Противовоспалительные эффекты БТШ70 в индуцированном аллергическом воспалении дыхательных путей у мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Троянова, Наталья Игоревна

• Троянова, Наталья Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Троянова, Наталья Игоревна

Оглавление

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Бронхиальная астма

2.1.1. Клеточный ответ при астме

2.1.2. Гуморальный иммунный ответ при астме

2.2. Белки теплового шока

2.2.1. Семейства белков теплового шока

2.2.2. Семейство БТШ70

2.2.3. БТШ70 и иммунитет

2.2.4. БТШ70 в аллергии и астме

2.2.5. БТШ70 при воспалении дыхательных путей

2.2.6. БТШ70 в регуляции активности нейтрофилов

2.3. Активные формы кислорода

2.4. КАБРН-оксидаза

2.4.1. Свойства и функции компонентов КАБРН-оксидазы

2.4.2. Ингибиторы КАБРН-оксидазы

2.4.3. МАБРН-оксидаза и цитоскелет

2.4.4. Взаимодействие БТШ70 и МАЭРН-оксидазы

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Буферные растворы

3.2. Животные и клеточные модели

3.2.1. Животные

3.2.2. Индукция воспаления дыхательных путей с помощью овальбумина

3.2.3. Определение общего количества и популяционного состава клеток бронхоальвеолярного лаважа (бронхоальвеолярного смыва)

3.2.4. Определение уровня цитокинов в бронхоальвеолярных лаважах

2

3.2.5. Определение уровня иммуноглобулинов

3.2.6. Выделение клеток и приготовление клеточных суспензий

3.2.7. Регистрация уровня внеклеточной РНК

3.2.8. Регистрация активных форм кислорода

3.2.9. Индукция «окислительного взрыва»

3.2.10.Ингибиторы продукции АФК

3.3. Выделение белка БТШ70 из внутренних органов мышей

3.3.1. Получение гомогенатов печени и почек мышей

3.3.2. Выделение БТШ70 с помощью аффинной хроматографии

на АТФ-агарозе

3.3.3. Диализ в бикарбонатном буфере

3.3.4. Выделение БТШ70 с помощью аффинной хроматографии

на Ni-агарозе

3.3.5. Очистка БТШ70 от контаминации бактериальных липополисахаридов

3.3.6. Определение концентрации белка

3.3.7. Электрофорез в ПААГ

3.3.8. Вестерн-блот анализ

3.3.9. Определение содержания примеси LPS

3.4. Статистическая обработка результатов

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Особенности получения и очистки белка БТШ70

4.2. Характеристика острой и эффекторной фазы аллергического воспаления дыхательных путей

4.3. Общее количество и популяционный состав клеток бронхоальвеолярных лаважей

4.4. Изменение уровня цитокинов в дыхательных путях

4.5. Продукция аллерген-специфических антител

4.6. Снижение уровня секреции проаллергических цитокинов под действием

БТШ70

4.7. Влияние БТШ70 на системную и локальную продукцию аллерген-специфических иммуноглобулинов

4.8. Подавление роста общего количества и изменение популяционного состава клеток БАЛ мышей с аллергическим воспалением дыхательных путей после введения БТШ70

4.9. Оценка влияния БТШ70 на количество нейтрофилов в костном мозге мышей с индуцированным аллергическим воспалением

4.10. Влияние БТШ70 на уровень внеклеточной РНК в культуре активированных нейтрофилов

4.11. Оптимизация клеточной модели для исследования антиоксидантной активности БТШ70

4.12. Исследование влияния экзогенного БТШ70 на продукцию АФК in vitro

4.13. Изменение продукции активных форм кислорода клетками костного мозга мышей на различных стадиях аллергического воспаления дыхательных путей

5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовоспалительные эффекты БТШ70 в индуцированном аллергическом воспалении дыхательных путей у мышей»

1. ВВЕДЕНИЕ

Во многих странах с различным уровнем развития астма является одной из основных проблем здравоохранения. Несмотря на внедрение эффективных мер для лечения и профилактики этого заболевания, даже в странах с высоким уровнем оказания медицинской помощи до сих пор выявляются случаи летального исхода, тем или иным образом связанного с астмой.

Астма характеризуется различной степенью аллергического ответа, обструкцией и воспалением дыхательных путей, что обуславливает такие симптомы как кашель, хрипы, бронхоспазмы, одышка.

В ряде научных работ продемонстрировано присутствие в сыворотке периферической крови человека и лабораторных животных циркулирующего пула внеклеточной формы белков теплового шока с молекулярной массой 70 кДа (БТШ70) (Johnson, Fleshner, 2006; Pockley et al., 1998). Было показано, что содержание сывороточных циркулирующих белков БТШ70 в организме значительно возрастает в условиях стресса и при ряде заболеваний, в том числе при аллергической астме (Crameri, 2012; Ganter et al., 2006; Jenei et al., 2013; Ogawa et al., 2011; Pittet et al., 2002; Pockley et al., 2002). Хорошо известны и охарактеризованы шаперонные функции внутриклеточных БТШ70, выполняющих протективные и обслуживающие функции в отношении других внутриклеточных протеинов. В то же время внеклеточные белки БТШ70 рассматривают как эволюционно сформировавшиеся «сигналы опасности» для иммунной системы, указывающие на возникновение и локализацию очага воспаления в организме, а также как элементы механизма защиты от стресс-опосредованных повреждений (Eisner et al., 2010; Fujihara, Nadler, 1999; Hammad et al., 2009; Johnson, Fleshner, 2006; Sapozhnikov et al., 2002; Wallin et al., 2002).

Важным элементом иммуномодулирующей активности БТШ70 также является показанная в последние годы способность регулировать процесс продукции фагоцитами активных форм кислорода (АФК) (Пономарёв и др., 2005). АФК играют важную роль в первой линии защиты организма от

5

болезнетворных микроорганизмов, однако, повышенная концентрация внеклеточных АФК в очагах воспаления оказывает повреждающее действие на окружающие ткани и на сами клетки-продуценты, усиливая воспалительные процессы.

Несмотря на то, что приведенные выше данные свидетельствуют о потенциальной протективной активности БТШ70 при воспалительных процессах, роль данного белка в регуляции аллергического воспаления дыхательных путей до сих пор не изучена. Исследования регуляторной активности БТШ70 при астме необходимы как для фундаментальной физиологии, так и для экспериментальной и практической медицины.

Таким образом, важным для фундаментальной физиологии, так и для экспериментальной и практической медицины представляется изучение регуляторной активности БТШ70 при аллергической астме, а также анализ механизма участия внеклеточных БТШ70 в системе ограничения уровня продукции фагоцитами АФК.

Исходя из вышесказанного, целью данной работы стало исследование роли внеклеточного пула БТШ70 в регуляции аллергического воспаления дыхательных путей.

В рамках данной работы были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать динамику развития аллергического воспаления дыхательных путей в мышиной модели овальбумин-индуцированной астмы.

2. Оценить иммуномодулирующие эффекты экзогенного внеклеточного БТШ70 в модели индуцированного воспаления дыхательных путей.

3. Оценить влияние БТШ70 на продукцию клетками активных форм кислорода в оптимизированной модели «окислительного взрыва» фагоцитов.

4. Провести анализ молекулярных механизмов антиоксидантного действия БТШ70.

5. Исследовать механизмы супрессорного воздействия БТШ70 на развитие аллергического воспаления путем оценки влияния БТШ70 на активацию нейтрофилов костного мозга мышей с индуцированной астмой.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Бронхиальная астма

Бронхиальная астма - хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью бронхов. Факторы, способные спровоцировать развитие данного заболевания, разнообразны (Holtzman, 2012).

Основными клиническими проявлениями аллергической астмы являются бронхоспазмы, затрудненное дыхание и одышка, обусловленные инфильтрацией в дыхательные пути тучных клеток и эозинофилов, вызывающих гиперчувствительность, воспаление и обструкцию дыхательных путей.

Генетические исследования свидетельствуют о том, что астма не является единым заболеванием, а представлена множеством нарушений как на генетическом, так и на эпигенетическом уровне (Binia, Kabesch, 2012; Yang, Schwartz, 2012). Фенотипическое разнообразие проявлений астмы обусловлено не только генетическими факторами, но и факторами окружающей среды, в частности изменением образа жизни и климатическими условиями (Custovic, Simpson, 2012; Dapul-Hidalgo, Bielory, 2012; Renz et al., 2011). Около 300 миллионов людей на планете страдают от астмы и около 250 тысяч смертей в год связано с астматическим воспалением (Baiz, Annesi-Maesano, 2012). Основными признаками аллергической астмы являются ассоциированное с Th2-лимфоцитами воспаление, эозинофилия, обструкция дыхательных путей, вызванная гиперплазией бокаловидных клеток и бронхиальная гиперчувствительность к неспецифическим стимулам (Idzko et al., 2007). Чаще всего к развитию аллергической астмы приводит IgE-опосредованная сенсибилизация к «домашним» аллергенам, распространяющимся воздушным путем. Чем дольше пациент подвергается воздействию аллергена, тем сильнее становится проявление астматических симптомов. Кроме того, аллергическое воспаление дыхательных путей усиливается респираторными вирусами и

вдыхаемыми патогенами грибной или бактериальной природы (Custovic, Simpson, 2012; Fukushima et al., 2010).

Основными аллергенами, приводящими к развитию аллергической бронхиальной астмы, являются клещи домашней пыли (Gaffin, Phipatanakul, 2009), аллергены животного происхождения (Bjerg et al., 2015), споры грибов (Knutsen et al., 2012) и пыльца растений (D'Amato et al., 2007).

Помимо классической аллергической бронхиальной астмы, где бронхоспазмы опосредуются в основном гистамином и активацией системы комплемента, существует также аспириновая астма, сопряженная с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), ингибиторов циклоксигеназы (Szczeklik, Nizankowska, 2000). В диагностике аспириновой астмы выделяют триаду симптомов, состоящую из непереносимости аспирина, бронхиальной астмы и полипозного синусита (Samter, Beers, 1968). Основным механизмом развития аспириновой астмы является дисбаланс метаболизма арахидоновой кислоты. При этом введение ингибиторов циклоксигеназы приводит к повышенному образованию лейкотриенов (Antczak et al., 2002). Цистеиновые лейкотриены в свою очередь способны приводить к бронхостазмам и обструкции дыхательных путей (Liu, Yokomizo, 2015).

2.1.1. Клеточный ответ при астме

Различные типы клеток вовлечены в патогенез аллергической астмы. Помимо структурных клеток легочного эпителия, клеток мышечной и нервной ткани, перманентно ассоциированных с респираторным трактом, множество клеток иммунной системы приходят в дыхательные пути в процессе воспаления (Lambrecht, 2003). Типичным для аллергического воспаления дыхательных путей является участие эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов и дендритных клеток (Idzko et al., 2007).

2.1.1.1. Вовлеченность клеток эпителия в развитие аллергического воспаления

Выстилающие респираторный тракт клетки представляют собой гетерогенную популяцию клеток, соединенных между собой различными типами белковых молекул и образующие систему защиты дыхательных путей (Godfrey et al., 1994; Schleimer et al., 2007). Основными защитными функциями эпителиального барьера являются мукоцилиарный клиренс и механическая защита дыхательных путей. Кроме того, огромное значение имеет сигнальная функция структурных эпителиальных клеток, отвечающая за активацию иммунного ответа (Hammad et al., 2009). В состав эпителиального барьера входят реснитчатые, бокаловидные, вставочные, эндокринные клетки и клетки Клара; кроме того, хорошо описаны ассоциированные с эпителием интерстициальные дендритные клетки (Lambrecht, 2005; Reynolds, Malkinson, 2010; Schleimer et al., 2007). Известно, что такие цитокины как IL-25, IL-33 и TSLP, выделяемые эпителиальными клетками, принимают непосредственное участие в развитии иммунного ответа второго типа, опосредуемого Th-2 (Lloyd, Saglani, 2015).

2.1.1.2. Эозинофилы

Исторически астму ассоциируют с наличием эозинофилов в бронхоальвеолярных лаважах (Calhoun et al., 1991). Повышенный уровень белков, специфичных для гранул эозинофилов был обнаружен в бронхоальвеолярных смывах пациентов астматиков, причем концентрация этих белков была достаточной для того, чтобы вызвать повреждение тканей организма, в том числе клеток респираторного эпителия (Rothenberg, Hogan, 2006). Считают, что массовый приток эозинофилов в легкие вызван активностью Th2, продуцирующих IL-5, который и служит аттрактантом для эозинофилов. Однако, не всегда активация Th2 вызывает аккумуляцию эозинофилов, в некоторых случаях происходит усиление продукции IL-4 и/или IL-13, которое приводит к дифференцировке альтернативно-активированных макрофагов

(Holtzman, 2012). Под воздействием различных стимулов эозинофилы способны продуцировать широкий спектр цитокинов, в том числе и Th2 цитокины (Rothenberg, Hogan, 2006). Основным патологическим эффектом эозинофилов является дегрануляция в результате кросс-связывания IgE с FceRI рецепторами на поверхности эозинофилов (Turner, Kinet, 1999). В результате дегрануляции в окружающей среде оказываются высокотоксичные вещества, например, такие как МБР, которые оказывают прямое воздействие на тучные клетки и базофилы, заставляя их в свою очередь дегранулировать (Rothenberg, Hogan, 2006).

2.1.1.3. Тучные клетки

Тучные клетки являются одним важнейших медиаторов патологий, связанных с гиперчувствительностью немедленного типа, благодаря высокой концентрации высокоаффинных рецепторов к IgE (FceRI). Дегрануляция тучных клеток занимает центральное место в немедленных и отложенных патологических реакциях при бронхиальной астме. Так, бронхоспазмы, наблюдаемые у астматиков непосредственно после вдыхания аллергена, главным образом связаны с продуктами дегрануляции тучных клеток - гистамином и простагландином D2 (PGD2). А такие цитокины как TNFa, IL-4, IL-5 и IL-6, содержащиеся и экспрессируемые тучными клетками, играют важную роль в хронических астматических процессах (Bradding et al., 1994). Тучные клетки содержатся в слизистой оболочке бронхов, располагаясь между эпителиальными клетками, а также в более глубоких слоях стенки бронхов. Показано, что при атопической астме содержание тучных клеток (а также эозинофилов) в бронхах возрастает в 10 раз (Macfarlane et al., 2000).

2.1.1.4. Дендритные клетки в дыхательных путях

Полагают, что мукозальные дендритные клетки, образующие сеть в

подэпителиальном или межэпителиальном пространстве дыхательных путей,

захватывают антигены, попадающие в респираторный тракт, и постепенно

10

мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, где и происходит представление антигена наивным Т-клеткам (Holt, Stumbles, 2000). Однако, наряду с таким традиционным представлением о формировании адаптивного ответа на антиген в тканях, существует мнение, что праймирование Т-клеток также может происходить непосредственно в подэпителиальном пространстве дыхательных путей (Veres et al., 2013). Исследованиям межэпителиальных дендритных клеток в последнее время уделяется очень большое внимание, так как на поверхности этих клеток наблюдают значительную экспрессию рецепторов, отвечающих за распознавание «чужого» (Blander, Medzhitov, 2006). Выделяют различные субпопуляции дендритных клеток, присутствующих в дыхательных путях, как в отсутствии внешних воздействий, так и при воспалительном процессе (Lambrecht, 2005). Было замечено, что различные субпопуляции характерны для разных отделов респираторного тракта. По экспрессии комбинации поверхностных маркеров, а также по морфологии и местонахождению в легких различают четыре субпопуляции дендритных клеток. CDllc+ CD lib" дендритные клетки (конвенциальные дендритные клетки) располагаются в межэпителиальном и подэпителиальном пространстве бронхов. Конвенциальные дендритные клетки имеют форму «звезды» или «кленового листа» и характеризуются наличием длинных отростков, проникающих через эпителиальный барьер в просвет дыхательных путей. Сразу под базальной мембраной располагаются CDllc+ CDllb+ дендритные клетки, обладающие характерной шарообразной формой. Также в бронхах присутствуют и плазмацитоидные дендритные клетки, характеризующиеся промежуточной экспрессией CDllcint. В паренхимальной ткани, ассоциированной с альвеолами, присутствуют CDllc+ CD lib" конвенциальные дендритные клетки и небольшое количество плазмоцитоидных дендритных клеток.

2.1.1.5. Вовлеченность нервных клеток в механизмы развития астмы

Нервные волокна располагаются на базальной стороне эпителиального барьера, причем в процессе аллергического воспаления дыхательных путей PGP+ и CGRP+ нервные окончания находятся в тесном контакте с эпителиальными клетками, образуя нейроэпителиальные узлы (Veres et al., 2007; Weichselbaum et al., 2005). Именно нервные волокна ответственны за формирование гиперчувствительности дыхательных путей, приводящей к бронхоспазмам (Nassenstein et al., 2006). При этом наиболее эффективными средствами борьбы с бронхоспазмами при острых приступах астмы являются агонисты ß-адренорецепторов (Barnes, Pride, 1983). Вместе с эпителиальными клетками нервные волокна участвуют в процессе перестроения дыхательных путей в процессе хронического астматического воспаления (Grainge et al., 2011). Кроме того, в подэпителиальном пространстве бронхов были обнаружены кластеры, сформированные дендритными клетками, нервными окончаниями и активированными Т-клетками (Veres et al., 2009). Это наблюдение позволяет предположить, по аналогии с фолликулами ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани (Brandtzaeg et al., 2001), существование центров активации Т-клеток на периферии, вне лимфатических узлов.

2.1.1.6. Макрофаги

Астма является заболеванием, развивающимся на бронхиальном и альвеолярном уровне (Kosciuch et al., 2013; Tashkin, 2002; Virchow, 2009). В просвете альвеол вдыхаемый аллерген распознается в первую очередь альвеолярными макрофагами. Эти клетки являются одними из наиболее значимых фагоцитов, представленных в дыхательных путях нижнего респираторного тракта. Большое число исследований показывает, что альвеолярные макрофаги пациентов астматиков демонстрируют измененный фенотип по сравнению с альвеолярными макрофагами здоровых людей. В частности, при астме наблюдается повышение экспрессии альвеолярными

макрофагами CD80/86, CD la, ICAM-1, LFA-1 и CD23 и понижение экспрессии CD40 (Careau et al., 2006; Peters-Golden, 2004; Tang et al., 2001). Также при астме усиливается продукция альвеолярными макрофагами IL-1, IL-6, TNF-a и IL-10 и снижается продукция IL-12 (John et al., 1998; Magnan et al., 1998; Peters-Golden, 2004). При совместном культивировании CD4+ клеток с альвеолярными макрофагами астматиков, но не здоровых доноров, наблюдалась секреция IL-5 (Tang et al., 1999). Приведенные выше данные свидетельствуют о потенциальной способности альвеолярных макрофагов активировать ТЬ2-опосредованный иммунный ответ. Однако наиболее распространено мнение о том, что за активацию про-аллергического ответа в большей степени ответственны макрофаги, расположенные в тканях, нежели альвеолярные макрофаги. Макрофаги, находящиеся в паренхимальной ткани дыхательных путей, не только участвуют в захвате, процессинге и представлении антител, но и способны синтезировать пирогенные вещества, в частности металлопротеиназы, принимающие участие в ремоделировании дыхательных путей в процессе хронического воспаления (Ferrari-Lacraz et al., 2001).

2.1.1.7. Т-лимфоциты в аллергическом воспалении

Основным компонентом, без которого невозможно аллергическое воспаление дыхательных путей, считают активацию Th2 клеток. (Afshar et al., 2008; Murdoch, Lloyd, 2010). На настоящий момент описано более 20 субпопуляций Т-клеток, многие из которых тем или иным образом вовлечены в воспалительный процесс при астме (Jutel, Akdis, 2011; Özdemir et al., 2010). Большинство Т-лимфоцитов развивается в тимусе из CD4"CD8" клеток, которые являются предшественниками не только для CD4+, и CD8+ лимфоцитов, но и для NKT и уб-Т клеток (Afshar et al., 2008). Классически CD4+ Т-лимфоциты делят на Thl, продуцирующие IFN-gamma, и Th2, секретирующие IL-4, IL-5 and IL-13. Сравнительно недавно была описана еще одна субпопуляция Т-лимфоцитов -Thl7. Эти клетки характеризуются повышенной продукцией IL-17. Среди этих

Thl7 были выделены со-продуценты IL-17 и IFN-y, так называемые, Thl7/Thl и со-продуценты IL-17A и характерных для Th2 цитокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, так называемые Thl7/Th2. Было показано, что Thl7/Th2 способны in vitro стимулировать переключение B-клеток на синтез IgE (Cosmi et al., 2011). Современные исследователи полагают, что увеличение активности Thl7/Th2 или Th9 (отвечающих на стимуляцию IL-9) в совокупности со снижением активности регуляторных Tregs (продуцирующих IL-10 и TGF-ß) является дополнительным механизмом развития аллергической астмы, однако конечным этапом данного пути также является активация Th2 (Holtzman, 2012; Lloyd, Saglani, 2013). Tregs были охарактеризованы немногим раньше, чем Thl7. Разные исследовательские группы выделяют различные субпопуляции Tregs. В большинстве случаев они характеризуются экспрессией транскрипционного фактора Foxp3, экспрессия которого на периферии не стабильна. Таким образом, в условиях воспаления, Tregs могут терять экпрессию Foxp3 и дифференцироваться в эффекторные Т-лимфоциты, причем фенотип эффекторов и способность продуцировать IFN-y или ТЬ2-характерные цитокины зависит от природы воспаления (Fontenot et al., 2003). Помимо перечисленных субпопуляций также сравнительно недавно были охарактеризованы Th22, продуценты IL-22 и фолликулярные Т-хелперы. В мире существует несколько групп, проводящих исследования, направленные на выяснение роли этих субпопуляций в патогенезе астмы, однако, определенный ответ пока не получен. Одной из последних была охарактеризована субпопуляция врожденных лимфоидных клеток (ILC), которые наряду с Th2 способны продуцировать IL-5 и -13 (Bernink et al., 2013). Было показано, что второй тип ILC является источником ТЬ2-типа цитокинов на начальной стадии аллергического воспаления дыхательных путей (Mjosberg, Spits, 2012).

2.1.1.8. B-лимфоциты в аллергическом воспалении

В тканях легких и бронхиальных смывов, или лаважей, B-клетки составляют от 5 до 10 % от общего количества лейкоцитов (Dustin, 2002). Основная роль

В-лимфоцитов в развитие аллергических заболеваний сводится к синтезу и секреции IgE (Hamelmann et al., 1997). Инфильтрация В-клеток в дыхательные пути и переключение на синтез IgE невозможны без помощи ICOS+ Th2 и продуцируемых Th2 цитокинов (Beier et al., 2004). Именно это обстоятельство привело к тому, что клетки, изначально считавшиеся ключевыми в механизмах развития аллергической бронхиальной астмы вследствие их способности секретировать IgE, стали рассматривать лишь в контексте клинических проявлений. Действительно, было показано, что отсутствие В-клеток и, как следствие, IgE не оказывает влияния на приток эозинофилов в дыхательные пути (Hamelmann et al., 1997). В то же время, отсутствие связывания IgE с FceRI на поверхности эозинофилов приводит к отмене бронхиальной гиперреактивности (Hamelmann et al., 1997), что свидетельствует в пользу суждения о том, что роль В-клеток в астме ограничивается продукцией IgE. Несмотря на это, многие ученые считают, роль В-клеток в развитии аллергического воспаления в дыхательных путях не однозначна. В последние годы, была охарактеризована субпопуляция В-клеток - гиперпродуцентов IL-10, которым, по аналогии с Т-регуляторными клетками, приписывают регуляторные свойства (Stanic et al., 2014). Было показано, что секреция IgG4, ассоциированного с прекращением синтеза IgE и подавлением аллергического воспаления, характерна именно для регуляторных В-лимфоцитов (van de Veen et al., 2013). Кроме того, Sorrentino R et al (Sorrentino et al., 2014) показали, что деплеция В-клеток приводит к усилению воспалительного процесса.

2.1.1.9. Нейтрофилы и астма

В отличие от эозинофилов нейтрофилы не рассматривают как клетки характерные для аллергического воспаления дыхательных путей. Основным источником нейтрофилов является костный мозг (Rankin, 2010; Summers et al., 2010). В случае проникновения в организм экзогенных патогенов нейтрофилы способны в течение короткого времени мигрировать на периферию в очаг

воспаления (Kohler et al., 2011). Эта способность обуславливает представления о нейтрофилах как о клетках острой фазы воспаления, в том числе и острого воспаления при астме (Nakagome et al., 2012). После инфильтрации дыхательных путей нейтрофилы остаются в тканях и удаляются другими фагоцитами после апоптоза, некроза или нетоза (Ciepiela et al., 2015). В последние годы появляется все больше работ, посвященных регуляторной роли нейтрофилов в развитии патологического воспаления (Ciepiela et al., 2015). Известно, что в острой фазе бронхиальной астмы наблюдается повышенный уровень нейтрофилов в дыхательных путях, тогда как вне острой фазы число нейтрофилов в легких больных астмой близко к контрольным значениям (Ciepiela et al., 2015). Также была показана повышенная экспрессия рецептора IgE FceRI на поверхности нейтрофилов пациентов, страдающих от астмы, и секреция этими клетками IL-8 в ответ на стимуляцию IgE (Gounni et al., 2001). Позднее, однако, было показано, что экспрессия этого рецептора нейтрофилами зависит от Th-2-ассоциированных цитокинов (Alphonse et al., 2008), т.е. патологическая роль нейтрофилов опосредуется развитием аллергического воспаления, а не наоборот.

Основной функцией нейтрофилов в качестве первой линии иммунной защиты является дегрануляция и синтез активных форм кислорода (АФК). При этом именно гиперпродукция АФК все чаще называется в числе основных факторов, опосредующих тяжесть приступов астмы при предъявлении аллергена (Ciepiela et al., 2015). Показано, что у пациентов с астмой стимуляция нейтрофилов антигеном вызывает усиленный ответ, и «окислительный взрыв» развивается быстрее и имеет большую амплитуду, чем в нейтрофилах здоровых людей (Di Stefano et al., 2010; Monteseirin et al., 2002). Авторы полагают, что чрезмерная продукция АФК в дыхательных путях может способствовать усилению астмы и ремоделированию стенок бронхов у больных астмой. Также для нейтрофилов больных астмой было показано снижение способности к фагоцитозу, индуцированному взаимодействием с патогеном и иммуноглобулинами или компонентами комплемента (da Silva-Martins et al., 2013).

Важной недавно обнаруженной особенностью нейтрофилов является способность к образованию внеклеточных нитеобразных структур, состоящих из нуклеиновых кислот, гистонов и нейтрофил-эластазы, названных NET (neutrophils extracellular traps, внеклеточные ловушки нейтрофилов) (Brinkmann et al., 2004).

Следует отметить, что патологическая активация нейтрофилов может приводить к развитию так называемой нейтрофильной астмы - патологии дыхательных путей, характеризующейся сходными клиническими проявлениями без повышения уровня эозинофилов в легких (Douwes et al., 2002).

2.1.2. Гуморальный иммунный ответ при астме

Множество медиаторов вовлечено в процесс аллергического воспаления дыхательных путей, среди них биоактивные производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды), цитокины, хемокины, гистамин, нейропептиды и компоненты комплемента (Idzko et al., 2007; Lambrecht, 2003). Основными функциями гуморальных иммунных факторов являются регуляция клеточного трафика, активация клеток путем взаимодействия с соответствующими рецепторами на поверхности последних и осуществление межклеточного бесконтактного сигналинга.

2.1.2.1. Гистамин

Гистамин является одним из важнейших воспалительных медиаторов,

участвующих в патогенезе бронхиальной астмы. Он содержится в гранулах

тучных клеток и базофилов и выделяется при дегрануляции, вызванной

активацией (например, через высокоаффинные рецепторы к IgE FceRl) (Wenzel

et al., 1988). Гистамин является мощным бронхоконстриктором, а также

увеличивает проницаемость сосудов и выделение слизи, приводя к отекам,

бронхоспазмам и образованию слизистых пробок (Howarth et al., 1987). На

данный момент известно 4 типа рецепторов к гистамину: HI, Н2, НЗ и Н4,

17

первые три из которых опосредуют гидролиз фосфоинозитида, активацию и подавление активности аденилатциклазы соответственно. При этом вызываемая гистамином бронхоконстрикция опосредуется его взаимодействием с HI рецептором (Maconochie et al., 1979), а вазодилатация, увеличение проницаемости сосудов и секреции слизи -взаимодействием с Н2 рецептором (Lambrecht, 2003). Также была показано способность гистамина активировать эозинофилы, вероятно, через Н4 рецептор (Raíble et al., 1994). Антагонисты Hl рецепторов много лет широко применяются в терапии аллергических заболеваний, а также для немедленной бронходилатации при астматических приступах (Popa, 1977).

2.1.2.2. Эйкозаноиды

Эйкозаноиды, включающие в себя простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и ряд других веществ, представляют собой продукты распада арахидоновой кислоты, входящей в состав клеточных мембран. Также они могут быть образованы и из других полиеновых кислот. Это химически и метаболически нестабильные высокоактивные регуляторы клеточных функций, участвующие в ауто- и паракринной регуляции. (Северин, 2003; Смирнов, 2008).

Простагландины являются наиболее многочисленным семейством среди эйкозаноидов, насчитывая десять подгрупп (A-J). Среди биологических эффектов простагландинов стимуляция сокращений матки, миокарда, бронхов, снижение тонуса сосудов, агрегации тромбоцитов и желудочной секреции, стимуляция воспалительных процессов (Смирнов, 2008). Простагландины принимают активное участие в патогенезе астмы. Так, PGD2 потенциирует воспаление дыхательных путей (Honda, Kabashima, 2015), в то время как для PGE2 и синтетических агонистов ЕР2 рецептора показано ингибирование активации тучных клеток в легких мышей с индуцированной астмой, приводившие к снижению гиперчувствительности к клещу домашней пыли (Torres et al., 2015).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Троянова, Наталья Игоревна, 2015 год

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Евдонин, А.Л., Медведева, Н.Д. Внеклеточный белок теплового шока 70 и его функции // Цитология. - 2009. - Т. 2 - С. 130-137.

2. Зяблицин, А.В., Алекперов, Э.А., Бойко, А.А., Клинкова, А.В., Троянова, Н.И., Сапожников, А.М. Анализ механизмов неклассического пути секреции БТШ70 в популяциях лимфоидных клеток // Иммунология. - 2012. - Т. 33 (1). - С. 49-50.

3. Лев, Н.С. Нейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2000.-Т. 2-С. 4.

4. Мельников, Э.Э., Ротанова, Т.В. Молекулярные шапероны // Биоорганическая Химия. - 2010. - Т. 36 (1). - С. 5-14.

5. Пономарёв, А.Д., Семенков, В.Ф., Сапожников, А.М. Влияние белков теплового шока на продукцию активных форм кислорода нейтрофилами человека // Иммунология. - 2005. - Т. 26 - С. 4.

6. Сапожников, А.М., Зяблицин, А.В., Алекперов, Э.А., Бойко, А.А., Клинкова, А.В., Луцан, Н.И. Эффекты внеклеточного пула белков теплового шока в популяциях лимфоидных клеток // Иммунология. - 2011. - Т. 5 - С. 5.

7. Сапожников, А.М., Зяблицин, А.В., Алекперов, Э.А., Бойко, А.А., Шустова, О.А., Луцан, Н.И. Формирование внеклеточного пула БТШ70 в популяциях лимфоидных клеток // Иммунология. - 2012. - Т. 33 (1). - С. 20-23.

8. Северин, Е.С. Биохимия: Учебник для вузов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2003.-417 С.

9. Смирнов, А.Н. Элементы эндокринной регуляции. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-351 С.

10. Юринская, М.М., Винокуров, М.Г., Зацепина, О.Г., Гарбуз, Д.Г., Гужова, И.В., Рожкова, Е.А., Сусликов, А.В., Карпов, В.Л., Евгеньев, М.Б. Экзогенные белки теплового шока БТШ70 подавляют эндотоксин-индуцированную активацию нейтрофилов человека // ДАН. - 2009. - Т. 426 - С. 4.

11. Abo, A., Webb, M.R., Grogan, A., Segal, A.W. Activation of NADPH oxidase involves the dissociation of p21rac from its inhibitory GDP/GTP exchange protein

(rhoGDI) followed by its translocation to the plasma membrane // Biochem J. --V. 298 Pt3- P. 585-591.

1994.

12. Afshar, R., Medoff, B.D., Luster, A.D. Allergic asthma: a tale of many T cells // Clin Exp Allergy. - 2008. - V. 38 (12). - P. 1847-1857.

13. Akdis, M., Burgler, S., Crameri, R., Eiwegger, T., Fujita, H., Gomez, E., Klunker, S., Meyer, N., O'Mahony, L., Palomares, O., Rhyner, C., Ouaked, N., Schaffartzik, A., Van De Veen, W., Zeller, S., Zimmermann, M., Akdis, C.A. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-gamma: receptors, functions, and roles in diseases // J Allergy Clin Immunol.-201 l.-V. 127(3).-P. 701-721.

14. Alphonse, M.P., Saffar, A.S., Shan, L., HayGlass, K.T., Simons, F.E., Gounni, A.S. Regulation of the high affinity IgE receptor (Fc epsilonRI) in human neutrophils: role of seasonal allergen exposure and Th-2 cytokines // PLoS One. - 2008. -V. 3 (4).-P. el921.

15. Andersson, A., Rasool, O., Schmidt, M., Kodzius, R., Fluckiger, S., Zargari, A., Crameri, R., Scheynius, A. Cloning, expression and characterization of two new IgE-binding proteins from the yeast Malassezia sympodialis with sequence similarities to heat shock proteins and manganese superoxide dismutase // Eur J Biochem. - 2004. -V. 271 (10).-P. 1885-1894.

16. Angelidis, C.E., Lazaridis, I., Pagoulatos, G.N. Aggregation of hsp70 and hsc70 in vivo is distinct and temperature-dependent and their chaperone function is directly related to non-aggregated forms // Eur J Biochem. - 1999. - V. 259 (1-2). - P. 505512.

17. Ansel, K.M., McHeyzer-Williams, L.J., Ngo, V.N., McHeyzer-Williams, M.G., Cyster, J.G. In vivo-activated CD4 T cells upregulate CXC chemokine receptor 5 and reprogram their response to lymphoid chemokines // J Exp Med. - 1999. -V. 190 (8).-P. 1123-1134.

18. Antczak, A., Montuschi, P., Kharitonov, S., Gorski, P., Barnes, P.J. Increased exhaled cysteinyl-leukotrienes and 8-isoprostane in aspirin-induced asthma // Am J Respir Crit Care Med. - 2002. - V. 166 (3). - P. 301-306.

19. Antonova, O.Y., Yurinskaya, M.M., Evgen'ev, M.B., Suslikov, A.V., Vinokurov, M.G. Exogenous heat shock protein HSP70 protects human blood phagocytes at the action of different chemotypes of lipopolysaccharide // Dokl Biol Sci. - 2012. -V. 447-P. 392-395.

20. Arnhold, J. Properties, functions, and secretion of human myeloperoxidase // Biochemistry (Mosc). - 2004. - V. 69 (1). - P. 4-9.

106

21. Asea, A., Kraeft, S.K., Kurt-Jones, E.A., Stevenson, M.A., Chen, L.B., Finberg, R.W., Koo, G.C., Calderwood, S.K. HSP70 stimulates cytokine production through a CD14-dependant pathway, demonstrating its dual role as a chaperone and cytokine // Nat Med. - 2000. - V. 6 (4). - P. 435-442.

22. Babior, B.M., Kipnes, R.S., Curnutte, J.T. Biological defense mechanisms. The production by leukocytes of superoxide, a potential bactericidal agent // J Clin Invest. - 1973. - V. 52 (3). - P. 741-744.

23. Bafadhel, M., McCormick, M., Saha, S., McKenna, S., Shelley, M., Hargadon, B., Mistry, V., Reid, C., Parker, D., Dodson, P., Jenkins, M., Lloyd, A., Rugman, P., Newbold, P., Brightling, C.E. Profiling of sputum inflammatory mediators in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Respiration. - 2011. - V. 83 (1). - P. 36-44.

24. Baiz, N., Annesi-Maesano, I. Is the asthma epidemic still ascending? // Clin Chest Med. - 2012. - V. 33 (3). - P. 419-429.

25. Barnes, P.J., Pride, N.B. Dose-response curves to inhaled beta-adrenoceptor agonists in normal and asthmatic subjects // Br J Clin Pharmacol. - 1983. - V. 15 (6). -P. 677-682.

26. Basu, S., Binder, R.J., Ramalingam, T., Srivastava, P.K. CD91 is a common receptor for heat shock proteins gp96, hsp90, hsp70, and calreticulin // Immunity. -2001.-V. 14(3).-P. 303-313.

27. Basu, S., Binder, R.J., Suto, R., Anderson, K.M., Srivastava, P.K. Necrotic but not apoptotic cell death releases heat shock proteins, which deliver a partial maturation signal to dendritic cells and activate the NF-kappa B pathway // Int Immunol. - 2000. -V. 12 (11). -P. 1539-1546.

28. Baumann, R., Rabaszowski, M., Stenin, I., Gaertner-Akerboom, M., Scheckenbach, K., Wiltfang, J., Schipper, J., Wagenmann, M. The release of IL-31 and IL-13 after nasal allergen challenge and their relation to nasal symptoms // Clin Transl Allergy. - 2012. - V. 2 (1). - P. 13.

29. Bayraktutan, U., Blayney, L., Shah, A.M. Molecular characterization and localization of the NAD(P)H oxidase components gp91-phox and p22-phox in endothelial cells // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2000. - V. 20 (8). - P. 19031911.

30. Becker, T., Hartl, F.U., Wieland, F. CD40, an extracellular receptor for binding and uptake of Hsp70-peptide complexes // J Cell Biol. - 2002. - V. 158 (7). - P. 12771285.

31. Beier, K.C., Hutloff, A., Lohning, M., Kallinich, T., Kroczek, R.A., Hamelmann, E. Inducible costimulator-positive T cells are required for allergen-induced local B-cell infiltration and antigen-specific IgE production in lung tissue // J Allergy Clin Immunol. - 2004. - V. 114 (4). - P. 775-782.

32. Bernink, J., Mjosberg, J., Spits, H. Thl- and Th2-like subsets of innate lymphoid cells // Immunol Rev. - 2013. - V. 252 (1). - P. 133-138.

33. Bettencourt, B.R., Hogan, C.C., Nimali, M., Drohan, B.W. Inducible and constitutive heat shock gene expression responds to modification of Hsp70 copy number in Drosophila melanogaster but does not compensate for loss of thermotolerance in Hsp70 null flies // BMC Biol. - 2008. - V. 6 - P. 5.

34. Bhakta, N.R., Woodruff, P.G. Human asthma phenotypes: from the clinic, to cytokines, and back again // Immunol Rev. - 2011. - V. 242 (1). - P. 220-232.

35. Binder, R.J., Vatner, R., Srivastava, P. The heat-shock protein receptors: some answers and more questions // Tissue Antigens. - 2004. - V. 64 (4). - P. 442-451.

36. Binia, A., Kabesch, M. Respiratory medicine - genetic base for allergy and asthma // Swiss Med Wkly. - 2012. - V. 142 - P. 13612.

37. Bjerg, A., Winberg, A., Berthold, M., Mattsson, L., Borres, M.P., Ronmark, E. A population-based study of animal component sensitization, asthma and rhinitis in schoolchildren // Pediatr Allergy Immunol. - 2015. - ePub.

38. Blander, J.M., Medzhitov, R. Toll-dependent selection of microbial antigens for presentation by dendritic cells // Nature. - 2006. - V. 440 (7085). - P. 808-812.

39. Blankenhaus, B., Reitz, M., Brenz, Y., Eschbach, M.L., Hartmann, W., Haben, I., Sparwasser, T., Huehn, J., Kuhl, A., Feyerabend, T.B., Rodewald, H.R., Breloer, M. Foxp3(+) regulatory T cells delay expulsion of intestinal nematodes by suppression of IL-9-driven mast cell activation in BALB/c but not in C57BL/6 mice // PLoS Pathog. -2014.-V. 10 (2).-P. el003913.

40. Bokoch, G.M., Knaus, U.G. Ras-related GTP-binding proteins and leukocyte signal transduction // Curr Opin Hematol. - 1994. - V. 1 (1). - P. 53-60.

41. Bokoch, G.M., Quilliam, L.A., Bohl, B.P., Jesaitis, A.J., Quinn, M.T. Inhibition of RaplA binding to cytochrome b558 of NADPH oxidase by phosphorylation of Rap 1A // Science. - 1991. - V. 254 (5039). - P. 1794-1796.

42. Boveris, A. Determination of the production of superoxide radicals and hydrogen peroxide in mitochondria // Methods Enzymol. - 1984. - V. 105 - P. 429-435.

43. Bradding, P., Roberts, J.A., Britten, K.M., Montefort, S., Djukanovic, R., Mueller, R., Heusser, C.H., Howarth, P.H., Holgate, S.T. Interleukin-4, -5, and -6 and tumor necrosis factor-alpha in normal and asthmatic airways: evidence for the human mast cell as a source of these cytokines // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1994. - V. 10 (5). -P. 471-480.

44. Brandtzaeg, P., Baekkevold, E.S., Morton, H.C. From B to A the mucosal way // Nat Immunol. - 2001. - V. 2 (12). - P. 1093-1094.

45. Brinkmann, V., Reichard, U., Goosmann, C., Fauler, B., Uhlemann, Y., Weiss, D.S., Weinrauch, Y., Zychlinsky, A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria // Science. - 2004. - V. 303 (5663). - P. 1532-1535.

46. Brown, D.I., Griendling, K.K. Regulation of signal transduction by reactive oxygen species in the cardiovascular system // Circ Res. - 2015. - V. 116 (3). - P. 531 -549.

47. Byers, D.E. Defining the roles of IL-33, thymic stromal lymphopoietin, and IL-25 in human asthma // Am J Respir Crit Care Med. - 2014. - V. 190 (7). - P. 715-716.

48. Calhoun, W.J., Sedgwick, J., Busse, W.W. The role of eosinophils in the pathophysiology of asthma // Ann N Y Acad Sci. - 1991. - V. 629 - P. 62-72.

49. Careau, E., Proulx, L.I., Pouliot, P., Spahr, A., Turmel, V., Bissonnette, E.Y. Antigen sensitization modulates alveolar macrophage functions in an asthma model // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2006. - V. 290 (5). - P. L871-879.

50. Castagna, M., Takai, Y., Kaibuchi, K., Sano, K., Kikkawa, U., Nishizuka, Y. Direct activation of calcium-activated, phospholipid-dependent protein kinase by tumor-promoting phorbol esters // J Biol Chem. - 1982. - V. 257 (13). - P. 7847-7851.

51. Center, D.M., Cruikshank, W. Modulation of lymphocyte migration by human lymphokines. I. Identification and characterization of chemoattractant activity for lymphocytes from mitogen-stimulated mononuclear cells // J Immunol. - 1982. -V. 128 (6).-P. 2563-2568.

52. Cheever, M.L., Sato, T.K., de Beer, T., Kutateladze, T.G., Emr, S.D., Overduin, M. Phox domain interaction with PtdIns(3)P targets the Vam7 t-SNARE to vacuole membranes // Nat Cell Biol. - 2001. - V. 3 (7). - P. 613-618.

53. Chen, F., Yu, Y., Qian, J., Wang, Y., Cheng, B., Dimitropoulou, C., Patel, V., Chadli, A., Rudic, R.D., Stepp, D.W., Catravas, J.D., Fulton, D.J. Opposing actions of heat shock protein 90 and 70 regulate nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase stability and reactive oxygen species production // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2012. - V. 32 (12). - P. 2989-2999.

54. Ciepiela, O., Ostafin, M., Demkow, U. Neutrophils in asthma-A review // Respir Physiol Neurobiol. - 2015. - V. 209 - P. 13-16.

55. Collison, L.W., Workman, C.J., Kuo, T.T., Boyd, K., Wang, Y., Vignali, K.M., Cross, R., Sehy, D., Blumberg, R.S., Vignali, D.A. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function // Nature. - 2007. - V. 450 (7169). - P. 566-569.

56. Concannon, C.G., Gorman, A.M., Samali, A. On the role of Hsp27 in regulating apoptosis // Apoptosis. - 2003. - V. 8 (1). - P. 61-70.

57. Cosmi, L., Liotta, F., Maggi, E., Romagnani, S., Annunziato, F. Thl7 cells: new players in asthma pathogenesis // Allergy. - 2011. - V. 66 (8). - P. 989-998.

58. Crameri, R. Immunoglobulin E-binding autoantigens: biochemical characterization and clinical relevance // Clin Exp Allergy. - 2012. - V. 42 (3). - P. 343-351.

59. Cross, A.R., Segal, A.W. The NADPH oxidase of professional phagocytes-prototype of the NOX electron transport chain systems // Biochim Biophys Acta. -2004.-V. 1657 (1).-P. 1-22.

60. Custovic, A., Simpson, A. The role of inhalant allergens in allergic airways disease // J Investig Allergol Clin Immunol. - 2012. - V. 22 (6). - P. 393-401.

61. D'Amato, G., Cecchi, L., Bonini, S., Nunes, C., Annesi-Maesano, I., Behrendt, H., Liccardi, G., Popov, T., van Cauwenberge, P. Allergenic pollen and pollen allergy in Europe // Allergy. - 2007. - V. 62 (9). - P. 976-990.

62. da Silva-Martins, C.L., Couto, S.C., Muniz-Junqueira, M.I. Inhaled corticosteroid treatment for 6 months was not sufficient to normalize phagocytosis in asthmatic children // Clin Transl Allergy. - 2013. - V. 3 (1). - P. 28.

63. Daniels, G.A., Sanchez-Perez, L., Diaz, R.M., Kottke, T., Thompson, J., Lai, M., Gough, M., Karim, M., Bushell, A., Chong, H., Melcher, A., Harrington, K., Vile, R.G. A simple method to cure established tumors by inflammatory killing of normal cells //Nat Biotechnol. - 2004. - V. 22 (9). - P. 1125-1132.

64. Dapul-Hidalgo, G., Bielory, L. Climate change and allergic diseases // Ann Allergy Asthma Immunol.-2012.-V. 109 (3). - P. 166-172.

65. De Maio, A. Extracellular heat shock proteins, cellular export vesicles, and the Stress Observation System: a form of communication during injury, infection, and cell damage. It is never known how far a controversial finding will go! Dedicated to Ferruccio Ritossa // Cell Stress Chaperones. - 2011. - V. 16 (3). - P. 235-249.

66. Delayre-Orthez, C., de Blay, F., Frossard, N., Pons, F. Dose-dependent effects of endotoxins on allergen sensitization and challenge in the mouse // Clin Exp Allergy. -2004.-V. 34 (11).-P. 1789-1795.

67. Delneste, Y., Magistrelli, G., Gauchat, J., Haeuw, J., Aubry, J., Nakamura, K., Kawakami-Honda, N., Goetsch, L., Sawamura, T., Bonnefoy, J., Jeannin, P. Involvement of LOX-1 in dendritic cell-mediated antigen cross-presentation // Immunity. - 2002. - V. 17 (3). - P. 353-362.

68. Di Stefano, A., Gnemmi, I., Vicari, C., Balbi, B. Oxidant-antioxidant balance in asthma and the potential of antioxidant therapies // Monaldi Arch Chest Dis. - 2010. -V. 73 (3).-P. 96-98.

69. Diebold, B.A., Bokoch, G.M. Molecular basis for Rac2 regulation of phagocyte NADPH oxidase //Nat Immunol. - 2001. - V. 2 (3). - P. 211-215.

70. Ding, J., Knaus, U.G., Lian, J.P., Bokoch, G.M., Badwey, J.A. The renaturable 69-and 63-kDa protein kinases that undergo rapid activation in chemoattractant-stimulated guinea pig neutrophils are p21-activated kinases // J Biol Chem. - 1996. - V. 271 (40).-P. 24869-24873.

71. Douwes, J., Gibson, P., Pekkanen, J., Pearce, N. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms // Thorax. - 2002. - V. 57 (7). - P. 643-648.

72. Dustin, M.L. Membrane domains and the immunological synapse: keeping T cells resting and ready // J Clin Invest. - 2002. - V. 109 (2). - P. 155-160.

73. El-Benna, J., Dang, P.M., Gougerot-Pocidalo, M.A., Marie, J.C., Braut-Boucher, F. p47phox, the phagocyte NADPH oxidase/NOX2 organizer: structure, phosphorylation and implication in diseases // Exp Mol Med. - 2009. - V. 41 (4). - P. 217-225.

74. El Kebir, D., Filep, J.G. Targeting neutrophil apoptosis for enhancing the resolution of inflammation // Cells. - 2013. - V. 2 (2). - P. 330-348.

75. Eisner, L., Flugge, P.F., Lozano, J., Muppala, V., Eiz-Vesper, B., Demiroglu, S.Y., Malzahn, D., Herrmann, T., Brunner, E., Bickeboller, H., Multhoff, G., Walter, L., Dressel, R. The endogenous danger signals HSP70 and MICA cooperate in the activation of cytotoxic effector functions of NK cells // J Cell Mol Med. - 2010. -V. 14 (4).-P. 992-1002.

76. Evdonin, A.L., Martynova, M.G., Bystrova, O.A., Guzhova, I.V., Margulis, B.A., Medvedeva, N.D. The release of Hsp70 from A431 carcinoma cells is mediated by secretory-like granules // Eur J Cell Biol. - 2006. - V. 85 (6). - P. 443-455.

77. Ferrari-Lacraz, S., Nicod, L.P., Chicheportiche, R., Welgus, H.G., Dayer, J.M. Human lung tissue macrophages, but not alveolar macrophages, express matrix metalloproteinases after direct contact with activated T lymphocytes // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2001. - V. 24 (4). - P. 442-451.

78. Fontenot, J.D., Gavin, M.A., Rudensky, A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells // Nat Immunol. - 2003. - V. 4 (4). -P. 330-336.

79. Freeman, B.C., Morimoto, R.I. The human cytosolic molecular chaperones hsp90, hsp70 (hsc70) and hdj-1 have distinct roles in recognition of a non-native protein and protein refolding // EMBO J. - 1996. - V. 15 (12). - P. 2969-2979.

80. Fujibayashi, T., Hashimoto, N., Jijiwa, M., Hasegawa, Y., Kojima, T., Ishiguro, N. Protective effect of geranylgeranylacetone, an inducer of heat shock protein 70, against drug-induced lung injury/fibrosis in an animal model // BMC Pulm Med. - 2009. -V. 9-P. 45.

81. Fujihara, S.M., Nadler, S.G. Intranuclear targeted delivery of functional NF-kappaB by 70 kDa heat shock protein // EMBO J. - 1999. - V. 18 (2). - P. 411-419.

82. Fujii, H., Ichimori, K., Hoshiai, K., Nakazawa, H. Nitric oxide inactivates NADPH oxidase in pig neutrophils by inhibiting its assembling process // J Biol Chem. - 1997. - V. 272 (52). - P. 32773-32778.

83. Fukushima, C., Matsuse, H., Fukahori, S., Tsuchida, T., Kawano, T., Senjyu, H., Kohno, S. Aspergillus fumigatus synergistically enhances mite-induced allergic airway inflammation // Med Sci Monit. - 2010. - V. 16 (7). - P. 197-202.

84. Gaffin, J.M., Phipatanakul, W. The role of indoor allergens in the development of asthma // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2009. - V. 9 (2). - P. 128-135.

85. Ganter, M.T., Ware, L.B., Howard, M., Roux, J., Gartland, B., Matthay, M.A., Fleshner, M., Pittet, J.F. Extracellular heat shock protein 72 is a marker of the stress protein response in acute lung injury // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2006. -V. 291 (3).-P. L354-361.

86. Gao, B., Tsan, M.F. Endotoxin contamination in recombinant human heat shock protein 70 (Hsp70) preparation is responsible for the induction of tumor necrosis factor alpha release by murine macrophages // J Biol Chem. - 2003. - V. 278 (1). - P. 174-179.

87. Genevaux, P., Georgopoulos, C., Kelley, W.L. The Hsp70 chaperone machines of Escherichia coli: a paradigm for the repartition of chaperone functions // Mol Microbiol. - 2007. - V. 66 (4). - P. 840-857.

88. Gil Lorenzo, A.F., Bocanegra, V., Benardon, M.E., Cacciamani, V., Valles, P.G. Hsp70 regulation on Nox4/p22phox and cytoskeletal integrity as an effect of losartan in vascular smooth muscle cells // Cell Stress Chaperones. - 2013. - V. 19 (1). -P.115-124.

89. Godfrey, R.W., Severs, N.J., Jeffery, P.K. A comparison between the epithelial tight junction morphology of human extrapulmonary bronchi and rat trachea // Eur Respir J. - 1994. - V. 7 (8). - P. 1409-1415.

90. Gougerot-Pocidalo, M.A., el Benna, J., Elbim, C., Chollet-Martin, S., Dang, M.C. [Regulation of human neutrophil oxidative burst by pro- and anti-inflammatory cytokines] // J Soc Biol. - 2002. - V. 196 (1). - P. 37-46.

91. Gounni, A.S., Lamkhioued, B., Koussih, L., Ra, C., Renzi, P.M., Hamid, Q. Human neutrophils express the high-affmity receptor for immunoglobulin E (Fc epsilon RI): role in asthma // FASEB J. - 2001. - V. 15 (6). - P. 940-949.

92. Grainge, C.L., Lau, L.C., Ward, J.A., Dulay, V., Lahiff, G., Wilson, S., Holgate, S., Davies, D.E., Howarth, P.H. Effect of bronchoconstriction on airway remodeling in asthma // N Engl J Med. - 2011. - V. 364 (21). - P. 2006-2015.

93. Gressner, O., Meier, U., Hillebrandt, S., Wasmuth, H.E., Kohl, J., Sauerbruch, T., Lammert, F. Gc-globulin concentrations and C5 haplotype-tagging polymorphisms contribute to variations in serum activity of complement factor C5 // Clin Biochem. -2007. - V. 40 (11). - P. 771-775.

94. Groemping, Y., Rittinger, K. Activation and assembly of the NADPH oxidase: a structural perspective // Biochem J. - 2005. - V. 386 (Pt 3). - P. 401-416.

95. Gunther, E., Walter, L. Genetic aspects of the hsp70 multigene family in vertebrates // Experientia. - 1994. - V. 50 (11-12). - P. 987-1001.

96. Gunzer, M. Traps and hyper inflammation - new ways that neutrophils promote or hinder survival // Br J Haematol. - 2014. - V. 164 (2). - P. 189-199.

97. Haga, A., Okamoto, T., Yamada, S., Kubota, T., Sanpei, A., Takahashi, S., Nakayama, M., Nagai, M., Otaka, M., Miyazaki, T., Nunomura, W., Grave, E., Itoh, H. Zinc-L-carnosine binds to molecular chaperone HSP70 and inhibits the chaperone activity of the protein // J Biochem. - 2013. - V. 154 (3). - P. 249-256.

98. Hamelmann, E., Oshiba, A., Schwarze, J., Bradley, K., Loader, J., Larsen, G.L., Gelfand, E.W. Allergen-specific IgE and IL-5 are essential for the development of airway hyperresponsiveness // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1997. - V. 16 (6). -P. 674-682.

99. Hamelmann, E., Tadeda, K., Oshiba, A., Gelfand, E.W. Role of IgE in the development of allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness~a murine model // Allergy. - 1999. - V. 54 (4). - P. 297-305.

100. Hammad, H., Chieppa, M., Perros, F., Willart, M.A., Germain, R.N., Lambrecht, B.N. House dust mite allergen induces asthma via Toll-like receptor 4 triggering of airway structural cells // Nat Med. - 2009. - V. 15 (4). - P. 410-416.

101. Han, C.H., Freeman, J.L., Lee, T., Motalebi, S.A., Lambeth, J.D. Regulation of the neutrophil respiratory burst oxidase. Identification of an activation domain in p67(phox) // J Biol Chem. - 1998. - V. 273 (27). - P. 16663-16668.

102. Hinchado, M.D., Giraldo, E., Ortega, E. Adrenoreceptors are involved in the stimulation of neutrophils by exercise-induced circulating concentrations of Hsp72: cAMP as a potential "intracellular danger signal" // J Cell Physiol. - 2012. - V. 227 (2).-P. 604-608.

103. Hiroaki, H., Ago, T., Ito, T., Sumimoto, H., Kohda, D. Solution structure of the PX domain, a target of the SH3 domain // Nat Struct Biol. - 2001. - V. 8 (6). - P. 526530.

104. Hohfeld, J. Regulation of the heat shock conjugate Hsc70 in the mammalian cell: the characterization of the anti-apoptotic protein BAG-1 provides novel insights // Biol Chem. - 1998. - V. 379 (3). - P. 269-274.

105. Hohfeld, J., Minami, Y., Hartl, F.U. Hip, a novel cochaperone involved in the eukaryotic Hsc70/Hsp40 reaction cycle // Cell. - 1995. - V. 83 (4). - P. 589-598.

106. Holt, P.G., Stumbles, P.A. Regulation of immunologic homeostasis in peripheral tissues by dendritic cells: the respiratory tract as a paradigm // J Allergy Clin Immunol. -2000. -V. 105 (3). - P. 421-429.

107. Holtzman, M.J. Asthma as a chronic disease of the innate and adaptive immune systems responding to viruses and allergens // J Clin Invest. - 2012. - V. 122 (8). -P. 2741-2748.

108. Honda, T., Kabashima, K. Prostanoids in allergy // Allergol Int. - 2015. -V. 64(1).-P. 11-16.

109. Horst, M., Oppliger, W., Rospert, S., Schonfeld, H.J., Schatz, G., Azem, A. Sequential action of two hsp70 complexes during protein import into mitochondria // EMBO J. - 1997. - V. 16 (8).-P. 1842-1849.

110. Hou, C., Zhao, H., Li, W., Liang, Z., Zhang, D., Liu, L., Tong, W., Cai, S.X., Zou, F. Increased heat shock protein 70 levels in induced sputum and plasma correlate with severity of asthma patients // Cell Stress Chaperones. - 2011. - V. 16 (6). - P. 663-671.

111. Howarth, P.H., Durham, S.R., Kay, A.B., Holgate, S.T. The relationship between mast cell-mediator release and bronchial reactivity in allergic asthma // J Allergy Clin Immunol. - 1987. - V. 80 (5). - P. 703-711.

112. Hu, Z.Q., Zhao, W.H., Shimamura, T. Regulation of mast cell development by inflammatory factors // Curr Med Chem. - 2007. - V. 14 (28). - P. 3044-3050.

113. Idzko, M., Hammad, H., van Nimwegen, M., Kool, M., Willart, M.A., Muskens, F., Hoogsteden, H.C., Luttmann, W., Ferrari, D., Di Virgilio, F., Virchow, J.C., Jr., Lambrecht, B.N. Extracellular ATP triggers and maintains asthmatic airway inflammation by activating dendritic cells // Nat Med. - 2007. - V. 13 (8). - P. 913919.

114. Jaattela, M. Overexpression of major heat shock protein hsp70 inhibits tumor necrosis factor-induced activation of phospholipase A2 // J Immunol. - 1993. -V. 151 (8).-P. 4286-4294.

115. Je, J.H., Kim, D.Y., Roh, H.J., Pak, C., Kim, D.H., Byamba, D., Jee, H., Kim, T.G., Park, J.M., Lee, S.K., Lee, M.G. The antioxidative effect of heat shock protein70 in dendritic cells // Scand J Immunol. - 2013. - V. 78 (3). - P. 238-247.

116. Jenei, Z.M., Szeplaki, G., Merkely, B., Karadi, I., Zima, E., Prohaszka, Z. Persistently elevated extracellular HSP70 (HSPA1A) level as an independent

prognostic marker in post-cardiac-arrest patients // Cell Stress Chaperones. - 2013. -V. 18 (4).-P. 447-454.

117. John, M., Lim, S., Seybold, J., Jose, P., Robichaud, A., O'Connor, B., Barnes, P.J., Chung, K.F. Inhaled corticosteroids increase interleukin-10 but reduce macrophage inflammatory protein-1 alpha, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, and interferon-gamma release from alveolar macrophages in asthma // Am J Respir Crit Care Med. - 1998. - V. 157 (1). - P. 256-262.

118. Johnson, J.D., Fleshner, M. Releasing signals, secretory pathways, and immune function of endogenous extracellular heat shock protein 72 // J Leukoc Biol. - 2006. -V. 79 (3). - P. 425-434.

119. Joly, A.L., Wettstein, G., Mignot, G., Ghiringhelli, F., Garrido, C. Dual role of heat shock proteins as regulators of apoptosis and innate immunity // J Innate Immun. - 2010. - V. 2 (3). - P. 238-247.

120. Jutel, M., Akdis, C.A. T-cell subset regulation in atopy // Curr Allergy Asthma Rep. - 2011. - V. 11 (2). - P. 139-145.

121. Kacimi, R., Yenari, M.A. Pharmacologic heat shock protein 70 induction confers cytoprotection against inflammation in gliovascular cells // Glia. - 2015. - V. 63 (7). -P. 1200-1212.

122. Kanai, F., Liu, H., Field, S.J., Akbary, H., Matsuo, T., Brown, G.E., Cantley, L.C., Yaffe, M.B. The PX domains of p47phox and p40phox bind to lipid products of PI(3)K // Nat Cell Biol. - 2001. - V. 3 (7). - P. 675-678.

123. Kanelakis, K.C., Shewach, D.S., Pratt, W.B. Nucleotide binding states of hsp70 and hsp90 during sequential steps in the process of glucocorticoid receptor.hsp90 heterocomplex assembly // J Biol Chem. - 2002. - V. 277 (37). - P. 33698-33703.

124. Kaufmann, S.H. Heat-shock proteins: a link between rheumatoid arthritis and infection? // Curr Opin Rheumatol. - 1990. - V. 2 (3). - P. 430-435.

125. Khan, B.Q., Kemp, S.F. Pathophysiology of anaphylaxis // Curr Opin Allergy Clin Immunol.-201 l.-V. 11 (4).-P. 319-325.

126. Kharenko, O.A., Polichuk, D., Nelson, K.M., Abrams, S.R., Loewen, M.C. Identification and characterization of interactions between abscisic acid and human heat shock protein 70 family members // J Biochem. - 2013. - V. 154 (4). - P. 383391.

127. Kityk, R., Kopp, J., Sinning, I., Mayer, M.P. Structure and dynamics of the ATP-bound open conformation of Hsp70 chaperones // Mol Cell. - 2012. - V. 48 (6). -P. 863-874.

128. Knol, E.F. Requirements for effective IgE cross-linking on mast cells and basophils // Mol Nutr Food Res. - 2006. - V. 50 (7). - P. 620-624.

129. Knutsen, A.P., Bush, R.K., Demain, J.G., Denning, D.W., Dixit, A., Fairs, A., Greenberger, P.A., Kariuki, B., Kita, H., Kurup, V.P., Moss, R.B., Niven, R.M., Pashley, C.H., Slavin, R.G., Vijay, H.M., Wardlaw, A.J. Fungi and allergic lower respiratory tract diseases // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - V. 129 (2). - P. 280291.

130. Kobayashi, T., Robinson, J.M., Seguchi, H. Identification of intracellular sites of superoxide production in stimulated neutrophils // J Cell Sci. - 1998. — V. Ill (Pt 1) — P. 81-91.

131. Kohl, J., Baelder, R., Lewkowich, I.P., Pandey, M.K., Hawlisch, H., Wang, L., Best, J., Herman, N.S., Sproles, A.A., Zwirner, J., Whitsett, J.A., Gerard, C., Sfyroera, G., Lambris, J.D., Wills-Karp, M. A regulatory role for the C5a anaphylatoxin in type 2 immunity in asthma // J Clin Invest. - 2006. - V. 116 (3). - P. 783-796.

132. Kohler, A., De Filippo, K., Hasenberg, M., van den Brandt, C., Nye, E., Hosking, M.P., Lane, T.E., Mann, L., Ransohoff, R.M., Hauser, A.E., Winter, O., Schraven, B., Geiger, H., Hogg, N., Gunzer, M. G-CSF-mediated thrombopoietin release triggers neutrophil motility and mobilization from bone marrow via induction of Cxcr2 ligands // Blood. - 2011. - V. 117 (16). - P. 4349-4357.

133. Korn, T., Bettelli, E., Oukka, M., Kuchroo, V.K. IL-17 and Thl7 Cells // Annu Rev Immunol. - 2009. - V. 27 - P. 485-517.

134. Kosciuch, J., Krenke, R., Gorska, K., Zukowska, M., Maskey-Warzechowska, M., Chazan, R. Airway dimensions in asthma and COPD in high resolution computed tomography: can we see the difference? // Respir Care. - 2013. - V. 58 (8). -P.1335-1342.

135. Kostenko, S., Moens, U. Heat shock protein 27 phosphorylation: kinases, phosphatases, functions and pathology // Cell Mol Life Sci. - 2009. - V. 66 (20). -P. 3289-3307.

136. Kreck, M.L., Freeman, J.L., Abo, A., Lambeth, J.D. Membrane association of Rac is required for high activity of the respiratory burst oxidase // Biochemistry. - 1996. -V. 35 (49).-P. 15683-15692.

137. Kruger, P., Saffarzadeh, M., Weber, A.N., Rieber, N., Radsak, M., von Bernuth, H., Benarafa, C., Roos, D., Skokowa, J., Hartl, D. Neutrophils: Between Host Defence, Immune Modulation, and Tissue Injury // PLoS Pathog. - 2015. - V. 11(3).-P. el004651.

138. Lambrecht, B.N. The Immunological Basis of Asthma. - New York: Marcel Dekker, Inc., 2003. - 800 P.

139. Lambrecht, B.N. Dendritic cells and the regulation of the allergic immune response // Allergy. - 2005. - V. 60 (3). - P. 271-282.

140. Lambrecht, B.N. An unexpected role for the anaphylatoxin C5a receptor in allergic sensitization // J Clin Invest. - 2006. - V. 116 (3). - P. 628-632.

141. Lapouge, K., Smith, S.J., Groemping, Y., Rittinger, K. Architecture of the p40-p47-p67phox complex in the resting state of the NADPH oxidase. A central role for p67phox // J Biol Chem. - 2002. - V. 277 (12). - P. 10121-10128.

142. Lee, S.H., Lee, E.J., Min, K.H., Hur, G.Y., Lee, S.H., Lee, S.Y., Kim, J.H., Shin, C., Shim, J.J., In, K.H., Kang, K.H., Lee, S.Y. Quercetin Enhances Chemosensitivity to Gemcitabine in Lung Cancer Cells by Inhibiting Heat Shock Protein 70 Expression // Clin Lung Cancer. - 2015. - ePub.

143. Lefrancais, E., Cayrol, C. Mechanisms of IL-33 processing and secretion: differences and similarities between IL-1 family members // Eur Cytokine Netw. -2013.-V. 23 (4).-P. 120-127.

144. Leitch, A.E., Lucas, C.D., Rossi, A.G. Editorial: Neutrophil apoptosis: hot on the TRAIL of inflammatory resolution // J Leukoc Biol. - 2011. - V. 90 (5). - P. 841-843.

145. Liew, F.Y. IL-33: a Janus cytokine // Ann Rheum Dis. - 2012. - V. 71 Suppl 2 -P. il01-104.

146. Lim, W.K., Kanelakis, K.C., Neubig, R.R. Regulation of G protein signaling by the 70kDa heat shock protein // Cell Signal. - 2013. - V. 25 (2). - P. 389-396.

147. Linch, S.N., Danielson, E.T., Kelly, A.M., Tamakawa, R.A., Lee, J.J., Gold, J.A. Interleukin 5 is protective during sepsis in an eosinophil-independent manner // Am J Respir Crit Care Med. - 2012. - V. 186 (3). - P. 246-254.

148. Lipsker, D., Ziylan, U., Spehner, D., Proamer, F., Bausinger, H., Jeannin, P., Salamero, J., Bohbot, A., Cazenave, J.P., Drillien, R., Delneste, Y., Hanau, D., de la Salle, H. Heat shock proteins 70 and 60 share common receptors which are expressed

on human monocyte-derived but not epidermal dendritic cells // Eur J Immunol. -2002. - V. 32 (2). - P. 322-332.

149. Liu, D.J., Hammer, D., Komlos, D., Chen, K.Y., Firestein, B.L., Liu, A.Y. SIRT1 knockdown promotes neural differentiation and attenuates the heat shock response // J Cell Physiol. - 2014. - V. 229 (9). - P. 1224-1235.

150. Liu, J., Harberts, E., Tammaro, A., Girardi, N., Filler, R.B., Fishelevich, R., Temann, A., Licona-Limon, P., Girardi, M., Flavell, R.A., Gaspari, A.A. IL-9 regulates allergen-specific Thl responses in allergic contact dermatitis // J Invest Dermatol.-2014.-V. 134 (7).-P. 1903-1911.

151. Liu, M., Yokomizo, T. The role of leukotrienes in allergic diseases // Allergol Int. - 2015. - V. 64 (1). - P. 17-26.

152. Lloyd, C.M. IL-33 family members and asthma - bridging innate and adaptive immune responses // Curr Opin Immunol. - 2010. - V. 22 (6). - P. 800-806.

153. Lloyd, C.M., Brown, Z. Chemokine receptors : therapeutic potential in asthma // Treat Respir Med. - 2006. - V. 5 (3). - P. 159-166.

154. Lloyd, C.M., Saglani, S. T cells in asthma: Influences of genetics, environment, and T-cell plasticity //J Allergy Clin Immunol. -2013. -V. 131 (5). - P. 1267-1274.

155. Lloyd, C.M., Saglani, S. Epithelial cytokines and pulmonary allergic inflammation // Curr Opin Immunol. - 2015. - V. 34 - P. 52-58.

156. Lommatzsch, M., Julius, P., Kuepper, M., Garn, H., Bratke, K., Irmscher, S., Luttmann, W., Renz, H., Braun, A., Virchow, J.C. The course of allergen-induced leukocyte infiltration in human and experimental asthma // J Allergy Clin Immunol. -2006. - V. 118 (l).-P. 91-97.

157. Lowell, C.A., Fumagalli, L., Berton, G. Deficiency of Src family kinases p59/61hck and p58c-fgr results in defective adhesion-dependent neutrophil functions // J Cell Biol. - 1996. - V. 133 (4). - P. 895-910.

158. Lundqvist, H., Dahlgren, C. Isoluminol-enhanced chemiluminescence: a sensitive method to study the release of superoxide anion from human neutrophils // Free Radic Biol Med. - 1996. - V. 20 (6). - P. 785-792.

159. Lutfi, R., Lewkowich, I.P., Zhou, P., Ledford, J.R., Page, K. The role of protease-activated receptor-2 on pulmonary neutrophils in the innate immune response to cockroach allergen // J Inflamm (Lond). - 2012. - V. 9 (1). - P. 32.

160. Macfarlane, A.J., Kon, O.M., Smith, S.J., Zeibecoglou, K., Khan, L.N., Barata, L.T., McEuen, A.R., Buckley, M.G., Walls, A.F., Meng, Q., Humbert, M., Barnes, N.C., Robinson, D.S., Ying, S., Kay, A.B. Basophils, eosinophils, and mast cells in atopic and nonatopic asthma and in late-phase allergic reactions in the lung and skin // J Allergy Clin Immunol. - 2000. - V. 105 (1 Pt 1). - P. 99-107.

161. MacGlashan, D.W., Jr. IgE-dependent signaling as a therapeutic target for allergies // Trends Pharmacol Sci. - 2012. - V. 33 (9). - P. 502-509.

162. Maconochie, J.G., Woodings, E.P., Richards, D.A. Effects of HI- and H2-receptor blocking agents on histamine-induced bronchoconstriction in non-asthmatic subjects // Br J Clin Pharmacol. - 1979. - V. 7 (3). - P. 231-236.

163. Magnan, A., van Pee, D., Bongrand, P., Vervloet, D. Alveolar macrophage interleukin (IL)-10 and IL-12 production in atopic asthma // Allergy. - 1998. - V. 53 (11).-P. 1092-1095.

164. Mambula, S.S., Stevenson, M.A., Ogawa, K., Calderwood, S.K. Mechanisms for Hsp70 secretion: crossing membranes without a leader // Methods. - 2007. - V. 43 (3).-P. 168-175.

165. Marincek, B.C., Kuhnle, M.C., Srokowski, C., Schild, H., Hammerling, G., Momburg, F. Heat shock protein-antigen fusions lose their enhanced immunostimulatory capacity after endotoxin depletion // Mol Immunol. - 2008. -V. 46(1).-P. 181-191.

166. Matricardi, P.M., Bockelbrink, A., Gruber, C., Keil, T., Hamelmann, E., Wahn, U., Lau, S. Longitudinal trends of total and allergen-specific IgE throughout childhood // Allergy. - 2009. - V. 64 (7). - P. 1093-1098.

167. Matute, J.D., Arias, A.A., Dinauer, M.C., Patino, P.J. p40phox: the last NADPH oxidase subunit // Blood Cells Mol Dis. - 2005. - V. 35 (2). - P. 291-302.

168. Mayer, M.P., Bukau, B. Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism // Cell Mol Life Sci. - 2005. - V. 62 (6). - P. 670-684.

169. Millar, D.G., Garza, K.M., Odermatt, B., Elford, A.R., Ono, N., Li, Z., Ohashi, P.S. Hsp70 promotes antigen-presenting cell function and converts T-cell tolerance to autoimmunity in vivo // Nat Med. - 2003. - V. 9 (12). - P. 1469-1476.

170. Mizgerd, J.P. Molecular mechanisms of neutrophil recruitment elicited by bacteria in the lungs // Semin Immunol. - 2002. - V. 14 (2). - P. 123-132.

171. Mjosberg, J., Spits, H. Type 2 innate lymphoid cells-new members of the "type 2 franchise" that mediate allergic airway inflammation // Eur J Immunol. - 2012. -V. 42 (5).-P. 1093-1096.

172. Monteseirin, J., Camacho, M.J., Bonilla, I., De la Calle, A., Guardia, P., Conde, J., Sobrino, F. Respiratory burst in neutrophils from asthmatic patients // J Asthma. -2002. - V. 39 (7). - P. 619-624.

173. Morgan, M.J., Liu, Z.G. Crosstalk of reactive oxygen species and NF-kappaB signaling // Cell Res. - 2011. - V. 21 (l).-P. 103-115.

174. Morimatsu, T., Kawagoshi, A., Yoshida, K., Tamura, M. Actin enhances the activation of human neutrophil NADPH oxidase in a cell-free system // Biochem Biophys Res Commun. - 1997. - V. 230 (1). - P. 206-210.

175. Mortaz, E., Engels, F., Nijkamp, F.P., Redegeld, F.A. New insights on the possible role of mast cells in aspirin-induced asthma // Curr Mol Pharmacol. - 2009. -V. 2 (2).-P. 182-189.

176. Mosser, D.D., Caron, A.W., Bourget, L., Denis-Larose, C., Massie, B. Role of the human heat shock protein hsp70 in protection against stress-induced apoptosis // Mol Cell Biol. - 1997. - V. 17 (9). - P. 5317-5327.

177. Multhoff, G. Activation of natural killer cells by heat shock protein 70 // Int J Hyperthermia. - 2002. - V. 18 (6). - P. 576-585.

178. Multhoff, G. Heat shock protein 70 (Hsp70): membrane location, export and immunological relevance // Methods. - 2007. - V. 43 (3). - P. 229-237.

179. Murdoch, J.R., Lloyd, C.M. Chronic inflammation and asthma // Mutat Res. -2010. - V. 690 (1-2). - P. 24-39.

180. Nakagome, K., Matsushita, S., Nagata, M. Neutrophilic inflammation in severe asthma // Int Arch Allergy Immunol. - 2012. - V. 158 Suppl 1 - P. 96-102.

181. Nakagome, K., Nagata, M. Pathogenesis of airway inflammation in bronchial asthma // Auris Nasus Larynx. - 2011. - V. 38 (5). - P. 555-563.

182. Nakamura, T., Hinagata, J., Tanaka, T., Imanishi, T., Wada, Y., Kodama, T., Doi, T. HSP90, HSP70, and GAPDH directly interact with the cytoplasmic domain of macrophage scavenger receptors // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. -V. 290 (2).-P. 858-864.

183. Nassenstein, C., Schulte-Herbruggen, O., Renz, H., Braun, A. Nerve growth factor: the central hub in the development of allergic asthma? // Eur J Pharmacol. -2006. - V. 533 (1-3). - P. 195-206.

184. Njemini, R., Lambert, M., Demanet, C., Mets, T. Elevated serum heat-shock protein 70 levels in patients with acute infection: use of an optimized enzyme-linked immunosorbent assay // Scand J Immunol. - 2003. - V. 58 (6). - P. 664-669.

185. Nosal, R., Perecko, T., Jancinova, V., Drabikova, K., Harmatha, J., Svitekova, K. Naturally appearing N-feruloylserotonin isomers suppress oxidative burst of human neutrophils at the protein kinase C level // Pharmacol Rep. - 2011. - V. 63 (3). -P. 790-798.

186. O'Donnell, B.V., Tew, D.G., Jones, O.T., England, P.J. Studies on the inhibitory mechanism of iodonium compounds with special reference to neutrophil NADPH oxidase // Biochem J. - 1993. - V. 290 ( Pt 1) - P. 41-49.

187. Ogawa, K., Seta, R., Shimizu, T., Shinkai, S., Calderwood, S.K., Nakazato, K., Takahashi, K. Plasma adenosine triphosphate and heat shock protein 72 concentrations after aerobic and eccentric exercise // Exerc Immunol Rev. - 2011. - V. 17 - P. 136-149.

188. Osterfeld, H., Ahrens, R., Strait, R., Finkelman, F.D., Renauld, J.C., Hogan, S.P. Differential roles for the IL-9/IL-9 receptor alpha-chain pathway in systemic and oral antigen-induced anaphylaxis // J Allergy Clin Immunol. - 2010. - V. 125 (2). - P. 469-476.

189. Ozdemir, C., Akdis, M., Akdis, C.A. T-cell response to allergens // Chem Immunol Allergy. - 2010. - V. 95 - P. 22-44.

190. Page, K., Lierl, K.M., Hughes, V.S., Zhou, P., Ledford, J.R., Wills-Karp, M. TLR2-mediated activation of neutrophils in response to German cockroach frass // J Immunol. - 2008. - V. 180 (9). - P. 6317-6324.

191. Palleros, D.R., Welch, W.J., Fink, A.L. Interaction of hsp70 with unfolded proteins: effects of temperature and nucleotides on the kinetics of binding // Proc Natl Acad Sci USA.- 1991. -V. 88 (13). - P. 5719-5723.

192. Panaro, M.A., Mitolo, V. Cellular responses to FMLP challenging: a mini-review // Immunopharmacol Immunotoxicol. - 1999. -V. 21 (3). - P. 397-419.

193. Peters-Golden, M. The alveolar macrophage: the forgotten cell in asthma // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2004. - V. 31 (1). - P. 3-7.

194. Peters, M., Dudziak, K., Stiehm, M., Bufe, A. T-cell polarization depends on concentration of the danger signal used to activate dendritic cells // Immunol Cell Biol. - 2010. - V. 88 (5). - P. 537-544.

195. Pirkkala, L., Nykanen, P., Sistonen, L. Roles of the heat shock transcription factors in regulation of the heat shock response and beyond // FASEB J. - 2001. - V. 15 (7). - P. 1118-1131.

196. Pittet, J.F., Lee, H., Morabito, D., Howard, M.B., Welch, W.J., Mackersie, R.C. Serum levels of Hsp 72 measured early after trauma correlate with survival // J Trauma. - 2002. - V. 52 (4). - P. 611-617.

197. Pockley, A.G., De Faire, U., Kiessling, R., Lemne, C., Thulin, T., Frostegard, J. Circulating heat shock protein and heat shock protein antibody levels in established hypertension // J Hypertens. - 2002. - V. 20 (9). - P. 1815-1820.

198. Pockley, A.G., Fairburn, B., Mirza, S., Slack, L.K., Hopkinson, K., Muthana, M. A non-receptor-mediated mechanism for internalization of molecular chaperones // Methods. - 2007. - V. 43 (3). - P. 238-244.

199. Pockley, A.G., Georgiades, A., Thulin, T., de Faire, U., Frostegard, J. Serum heat shock protein 70 levels predict the development of atherosclerosis in subjects with established hypertension // Hypertension. - 2003. - V. 42 (3). - P. 235-238.

200. Pockley, A.G., Shepherd, J., Corton, J.M. Detection of heat shock protein 70 (Hsp70) and anti-Hsp70 antibodies in the serum of normal individuals // Immunol Invest. - 1998. - V. 27 (6). - P. 367-377.

201. Polla, B.S., Bachelet, M., Dall'ava, J., Vignola, A.M. Heat shock proteins in inflammation and asthma: Dr Jekyll or Mr Hyde? // Clin Exp Allergy. - 1998. -V. 28 (5).-P. 527-529.

202. Popa, V.T. Bronchodilating activity of an HI blocker, chlorpheniramine // J Allergy Clin Immunol. - 1977. - V. 59 (1). - P. 54-63.

203. Prado, N., Marazuela, E.G., Segura, E., Fernandez-Garcia, H., Villalba, M., Thery, C., Rodriguez, R., Batanero, E. Exosomes from bronchoalveolar fluid of tolerized mice prevent allergic reaction // J Immunol. - 2008. - V. 181 (2). - P. 15191525.

204. Pratt, W.B., Toft, D.O. Regulation of signaling protein function and trafficking by the hsp90/hsp70-based chaperone machinery // Exp Biol Med (Maywood). - 2003. -V. 228 (2).-P. 111-133.

205. Pressman, B.C. Biological applications of ionophores // Annu Rev Biochem. -1976.-V. 45-P. 501-530.

206. Qi, R., Sarbeng, E.B., Liu, Q., Le, K.Q., Xu, X., Xu, H., Yang, J., Wong, J.L., Vorvis, C., Hendrickson, W.A., Zhou, L., Liu, Q. Allosteric opening of the polypeptide-binding site when an Hsp70 binds ATP // Nat Struct Mol Biol. - 2013. -V. 20 (7).-P. 900-907.

207. Raible, D.G., Lenahan, T., Fayvilevich, Y., Kosinski, R., Schulman, E.S. Pharmacologic characterization of a novel histamine receptor on human eosinophils // Am J Respir Crit Care Med. - 1994. - V. 149 (6).-P. 1506-1511.

208. Rankin, S.M. The bone marrow: a site of neutrophil clearance // J Leukoc Biol. -2010.-V. 88 (2).-P. 241-251.

209. Ratthe, C., Ennaciri, J., Garces Goncalves, D.M., Chiasson, S., Girard, D. Interleukin (IL)-4 induces leukocyte infiltration in vivo by an indirect mechanism // Mediators Inflamm. - 2009. - V. 2009 - P. 193970.

210. Reed, J.C. Bcl-2 family proteins: regulators of apoptosis and chemoresistance in hematologic malignancies // Semin Hematol. - 1997. - V. 34 (4 Suppl 5). - P. 9-19.

211. Renz, H., von Mutius, E., Brandtzaeg, P., Cookson, W.O., Autenrieth, I.B., Haller, D. Gene-environment interactions in chronic inflammatory disease // Nat Immunol. - 2011. - V. 12 (4). - P. 273-277.

212. Reynolds, S.D., Malkinson, A.M. Clara cell: progenitor for the bronchiolar epithelium // Int J Biochem Cell Biol. - 2010. - V. 42 (1). - P. 1-4.

213. Ritossa, F. A new puffing pattern induced by heat shock and DNP in Drosofila // Experientia. - 1962. - V. 18 - P. 3.

214. Romani, L., Mencacci, A., Cenci, E., Del Sero, G., Bistoni, F., Puccetti, P. An immunoregulatory role for neutrophils in CD4+ T helper subset selection in mice with candidiasis // J Immunol. - 1997. - V. 158 (5). - P. 2356-2362.

215. Rothenberg, M.E., Hogan, S.P. The eosinophil // Annu Rev Immunol. - 2006. -V. 24-P. 147-174.

216. Samter, M., Beers, R.F., Jr. Intolerance to aspirin. Clinical studies and consideration of its pathogenesis // Ann Intern Med. - 1968. - V. 68 (5). - P. 975-983.

217. Sapozhnikov, A.M., Gusarova, G.A., Ponomarev, E.D., Telford, W.G. Translocation of cytoplasmic HSP70 onto the surface of EL-4 cells during apoptosis // Cell Prolif. - 2002. - V. 35 (4). - P. 193-206.

218. Schirmer, E.C., Glover, J.R., Singer, M.A., Lindquist, S. HSPlOO/Clp proteins: a common mechanism explains diverse functions // Trends Biochem Sci. - 1996. -V. 21 (8).-P. 289-296.

219. Schlecht, R., Erbse, A.H., Bukau, B., Mayer, M.P. Mechanics of Hsp70 chaperones enables differential interaction with client proteins // Nat Struct Mol Biol. - 2011. - V. 18(3).-P. 345-351.

220. Schleimer, R.P., Kato, A., Kern, R., Kuperman, D., Avila, P.C. Epithelium: at the interface of innate and adaptive immune responses // J Allergy Clin Immunol. - 2007. -V. 120 (6).-P. 1279-1284.

221. Schuijs, M.J., Willart, M.A., Hammad, H., Lambrecht, B.N. Cytokine targets in airway inflammation // Curr Opin Pharmacol. - 2013. - V. 13 (3). - P. 351-361.

222. Shemetov, A.A., Seit-Nebi, A.S., Gusev, N.B. Structure, properties, and functions of the human small heat-shock protein HSP22 (HspB8, HI 1, E2IG1): a critical review // J Neurosci Res. - 2008. - V. 86 (2). - P. 264-269.

223. Siems, W.G., Capuozzo, E., Verginelli, D., Salerno, C., Crifo, C., Grune, T. Inhibition of NADPH oxidase-mediated superoxide radical formation in PMA-stimulated human neutrophils by 4-hydroxynonenal~binding to -SH and -NH2 groups // Free Radic Res. - 1997. - V. 27 (4). - P. 353-358.

224. Song, X., Wang, X., Zhuo, W., Shi, H., Feng, D., Sun, Y., Liang, Y., Fu, Y., Zhou, D., Luo, Y. The regulatory mechanism of extracellular Hsp90 {alpha} on matrix metalloproteinase-2 processing and tumor angiogenesis // J Biol Chem. - 2010. -V. 285 (51). - P. 40039-40049.

225. Sorrentino, R., Bertolino, A., Terlizzi, M., Iacono, V.M., Maiolino, P., Cirino, G., Roviezzo, F., Pinto, A. B Cell Depletion Increases Sphingosine-1 -phosphate-dependent Airway Inflammation in Mice // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2014. - V. 52 (5).-P. 571-583.

226. Souwer, Y., Szegedi, K., Kapsenberg, M.L., de Jong, E.C. IL-17 and IL-22 in atopic allergic disease // Curr Opin Immunol. - 2010. - V. 22 (6). - P. 821-826.

227. Stanic, B., van de Veen, W., Wirz, O.F., Ruckert, B., Morita, H., Sollner, S., Akdis, C.A., Akdis, M. IL-10-overexpressing B cells regulate innate and adaptive immune responses // J Allergy Clin Immunol. - 2014. - V. 135 (3). - P. 771-780.

228. Stocki, P., Dickinson, A.M. The immunosuppressive activity of heat shock protein 70 // Autoimmune Dis. - 2012. - V. 2012 - P. 617213.

229. Summers, C., Rankin, S.M., Condliffe, A.M., Singh, N., Peters, A.M., Chilvers, E.R. Neutrophil kinetics in health and disease // Trends Immunol. - 2010. - V. 31 (8). -P. 318-324.

230. Szabo, A., Langer, T., Schroder, H., Flanagan, J., Bukau, B., Hartl, F.U. The ATP hydrolysis-dependent reaction cycle of the Escherichia coli Hsp70 system DnaK, DnaJ, and GrpE // Proc Natl Acad Sci USA.- 1994. - V. 91 (22). - P. 10345-10349.

231. Szczeklik, A., Nizankowska, E. Clinical features and diagnosis of aspirin induced asthma // Thorax. - 2000. - V. 55 Suppl 2 - P. S42-44.

232. Takayama, S., Bimston, D.N., Matsuzawa, S., Freeman, B.C., Aime-Sempe, C., Xie, Z., Morimoto, R.I., Reed, J.C. BAG-1 modulates the chaperone activity of Hsp70/Hsc70 //EMBO J. - 1997. -V. 16 (16). - P. 4887-4896.

233. Takeya, R., Sumimoto, H. Molecular mechanism for activation of superoxide-producing NADPH oxidases // Mol Cells. - 2003. - V. 16 (3). - P. 271-277.

234. Tamura, Y., Torigoe, T., Kutomi, G., Hirata, K., Sato, N. New paradigm for intrinsic function of heat shock proteins as endogenous ligands in inflammation and innate immunity // Curr Mol Med. - 2012. - V. 12 (9). - P. 1198-1206.

235. Tanaka, K., Tanaka, Y., Namba, T., Azuma, A., Mizushima, T. Heat shock protein 70 protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice // Biochem Pharmacol. -2010. -V. 80 (6). - P. 920-931.

236. Tang, C., Rolland, J.M., Ward, C., Li, X., Bish, R., Thien, F., Walters, E.H. Modulatory effects of alveolar macrophages on CD4+ T-cell IL-5 responses correlate with IL-lbeta, IL-6, and IL-12 production // Eur Respir J. - 1999. - V. 14 (1). -P. 106-112.

237. Tang, C., Ward, C., Reid, D., Bish, R., O'Byrne P, M., Walters, E.H. Normally suppressing CD40 coregulatory signals delivered by airway macrophages to TH2 lymphocytes are defective in patients with atopic asthma // J Allergy Clin Immunol. -2001.-V. 107 (5).-P. 863-870.

238. Tashkin, D.P. The role of small airway inflammation in asthma // Allergy Asthma Proc. - 2002. - V. 23 (4). - P. 233-242.

239. Taube, C., Dakhama, A., Rha, Y.H., Takeda, K., Joetham, A., Park, J.W., Balhorn, A., Takai, T., Poch, K.R., Nick, J.A., Gelfand, E.W. Transient neutrophil infiltration after allergen challenge is dependent on specific antibodies and Fc gamma III receptors // J Immunol. - 2003. - V. 170 (8). - P. 4301-4309.

240. Taylor, W.R., Jones, D.T., Segal, A.W. A structural model for the nucleotide binding domains of the flavocytochrome b-245 beta-chain // Protein Sci. - 1993. - V. 2 (10).-P. 1675-1685.

241. Testa, M.P., Alvarado, O., Wournell, A., Lee, J., Guilford, F.T., Henriksen, S.H., Phillips, T.R. Screening assay for oxidative stress in a feline astrocyte cell line, G355-5 // J Vis Exp. - 2011. - V. (53). - P. e2841.

242. Theriault, J.R., Mambula, S.S., Sawamura, T., Stevenson, M.A., Calderwood, S.K. Extracellular HSP70 binding to surface receptors present on antigen presenting cells and endothelial/epithelial cells // FEBS Lett. - 2005. - V. 579 (9). - P. 19511960.

243. Tintinger, G.R., Theron, A.J., Steel, H.C., Anderson, R. Accelerated calcium influx and hyperactivation of neutrophils in chronic granulomatous disease // Clin Exp Immunol. - 2001. -V. 123 (2). - P. 254-263.

244. Torres, R., Serra-Pages, M., Plaza, J., Herrerias, A., Costa-Farre, C., Marco, A., Jimenez, M., Maurer, M., Picado, C., de Mora, F. Activation of the Prostaglandin E2 receptor EP2 prevents house dust mite-induced airway hyperresponsiveness and inflammation by restraining mast cells activity // Clin Exp Allergy. - 2015. - ePub.

245. Touyz, R.M. Apocynin, NADPH oxidase, and vascular cells: a complex matter // Hypertension. -2008.-V. 51 (2).-P. 172-174.

246. Touyz, R.M., Briones, A.M., Sedeek, M., Burger, D., Montezano, A.C. NOX isoforms and reactive oxygen species in vascular health // Mol Interv. - 2011. -V. 11 (l).-P. 27-35.

247. Tsan, M.F., Gao, B. Heat shock proteins and immune system // J Leukoc Biol. -2009.-V. 85 (6).-P. 905-910.

248. Turner, H., Kinet, J.P. Signalling through the high-affinity IgE receptor Fc epsilonRI // Nature. - 1999. - V. 402 (6760 Suppl). - P. B24-30.

249. Vabulas, R.M., Ahmad-Nejad, P., Ghose, S., Kirschning, C.J., Issels, R.D., Wagner, H. HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway // J Biol Chem. - 2002. - V. 277 (17). - P. 15107-15112.

250. van de Veen, W., Stanic, B., Yaman, G., Wawrzyniak, M., Sollner, S., Akdis, D.G., Ruckert, B., Akdis, C.A., Akdis, M. IgG4 production is confined to human IL-10-producing regulatory B cells that suppress antigen-specific immune responses // J Allergy Clin Immunol.-2013.-V. 131 (4).-P. 1204-1212.

251. Veres, T.Z., Rochlitzer, S., Shevchenko, M., Fuchs, B., Prenzler, F., Nassenstein, C., Fischer, A., Welker, L., Holz, O., Muller, M., Krug, N., Braun, A. Spatial interactions between dendritic cells and sensory nerves in allergic airway inflammation // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2007. - V. 37 (5). - P. 553-561.

252. Veres, T.Z., Shevchenko, M., Krasteva, G., Spies, E., Prenzler, F., Rochlitzer, S., Tschernig, T., Krug, N., Kummer, W., Braun, A. Dendritic cell-nerve clusters are sites of T cell proliferation in allergic airway inflammation // Am J Pathol. - 2009. -V. 174 (3).-P. 808-817.

253. Veres, T.Z., Voedisch, S., Spies, E., Valtonen, J., Prenzler, F., Braun, A. Aeroallergen challenge promotes dendritic cell proliferation in the airways // J Immunol. - 2013. - V. 190 (3). - P. 897-903.

254. Vinokurov, M., Ostrov, V., Yurinskaya, M., Garbuz, D., Murashev, A., Antonova, O., Evgen'ev, M. Recombinant human Hsp70 protects against lipoteichoic acid-induced inflammation manifestations at the cellular and organismal levels // Cell Stress Chaperones. -2012. - V. 17(1).-P. 89-101.

255. Virchow, J.C. Asthma - a small airway disease: concepts and evidence // Pneumologie. - 2009. - V. 63 Suppl2-P. S96-101.

256. Vogel, M., Bukau, B., Mayer, M.P. Allosteric regulation of Hsp70 chaperones by a proline switch // Mol Cell. - 2006. - V. 21 (3). - P. 359-367.

257. Vojtek, A.B., Hollenberg, S.M. Ras-Raf interaction: two-hybrid analysis // Methods Enzymol.- 1995.-V. 255 -P. 331-342.

258. Wallin, R.P., Lundqvist, A., More, S.H., von Bonin, A., Kiessling, R., Ljunggren, H.G. Heat-shock proteins as activators of the innate immune system // Trends Immunol. - 2002. - V. 23 (3). - P. 130-135.

259. Wan, T., Zhou, X., Chen, G., An, H., Chen, T., Zhang, W., Liu, S., Jiang, Y., Yang, F., Wu, Y., Cao, X. Novel heat shock protein Hsp70Ll activates dendritic cells and acts as a Thl polarizing adjuvant // Blood. - 2004. - V. 103 (5). - P. 1747-1754.

260. Weichselbaum, M., Sparrow, M.P., Hamilton, E.J., Thompson, P.J., Knight, D.A. A confocal microscopic study of solitary pulmonary neuroendocrine cells in human airway epithelium // Respir Res. - 2005. - V. 6 - P. 115.

261. Wenzel, S.E., Fowler, A.A., 3rd, Schwartz, L.B. Activation of pulmonary mast cells by bronchoalveolar allergen challenge. In vivo release of histamine and tryptase in atopic subjects with and without asthma // Am Rev Respir Dis. - 1988. - V. 137 (5). -P. 1002-1008.

262. Wheeler, D.S., Chase, M.A., Senft, A.P., Poynter, S.E., Wong, H.R., Page, K. Extracellular Hsp72, an endogenous DAMP, is released by virally infected airway epithelial cells and activates neutrophils via Toll-like receptor (TLR)-4 // Respir Res. -2009. - V. 10-P. 31.

263. Wickner, S., Maurizi, M.R. Here's the hook: similar substrate binding sites in the chaperone domains of Clp and Lon // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. - V. 96 (15).-P. 8318-8320.

264. Willart, M.A., Lambrecht, B.N. The danger within: endogenous danger signals, atopy and asthma // Clin Exp Allergy. - 2009. - V. 39 (1). - P. 12-19.

265. Xiong, H., Curotto de Lafaille, M.A., Lafaille, J.J. What is unique about the IgE response?//Adv Immunol.-2012.-V. 116 - P. 113-141.

266. Yan, S.R., Berton, G. Regulation of Src family tyrosine kinase activities in adherent human neutrophils. Evidence that reactive oxygen intermediates produced by adherent neutrophils increase the activity of the p58c-fgr and p53/561yn tyrosine kinases // J Biol Chem. - 1996. - V. 271 (38). - P. 23464-23471.

267. Yan, S.R., Fumagalli, L., Dusi, S., Berton, G. Tumor necrosis factor triggers redistribution to a Triton X-100-insoluble, cytoskeletal fraction of beta 2 integrins, NADPH oxidase components, tyrosine phosphorylated proteins, and the protein tyrosine kinase p58fgr in human neutrophils adherent to fibrinogen // J Leukoc Biol. -1995.-V. 58 (5).-P. 595-606.

268. Yang, I.V., Schwartz, D.A. Epigenetic mechanisms and the development of asthma // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - V. 130 (6). - P. 1243-1255.

269. Yang, M., Wu, T., Cheng, L., Wang, F., Wei, Q., Tanguay, R.M. Plasma antibodies against heat shock protein 70 correlate with the incidence and severity of asthma in a Chinese population // Respir Res. - 2005. - V. 6 - P. 18.

270. Yurinskaya, M.M., Evgen'ev, M.B., Antonova, O.Y., Vinokurov, M.G. Exogenous heat shock protein HSP70 suppresses bacterial pathogen-induced activation of human neutrophils // Dokl Biochem Biophys. - 2010. - V. 435 - P. 316-

271. Yurinskaya, M.M., Vinokurov, M.G., Zatsepina, O.G., Garbuz, D.G., Guzhova, I.V., Rozhkova, E.A., Suslikov, A.V., Karpov, V.L., Evgen'ev, M.B. Exogenous heat shock proteins (HSP70) significantly inhibit endotoxin-induced activation of human neutrophils // Dokl Biol Sci. - 2009. - V. 426 - P. 298-301.

272. Zavialov, A.V., Gaestel, M., Korpela, T., Zav'yalov, V.P. Thiol/disulfide exchange between small heat shock protein 25 and glutathione // Biochim Biophys Acta. - 1998. - V. 1388 (1). - P. 123-132.

273. Zeng, Y., Cao, R., Zhang, T., Li, S., Zhong, W. Design and synthesis of piperidine derivatives as novel human heat shock protein 70 inhibitors for the treatment of drug-resistant tumors // Eur J Med Chem. - 2015. - V. 97 - P. 19-31.

274. Zhu, J., Quyyumi, A.A., Wu, H., Csako, G., Rott, D., Zalles-Ganley, A., Ogunmakinwa, J., Halcox, J., Epstein, S.E. Increased serum levels of heat shock protein 70 are associated with low risk of coronary artery disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2003. - V. 23 (6). - P. 1055-1059.

275. Zonneveld-Huijssoon, E., Albani, S., Prakken, B.J., van Wijk, F. Heat shock protein bystander antigens for peptide immunotherapy in autoimmune disease // Clin Exp Immunol.-2013.-V. 171 (1).-P. 20-29.

319.