 // Exp. Cell Res. 2009; 315(9): 1584-1592.

249. Porebski G., Gschwend-Zawodniak A., Pichler W.J. In vitro diagnosis of T cell-mediated drug allergy // Clin. Exp. Allergy. 2011; 41(4): 461-470.

250. Potapinska O., Górska E., Zawadzka-Krajewska A. et al The usefulness of CD203c expression measurement on basophils after activation with grass pollen and Dermatophagoides pteronyssinus antigens. Preliminary study // Pneumonol. Alergol. Pol. 2009; 77(2): 138-144.

251. Poujol F., Monneret G., Friggeri A. et al. Flow cytometric evaluation of lymphocyte transformation test based on 5-ethynyl-2'deoxyuridine incorporation as a clinical alternative to tritiated thymidine uptake measurement // J. Immunol. Methods. 2014; 415: 71-79.

252. Pumar M., Varese N., Hew M. et al. Trimethoprim anaphylaxis confirmed by a novel basophil activation test // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2021; 126(6): 722-723.

253. Ren H.L., Li J.D., Miao Y.H., Xu T. [Clinical investigation of basophil activation test as a complementary test for house dust mite allergen] // Lin. Chung. Er. Bi. Yan. Hou. Tou. Jing. Wai. Ke. Za. Zhi. 2018; 32(5): 365-368.

254. Report of the commetee on clinical immunology of the IUIS // Eur. J. Immunol. 1976; 6: 231-234.

255. Roberts G., Lack G. Diagnosing peanut allergy with skin prick and specific IgE testing // J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115(6): 1291-1296.

256. Robinson D.S., Hamid Q., Ying S. et al Predominant TH2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma // N. Engl. J. Med. 1992; 326(5): 298-304.

257. Rosales A., López-García A.I., Rivero-Yeverino D. et al. Sensibilidad y especificidad de la prueba epicutánea modificada en el diagnóstico de alergia respiratoria a Dermatophagoides pteronyssinus [Sensitivity and specificity of the modified epicutaneous patch test in the diagnosis of respiratory allergy to Dermatophagoides pteronyssinus] // Rev. Alerg. Mex. 2019; 66(1): 38-43.

258. Rubio A., Vivinus-Nebot M., Bourrier T. et al. Benefit of the basophil activation test in deciding when to reintroduce cow's milk in allergic children // Allergy. 2011; 66(1): 92-100.

259. Rudulier C.D., Tonti E., James E. et al. Modulation of CRTh2 expression on allergen-specific T cells following peptide immunotherapy // Allergy. 2019; 74(11): 2157-2166.

260. Sabato V., Boita M., Shubber S. et al. Mechanism of phosphatidylserine inhibition of IgE/FcsRI-dependent anaphylactic human basophil degranulation via CD300a // J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134(3): 734-737.e3.

261. Sabato V., Verweij M.M., Bridts C.H. et al. CD300a is expressed on human basophils and seems to inhibit IgE/FcsRI-dependent anaphylactic degranulation // Cytometry B Clin. Cytom. 2012; 82(3): 132-138.

262. Sala-Cunill A., Cardona V., Labrador-Horrillo M. et al. Usefulness and limitations of sequential serum tryptase for the diagnosis of anaphylaxis in 102 patients // Int. Arch. Allergy Immunol. 2013;160(2): 192-199.

263. Salas M., Gomez F., Fernandez T.D. et al. Diagnosis of immediate hypersensitivity reactions to radiocontrast media // Allergy. 2013;68(9): 1203-1206.

264. Sallusto F., Lenig D., Mackay C.R., Lanzavecchia A. Flexible Programs of Chemokine Receptor Expression on Human Polarized T Helper 1 and 2 Lymphocytes // J Exp Med. 1998;187(6): 875-883.

265. Samoilova K.A., Zhevago N.A., Menshutina M.A., Grigorieva N.B. Role of Nitric Oxide in the Visible Light-Induced Rapid Increase of Human Skin Microcirculation at the Local and Systemic Level: I. Diabetic Patients // Photomed. Laser Surg. 2008; 26(5): 433-442.

266. Samoilova K.A., Zimin A.A., Buinyakova A.I. et al. Regulatory Systemic Effect of Postsurgical Polychromatic Light (480-3400 nm) Irradiation of Breast Cancer Patients on the Proliferation of Tumor and Normal Cells in Vitro // Photomed. Laser Surg. 2015; 33(11): 555-563.

267. Sandoval-Montes C., Santos-Argumedo L. CD38 is expressed selectively during the activation of a subset of mature T-cells with redused proliferation but improved potential to produce cytokines // Leukocyte Biology. 2005; 77: 513-521.

268. Santos A.F., Douiri A., Becares N. et al. Basophil activation test discriminates between allergy and tolerance in peanut-sensitized children // J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134(3): 645-652.

269. Sarashina H., Tsubosaka Y., Omori K. et al. Opposing immunomodulatory roles of prostaglandin D2 during the progression of skin inflammation // J. Immunol. 2014; 192(1): 459-465.

270. Schartinger V.H., Galvan O., Riechelmann H., Dudas J. Differential responses of fibroblasts, non-neoplastic epithelial cells, and oral carcinoma cells to low-level laser therapy // Support Care Cancer. 2012; 20(3): 523-529.

271. Schneider E., Thieblemont N., De Moraes M.L., Dy M. Basophils: new players in the cytokine network // Eur. Cytokine Netw. 2010; 21(3): 142-153.

272. Schultz H.S., Reedtz-Runge S.L., Bäckström B.T. et al. ABIRISK consortium. Quantitative analysis of the CD4+ T cell response to therapeutic antibodies in healthy donors using a novel T cell:PBMC assay // PLoS One. 2017; 12(5): e0178544.

273. Schwartz C., Eberle J.U., Voehringer D. Basophils in inflammation // Eur. J. Pharmacol. 2016; 778: 90-95.

274. Selliah N., Eck S., Green C. et al. Flow Cytometry Method Validation Protocols // Curr. Protoc. Cytom. 2019; 87(1): e53.

275. Shan M., Carrillo J., Yeste A. et al. Secreted IgD Amplifies Humoral T Helper 2 Cell Responses by Binding Basophils via Galectin-9 and CD44 // Immunity. 2018; 49(4): 709-724.e8.

276. Shankey T.V., Rabinovitch P.S., Bagwell B. et al. Guidelines for implementation of clinical DNA cytometry // Cytometry. 1993; 14: 472-477.

277. Shrestha Palikhe N., Takano S., Nakamura M., Nagata K. Effects of prostaglandin D2 on helper T cell functions // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 316(4): 1009-1014.

278. Sihra B.S., Kon A.M., Grant J.A., Kay A.B. Expression of high affinity IgE receptors (FceRI) on peripheral blood basophils, monocytes, and eosinophils in atopic and nonatopic subjects: relationship to total serum IgE concentration // J. Allergy Clin. Immunol. 1997; 99: 699-706.

279. Siracusa M.C., Kim B.S., Spergel J.M., Artis D. Basophils and allergic inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132(4): 789-801; quiz 788.

280. Soares-Weiser K., Takwoingi Y., Panesar S.S. et al. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines Group. The diagnosis of food allergy: a systematic review and meta-analysis // Allergy. 2014; 69(1): 76-86.

281. Sompornrattanaphan M., Kanistanon D., Srinoulprasert Y. et al. Ortho-phthalaldehyde-Induced Anaphylaxis After Cystoscopy: Confirmation by the Basophil Activation Test // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2020; 30(5): 365-367.

282. Sperandio F.F., Giudice F.S., Correa L. et al. Low-level laser therapy can produce increased aggressiveness of dysplastic and oral cancer cell lines by modulation of Akt/mTOR signaling pathway // J. Biophotonics. 2013; 6(10): 839-847.

283. Srinoulprasert Y., Rerkpattanapipat T., Sompornrattanaphan M. et al. Clinical value of in vitro tests for the management of severe drug hypersensitivity reactions // Asia Pac. Allergy. 2020; 10(4): e44.

284. Steiner M., Huber S., Harrer A., Himly M. The Evolution of Human Basophil Biology from Neglect towards Understanding of Their Immune Functions // Biomed. Res. Int. 2016; 2016: 8232830.

285. Stemeseder T., Schweidler B., Doppler P., et al. Exposure to Indoor Allergens in Different Residential Settings and Its Influence on IgE Sensitization in a Geographically Confined Austrian Cohort // PLoS One. 2017; 12(1): e0168686.

286. Sturm G.J., Böhm E., Trummer M. et al. The CD63 basophil activation test in Hymenoptera venom allergy: a prospective study // Allergy. 2004; 59(10): 11101117.

287. Sturm G.J., Jin C., Kranzelbinder B. et al. Inconsistent results of diagnostic tools hamper the differentiation between bee and vespid venom allergy // PLoS ONE. 2011; 6(6): e20842.

288. Sturm G.J., Kranzelbinder B., Sturm E.M. et al. The basophil activation test in the diagnosis of allergy: technical issues and critical factors // Allergy. 2009; 64(9): 1319-1326.

289. Suzuki N., Sakane T., Ueda Y. et al. Implications for the role of cognate interactions in in vitro human B cell activation by Staphylococcus aureus Cowan I and pokeweed mitogen // J. Clin. Invest. 1986; 77(1): 294-300.

290. Swanner J., Fahrenholtz C.D., Tenvooren I., et al. Silver nanoparticles selectively treat triple-negative breast cancer cells without affecting non-malignant breast epithelial cells in vitro and in vivo // FASEB Bioadv. 2019; 1(10): 639-660.

291. Tanaka K., Hirai H., Takano S. et al. Effects of prostaglandin D2 on helper T cell functions // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 316(4): 1009-1014.

292. Tasker F., Fleming H., McNeill G. et al. Contrast media and cutaneous reactions. Part 1. Immediate hypersensitivity reactions to contrast media and gadolinium deposition // Clin. Exp. Dermatol. 2019; 44(8): 839-843.

293. Tasker F., Fleming H., McNeill G. et al. Contrast media and cutaneous reactions. Part 2: Delayed hypersensitivity reactions to iodinated contrast media // Clin. Exp. Dermatol. 2019;44(8): 844-860.

294. Testi R., D'Ambrosio D., De Maria R., Santoni A. The CD69 receptor: A multipurpose cell-surface trigger for hematopoietic cells // Immunol. Today. 1994; 15: 479-483.

295. Thinnes A., Merk H.F., Wurpts G. et al. Individual risk assessment in the diagnosis of immediate type drug hypersensitivity reactions to betalactam and non-betalactam antibiotics using basophil activation test: a single center experience // Cutan. Ocul. Toxicol. 2018; 37(4): 309-318.

296. Till S.J., Durham S.R., Rajakulasingam K. Allergen-induced proliferation and interleukin-5 production by bronchoalveolar lavage and blood T cells after segmental allergen challenge // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 158(2): 404-411.

297. Timalsena S., Pluangnooch P., Wongkajornsilp A., Soontrapa K. An additional CD28 costimulatory signal enhances proliferation and cytotoxicity of murine T cell-derived CIK cell // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2017; 35(2): 67-74.

298. Tokuda R., Nagao M., Hiraguchi Y. et al. Antigen-induced expression of CD203c on basophils predicts IgE-mediated wheat allergy // Allergol. Int. 2009; 58(2): 193-199.

299. Traiyan S., Manuyakorn W., Kanchongkittiphon W. et al. Skin Prick Test Versus Phadiatop as a Tool for Diagnosis of Allergic Rhinitis in Children // Am. J. Rhinol. Allergy. 2021; 35(1): 98-106.

300. Trautmann A., Brockow K., Behle V., Stoevesandt J. Radiocontrast Media Hypersensitivity: Skin Testing Differentiates Allergy From Nonallergic Reactions and Identifies a Safe Alternative as Proven by Intravenous Provocation // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019; 7(7): 2218-2224.

301. Trcka J., Schmidt C., Seitz C.S. et al. Anaphylaxis to iodinated contrast material: nonallergic hypersensitivity or IgE-mediated allergy? // AJR. Am. J. Roentgenol. 2008; 190(3): 666-670.

302. Trifari S., Kaplan C.D., Tran E.H. et al. Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from T(H)-17, T(H)1 and T(H)2 cells // Nat. Immunol. 2009; 10(8): 864-871.

303. Trubiano J.A., Gordon C.L., Castellucci C. et al. Analysis of Skin-Resident Memory T Cells Following Drug Hypersensitivity Reactions // J. Invest. Dermatol. 2020; 140(7): 1442-1445.e4.

304. Tsai M., Mukai K., Chinthrajah R.S. et al. Sustained successful peanut oral immunotherapy associated with low basophil activation and peanut-specific IgE // J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145(3): 885-896.e6.

305. Tsai S.R., Yin R., Huang Y.Y. et al. Low-level light therapy potentiates NPe6-mediated photodynamic therapy in a human osteosarcoma cell line via increased ATP // Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2015; 12(1): 123-130.

306. Tsuda H., Michimata T., Sakai M. et al. A novel surface molecule of Th2-and Tc2-type cells, CRTH2 expression on human peripheral and decidual CD4+ and CD8+ T cells during the early stage of pregnancy // Clin. Exp. Immunol. 2001; 123(1): 105-111.

307. Tsutsumi R., Yoshida Y., Adachi K. et al. Acute localized exanthematous pustulosis caused by a herbal medicine, dai-kenchu-to // Contact Dermatitis. 2018; 79(4): 257-259.

308. Valentine M.A., Tsoukas C.D., Rhodes G. et al. Phytohemagglutinin binds to the 20-kDa molecule of the T3 complex // Eur. J. Immunol. 1985; 15: 851-854.

309. Valle-Prieto A., Conget P.A. Human mesenchymal stem cells efficiently manage oxidative stress // Stem Cells Dev. 2010; 19(12): 1885-1893.

310. Viswanathan S., Kanagaraj K., Raavi V. et al. Does proliferation capacity of lymphocytes depend on human blood types? // J. Cell Biochem. 2019; 120(4): 57225728.

311. Vitallé J., Terrén I., Orrantia A. et al. The Expression and Function of CD300 Molecules in the Main Players of Allergic Responses: Mast Cells, Basophils and Eosinophils // Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(9): 3173.

312. Voehringer D. The role of basophils in helminth infection // Trends Parasitol. 2009; 25(12): 551-556.

313. Wambre E., Bajzik V., DeLong J.H. et al. A phenotypically and functionally distinct human TH2 cell subpopulation is associated with allergic disorders // Sci. Transl. Med., 2017; 9(401): eaam9171.

314. Wang Y., Zhao G.X., Xu L.H. et al. Cucurbitacin IIb exhibits anti-inflammatory activity through modulating multiple cellular behaviors of mouse lymphocytes // PLoS One. 2014; 9(2): e89751.

315. Watanabe S., Yamada Y., Murakami H. Expression of Th1/Th2 cell-related chemokine receptors on CD4+ lymphocytes under physiological conditions // Int. J. Lab. Hematol. 2020; 42(1): 68-76.

316. Wedi B., Gehring M., Kapp A. The pseudoallergen receptor MRGPRX2 on peripheral blood basophils and eosinophils: Expression and function // Allergy. 2020; 75(9): 2229-2242.

317. Wieczorek M., Abualrous E.T., Sticht J. et al. Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I and MHC Class II Proteins: Conformational Plasticity in Antigen Presentation // Front Immunol. 2017; 8: 292.

318. Willems L.I., Ijzerman A.P. Small molecule antagonists for chemokine CCR3 receptors // Med. Res. Rev. 2010; 30(5): 778-817.

319. Wolanczyk-Medrala A., Barg W., Gogolewski G. et al. Influence of hyperosmotic conditions on basophil CD203c upregulation in patients with food-dependent exercise-induced anaphylaxis // Ann. Agric. Environ. Med. 2009; 16(2): 301-304.

320. Wolf G.L., Arenson R.L, Cross A.P. A prospective trial of ionic vs nonionic contrast agents in routine clinical practice: comparison of adverse effects // AJR Am. J. Roentgenol. 1989; 152(5): 939-944.

321. World health statistics. [Электронный ресурс], 2021 URL: https://data.unhcr.org/en/documents/details/88792.

322. Xia S., Chen Q., Niu B. CD28: A New Drug Target for Immune Disease // Curr. Drug Targets. 2020; 21(6): 589-598.

323. Xiao H., Chen Y., Alnaggar M. Silver nanoparticles induce cell death of colon cancer cells through impairing cytoskeleton and membrane nanostructure // Micron. 2019; 126: 102750.

324. Yamakawa K., Tajima G., Keegan J.W. et al. Trauma induces expansion and activation of a memory-like Treg population // J. Leukoc. Biol. 2021; 109(3): 645656.

325. Zecha J.A.E.M., Raber-Durlacher J.E., Nair R.G. et al. Low-level laser therapy/photobiomodulation in the management of side effects of chemoradiation therapy in head and neck cancer: part 1: mechanisms of action, dosimetric, and safety considerations // Support Care Cancer. 2016; 24(6): 2781-92.

326. Zervas E., Samitas K., Papaioannou A.I. et al An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled asthma // ERJ. Open Res. 2018; 4(1): 00125-2017.

327. Zhang X.F., Liu Z.G., Shen W. et al. Silver Nanoparticles: Synthesis, Characterization, Properties, Applications, and Therapeutic Approaches // Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(9): 1534.

328. Zhevago N.A., Samoilova K.A. Pro- and Anti-inflammatory Cytokine Content in Human Peripheral Blood after Its Transcutaneous (in Vivo ) and Direct (in

Vitro) Irradiation with Polychromatic Visible and Infrared Light // Photomed. Laser Surg. 2006; 24(2): 129-39.

329. Zhi-Jun Y., Sriranganathan N., Vaught T. et al. A dye-based lymphocyte proliferation assay that permits multiple immunological analyses: mRNA, cytogenetic, apoptosis, and immunophenotyping studies // J. Immunol. Methods. 1997; 210(1): 2539.

330. Zidarn M., Kosnik M., Silar M. et al. Sustained effect of grass pollen subcutaneous immunotherapy on suppression of allergen-specific basophil response; a real-life, nonrandomized controlled study // Allergy. 2015; 70(5): 547-555.