Противоопухолевый потенциал производных морских алкалоидов на модели глиобластомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Выговская Ирина Александровна

• Выговская Ирина Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Выговская Ирина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ ЕЕ РЕШЕНИЯ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и факторы риска МГБ

1.2 Современные взгляды на патогенез МГБ

1.3 Исторические и молекулярно-генетические аспекты проблемы

1.4 Принципы лечения МГБ и их недостатки

1.5 Темозоломид - препарат выбора в терапии МГБ

1.6 Таргетная терапия МГБ и ее недостатки

1.7 Производные фаскаплизина - перспективные соединения для создания новых противоопухолевых препаратов

1.8 Пиридо[1,2-а:3,4-Ь']дииндольные гетероциклические структуры

1.9 Производные фаскаплизина

1.10 Гематоэнцефалический барьер и химиотерапия МГБ

1.11 Иммунотерапия МГБ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы, использованные в работе

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ФАСКАПЛИЗИНА НА МОДЕЛИ ГЛИОБЛАСТОМЫ IN VITRO

3.1 Противоопухолевая эффективность производных фаскаплизина на модели глиомы С6

3.2. Изучение цитотоксической активности соединений-лидеров в отношении ОК линии U-87 глиобластомы человека

3.3 Изучение цитотоксической активности исследуемых веществ на клеточной культуре человеческой глиобластомы T98-G

3.4 Изучение цитотоксической активности исследуемых веществ на клеточной культуре фибробластов человека. Сравнение цитотоксичности ПФ в отношении опухолевых и неопухолевых культур

Глава 4. ТЕСТИРОВАНИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ФАСКАПЛИЗИНА НА МОДЕЛИ

РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ГЛИОБЛАСТОМЫ ЧЕЛОВЕКА

4.1 Разработка in vitro модели экспериментального облучения

4.2 Определение цитотоксической эффективности 3-бромфаскаплизина и 9-бромфаскаплизина на модели радиорезистентной клеточной культуры глиобластомы человека

4.3 Влияние 3-бромфаскаплизина и 9-бромфаскаплизина на клеточный цикл радиорезистентной глиобластомы человека in vitro

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФАСКАПЛИЗИНА IN VIVO

ГЛАВА 6. ТЕСТИРОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ФАСКАПЛИЗИНА НА МОДЕЛИ ГЛИОБЛАСТОМЫ ЧЕЛОВЕКА IN VIVO

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Мультиформная глиобластома (МГБ) - одна из самых смертоносных опухолей головного мозга человека. Она составляет более 50 % всех первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) и около 20 % от числа всех внутричерепных новообразований. В России (Мерабишвили В.М. и др., 2014), странах Европы и Северной Америки (Nam J.Y. et al., 2017; Lukas R.V. et al., 2019) она встречается с частотой 3-6 случаев на 100 тыс жителей и в большей мере у мужчин, средний возраст заболевших - 62 года. Современный стандарт комплексного лечения МГБ предполагает хирургическую операцию и высокие дозы облучения в комбинации с химиотерапией (Stupp R. et al., 2005; Omuro A. et al., 2013). Препаратом выбора является темозоломид (ТМЗ) (Cammarata F.P. et al., 2019; Stupp R. et al., 2019; Scartoni D. et al., 2020). Несмотря на применение современных подходов к терапии, опухоль рецидивирует через 3-6 мес после окончания курса лечения (Inocencio J. et al., 2018; Cammarata F.P. et al., 2019).

Последующая химиотерапия в ряде случаев может продлить жизнь больного. Используется от 4 до 6 курсов ТМЗ c увеличением дозы препарата, в комбинации с другими цитостатиками (Gerstner E.R. et al., 2017; Herrlinger U. et al., 2019; Killock D., 2019;) и таргетными средствами (Touat M. et al., 2017). Прогноз крайне неблагоприятный, медиана выживаемости больных - 15 мес (Inocencio J. et al., 2018; Cammarata F.P. et al., 2019), менее 25 % больных могут прожить 2 года с момента постановки диагноза. Резистентность к лечению связывают с гетерогенностью клеточной популяции МГБ и высокой пластичностью опухолевых клеток (ОК) (Lukas R.V. et al., 2019; van den Bent M.J. et al, 2020). Согласно выводам ведущих экспертов Европейского и Японского Обществ Медицинской Онкологии, одним из основных путей решения этой проблемы является создание новых лекарственных препаратов и их эффективных комбинаций с ТМЗ (Omuro A. et al.,2018; Stupp R. et al., 2019; Weller M. et al., 2019).

Одним из самых перспективных способов создания новых противоглиомных препаратов является модификация природных соединений (Khotimchenko R. et al., 2019); среди огромного разнообразия которых вещества, вырабатываемые морскими гидробионтами, привлекают наибольшее внимание. Данные соединения изучены меньше, чем вещества, продуцируемые наземными животными и растениями. Индольные алкалоиды - один из наиболее значимых классов вторичных метаболитов морского происхождения, найденных в таких организмах как морские губки, туникаты, водоросли и микроорганизмы.

В качестве потенциальных противоглиомных средств в фокусе внимания находится группа морских алкалоидов (МА), имеющая в основе пентациклическую систему пиридо[1,2-а:3,4-Ь']дииндола. Ярким представителем данной группы является красный пигмент фаскаплизин, выделенный из губки Fascaplysinopsis sp. в 1988 г. (Roll D.M. et al., 1988). Среди механизмов противоопухолевого действия производных фаскаплизина (ПФ) описано подавление процессов образования комплексов CDK4/6 с циклином D1, арест клеточного цикла и запуск апоптоза ОК, деактивация белка ретинобластомы, активация рецепторов к фактору некроза опухолей-а (TNF-а) (Hamilton G. et al., 2014; Chen S. et al., 2017) и подавление ангиогенеза. Плоская структура фаскаплизиновых алкалоидов позволяет интеркалироваться в ДНК и вызывать необратимые повреждения генома ОК (Oh T.I. et al., 2017). Все перечисленные механизмы противоопухолевого действия фаскаплизиновых алкалоидов могут позволить создать химиотерапевтический агент, эффективный в борьбе с МГБ. Сотрудниками ДВФУ получен ряд синтетических производных фаскаплизина (Zhidkov M. et al., 2007; Zhidkov M. et al., 2018), что в контексте рассматриваемой проблемы требует изучения их противоопухолевого потенциала.

Цель работы: изучить противоопухолевый потенциал синтетических производных фаскаплизина на модели мультиформной глиобластомы в условиях in vitro и in vivo.

Задачи

1. Сравнить в эксперименте in vitro противоопухолевую активность фаскаплизина и его синтетических производных на модели МГБ и отобрать эффективные соединения-лидеры;

2. Сопоставить в эксперименте in vitro цитотоксическую активность темозоломида и соединений-лидеров из числа синтетических производных фаскаплизина на моделях МГБ человека после экспериментального облучения;

3. Изучить в эксперименте in vivo токсическое влияние тестируемых соединений-лидеров на ключевые показатели функционирования различных органов и систем животных, сравнить с эффектами темозоломида в аналогичных условиях;

4. На модели МГБ in vivo сопоставить выживаемость экспериментальных животных при химиотерапии темозоломидом и производными фаскаплизина, провести сравнительный анализ ключевых морфологических и иммуноцитохимических параметров опухолевого узла до и после лечения. Изучить сочетанное действие темозоломида и производных фаскаплизина.

Научная новизна

С помощью методов фармакологического тестирования in vitro установлено, что 7-фенилфаскаплизин, 9-бромфаскаплизин и 3-бромфаскаплизин обладают выраженной противоопухолевой активность и в концентрации 0,5 мкМ подавляют пролиферацию, вызывают апоптоз и блокируют жизненный цикл ОК крысиной глиомы линии С6, а также человеческой МГБ линий U87 и T98G. Разработана и изучена экспериментальная модель рецидивирующей МГБ человека in vitro и показана зависимость жизнеспособности ОК от суммарной дозы у-облучения 48 Гр. Установлено, что в дозе 0,5 мкМ 3-бромфаскаплизин и 9-бромфаскаплизин оказывают цитотоксическое действие в отношении рецидивирующей МГБ человека in vitro, при этом атом брома в 3-м положении пиридодииндольной структуры обусловливает более сильный эффект, чем в 9-м положении.

С помощью методов фармакологического тестирования in vivo установлено, что 3-бромфаскаплизин и 9-бромфаскаплизин оказывают токсическое действие на печень, вызывая резкий 4-5 кратный подъем концентрации АСТ, однако без необратимых повреждений: уровень ферментов печени восстанавливается через несколько недель. На другие органы и системы значимое влияние не зафиксировано.

Выживаемость экспериментальных животных с привитой глиомой высокой степени злокачественности, получавших производные фаскаплизина сопоставима с группой крыс, получавших ТМЗ, и достоверно увеличена по сравнению с контрольной группой, однако наибольшая выживаемость зафиксирована у крыс, получавших комбинацию 3-бромфаскаплизина и ТМЗ.

Теоретическое и практическое значение работы

Изучена зависимость противоопухолевого эффекта фаскаплизина и его производных от времени экспозиции in vitro на моделях крысиной глиомы С6 и глиобластомы человека U87 и T98G. Установлены соединения-лидеры, обладающие максимальной цитотоксической активностью. Для фаскаплизина и его производных показана способность оказывать влияние на все фазы клеточного цикла и накапливать максимальное количество ОК в фазе G0-G1, снижая одновременно число клеток в S-фазе.

Изучено воздействие производных фаскаплизина на клетки МГБ человека, подвергшиеся облучению.

Показан противоопухолевый потенциал синтетических производных фаскаплизина in vivo, исследовано их влияние на основные биохимические показатели крови крыс, показан рост сывороточных уровней АЛТ и АСТ по сравнению с интактными животными. Изучено влияние 3-бромфаскаплизина, 9-бромфаскаплизина на продолжительность жизни экспериментальных животных с привитой глиомой, показана перспективность их комбинации с ТМЗ.

Положения, выносимые на защиту

1. Синтетические производные фаскаплизина, содержащие атом брома в 3 и 9-м положении, обладают высоким противоопухолевым потенциалом, который

может быть увеличен с помощью модификации структуры пиридодииндола различными заместителями;

2. Использование бромпроизводных фаскаплизина является перспективным для повышения эффективности химиотерапии рецидивирующей глиобластомы;

3. Введение 3-бромфаскаплизина в дозе 6,3 мг/кг/сут интраперитонеально в течение 7 дней безопасно для экспериментальных животных;

4. Комбинация производных фаскаплизина с темозоломидом повышает антиглиомную активность химиотерапии in vivo по сравнению с монотерапией темозоломидом.

Степень достоверности результатов

Фактические материалы, представленные в диссертации, соответствуют первичной документации. Достоверность результатов основывается на использовании современных методов исследования, достаточной репрезентативности выборки и корректном анализе полученных данных, использовании современных методов статистического анализа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противоопухолевый потенциал производных морских алкалоидов на модели глиобластомы»

Апробация работы

Результаты работы были доложены на международной конференции «IV Национальный конгресс по регенеративной медицине» (Москва, 2019); на всероссийской конференции «Актуальные вопросы фундаментальных и прикладных исследований» (Владивосток, 2018); на региональной конференции «Биомедицина, биотехнология и биотехнические системы» (Владивосток, 2017).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 статей в изданиях, реферируемых Web of Science и Scopus и входящих в перечень ВАК. Результаты настоящей работы вошли в специализированную монографию.

Личный вклад автора

Вся экспериментальная часть работы выполнена автором или при его непосредственном участии.

Структура диссертационного исследования

Диссертация изложена на 130 страницах, состоит из введения, 7 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, 4 глав результатов и обсуждения результатов) заключения, выводов, списка литературы, состоящего из 12 отечественных и 166 зарубежных источников. Результаты проиллюстрированы 28 рисунками и 9 таблицами.

Финансирование

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки России, проект № 14.584.21.0027 ГО: RFMEFI58417X0027.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ ЕЕ РЕШЕНИЯ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология и факторы риска МГБ

Мультиформная глиобластома (МГБ) - самая распространенная первичная опухоль головного мозга человека. В странах Северной Европы и Соединенных Штатах Америки она встречается с частотой 3-6 случаев на 100 тысяч жителей (Nam J.Y., de Groot J.F., 2019). В южных регионах Ближнего Востока, странах Африки и Иберо-Америки заболеваемость МГБ несколько ниже (Thakkar J.P. et al., 2014), чем в северных регионах. Общая заболеваемость первичными опухолями мозга обнаруживает тенденцию к росту. Ежегодно только в США выявляется более 10 тысяч случаев МГБ (Omuro A., DeAngelis L.M., 2013). В России фиксируется более 8,8 тысяч новых случаев МГБ ежегодно (Мерабишвили В.М. и др., 2014). Болезнь возникает в любом возрасте, но преобладает на отрезке 40-60 лет, чаще у мужчин (Thakkar J.P. et al., 2014). В числе факторов риска нейрофиброматоз I и II типа, семейный шваноматоз, туберозный склероз, астма, сенная лихорадка, экзема и малярия, белая раса (Kitahara C.M. et al., 2012), высокий рост, профессиональный контакт с нефтепродуктами, соединениями тяжелых металлов, резиной, каучуком, пластиком, радиоактивными материалами (Дьяченко А.А. и др., 2013). Обсуждается влияние сотовых телефонов GSM-диапазона (Al-Serori H. et al., 2017; Karipidis K. et al., 2018; de Vocht F. et al., 2019), роль цитомегаловирусной и полиомавирусной инфекции (Eftimov T. et al., 2016), а также инфекции, вызванной вирусом Эпштейн-Барр (Bommareddy P. et al., 2019; Han M.Z. et al., 2019; Zavala-Vega S. et al., 2019).

1.2 Современные взгляды на патогенез МГБ

В развитии онкологических заболеваний любой локализации значима роль вышеописанных канцерогенных факторов среды и профессиональной деятельности (Заридзе Д., 2003), воздействие которых приводит появлению и накоплению мутаций, нестабильности генома, активации онкогенов и

подавлению активности генов-онкосупрессоров. Множество данных указывает на то, что главной мишенью канцерогенов являются нормальные нейральные стволовые клетки субвентрикулярной зоны и других герминативных центров мозга человека (Altmann C. et al., 2019; Álvarez-Satta M. al, 2019; Tuazon J.P. et al., 2019). Мутировавшие стволовые клетки принимают непосредственное участие в формировании первичной опухоли, обладают усиленной пролиферацией и не способны к дальнейшей дифференцировке (Inocencio J. et al., 2018; Lizarte Neto F.S. et al., 2019; Sharifzad F. et al., 2019).

Высокий темп пролиферации ОК порождает конкуренцию за кислород, что ведет к селекции клонов ОК, резистентных к гипоксии, запуску в них программы эпителиально-мезенхимального перехода (Iwadate Y., 2018; Hapke R.Y. et al., 2020; Lin W. et al., 2020) и усилению продукции трансформирующего фактора роста в (TGFP) и других цитокинов. Источником TGFP в очаге МГБ являются сами клетки МГБ (Jiang N. et al., 2019), которые в ответ на гипоксические условия активизируют синтез этого фактора, и, располагая соответствующими рецепторами, наращивают темпы его синтеза по принципу аутокринной индукции, формируя «секреторную петлю». TGFP усиливает способность ОК продукции компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ), запускает синтез матриксных металлопротеаз и стимулирует процессы инвазии и ангиогенеза (Shevchenko V. et al., 2020).

Главная роль в процессах ангиогенеза МГБ принадлежит раковым стволовым клеткам (РСК). О существовании ОК этого типа стало известно в конце XX-го века. В 1997 году появились данные с описанием иерархии клеток острой миелоидной лейкемии (Bonnet D.A., Dick J.E., 1997). Позднее такие клетки были описаны при МГБ (Singh S.K. et al., 2003) и некоторых других опухолях. Гипоксия дифференцирует часть РСК в клетки эндотелия, индуцирует продукцию фактора роста эндотелия кровеносных сосудов (VEGF) и формирует характерный для МГБ тип гломерулоидной микрососудистой пролиферации (Кит О.И. и др., 2017; Bao et al.,2006; Dvorak H.F. et al., 2015), при котором клетки Руже вместе с клетками

эндотелия формируют особые бифункциональные структуры, напоминающие клубочки почки.

Гиперплазия внутренней выстилки новообразованных микрососудов в сочетании с отеком мозга повреждает плотные контакты между эндотелиоцитами, что формирует между ними патологические фенестры и повреждает ГЭБ (Sharma H.S. et al., 2020). В свою очередь, под влиянием гипоксии (Ahmed E. et al., 2018; Dirkse A. et al., 2019) в очаге МГБ активируются продукция хемоатрактантов, индуцирующих процессы миграции и хоуминга нормальных стволовых и дифференцированных клеток.

Повреждение ГЭБ позволяет опухоли рекрутировать нормальные стволовые и дифференцированные клетки вовлекать их в неопластические процессы. Основную массу рекрутируемых клеток крови составляют лимфоциты и моноциты, которые в условиях иммуносупрессивной микросреды опухолевого очага продуцируют VEGF (Prionisti I. et al., 2019; Sankowski R. et al., 2019). При этом значительная часть рекрутированных моноцитов трансформируется в опухоль-ассоциированные макрофаги (Schiffer D. et al., 2018), которые под влиянием локального микроокружения активизируются по альтернативному типу, что сопровождается иммуносупрессией и усилением синтеза TGFP и Wnt-белков (Мацко М.В. и др., 2019; Matias D. et al., 2019) активизирующих wnt-сигнальный домен в РСК. В ответ на подобную стимуляцию ОК начинают продуцировать wnt-лиганды и активизируют процессы пролиферации, инвазии и ангиогенеза, которые становятся лавинообразными.

1.3 Исторические и молекулярно-генетические аспекты проблемы

Глиальные опухоли головного мозга (глиомы) — это гетерогенная группа первичных опухолей центральной нервной системы со множеством гистологических типов и степеней злокачественности (Ostrom Q.T. et al., 2014).

До 2016 г. классификация и верификация диагноза основывались на патогистологических исследованиях, что позволяло прогнозировать течение

аналогичных процессов и определиться со стратегией лечения (Scheithauer B.V. et al., 2008).

Первое издание классификации опухолей ЦНС появилось в 1979 г., его авторами были Klaus J. Zulch и Lucien J. Rubinstein. «Grade I» был присвоен медленно растущим внутричерепным опухолям. В свою очередь, со II по IV группы (Grade II-IV) распределили более быстрорастущие опухоли, ассоциированные с выживаемостью 3-5 лет, 1-3 года и 6-12 мес.

Согласно классификации, разработанной Zulch и Rubinstein, опухоли, собранные в пределах I-IV групп, обладали примерно одинаковой скоростью роста, которая возрастала по мере усиления цитологической и позиционной анаплазии. В этой связи были разработаны критерии, объединившие опухоли внутри I-IV групп. К признакам опухолей I степени злокачественности (Grade I) был отнесен плеоморфизм и атипия ядер ОК; признаками II степени злокачественности (Grade II) стали многочисленные фигуры митозов, к III степени злокачественности (Grade III) отнесены быстрорастущие опухоли с признаками микроваскулярной пролиферации. Раннее появление некрозов - отличительная черта опухолей IV степени злокачественности (Grade IV).

В классификации опухолей мозга, опубликованной ВОЗ в 2007 г., IV степень злокачественности была присвоена гетерогенной группе первичных опухолей, которые отличались быстрым ростом, активной микроваскулярной пролиферацией и ранним развитием некрозов. В эту группу вошли глиобластомы, медуллобластомы и первичные саркомы. Особенностью опухолей этой группы была очень высокая степень анаплазии морфологических элементов, вплоть до невозможности определить их происхождение (Scheithauer B.V. et al., 2008), что позволило объединить их в группу МГБ. Другой, не менее важной характеристикой этой группы опухолей, стала резистентность к лечению.

В ходе анализа основных детерминант эволюции опухоли Консорциум атласа ракового генома (TCGA) выполнил профилирование и молекулярную классификацию почти 600 образцов МГБ (Brennan C.W. et al., 2013; Ceccarelli M. et al., 2016). Были идентифицированы распространенные мутации, характерные

для различных видов рака, в таких генах как: TP53, EGFR, IDH1 и PTEN, также были выявлены нарушения одновременно в пути p53, RB и рецепторной тирозинкиназы (Verhaak R.G. et al., 2010).

Интегрированный анализ геномных и транскриптомных данных стал основанием для разделение молекулярных подтипов МГБ на «классический», «мезенхимальный», «пронейральный» и «нейральный» (Verhaak R.G. et al., 2010). Впоследствии последняя подгруппа была пересмотрена (Wang R. et al., 2017).

Профилирование большого числа образцов МГБ показало, что молекулярные характеристики не только связаны с подтипами глиомы, но и с гистологическими особенностями опухоли. Впоследствии была проведена интеграция молекулярных и гистологических данных, опубликован пересмотр классификации ВОЗ по опухолям головного мозга в 2016 году (Louis D.N. et al., 2016). Основываясь на мутациях в гене, кодирующем фермент изоцитратдегидрогеназу 1/2 (ИДГ 1/2), МГБ были разделены на три основные группы (классификация опухолей ЦНС ВОЗ, 2016 г.): 1. МГБ ИДГ «дикий тип» (около 90 % случаев); 2. ИДГ-мутантные опухоли (около 10 % случаев); 3. NOS (not otherwise specified - не выделенные в отдельные категории) МГБ с неокончательным или неопределенным статусом мутации ИДГ. Среди них ИДГ-мутантный фенотип тесно связан со вторичной МГБ, более молодым возрастом пациентов и большей продолжительностью жизни, в то время как ИДГ-дикий тип с первичной глиобластомой и меньшей медианой выживаемости (Crespo I. et al., 2015). Типичные молекулярные изменения в первичной МГБ включают мутации в генах вируса саркомы крысы (RAS), в генах, регулирующих рецепторную тирозинкиназу (RTK), фосфоинозитол-3-киназу (PI3K), p53, каскад белка ретинобластомы (RB) (Diplas B.H. et al., 2018).

Глиобластомы с мутациями в гене ИДГ относят к пронейральному молекулярному подтипу, который также характеризуется метилированием островков CpG глиомы (G-CIMP) (Noushmehr H. et al., 2010). Изучение образцов дикого типа МГБ указывает на то, что по мере нарастания анаплазии в ОК

снижается степень метилирования ДНК, что сопровождается ростом их пластичности и способности противостоять противораковой терапии.

1.4 Принципы лечения МГБ и их недостатки

Согласно рекомендациям European Society for Medical Oncology (Weller M. et al., 2019), методом выбора для больных МГБ является операция. Хирургическое лечение показано при большинстве видов опухолей центральной нервной системы и при большинстве их локализаций в мозге. Удаление опухоли должно быть максимально полным и радикальным. Использование фотосенсибилизирующих средств, нейронавигации и интраоперационного нейромониторинга повышает эффективность удаления опухоли и снижает риск повреждения функционально значимых зон мозга.

Конечно, радикальное удаление опухоли повышает шансы больного, однако диффузная инфильтрация мозга ОК в процессе инвазивного роста исключает такую возможность без причинения тяжелого неврологического ущерба пациенту (Анашкина М. В. и др., 2014). В этой связи лучевая терапия после операции является наиболее эффективным методом уничтожения ОК (Stupp R., Weber D., 2005) при всех гистологических видах злокачественных опухолей мозга. Согласно протоколу лечения рекомендуется у-облучение в дозе 48 Гр, по 2 Гр ежедневно - всего 30 фракций за 6 недель. Высокие дозы радиации (Wegner R.E. et al., 2019) показаны большинству больных МГБ. Исключение возможны для пожилых больных, лечение которых можно ограничить курсом облучения в 40 Гр и химиотерапией (Braun K.S., Ahluwalia M.S., 2017). Однако при допустимых значениях индекса Карновского (>70) выбор должен быть сделан в пользу стандартной методики. Целесообразно подчеркнуть, что подобное агрессивное лечение является методом выбора для всех больных МГБ если их соматическое состояние позволяет провести такое лечение. Продолжительность жизни больного коррелирует с дозой полученной радиации, но возможности у-облучения не безграничны. Превышение суммарной дозы радиации выше 70 Гр ведет к развитию лучевого некроза и отека мозга, что может стать самостоятельной причиной досрочной смерти больного.

В процессе клональной селекции наибольшее влияние на устойчивость к радиотерапии, как уже упоминалось ранее, оказывают изменения в каскадах WNT/p-катенин, PI3K/AKT/mTOR, SHH, Notch. Получено множество данных о взаимосвязи данных патологических трансформаций с такими сигнальными молекулами как STAT3, TGF в, и интегринами av03 и avP5 и другие. Однако на сегодняшней день представления о механизмах радиорезистентности остаются приблизительными. Существует гипотеза, что механизмы, ведущие к формированию устойчивости вновь образованных вторичных очагов, запускаются при непосредственном участии РСК (Osuka S., et al. 2017). Основным эффектом лучевой и химиотерапии является повреждение ДНК, при этом РСК усиливают способность к ее восстановлению, что обусловливает их терапевтическую резистентность (Lathia J. et al., 2015). Исследования показывают, что CD133+ РСК способны проявлять устойчивость к воздействию ионизирующего излучения. Такие клетки выживают после проводимой лучевой терапии и являются основной причиной рецидива глиобластомы. Отмечают и другие маркеры стволовых клеток (CD44, L1CAM (CD171), Bmi-1 и др.), участвующие в формировании резистентности глиобластомы к облучению (Bao S. et al., 2006; Marampon F. et al., 2014).

Одним из возможных способов решения этой проблемы является послеоперационная протонная терапия. Сообщается об увеличении средней выживаемости 47,6 % больных МГБ до 2 лет (Mizumoto M. et al., 2016) и даже до 36,9 мес (Matsuda K.I. et al., 2018) при увеличении дозы лучевой терапии до 96.6 Гр при условии комбинации у-облучения с протонной терапией и в сочетании с химиотерапией ТМЗ. Безусловно, к этим данным следует относиться достаточно скептически, и, тем не менее, протонная терапия считается перспективным методом лечения МГБ, который найдет свое место в схемах лечения этого заболевания (Cammarata F.P. et al., 2019; Prezado Y. et al., 2019).

Перспективным методом лечения МГБ является бор-нейтрон-захватная терапия - метод, основанный на использовании ядерных реакций, между радиочувствительными веществами и нейтронами, что сопровождается

выделением большого количества энергии, убивающего ОК. Недостатком этого метода является высокая частота симптоматического псевдопрогрессирования (Miyatake S.I. et al., 2018), вызванного отеком вследствие лучевого некроза вещества мозга. Для предотвращения этих осложнений предложено (Wada Y. et al., 2018) одновременное введение бевацизумаба, но интенсивность захвата частиц бора ОК снижается по мере нарастания тяжести внутриопухолевой гипоксии, которая усиливается при использовании антиангиогенных средств. Не менее важно, что эффективных способов доставки частиц бора в ОК (Kanemitsu T. et al., 2019) пока не предложено, что является одной из важнейших задач на будущее.

Химиотерапия является единственным методом, который может продлить жизнь больного. В широкомасштабных рандомизированных исследованиях, проводимых под эгидой American Society of Clinical Oncology (Sulman E.P. et al., 2017) и European Association for Neuro-Oncology (Weller M. et al., 2017), показано увеличение выживаемости больных МГБ при комбинации облучения с химиотерапией по сравнению только с одной операцией. Главным препаратом современного стандарта лечения является темозоломид, что позволило ряду экспертов (Thomas E. et al., 2017; Mathen P. et al., 2020) назвать современный этап развития нейроонкологии темозоломидной эрой.

1.5 Темозоломид - препарат выбора в терапии МГБ

В 1984 г. английским химиком М. Стивенсоном и его командой был открыт темозоломид (Stevens M.F. et. al, 1984), производное имидазотетразина, продемонстрировавшее высокую активность против некоторых видов опухолей, в том числе против глиом высокой степени злокачественности, который вошел в клиническую практику с 1999 г. ТМЗ - это соединение с молекулярной массой 194 Да, которое абсорбируется в кишечнике и, благодаря своей липофильной природе, проникает через ГЭБ. Он стабилен в кислых средах и при физиологическом рН подвергается гидролизу до активного метаболита MTIC (5-(3-диметил-1-триазенил)имидазол-4-карбоксамид), который тут же распадается,

формируя ион метилдиазония, способный метилировать гуанин в положения О6 и N7. Когда белки репарации ошибочно спаренных нуклеотидов пытаются вырезать О6-метилгуанин, генерируются однонитевые и двунитевые разрывы в ДНК, приводящие к запуску апоптоза. В то же время W-метилгуанин менее токсичен, так как его удается вырезать без повреждения ДНК. Так как ТМЗ не вызывает сшивания цепей ДНК, он менее токсичен, чем препараты нитрозомочевины, прокарбозин и препараты платины.

Первое исследование на людях, описывающее количественно проникновение и накопление ТМЗ в ЦНС, было проведено в 2004 г. (Ostermann S. et. а1, 2004). Начальный курс химиотерапии ТМЗ (75 мг/м2/сут) назначается пациенту синхронно с лучевой терапией, далее больному рекомендуется еще 5-6 циклов химиотерапии ТМЗ. В первый цикл рекомендован прием 150 мг/м2/сут ТМЗ с 1 по 5 день 28-дневного цикла с увеличением дозы ТМЗ до 200 мг/м2/сут в последующие циклы. Увеличение числа циклов или повышение частоты приема ТМЗ не ведет к увеличению выживаемости больных (Blumenthal D.T. et al., 2017).

На сегодняшний день даже в случае полного выполнения всех требований протокола эффективность лечения остается низкой. В абсолютном большинстве случаев рецидив МГБ наблюдается через 3-6 месяцев с момента операции. Молодым больным с хорошим функциональным статусом может быть выполнена повторная операция, но ее возможности ограничены (Lu V.M. et al., 2019; Woodroffe R.W. et al., 2020). Повторное облучение при МГБ применяется редко, однако такую возможность следует обязательно рассмотреть. Пока попытки комбинации повторного облучения с методами радиохирургии (Gigliotti M.J. et al., 2018; Morris S.L. et al., 2019) не оправдали ожиданий.

Основная ставка в лечении рецидива МГБ делается на ТМЗ. Больным рекомендуется прием ТМЗ в ежедневной дозе от 40 до 100 мг/м2/сут по схеме «21 день лечения /7 дней отдыха или 7 дней лечения /7 дней отдыха» (Nam J.Y., de Groot J.F., 2017). Выбор режима химиотерапии зависит от состояния больного, достоверная разница в выживаемости при применении этих двух способов приема ТМЗ отсутствует.

В качестве второй линии химиотерапии используются комбинация ТМЗ с ломустином, менее популярны сочетания ТМЗ с цисплатином, паклитакселом, иринотеканом и другими цитостатиками. Использование этих препаратов может стабилизировать ремиссию, однако не ведет к увеличению выживаемости больных МГБ.

Терапия переменным электрическим полем является перспективным методом, дополняющим химиотерапию рецидива МГБ ^Шрр R. et а1., 2013; Kesari S. et а!., 2017). Данный метод обеспечивает повреждение веретена деления ОК, подавление процесса пролиферации, разрушение клеточных мембран и гибель ОК, что увеличивает выживаемость больных с рецидивной МГБ от 9 до 11 месяцев по сравнению с только химиотерапией. Принципиальным недостатком метода является его паллиативность, не способность что-то принципиально изменить в течении заболевания.

Итак, радикальное удаление злокачественной опухоли с последующей лучевой и химиотерапией, направленной на уничтожение максимально возможного числа ОК путем повреждения ДНК - это базовые методы современной онкологии. Эти приемы показали высокую эффективность при лечении рака некоторых более распространенных форм и локализаций, однако эффективность этих методов при лечении больных МГБ остается низкой.

1.6 Таргетная терапия МГБ и ее недостатки

Арсенал средств, подавляющих репарацию ДНК, невелик. Ломегуатриб ингибирует прямую репарацию ДНК, но его комбинации с ТМЗ к успеху пока не привела. Метоксиамин препятствует базовой эксцизионной репарации ДНК, но его комбинация с ТМЗ (Khoei S. et а!., 2016) тоже не оправдала ожидания. Олапариб индуцирует появление двунитевых разрывов ДНК (Lesueur Р. et а1., 2019; итрЫей М. et а1., 2020), но он потенциально эффективен лишь при мутации генов BRCA1/2, частота которой у больных МГБ невелика. Ввиду отсутствия эффективных средств, более эффективно убивающих ОК или препятствующих

репарации в них ДНК, основной акцент при разработке схем оптимизации алгоритмов лечения МГБ был сделан на таргетную терапию.

Примером концептуального успеха таргетной терапии является препарат бевацизумаб (Seystahl K. et al., 2016), введение которого в схему лечения рецидива МГБ позволило достоверно увеличить среднюю выживаемость пациентов с 6,5 до 9,2 месяцев с момента подтверждения рецидива МГБ. Препарат представляет собой рекомбинантные моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия кровеносных сосудов, подавляя процессы ангиогенеза. Особо важная роль рецепторов с тирозинкиназной активностью (RTK) в процессах пролиферации и ангиогенеза МГБ позволила предположить, что поражение рецепторов к эпидермальному фактору роста (EGF), фактору роста фибробластов (FGF) или тромбоцитарному фактору роста (PDGF) приведет к поражению нижележащих сигнальных путей в ОК и увеличению выживаемости больных.

Но первое поколение ингибиторов рецепторов EGF (эрлотиниб и гефитиниб) (Karpel-Massler G. et al., 2011; Goodwin C.R. et al., 2018), и последующие генерации этих препаратов (Reardon D.A. et al., 2015) показали скромные результаты у больных МГБ. Онковакцина риндопепимут, направленная против клеток МГБ, экспрессирующих мутантный пептид EGFRvIII, фактически провалила клинические испытания. Комбинация ТМЗ, риндопепимута и бевацизумаба у больных МГБ к очевидному успеху не привела (Neagu M.R., Reardon D.A., 2015; Gerstner E.R. et al., 2017; Weller M. et al., 2017), что отчасти пытаются связать с уменьшением антигенной нагрузки, вызванной предшествующей операцией.

Не лучше обстоят дела с использованием других ингибиторов RTK-сигнализации. Мультикиназный ингибитор дазатиниб (Lassman A.B. et al., 2017) показал низкие результаты при лечении больных МГБ с гиперэкспрессией в опухоли рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). Отрицательные результаты получены при использовании онартузумаба (Cloughesy T. et al., 2016)

- ингибитора рецепторов фактора роста гепатоцитов и ингибиторов рецепторов EGF (Lasorella A. et al., 2017) как в сочетании с бевацизумабом, так и без такового.

Низкая эффективность ингибиторов RTKs-сигнализации послужила основанием для попыток повысить эффективность лечение больных МГБ при воздействии на нижележащие компоненты этого внутриклеточного каскада -сигнальную ось PI3K/AKT/mTOR. Однако PI3K и mTOR - ингибитор воксталисиб и Р13К-ингибитор бипарлисиб показали низкую эффективность у больных МГБ (Massacesi C. et al., 2016), а ингибиторы mTOR - тимсиролимус и эверолимус оказались вообще не эффективны.

Определенные препараты связаны с подавлением синтеза TGFp. Экспериментальный препарат трабедерсен - первый в своем классе -антисмысловое соединение, при внутриопухолевом введении в небольших дозах был эффективнее стандартной терапии. Но в ходе масштабного исследования SAPPHIRE (Bogdahn U. et al., 2011) эффективность препарата у больных МГБ оказалось очень скромной. Препарат галунисертиб усиливал ангиогенез (Wick A. et al., 2020). Другие ингибиторы TGFp - фресолимумаб, белагенпуматусел-Л и гемогеноватусел-Т вовсе не оправдали ожиданий. Эффективность лекарственных молекул LY2109761 (Zhang X. et al., 2011), P144 (Gallo-Oller G. et al., 2016), растительных антоцианидов и хлорохина (Ouanouki A. et al., 2017) у больных МГБ оказалась очень низкой. Вероятной причиной столь неутешительного результата является высокая сложность объекта воздействия. Помимо ОК, источником TGFp являются макрофаги и другие иммуноциты, а сам цитокин существует минимум в трех изоформах: р1, р2 и р3.

Сигнальный пути Wnt - одна из самых многообещающих целей в лечении МГБ. Активация сигнального каскада Wnt в клетках МГБ достигается путем эпигенетических трансформаций (Chen Y. et al., 2020), приводящих к изменению уровня экспрессии белков этого сигнального пути. Такой способ активации Wnt-каскада в некоторой степени сближает клетки МГБ с наиболее агрессивным трижды-негативным подтипом рака молочной железы (Василец Ю.Д. и др., 2018; Koval A., Katanaev V.L., 2018). Это позволяет предположить, что подходы,

применяемые для разработки терапевтических агентов для подавления Wnt-каскада в клетках трижды-негативного рака молочной железы, могут быть напрямую перенесены для борьбы с МГБ.

Об ингибиторах сигнального пути Wnt для лечения МГБ известно очень мало. В этой связи большой интерес представляют репозиционируемые лекарственные препараты, подавляющие в ОК Wnt -сигнализацию, среди которых клофазимин (Ahmed K. et al., 2019), сайкосапонид D (Wang R. et al., 2018), диклофенак и целекоксиб (Sareddy G.R. et al., 2013), никлозамид (Yin L. et al., 2016) и силибинин (Lu W. et al., 2012). Но нельзя не отметить, что использование в качестве wnt-ингибиторов репозиционируемых лекарственных препаратов из числа нестероидных противовоспалительных средств является одним из актуальных мировых трендов, и было бы легкомыслием ожидать, что комбинация ТМЗ c этими препаратами внезапно окажется особо эффективным средством лечения МГБ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Выговская Ирина Александровна, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрашова, Т.В. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных / Т.В. Абрашова, Я.А. Гущин, М.А. Ковалева // СПБ.: Изд-во «ЛЕМА», 2013. - 116 с.

2. Анашкина, М.В. Влияние объема хирургического вмешательства на результаты комплексного лечения анапластических астроцитом (grade III) головного мозга / М.В. Анашкина, Г.А. Пеньшин, С.М. Милюков, Т.Р. Измайлов // Вестник "Российского научного центра рентгенорадиологии". - 2014. - Т. 1, №. 14.

3. Василец, Ю.Д. Wnt-сигнальный каскад в патогенезе мультиформной глиобластомы / Ю.Д. Василец, Н.Е. Арноцкая, И.А. Кудрявцев, В.Е. Шевченко // Успехи молекулярной онкологии. - 2018. - Т. 5, № 4. - С. 94-103.

4. Дьяченко, А.А. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга / А.А. Дьяченко, А.В. Субботина, Т.Р. Измайлов и др. // Вестник "Российского научного центра рентгенорадиологии". - 2013. - Т. 1, №. 13.

5. Заридзе, Д. Канцерогенез / Д. Заридзе. - М.: Изд-во «Медицина», 2003. - 576 с.

6. Кит, О.И. Молекулярно-генетические маркеры глиом / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, Э.Е. Росторгуев и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2017. - Т. 35, № 4. - С. 132-140.

7. Кудрявцев, И.В. Проточная цитометрия в экспериментальной биологии / И.В. Кудрявцев, С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка, Черешнев В.А. // РИО УрО РАН. - 2012. - 192 c.

8. Мацко, М.В. Морфологические и молекулярно-генетические особенности первичных глиобластом у пациентов с необычно высокой продолжительностью жизни / М.В. Мацко, Д.Е Мацко, Н.М. Волков и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т.18, №3. - С. 34-44.

9. Мерабишвили, В.М. Эпидемиология злокачественных новообразований головного мозга и других отделов ЦНС в СевероЗападном

Федеральном округе России / В.М. Мерабишвили, А.А. Дяченко, А.В. Красильников, М.Ю. Вальков // Вопросы онкологии. - 2014. - Т. 60, № 1. - С. 3240.

10. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - Москва. - 2012. - 944 с.

11. Морковин, Е. Оценка психоневрологического дефицита у грызунов: основные методы / Е. Морковин., Д. Куркин., И. Тюренков и др. // Журнал высшей нервной деятельности. - 2018. - Т. 68, № 1. - С. 3-15.

12. Чернов, А. Молекулярные механизмы множественной лекарственной устойчивости глиобластомы человека / А. Чернов, И. Балдуева, Т. Нехаева и др. // Вопросы онкологии. - 2021. - Т. 67, № 1. - С. 20-28.

13. Ahmed, E. A HIF-independent, CD133-mediated mechanism of cisplatin resistance in glioblastoma cells / E. Ahmed, G. Bandopadhyay, B. Coyle, A. Grabowska // Cell Oncol (Dordr). - 2018. - Vol. 41 №3. - Р. 319-328.

14. Ahmed, K. Towards the first targeted therapy for triple-negative breast cancer: Repositioning of clofazimine as a chemotherapy-compatible selective Wnt pathway inhibitor / K. Ahmed, A. Koval, J. Xu et al. // Cancer Lett. - 2019. - Vol. 449. - P. 45-55.

15. Alonso, M.M. E2F1 and telomerase: alliance in the dark side / M.M. Alonso, J. Fueyo, W.K. Yung et al. // Cell Cycle. - 2006. - Vol. 5 № 9. - P. 930-5.

16. Al-Serori, H. Mobile phone specific electromagnetic fields induce transient DNA damage and nucleotide excision repair in serum-deprived human glioblastoma cells / H. Al-Serori, F. Ferk, M. Kundi et al. // PLoS One. - 2018. - Vol. 13 № 4. - P. e0193677.

17. Altmann, C. The role of SVZ stem cells in glioblastoma / C. Altmann, S. Keller, M. Schmidt et al. // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, № 4. - P.448.

18. Alvarez-Satta, M. Primary cilium and brain aging: role in neural stem cells, neurodegenerative diseases and glioblastoma / M. Alvarez-Satta, L. Moreno-Cugnon, A. Matheu // Ageing Res Rev. - 2019. - Vol. 52. - P. 53-63.

19. Bao, S. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response / S. Bao, Q. Wu, R. McLendon et al. // Nature.

- 2006. - Vol. 444, № 7120. - P. 756-60.

20. Barami, K. Type 2 diabetes mellitus and glioblastoma multiforme-assessing risk and survival: results of a large retrospective study and systematic review of the literature. K. Barami, L. Lyon, C. Conell et al. // World Neurosurg. - Vol. 2017, № 106. - P. 300-307.

21. Beltzig, L. Accumulation of temozolomide-induced apoptosis, senescence and DNA damage by metronomic dose schedule: a proof-of-principle study with glioblastoma cells / L. Beltzig, B. Stratenwerth, B. Kaina // Cancers (Basel). - 2021. -Vol. 13, № 24. - P. 6287.

22. Bharate, S. Chemistry and biology of fascaplysin, a potent marine-derived CDK-4 inhibitor. / S. Bharate, S. Manda, N. Mupparapu et al. // Mini Rev Med Chem.

- 2012. - Vol. 12, № 7. - P. 650-664.

23. Blumenthal, D.T. Is more better? The impact of extended adjuvant temozolomide in newly diagnosed glioblastoma: a secondary analysis of EORTC and NRG Oncology / D.T. Blumenthal, T.N. Gorlia, M.R. Gilbert et al. // RTOG. Neuro Oncol. - 2017. - Vol.19, № 8. - P. 1119-1126.

24. Bogdahn, U. Targeted therapy for high-grade glioma with the TGF-ß2 inhibitor trabedersen: results of a randomized and controlled phase IIb study / U. Bogdahn, P. Hau, G. Stockhammer et al. // Neuro Oncol. - 2011. - Vol. 13, № 1. - P. 132-42.

25. Bogush, M. Blood brain barrier injury in diabetes: unrecognized effects on brain and cognition / M. Bogush, N. Heldt, Y. Persidsky et al. // J Neuroimmune Pharmacol. - 2017. - Vol.12, № 4 . - P. 593-601.

26. Bommareddy, P. Multi-parametric flow cytometry staining procedure for analyzing tumor-infiltrating immune cells following oncolytic herpes simplex virus immunotherapy in intracranial glioblastoma / P. Bommareddy, D. Lowe, H. Kaufman // J Biol Methods. - 2019. - Vol. 6, № 2. - P. e112.

27. Bonnet, D.A. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell / D.A. Bonnet, J.E. Dick // Nat Med.

- 1997. - Vol. 3, № 7. - P. 730-737.

28. Braun, K.S. Treatment of glioblastoma in older adults / K.S. Braun, M.S. Ahluwalia // Curr Oncol Rep. - 2017. - Vol. 19, № 12. - P. 81.

29. Brennan, C.W. The somatic genomic landscape of glioblastoma / C.W. Brennan, R.G. Verhaak, A. McKenna. et al. // Cell. - 2013. - Vol. 155, № 2. - P. 46277.

30. Bronner, S.M. Design of a brain-penetrant CDK4/6 inhibitor for glioblastoma / S.M. Bronner, K.A. Merrick, J. Murray et al. // Bioorg Med Chem Lett.

- 2019. - Vol. 29, № 16. - P. 2294-2301.

31. Bryukhovetskiy, I.S. Hematopoietic stem cells as a tool for the treatment of glioblastoma multiforme / I.S. Bryukhovetskiy, I.V. Dyuizen, V.E. Shevchenko et al. // Mol Med Rep. - 2016. - Vol. 14, № 5. - P. 4511-4520.

32. Cammarata, F.P. Proton therapy and src family kinase inhibitor combined treatments on u87 human glioblastoma multiforme cell line / F.P. Cammarata, F. Torrisi, G.I Forte et al. // Int J Mol Sci.- 2019. - Vol. 20, № 19. - P. 4745.

33. Casati, G. Hippo pathway in regulating drug resistance of glioblastoma / G. Casati, L. Giunti, A.L. Iorio et al. // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 2, № 24. - P. 13431.

34. Ceccarelli, M. Molecular profiling reveals biologically discrete subsets and pathways of progression in diffuse glioma / M. Ceccarelli, F.P. Barthel, T.M. Malta et al. // Cell. - 2016. - Vol. 164, № 3. - P. 550-63.

35. Chang, F. Discovery and synthetic refactoring of tryptophan dimer gene clusters from the environment / F. Chang, M. Ternei, P. Calle et al. // J Am Chem Soc.

- 2013. - Vol. 135, № 47. - P. 17906-17912.

36. Charan, R. Cytotoxic alkaloids from the marine sponge Thorectandra sp. / R. Charan, T. McKee, K. Gustafson et al. // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - P. 5201-5204.

37. Chen, J. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats / J. Chen, P.R. Sanberg, Y. Li, L. Wang // Stroke. - 2001. - Vol. 32 № 11. - P. 2682-2688.

38. Chen, S. Fascaplysin inhibit ovarian cancer cell proliferation and metastasis through inhibiting CDK4 / S. Chen, X. Guan, L.L. Wang et al. // Gene. -2017. - Vol. 635. - P. 3-8.

39. Cloughesy, T. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase ii study of onartuzumab plus bevacizumab versus placebo plus bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma: efficacy, safety, and hepatocyte growth factor and O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase biomarker analyses / T. Cloughesy, G. Finocchiaro, C. Belda-Iniesta et al. // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35, № 3. - P. 343351.

40. Cory, G. Scratch-wound assay. / Cory G. // Methods Mol Biol. - 2011. -Vol. 769. - P. 25-30.

41. Crespo, I. Molecular and genomic alterations in glioblastoma multiforme / I. Crespo, A.L. Vital, M. Gonzalez-Tablas et al. // Am J Pathol. - 2015. - Vol. 185, № 7. - P. 1820-1833.

42. Da Ros, M. Glioblastoma chemoresistance: the double play by microenvironment and blood-brain barrier / M. Da Ros, V. De Gregorio, A.L. Iorio et al. // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 1910. - P. 2879.

43. Diplas, B.H. The genomic landscape of TERT promoter wildtype-IDH wildtype glioblastoma / B.H. Diplas, X. He, J.A. Brosnan-Cashman et al. // Nat Commun. - 2018. - Vol. 9, № 1. - P. 2087

44. Dirkse, A. Stem cell-associated heterogeneity in glioblastoma results from intrinsic tumor plasticity shaped by the microenvironment / A. Dirkse, A. Golebiewska, T. Buder et al. // Nat Commun. - 2019. - Vol. 10, № 1). - P. 1787.

45. Dvorak, H.F. Tumor stroma, tumor blood vessels, and antiangiogenesis therapy / H.F. Dvorak. // Cancer J. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 237-43.

46. Eftimov, T. JC Polyomavirus in the aetiology and pathophysiology of glial tumours / T. Eftimov, Y. Enchev, I. Tsekov // Neurosurg Rev. - 2016. - Vol. 39, № 1. - P. 47-53.

47. Evison, B. Mitoxantrone, more than just another topoisomerase II poison / B. Evison, B. Sleebs, K. Watson, // Med Res Rev. - 2016. - Vol. 36, № 2. - P. 248-299.

48. Gallo-Oller, G. P144, a Transforming Growth Factor beta inhibitor peptide, generates antitumoral effects and modifies SMAD7 and SKI levels in human glioblastoma cell lines / G. Gallo-Oller, A. Vollmann-Zwerenz, B. Meléndez et al. // Cancer Lett. - 2016. - Vol. 381, № 1. - P. 67-75.

49. Gigliotti, M.J. Re-Irradiation with stereotactic radiosurgery/radiotherapy for recurrent high-grade gliomas: improved survival in the modern era / M.J. Gigliotti, S. Hasan, S.M. Karlovits et al. // Stereotact Funct Neurosurg. - 2018. - Vol. 96, № 5. -P. 289-295.

50. Goodwin, C.R. Crizotinib and erlotinib inhibits growth of c-Met(+)/EGFRvIII(+) primary human glioblastoma xenografts // C.R. Goodwin, P. Rath, O. Oyinlade et al. // Clin Neurol Neurosurg. - 2018. - Vol. 171. - P. 26-33.

51. Hafner, M. Multiomics profiling establishes the polypharmacology of FDA-approved CDK4/6 inhibitors and the potential for differential clinical activity / M. Hafner, E. Caitlin, S. Kartik, et al. // Cell Chem. Biol. - 2019. - Vol. 26. - P. 1-14.

52. Hale, O. Epirubicin extravasation: consequences of delayed management / O. Hale, P. Deutsch, A. Lahiri // BMJ Case Rep. - 2017. -bcr2016218012.

53. Hamilton, G. Cytotoxic effects of fascaplysin against small cell lung cancer cell lines. G. Hamilton // Mar Drugs. - 2014. - Vol. 12, № 3. - P. 1377-89.

54. Han, M.Z. Immune checkpoint molecule herpes virus entry mediator is overexpressed and associated with poor prognosis in human glioblastoma / M.Z. Han, S. Wang, W.B. Zhao et al. // EBioMedicine. - 2019. - Vol.43. - P. 159-170.

55. Hapke, R.Y. Hypoxia-induced epithelial to mesenchymal transition in cancer / R.Y. Hapke, S.M. Haake // Cancer Lett. - 2020. - Vol. 487. - P. 10-20.

56. Herrlinger, U. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with

methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial / U. Herrlinger, T. Tzaridis, F. Mack et al. // Lancet. - 2019. - Vol. 393, № 10172. - P. 678-688.

57. Hormann, A. DNA binding properties of the marine sponge pigment fascaplysin / A. Hormann, B. Chaudhuri, H. Fretz // Bioorg. & Med. Chem. - 2001. -№ 9. - P. 917-921.

58. Inocencio, J. Isolation of glioblastoma stem cells with flow cytometry / J. Inocencio, J.D. Frenster, D.G. Placantonakis // Methods Mol Biol. - 2018. - № 1741. -P. 71-79.

59. Iwadate, Y. Plasticity in glioma stem cell phenotype and its therapeutic implication / Iwadate Y. // Neurol Med Chir. - 2018. - Vol. 58, № 2. - P. 61-70.

60. Jiang, N. Angiosarcomatous component in gliosarcoma: case report and consideration of diagnostic challenge and hemorrhagic propensity / N. Jiang, R. Larrazabal, W. Alsunbul et al. // J Biomed Res. - 2019. - Vol. 34, № 2. - P. 143-148.

61. Jin, X. Phosphorylated RB promotes cancer immunity by inhibiting NF-kB activation and PD-L1 expression / X. Jin, D. Ding, Y. Yan et al. // Molecular Cell. -2019. - Vol. 73. - P. 1-14.

62. Johnson, T.A. identification of the first marine-derived opioid receptor "balanced" agonist with a signaling profile that resembles the endorphins / T.A. Johnson, L. Milan-Lobo, T. Che et al. // ACS Chem Neurosci. - 2017. - Vol. 8, № 3. - P. 473485.

63. Kanemitsu, T. Folate receptor-targeted novel boron compound for boron neutron capture therapy on F98 glioma-bearing rats / T. Kanemitsu, S. Kawabata, M. Fukumura et al. // Radiat Environ Biophys. - 2019. - Vol. 58, № 1. - P. 59-67.

64. Karpel-Massler, G. Erlotinib in glioblastoma: lost in translation? / G. Karpel-Massler, M.A. Westhoff, R.E. Kast et al. // Anticancer Agents Med Chem. -2011. - Vol. 11, № 8. - P. 748-755.

65. Karipidis, K. Mobile phone use and incidence of brain tumour histological types, grading or anatomical location: a population-based ecological study / K. Karipidis, M. Elwood, G. Benke // BMJ Open. - 2018. - Vol. 8, № 12. - P. e024489.

66. Kesari, S. EF-14 Trial Tumor-treating fields plus chemotherapy versus chemotherapy alone for glioblastoma at first recurrence: a post hoc analysis of the EF-14 trial / S. Kesari, Z. Ram, // CNS Oncol. -2017. - Vol. 6, № 3. - P. 185-193.

67. Khoei, S. Effects of resveratrol and methoxyamine on the radiosensitivity of iododeoxyuridine in U87MG glioblastoma cell line / S. Khoei, M. Shoja, A. Mostaar, F. Faeghi // Exp Biol Med. - 2016. - Vol. 241, № 11. - P. 1229-36.

68. Khokhar, S. Isolation, structure determination and cytotoxicity studies of tryptophan alkaloids from an Australian marine sponge Hyrtios sp. / S. Khokhar, Y. Feng, M.R. Campitelli // Bioorg Med Chem Lett. - 2014. - Vol. 24, № 15. - P. 332932.

69. Khotimchenko, R. Bioactive compounds with antiglioma activity from marine species / R. Khotimchenko, I. Bryukhovetskiy, M. Khotimchenko // Biomedicines. - 2019. - № 8. - P. 886.

70. Killock, D. CDK4/6 inhibitors prolong OS / D. Killock // Nat Rev Clin Oncol. - 2019. - Vol. 16, № 12. - P. 722.

71. Kitahara, C.M. Association between adult height, genetic susceptibility and risk of glioma / C.M. Kitahara, S.S. Wang, B.S. Melin et al. // Int J Epidemiol. - 2012. -Vol. 41, № 4. - P. 1075-85.

72. Koval, A. Platforms for high-throughput screening of Wnt/Frizzled antagonists / A. Koval, V.L. Katanaev // Drug Discov Today. - 2012. - Vol. 17, № 24. - P. 1316-22.

73. Kumar, S. Fascaplysin induces caspase mediated crosstalk between apoptosis and autophagy through the inhibition of PI3K/AKT/mTOR signaling cascade in human leukemia HL-60 cells / S. Kumar, S.K. Guru, A.S. Pathania et al. // J Cell Biochem. - 2015. - Vol. 116, № 6. - P. 985-97.

74. Kuzmich, A.S. The anticancer activity of 3- and 10-bromofascaplysins is mediated by caspase-8, -9, -3-dependent apoptosis / A.S. Kuzmich, S.N. Fedorov, V.V. Shastina et al. // Bioorg Med Chem. - 2010. - Vol. 18, № 11. - P. 3834-40.

75. Lasorella, A. FGFR-TACC gene fusions in human glioma / A. Lasorella, M. Sanson, A. Iavarone // Neuro Oncol. - 2017. - Vol. 19, № 4. - P. 475-483.

76. Lassman, A.B. Phase 2 trial of dasatinib in target-selected patients with recurrent glioblastoma (RTOG 0627 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase II study of onartuzumab plus bevacizumab versus placebo plus bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma: efficacy, safety, and hepatocyte growth factor and O6-methylguanine-DNA methyltransferase biomarker analyses / A.B. Lassman, S.L. Pugh, M.R. Gilbert et al. // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35, № 3. - P. 343-351.

77. Lathia, J.D. Cancer stem cells in glioblastoma / J.D. Lathia, S.C. Mack, E.E. Mulkearns-Hubert et al. // Genes Dev. - 2015. - Vol. 29, № 12. - P.1203-17.

78. Latta, V. Bleomycin in the setting of lung fibrosis induction: From biological mechanisms to counteractions / V. Latta, A. Cecchettini, S. Del Ry et al. // Pharmacol Res. - 2015. - Vol. 97. - P. 122-30.

79. Lee, S.Y. Induction of metastasis, cancer stem cell phenotype, and oncogenic metabolism in cancer cells by ionizing radiation. S.Y. Lee, E.K. Jeong, M.K. Ju et al. // Mol Cancer. - 2017. - Vol. 16, № 1. - P. 10.

80. Lee, Y.K. Chelidonine induces caspase-dependent and caspase-independent cell death through G(2/M) arrest in the T98G human glioblastoma cell line / Y.K. Lee, K.W. Lee, M. Kim et al. // Evid Based Complement Alternat Med. -2019. -P. e6318179.

81. Lesueur, P. Phase I/IIa study of concomitant radiotherapy with olaparib and temozolomide in unresectable or partially resectable glioblastoma: OLA-TM3-RTE-01 trial protocol. P. Lesueur, J. Lequesne, J.M. Grellard et al. // BMC Cancer. -2019. - Vol. 19, № 1. - P. 198.

82. Li, G. Fn14-targeted BiTE and CAR-T cells demonstrate potent preclinical activity against glioblastoma / G. Li, Z. Zhang, L. Cai et al. // Oncoimmunology. - 2021. -Vol. 10, № 1. - P. e1983306.

83. Lin, J. Fascaplysin, a selective CDK4 inhibitor, exhibit anti-angiogenic activity in vitro and in vivo / J. Lin, X.J. Yan, H.M. Chen // Cancer Chemother Pharmacol. - 2007. -Vol. 59, № 4. - P. 439-45.

84. Lin, W. Characterization of hypoxia signature to evaluate the tumor immune microenvironment and predict prognosis in glioma groups / W. Lin, S. Wu, X. Chen, Y. Ye et al // Front Oncol. - 2020. -Vol. 10. - P. 796.

85. Lizarte Neto, F.S. MicroRNA-181d associated with the methylation status of the MGMT gene in Glioblastoma multiforme cancer stem cells submitted to treatments with ionizing radiation and temozolomide / F.S. Lizarte Neto, A.R. Rodrigues, F.A. Trevisan et al. // Brain Res. - 2019. - Vol. 17, № 20. - P. 146302.

86. Louis, D.N. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary / D.N. Louis, A. Perry, G. Reifenberger et al. // Acta Neuropathol. - 2016. -Vol. 1, № 6. - P. 803-20.

87. Lu, V.M. Survival Benefit of Maximal Resection for Glioblastoma Reoperation in the Temozolomide Era: A Meta-Analysis / V.M. Lu, A. Goyal, C.S. Graffeo et al. World Neurosurg. -2019. - Vol. 127. - P. 31-37.

88. Lu, W. Silibinin inhibits Wnt/p-catenin signaling by suppressing Wnt co-receptor LRP6 expression in human prostate and breast cancer cells / W. Lu, C. Lin, T.D. King et al. // Cell Signal. - 2012. - Vol. 24, № 12. - P. 2291-6.

89. Lukas, R.V. Newly diagnosed glioblastoma: a review on clinical management / R.V. Lukas, D.A. Wainwright, E. Ladomersky et al. // Oncology. - 2019. - Vol. 33, № 3. - P. 91-100.

90. Ma, L. Identification and characterization of a biosynthetic gene cluster for tryptophan dimers in deep sea-derived Streptomyces sp. / L. Ma, W. Zhang, Y. Zhu et al. // Appl Microbiol Biotechnol. - 2017. - Vol. 101, № 5. - P. 6123-6136.

91. Marampon, F. Hypoxia sustains glioblastoma radioresistance through ERKs/DNA-PKcs/HIF-1a functional interplay / F. Marampon, G.L. Gravina, B.M. Zani et al. // Int J Oncol. - 2014. - Vol. 44, № 6. - P. 2121- 2131.

92. Massacesi, C. PI3K inhibitors as new cancer therapeutics: implications for clinical trial design / C. Massacesi, E. Di Tomaso, P. Urban et al. // Onco Targets Ther. -2016. - Vol. 9. - P. 203-10.

93. Mathen, P. Radiosensitizers in the temozolomide era for newly diagnosed glioblastoma / P. Mathen, L. Rowe, M. Mackey et al. // Neurooncol Pract. - 2020. -Vol. 7, № 3. - P. 268-276.

94. Matias, D. GBM-Derived Wnt3a induces M2-Like phenotype in microglial cells through Wnt/ß-Catenin signaling / D. Matias, L.G. Dubois, B. Pontes et al. // Mol Neurobiol. - 2019. - Vol. 56, № 2. - P. 1517-1530.

95. Matsuda, K.I. Treatment outcomes of hypofractionated radiotherapy combined with temozolomide followed by bevacizumab salvage therapy in glioblastoma patients aged > 75 years / K.I. Matsuda, K. Sakurada, K. Nemoto et al. // Int J Clin Oncol. 2018. - Vol. 23, № 5. - P. 820-825.

96. Mayer, L. CPX-351: a nanoscale liposomal co-formulation of daunorubicin and cytarabine with unique biodistribution and tumor cell uptake properties / L. Mayer, P. Tardi, A. Louie // Int J Nanomedicine. - 2019. - Vol. 23, № 14. - P. 3819-3830.

97. McNamara, M.G. Antiangiogenic therapies in glioblastoma multiforme / M.G. McNamara, Sahebjam S, Mason WP. // Cancers (Basel). 2013. - Vol. 5, № 3. - P. 1103-19.

98. Meng, N. Autophagy represses fascaplysin-induced apoptosis and angiogenesis inhibition via ROS and p8 in vascular endothelia cells / N Meng, X Mu, X. Lv // Biomed Pharmacother. - 2019. - Vol. 1. - P. e108866.

99. Messaoudi, K. Toward an effective strategy in glioblastoma treatment. Part I: resistance mechanisms and strategies to overcome resistance of glioblastoma to temozolomide / K. Messaoudi, A. Clavreul, F. Lagarce et al. // Drug Discov Today. -2015. - Vol. 20, № 7. - P. 899-905.

100. Miyatake, S.I. Boron neutron capture therapy of malignant gliomas / S.I. Miyatake, S. Kawabata, R. Hiramatsu et al. // Prog Neurol Surg. - 2018. - Vol. 32. - P. 48-56.

101. Mizumoto, M. Proton beam therapy with concurrent chemotherapy for glioblastoma multiforme: comparison of nimustine hydrochloride and temozolomide / M. Mizumoto, T. Yamamoto, E. Ishikawa et al. // J Neurooncol. 2016. - Vol. 130, № 1. - P. 165-170.

102. Morris, S.L. Gamma knife stereotactic radiosurgery in combination with bevacizumab for recurrent glioblastoma / S.L. Morris, P. Zhu, M. Rao et al. // World Neurosurg. - 2019. - Vol. 127. - P. e523-e533.

103. Muldoon, L.L. Intra-arterial administration improves temozolomide delivery and efficacy in a model of intracerebral metastasis, but has unexpected brain toxicity / L.L. Muldoon, M.A. Pagel, J.P. Netto, E.A. Neuwelt // J Neurooncol. - 2016.

- Vol. 126, № 3. - P. 447-54.

104. Nam, J.Y. Treatment of glioblastoma / J.Y. Nam, J.F. de Groot // J Oncol Pract. - 2017. - Vol. 13, № 10. - P. 629-638.

105. Neagu, M.R. Rindopepimut vaccine and bevacizumab combination therapy: improving survival rates in relapsed glioblastoma patients? / M.R. Neagu, D.A. Reardon // Immunotherapy. - 2015. - Vol. 7, № 6. - P. 603-6.

106. Noushmehr, H. Identification of a CpG island methylator phenotype that defines a distinct subgroup of glioma / H. Noushmehr, D.J. Weisenberger, K. Diefes et al. // Cancer Cell. - 2010. - Vol. 17, № 5. - P. 510-22.

107. Oh, T.I. Fascaplysin sensitizes anti-cancer effects of drugs targeting AKT and AMPK / T.I. Oh, J.H. Lee, S. Kim et al. // Molecules. - 2017. - Vol. 23, № 1. - P. 42.

108. Olmez, I. Combined c-Met/Trk inhibition overcomes resistance to CDK4/6 inhibitors in Glioblastoma / I. Olmez, Y. Zhang, L. Manigat et al. // Cancer Res. - 2018.

- Vol. 78. - P. 4360-4369.

109. Omuro, A. Glioblastoma and other malignant gliomas: a clinical review / A. Omuro, L.M. DeAngelis // JAMA. - Vol.310, № 17. - P. 1842-50.

110. Omuro, A. Multicenter phase IB trial of carboxyamidotriazole orotate and temozolomide for recurrent and newly diagnosed glioblastoma and other anaplastic gliomas / A. Omuro, K. Beal, K. McNeill, R.J. Young // J Clin Oncol 2018. - Vol. 36, № 17. - P. 1702-1709.

111. Ozkizilcik, A. Nanodelivery of cerebrolysin reduces pathophysiology of Parkinson's disease / A. Ozkizilcik, A. Sharma, J.V. Lafuente // Prog Brain Res. - 2019.

- Vol. 245. - P. 201-246.

112. Ostermann, S. Plasma and cerebrospinal fluid population pharmacokinetics of temozolomide in malignant glioma patients / S. Ostermann, C. Csajka, T. Buclin et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, № 11. - P. 3728-36.

113. Ostrom, Q.T. The epidemiology of glioma in adults: a "state of the science" review / Q.T. Ostrom, L. Bauchet, F.G. Davis et al. // Neuro Oncol. - 2014. - Vol. 16, № 7. - P. 896-913.

114. Osuka, S. Overcoming therapeutic resistance in glioblastoma: the way forward / S. Osuka, E.G. Van Meir // J Clin Invest. - 2017. - Vol. 127, № 2. - P. 415426.

115. Ouanouki, A. Anthocyanidins inhibit epithelial-mesenchymal transition through a TGFß/Smad2 signaling pathway in glioblastoma cells. A. Ouanouki, S. Lamy, B. Annabi // Mol Carcinog. - 2017. - Vol. 56, № 3. - P. 1088-1099.

116. Pan, Q. Preparation and pharmacokinetics of bifunctional epirubicin-loaded micelles / Pan Q., Zhang J., Li X. et al. // Pharmazie. - 2019. - Vol. 74, № 10. -P. 577-582.

117. Paulino, E. Actinomycin D shortage in the Brazilian market: new challenges for successful treatment of gestational trophoblastic neoplasia / E. Paulino, A.C. de Melo // J gynecol Oncol. - 2019. - Vol. 30, № 4. - P. e87.

118. Peng, J. Identification of differential gene expression related to epirubicin-induced cardiomyopathy in breast cancer patients / J. Peng, Z. Wang, Y. Li et al. // Hum Exp Toxicol. - 2020. - Vol. 39, № 4. - P. 393-401.

119. Petrioli, R. Epirubicin-based compared with docetaxel-based chemotherapy for advanced gastric carcinoma: A systematic review and meta-analysis / R. Petrioli, G. Roviello, L. Zanotti et al. // Crit Rev Oncol Hematol. - 2016. - Vol. 102. - P. 82-8.

120. Paxinos, G. The rat brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, C. Watson // Sixth Edition: Hard Cover Edition. - 2007. - P. 456.

121. Portman, N. Overcoming CDK4/6 inhibitor resistance in ER-positive breast cancer / N. Portman, S. Alexandrou, E. Carson et al. // Endocr Relat Cancer. -2019. - Vol. 26, № 1. - P. R15-R30.

122. Prezado, Y. Tumor control in RG2 glioma-bearing rats: a comparison between proton minibeam therapy and standard proton therapy / Y. Prezado, G. Jouvion, C. Guardiola // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - Vol. 104, № 2. - P. 266-271.

123. Prionisti, I. Harnessing microglia and macrophages for the treatment of glioblastoma / I. Prionisti, L.H. Buhler, P.R. Walker, R.B. Jolivet // Front Pharmacol. -2019. - Vol. 10. - P. 506.

124. Priya, R. MR1 tetramer-based artificial apcs expand MAIT cells from human peripheral blood that effectively kill glioblastoma cells / R. Priya, R.R. Brutkiewicz // Immunohorizons. - 2021. - Vol. 5, № 6. - P. 500-511.

125. Radchenko, O. S. A simple and practical approach to the synthesis of the marine sponge pigment fascaplysin and related compounds / O.S. Radchenko, V. L. Novikov, G. B. Elyakov // Tetrahedron Lett. - 1997. - Vol. 38, № 30. - P. 5339-5342.

126. Ramalho, M.J. Nanotechnology to improve the Alzheimer's disease therapy with natural compounds / M.J. Ramalho, S. Andrade, J.A. Loureiro, M. do Carmo Pereira // Drug Deliv Transl Res. - 2020. - Vol. 10, № 2. - P. 380-402.

127. Rath, B. Anticancer activity of fascaplysin against lung cancer cell and small cell lung cancer circulating tumor cell lines - B. Rath, M. Hochmair, A. Plangger et al. // Mar Drugs. - 2018. - Vol. 16, № 10. - P. 383.

128. Reardon, D.A. Phase I/randomized phase II study of afatinib, an irreversible ErbB family blocker, with or without protracted temozolomide in adults with recurrent glioblastoma / D.A. Reardon, L.B. Nabors, W.P. Mason et al. // Neuro Oncol. - 2015. - Vol. 17, № 3. - P. 430-439.

129. Roll, D.M. Fascaplysin, an unusual antimicrobial pigment from the marine sponge Fascaplisinopsis sp. / D.M. Roll, C.M. Ireland, H.S.M. Lu, J. Clardy // J. Org. Chem. - 1988. - Vol. 53. - P. 3276-3278.

130. Sahariah, P. Antimicrobial chitosan and chitosan derivatives: a review of the structure-activity relationship / P. Sahariah, M. Masson // Biomacromolecules. -2017. - Vol. 18, № 11. - P. 3846-3868.

131. Sammons, S. HR+, HER2- Advanced breast cancer and cdk4/6 inhibitors: mode of action, clinical activity, and safety profiles / S. Sammons, L. Topping, K. Blackwell et al. // Current Cancer Drug Targets. - 2017. - Vol. 17, № 7. - P. 637-649.

132. Sankowski, R. Mapping microglia states in the human brain through the integration of high-dimensional techniques / R. Sankowski, C. Böttcher, T. Masuda et al. // Nat Neurosci. - 2019. - Vol. 22, № 12. - P. 2098-2110.

133. Sareddy, G.R. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Diclofenac and Celecoxib Attenuates Wnt/ß-catenin/Tcf Signaling Pathway in Human Glioblastoma Cells / G.R. Sareddy, D. Kesanakurti, P.B. Kirti, P.P. Babu // Neurochem Res. - 2013. - Vol. 38, № 11. - P. 2313-2322.

134. Sarkaria, J.N. Is the Blood-Brain Barrier Really Disrupted in All Glioblastomas? A Critical Assessment of Existing Clinical Data / J.N. Sarkaria, L.S. Hu, I.F. Parney et al. // Neuro Oncol. - 2018. - Vol. 20, № 2. - P. 184-191.

135. Scartoni, D. Proton therapy re-irradiation preserves health-related quality of life in large recurrent glioblastoma / D. Scartoni, D. Amelio, P. Palumbo et al. // J Cancer Res Clin Oncol. - 2020. - Vol. 146, № 6. - P. 1615-1622.

136. Scheithauer, B.W. The 2007 WHO classification of tumors of the nervous system: controversies in surgical neuropathology / B.W. Scheithauer, G.N. Fuller, S.R. VandenBerg // Brain Pathol. - 2008. - Vol. 18, № 3. - P. 307-16.

137. Schiffer, D. Glioblastoma: microenvironment and niche concept / D. Schiffer, L. Annovazzi, C. Casalone et al. // Cancers (Basel). - 2018. - Vol. 11, № 1. -P. 5.

138. Segraves, N. Comparison of fascaplysin and related alkaloids: a study of structures, cytotoxicities, and sources / N. Segraves, S. Robinson, D. Garcia et al. // J. Nat. Prod. - 2004. - Vol. 67. - P. 783-792.

139. Seystahl, K. Pharmacotherapies for the treatment of glioblastoma - current evidence and perspectives / K. Seystahl, D. Gramatzki, P. Roth et al. // Expert Opin Pharmacother. - 2016. - Vol. 17, № 9. - P. 1259-70.

140. Shafiq, M.I. Fascaplysin as a specific inhibitor for CDK4: insights from molecular modelling / M.I. Shafiq, T. Steinbrecher, R. Schmid // PLoS One. - 2012. -Vol. 7, № 8. - P. e42612.

141. Sharifzad, F. Glioblastoma cancer stem cell biology: Potential theranostic targets / F. Sharifzad, S. Ghavami, J. Verdi // Drug Resist Updat.- 2019. - Vol. 42. - P. 35-45.

142. Sharma, H.S. Pathophysiology of blood-brain barrier in brain tumor. Novel therapeutic advances using nanomedicine / H.S. Sharma, D.F. Muresanu, R.J. Castellani et al. // Int Rev Neurobiol. - 2020. - Vol. 151. - P. 1-66.

143. Sharma, S. A marine sponge alkaloid derivative 4-chloro fascaplysin inhibits tumor growth and VEGF mediated angiogenesis by disrupting PI3K/Akt/mTOR signaling cascade / S. Sharma, S.K. Guru, S. Manda et al. // Chem Biol Interact. - 2017. - Vol. 25, № 275. - P. 47-60.

144. Shevchenko, V. Molecular determinants of the interaction between glioblastoma CD133(+) cancer stem cells and the extracellular matrix / V. Shevchenko, N. Arnotskaya, O. Pak et al. // Int Rev Neurobiol. - 2020. - Vol. 151. - P. 155-169.

145. Singh, S.K. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors / S.K. Singh, I.D. Clarke, M. Terasaki // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63, № 18. - P. 58218.

146. Stevens, M.F. Antitumor imidazotetrazines. 1. Synthesis and chemistry of 8-carbamoyl-3-(2-chloroethyl)imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3 H)-one, a novel broad-spectrum antitumor agent / M.F. Stevens, J.A. Hickman, R. Stone et al. // J Med Chem. - 1984. - Vol. 27, № 2. - P. 196-201.

147. Stupp, R. The role of radio- and chemotherapy in glioblastoma / R. Stupp, D. Weber // Onkologie. - 2005. - Vol. 28. - P. 6-7.

148. Stupp, R. Drug development for glioma: are we repeating the same mistakes? / Stupp R. // Lancet Oncol. - 2019. - Vol. 20, № 1. - P. 10-12.

149. Stupp, R. Brain cancer in 2012: Molecular characterization leads the way/ R. Stupp, M.E. Hegi // Nat Rev Clin Oncol. - 2013. - Vol. 10, № 2. - P. 69 - 70.

150. Sulman, E.P. Radiation Therapy for Glioblastoma: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement of the American Society for Radiation Oncology Guideline / E.P. Sulman, N. Ismaila, S.M. Chang et al. // J Oncol Pract. - 2017. - Vol. 13, № 2. - P. 123-127.

151. Sun, Q. Ecophysiological Leaf Traits of Forty-Seven Woody Species under Long-Term Acclimation in a Botanical Garden / Sun Q, Lai L, Zhou J. // Plants (Basel).

- 2022. - Vol. 11, № 6. - P. 725.

152. The, J.F. Arrested Developments: CDK4/6 Inhibitor Resistance and Alterations in the Tumor Immune Microenvironment/ J.F. Teh, AE. Aplin // Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 25, № 3. - P. 921-927.

153. Thakkar, J.P. Epidemiologic and molecular prognostic review of glioblastoma / J.P. Thakkar, T.A. Dolecek, C. Horbinski et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2014. - Vol. 23, № 10. - P. 1985-96.

154. Thomas, E. Ultrasmall AGuIX theranostic nanoparticles for vascular-targeted interstitial photodynamic therapy of glioblastoma / E. Thomas, L. Colombeau, M. Gries et al. // Int J Nanomedicine. - 2017. - Vol. 26, № 12. - P. 7075-7088.

155. Touat, M. Glioblastoma targeted therapy: updated approaches from recent biological insights / M. Touat, A. Idbaih, M. Sanson, K.L. Ligon. // Ann Oncol. - 2017.

- Vol. 28, № 7. - P. 1457-1472.

156. Tuazon, J.P. Neural Stem Cells / J.P. Tuazon, V. Castelli, J.Y. Lee // Adv Exp Med Biol. - 2019. - Vol. 1201. - P. 79-91.

157. Umphlett, M. Widely metastatic glioblastoma with BRCA1 and ARID1A mutations: a case report / M. Umphlett, S. Shea, J. Tome-Garcia // BMC Cancer. - 2020.

- Vol. 20, № 1. - P. 47

158. Yin, L. A highly potent CDK4/6 inhibitor was rationally designed to overcome blood brain barrier in gliobastoma / L. Yin, H. Li, W. Liu et al. // Eu. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 144. - P. 1-28.

159. van den Bent, M.J. Gray Areas in the Gray Matter: IDH1/2 Mutations in Glioma / M.J. van den Bent, I.K. Mellinghoff, R.S. Bindra // Am Soc Clin Oncol Educ Book. - 2020. - Vol. 40. - P. 1-8.

160. Verhaak, R.G. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1 / R.G. Verhaak, K.A. Hoadley, E. Purdom et al. // Cancer Cell. - 2010. - Vol. 17, № 1. - P. 98-110.

161. Vick, N.A. The role of the subependymal plate in glial tumorigenesis / N.A. Vick, M.J. Lin D.D. Bigner // Acta Neuropathol. - 1977. - Vol. 40, № 1. - P. 63-71.

162. de Vocht, F. Analyses of temporal and spatial patterns of glioblastoma multiforme and other brain cancer subtypes in relation to mobile phones using synthetic counterfactuals / F. de Vocht // Environ Res. 2019. - Vol. 168. - P. 329-335.

163. Wada, Y. Impact of oxygen status on 10B-BPA uptake into human glioblastoma cells, referring to significance in boron neutron capture therapy / Y. Wada, K. Hirose, T. Harada et al. // J Radiat Res. - 2018. - Vol. 59, № 2. - P. 122-128.

164. Wegner, R.E. National trends in radiation dose escalation for glioblastoma / R.E. Wegner, S. Abel, Z.D. Horne et al. // Radiat Oncol J. - 2019. - Vol. 37, № 1. - P. 13-21.

165. Waldmann, H. Silver catalised cascade synthesis of alkaloid ring systems: concise total synthesis of fascaplysin, homofascaplysin C and analogues / H. Waldmann, L. Eberhardt, K. Wittstein et al. // Chem. Commun. - 2010. - Vol. 46. - P. 4622-4624.

166. Wang, R. Bioinformatical analysis of gene expression signatures of different glioma subtypes / R. Wang, J. Wei, Z. Li, Y. Tian et al. // Oncol Lett. - 2018. - Vol. 15, № 3. - P. 2807-2814.

167. Weller, M. European Association for Neuro-Oncology (EANO) guideline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas / M. Weller, M. van den Bent, J.C. Tonn // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18, № 6. - P. e315-e329.

168. Weller, M. How we treat glioblastoma / M. Weller, E. Le Rhun, M. Preusser et al. // 2019. - Vol. 17, № 4. - P. e000520.

169. Wick, A. Phase 1b/2a study of galunisertib, a small molecule inhibitor of transforming growth factor-beta receptor I, in combination with standard temozolomide-based radiochemotherapy in patients with newly diagnosed malignant glioma / A. Wick,

A. Desjardins, C. Suarez et al. // Invest New Drugs. - 2020. - Vol. 38, № 5. - P. 15701579.

170. Woodroffe, R.W. Survival after reoperation for recurrent glioblastoma / R.W. Woodroffe, M. Zanaty, N. Soni et al. // J Clin Neurosci. - 2020. - Vol. 73. - P. 118-124.

171. Yan, X. Fascaplysin exert anti-tumor effects through apoptotic and anti-angiogenesis pathways in sarcoma mice model / X. Yan, H. Chen, X. Lu et al. // Eur J Pharm Sci. - 2011. - Vol. 43, № 4. - P. 251-9.

172. Yang, X. Effection of Qing-Xuan tablets on behavior pattern and striatal TNF-alpha of Parkinson model mice / Yang X, Yang L, Huo Q. et al. // Zhong Yao Cai. - 2009. - Vol. 32, № 10. - P. 1560-3.

173. Zavala-Vega, S. Role of Epstein-Barr Virus in Glioblastoma / S. Zavala-Vega, I. Palma-Lara, E. Ortega-Soto et al. // Crit Rev Oncog. - 2019. - Vol. 24, № 4. -P. 307-338.

174. Zhang, X. Metabolism and excretion of a novel p38 MAP kinase inhibitor pamapimod in healthy male subjects / X. Zhang, S. Fettner, E. Winter, M. Masjedizadeh, G. Hisoire // Int J Clin Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 49, № 6. - P. 345 - 352.

175. Zhidkov, M. The first syntheses of 3-bromofascaplysin, 10-bromofascaplysin and 3,10-dibromofascaplysin - marine alkaloids from Fascaplysinopsis reticulata and Didemnum sp. by application of a simple and effective approach to the pyrido[1,2-a:3,4-6']diindole system / M. Zhidkov, O. Baranova, Balaneva et al. // Tetrahedron Lett. - 2007. - Vol. 48. - P. 7998-8000.

176. Zhidkov, M.E. Syntheses of the marine alkaloids 6-oxofascaplysin, fascaplysin and their derivatives / M.E. Zhidkov, A.V. Kantemirov, A.V. Koisevnikov // Tetrahedron Letters. - 2018. - Vol. 59, № 8. - P. 708-711.

177. Zhidkov, M.E. Total Syntheses and Preliminary Biological Evaluation of Brominated Fascaplysin and Reticulatine Alkaloids and Their Analogues / M.E. Zhidkov, P.A. Smirnova, O.A. Tryapkin // Mar Drugs. - 2019. - Vol. 17, № 9. - P. 496.

178. Zheng, Y.L. Direct effects of fascaplysin on human umbilical vein endothelial cells attributing the anti-angiogenesis activity / Y.L. Zheng, X.L. Lu, J. Lin et al. // Biomed Pharmacother. -2010. - Vol. 64, № 8. - P. 527-33.