Противоопухолевые свойства низкомолекулярного пектина: экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Алимжонов Нодирбек Юльчибекович

• Алимжонов Нодирбек Юльчибекович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Алимжонов Нодирбек Юльчибекович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава З.Результаты исследований

3.1. Противоопухолевая активность пектина на некоторых перевиваемых опухолевых штаммах

3.2. Острая токсичность низкомолекулярного пектина и патоморфология органов крыс при воздействии разных доз пектина

3.3. Противоопухолевый эффект пектина в условиях цитостатической терапии

3.4. Патоморфологические изменения в перевиваемой опухоли при воздействии пектина, циклофосфана и при их сочетанном

применении

Заключение

Список литературы

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

СЭ - степени этерификации

W-256 - карциносаркома Уокера

ЬБР - лимфосаркома Плисса

С-45 - веретеноклеточная саркома

НМ - низкометоксилированные

ВМ - высокометоксилированные

ЛД - летальная доза

ЦФ - циклофосфан

ТРО - торможение роста опухоли

СПЖ - средняя продолжительность жизни

УПЖ - увеличение продолжительности жизни

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противоопухолевые свойства низкомолекулярного пектина: экспериментальное исследование»

Актуальность проблемы

Злокачественные новообразования являются одной из самых серьезных медико-биологических и социально-экономических проблем. По прогнозам ВОЗ (World Cancer Report, 2003) онкологическая заболеваемость в 2050 г. составит 24 млн., а смертность - 16 млн. регистрируемых случаев.

Лекарственная терапия (химиотерапия) опухолей является одной из важных составляющих любой антираковая программы. В настоящее время в клинической практике используется более сотни противоопухолевых препаратов. Однако общая эффективность химиотерапии все еще недостаточно результативна, а спектр онкологических заболеваний, чувствительных к химиотерапии, ограничен. Создание новых активных противоопухолевых препаратов или препаратов - модификаторов биологических реакций, (Дыгай А.М. и др., 2010) позволит расширить спектр опухолей, при которых результаты химиотерапии пока еще не столь значимы (Трещалина Е.М., 2009).

Природные полисахариды представляют определенный интерес для практической онкологии, как соединения, обладающие противоопухолевым потенциалом. Полисахариды способны не только тормозить рост экспериментальных опухолей (Шилова Н.В., 2004), но и потенцировать противоопухолевую активность конвенциальных цитостатиков (Лопатина К.А., 2007, Сафонова Е. А., 2011)

Полисахариды используются в качестве полимерной

стабилизирующей оболочки при создании наноразмерных

металлокомпозитов со свойствами легко растворимых биоактивных материалов полифункционального назначения (Брусенцов Н.А. и др., 2000; Помогайло А.Д. и др., 2000). Установлено, что противоопухолевые свойства платиносодержащих нанокомпозитов стали более выраженными за счет стабилизации наночастиц полисахаридами (Эстрела-Льопис В.Р. и др., 2010).

Такое предположение вполне обосновано, так как химико-биологические свойства пары: синтон-фармакон достаточно точно прогнозируются.

В качестве синтона для синтеза и формирования наноразмерных композитов используется декстран (Суздалев И.П., 2005),

карбоксиметилдекстран, карбоксиметилцеллюлоза, арабиногалактан

(Грищенко Л.А., 2007). Значительно реже для создания нанокомпозитов применяется растительный полисахарид - пектин

Пектины - это широкий класс природных соединений, обладающих полифункциональными свойствами. Важнейшими из них являются: высокая биодоступность, хорошая растворимость и низкая токсичность. Спектр фармакологических эффектов в эксперименте весьма широк и охватывает практически все значимые направления лекарственной терапии, как таковой (Оводов Ю. С., 2009; Хотимченко М. Ю., 2011; Попов С.В. и др.,2013).

Пектины исследуются в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов, однако результаты этих исследований не однозначны. Так, пектины ольхи клейкой у одних исследователей тормозили рост экспериментальных опухолей, ингибируя процессы метастазирования (Трещалина Е.М., 2009), у других - они же стимулировали этот рост, снижая противометастатическое действие циклофосфана (Разина Т. Г., 2006).

Противоопухолевые свойства пектинов известны, однако сведений о возможности использования их в качестве средств, повышающих эффективность химиотерапии злокачественных новообразований, ограниченное количество (Ефимова Л.А. и др., 2008). Типична оценка эффекта взаимодействия пектина с цитостатиком в виде констатации факта кратного снижении объема опухоли или снижения числа животных с метастазами. Тогда как, в фармакологии оценка взаимодействия давно реализуется с позиций определения характера синергии и ее вариантов. При этом возможны два вида усиления взаимодействия препаратов. Аддитивное действие - это суммарный эффект комбинации препаратов, равный сумме эффектов действующих компонентов. При потенцированном действии компоненты смеси

действуют так, что одно вещество усиливает действие другого. Эффект комбинированного действия при потенцировании выше аддитивного (Кукес В.Г. и др., 2002).

Однако на практике реализация оценки характера взаимодействия препаратов вызывает серьезные затруднения в силу громоздкости расчетов (Смирнов И.В. и др.,2011; Khosit P. e.a., 2008; Chou T.C. e.a., 1983).

Таким образом, научный интерес к наноразмерным пектинам не случаен. С одной стороны у полимеров с массой в сотни килодальтон регистрируется противоопухолевый потенциал, с другой стороны, практически ничего не известно о таковом у низкомолекулярных производных массой менее 20 кДа. Кроме того, не освещены вопросы оценки характера фармакологического взаимодействия наноразмерного пектина и конвенциального цитостатика в связи с отсутствием простой и визуализируемой методики оценки.

Эти неосвещенные аспекты определили актуальность данного исследования.

Цель работы

Экспериментальное исследование противоопухолевого потенциала низкомолекулярного, низкоэтерифицированного пектина на моделях перевиваемых опухолей. Задачи исследования:

1. Провести первичный скрининг противоопухолевой активности пектина на некоторых моделях перевиваемых опухолей крыс;

2. Определить основные параметры острой токсичности пектина с изучением патоморфологических изменений крови и внутренних органов крыс;

3. Изучить характер взаимодействия сочетанного применения пектина и циклофосфана на высокочувствительном штамме перевиваемых опухолей;

4. Изучить патоморфологические изменения в перевиваемой опухоли при изолированном и сочетанном применении пектина и циклофосфана.

Новизна работы

• Экспериментально установлено, что низкомолекулярный, низкоэтерифицированный пектин молекулярной массой 15 кДа соответствует критериям отбора веществ, перспективных для дальнейших углубленных исследований.

• Низкомолекулярный, низкоэтерифицированный пектин относится к классу безопасных, нетоксичных соединений.

• Совместное применение пектина и циклофосфана проявляется в форме потенцирования противоопухолевого действия, т.к. сумма эффектов изолированного применения каждого из них существенно ниже эффекта их совместного применения.

Практическая значимость полученных результатов

Полученные данные являются основанием для дальнейшего углубленного исследования механизма потенцированного противоопухолевого эффекта пектина и циклофосфана с целью разработки новых способов лекарственной терапии злокачественных новообразований

ГЛАВА 1. Обзор литературы

По прогнозам (Global Cancer Facts & Figures, 2011) до 2030 г., распространенность онкологических заболеваний в мире составит 21,4 млн. новых случаев и 13,2 млн. регистрируемых смертей[81]. Помимо профилактических мероприятий в противораковых программах существенное значение имеют лечебные мероприятия вообще и химиотерапия, в частности. Несмотря на существование в клинической практике более 100 противоопухолевых препаратов (Государственный реестр лекарственных средств, 2002)[13], чувствительность опухолей различного гистогенеза к химиотерапии неодинакова, а число опухолей высокочувствительных к химиотерапии невелико. Увеличение числа активных противоопухолевых препаратов существенно расширяет возможности терапии онкологических больных, поскольку современная противоопухолевая химиотерапия реализуется посредством применения комбинации из нескольких препаратов (полихимиотерапия) с последующей сменой первой комбинации на вторую, третью и т.д. (линии химиотерапии). Использование современной интенсивной химиотерапии также требует системы обеспечения ее переносимости, т.е. применения препаратов сопровождения [44]. Поэтому вопрос разработки новых активных препаратов остается актуальным[68,45]. Применение существующих антибластомных препаратов в клинике позволяет увеличить продолжительность жизни больных, а в некоторых случаях и полностью излечить заболевание[67,68,33]. Известно, что химиотерапевтические средства обладают дозозависимым эффектом: применение цитостатиков в высоких дозах приводит к адекватному ответу на терапию, увеличению вероятности наступления ремиссии и, как следствие, повышению эффективности проводимого лечения. В то же время, цитостатические препараты помимо опухолевых клеток поражают здоровые ткани организма с высокой фракцией роста. Наиболее распространены гематологическая, гастроинтестинальная и гепатологическая токсичность противоопухолевых средств[30]. Побочное действие большинства цитостатиков ограничивает их применение и служит

показанием к снижению дозы лекарства, прерыванию и даже прекращению лечения.

В настоящее время актуальным и многообещающим направлением в области создания новых препаратов медико-биологического назначения признается разработка металлосодержащих полисахаридных

нанокомпозитов [45]. Перспективность направления заключена в уникальных фармакологических свойствах пары: синтон-металл, которое выражается в синергизме компонентов. Так, однократное введение наноформы природного полимера и платины привело к полной регрессии саркомы 180 у мышей [75]. Простая механообработка ударно-истирающим воздействием смеси полисахарида арабиногалактана с лекарственным средством (сибазоном, мезапамом, азалептином или индометацином) позволяет на порядок уменьшить лечебную дозу этого препарата[19]. Примечательно, что при таких условиях обработки происходит молекулярное диспергирование препарата в матрице арабиногалактана. Не отмечено никаких признаков химического взаимодействия с участием исследуемых лекарственных средств, что подтверждается отсутствием изменений частоты и интенсивности полос поглощения в ИК-спектрах смеси и исходных соединений.

Использование в качестве полимерной стабилизирующей оболочки частиц макромолекулы полисахаридов открывает пути к созданию нового типа наноразмерных магнетиков со свойствами легко растворимых биоактивных материалов. Известны работы по формированию железосодержащих наночастиц с использованием матриц декстрана[62], карбоксиметилдекстрана, карбоксиметилцеллюлозы, арабиногалактана [15]/ Композиты - материалы полифункционального назначения, в реальных физиологических условиях они действуют на ряд биомишеней в организме человека. Могут использоваться: для направленного транспорта лекарственных и диагностических препаратов, сепарации клеток и антигенов, контрастирования органов и в качестве лекарственных средств,

предназначенных для лечения широкого круга заболеваний, в том числе злокачественных опухолей. [8]

Значительный, но пока не реализованный потенциал в качестве наностабилизирующей матрицы имеют природные полисахариды вообще и пектины в частности. [39,51] Использование пектинов в качестве матрицы -носителя фармаконов, позволит снизить токсичность, обеспечить биодоступность и пролонгированность действия последних[9].

Пектины - собирательное название для группы полисахаридов, в которых элементарным звеном является галактуроновая кислота.

Пектиновые вещества входят в состав структурных элементов клеточной ткани растений и способствуют поддержанию тургора (напряжённости тканей) растений, повышают их засухоустойчивость.

Наибольшее количество пектина находится в кожуре, ламелях и сердцевине. Пектиновые вещества - полисахариды, образованные остатками частично метоксилированной Э-галактуроновой кислоты, в которой атом водорода заменен на группу -ОСН3 .

СООН н он СООСН, н он соосн.

Полигалактурониды имеют линейную углеродную цепь с а-1,4-связями между остатками Э-галактопиранозилуроновой кислоты. Полигалактуроновая кислота чаще в той или иной степени метоксилирована (этерифицирована метиловым спиртом). В состав боковых цепей пектиновых веществ наряду с мономером Э-галактуроновой кислоты входят сахара Э-галактоза, Ь-рамноза, Ь-арабиноза, Э-ксилоза. В некоторых пектиновых веществах обнаружены Э-глюкоза, Э-фруктоза, 2-0-метил-Ь-фруктоза, 2-0-метил-Э-ксилоза и др., содержание которых колеблется в широких пределах (до 50%) [16]. Отдельные участки галактуронана связаны между собой остатками а-Ь-рамнопиранозы и образуют линейный рамногалактуронан, при этом на один остаток рамнозы может

приходиться от 25 до 200 остатков а^-галактуроновой кислоты [40,].

Структура макромолекул пектинов, выделенных из разных растений, различна в линейной и разветвленной областях[82]. Различия структуры пектиновых веществ зависят от многих факторов и может существенно меняться в процессе роста и развития растения. Динамичность структуры пектинов обеспечивается нерегулярным блочным характером строения углеводной цепи, которая содержит различные макромолекулярные фрагменты линейной и разветвленной областей[93].

Пектины классифицируют по степени метоксилирования (степени этерификации - СЭ) - отношению количества метоксильных групп -ОСН3 ко всем кислотным остаткам в молекуле.

По СЭ все промышленные виды пектинов разделяются на две группы:

1) высокоэтерифицированные с СЭ равной или более 50%;

2) низкоэтерифицированные - СЭ менее 50%.

Наивысшая СЭ, которая может быть достигнута при экстракции пектина из природного сырья, находится в пределах 75-80%. СЭ оказывает значительное влияние на основные свойства пектинов, определяющие их промышленное применение.

Получение и производство пектина из свеклы

В процессе кислой экстракции свеклы получают пектины, которые преимущественно представляют собой гомогалактуронаны и содержат небольшие количества нейтральных боковых цепей. Коммерческие пектины по американской фармакопее должны содержать более чем 74 % остатков GalA на сухой вес образца.

В большинстве случаев производители для получения пектина используют классическую технологию. Она базируется на применении сильных кислот (НО, НЫО3, Н3РО4, Н2SО4), хлористого алюминия, гидроокиси аммония, смеси спирта с кислотой и спиртов различных концентраций. Процесс протекает при повышенных температурных режимах (45-120 °С) в кислой

среде при рН 0,5-2,0 с колебаниями времени экстракции и гидролиза от 3 до 6 часов и общим циклом процесса до 12 и более часов.

Выделение пектина из растительного сырья проводится также ферментативным путем с последующим осаждением хлоридом кальция или этанолом, в результате чего частично разрушается исходная структура нативного пектина. Однако выделенный пектин в той или иной степени оказывается загрязненным балластными веществами- ионами поливалентных металлов, белками, сахарами. Дальнейшая очистка пектина может быть проведена различными физико-химическими методами - переосаждением, действием комплексонов, мембранными [18] и сорбционными методами [19]. Показано, что метод ультрафильтрации с последующей диафильтрацией позволяет снизить содержание сахаров и зольных элементов в пектине. Однако при этом, наряду с удалением балластных веществ, происходит частичная конверсия пектина в пектин-пектатные смеси за счет повышения селективности мембран к ионам водорода по сравнению с ионами натрия. Поэтому для кондиционирования пектина его переводят в кислотную форму, которое может быть осуществлено обработкой растворов Н-формой катионита. Катионитная обработка, однако, не решает проблемы удаления из пектина остатков белков [20].

Перспективность практического использования пектиновых веществ в качестве экологически безопасных природных биоматериалов определяется значительными объемами сырьевых ресурсов, к которым относятся яблочные выжимки, сердцевины корзинок подсолнечника, свекловичный жом - отходы консервной, сахарной и масложировой промышленностей. По подсчетам специалистов в России, только в рамках крупных и средних предприятий консервной отрасли в последние годы образовывались отходы в количествах, эквивалентных производству пектина до 30 тыс. тонн в год. Одним из важнейших свойств пектинов является их желирующая способность. Желирование - процесс, при котором горячий пектиносодержащий раствор при

охлаждении образует плотное тело заданной формы, связывая при этом большое количество жидкости.

Текстура образуемого геля и скорость желирования тесно связаны с показателем степени этерификации (СЭ). Высокоэтерифицированные (ВЭ) пектины желируют при более высоких температурах и быстрее, чем пектины с меньшей СЭ. Максимальная желирующая способность при минимальной скорости желирования наблюдается при СЭ в пределах 60%. Высокоэтерифицированные пектины образуют гели в присутствии сахара, кислот и при содержании сухого вещества не менее 55%. Низкоэтерифицированные пектины (НЭ) относительно независимо от присутствия сахара и кислот способны к образованию гелей с двухвалентными катионами, например, Са 2+ (ионы кальция). Способность НЭ пектинов желировать при низком содержании сухих веществ (сахара) и высоких значениях рН используют в производстве молочных и диетических продуктов, например, для страдающих сахарным диабетом []. Комплексообразование

Комплексообразующая способность пектина основана на его взаимодействии с ионами тяжелых и радиоактивных металлов. Благодаря этому свойству пектина, его включают в рацион питания лиц, находящихся в среде, загрязненной радионуклидами, и имеющих контакт с тяжелыми металлами. Оптимальная профилактическая доза пектина составляет 4г в сутки, а в условиях радиоактивного загрязнения - не менее 15-16г. [27]. Пектины в медицине и фармации.

Пектины обладают широким спектром физиологической активности [21], в том числе иммуномодулирующим действием [22]. Хорошо известно и гастропротективное действие пектинов [23]. Пектиновые вещества оказывают гипохолестеринемический [24], антикоагулянтный [25], энтеросорбционный [26, 27], противовирусный [28] эффекты.

Биоадгезивная способность пектинов использована для получения

лекарственного препарата на основе лактоферрина, гликопротеина молока, который обладает бактерицидным действием в лечении хронического воспаления при стоматите [29]. При этом было показано, что НМ-пектины лучше всего подходят для получения биоадгезивных таблеток, поскольку, наряду с высокой биоадгезивной силой, обладают способностью освобождать действующее лекарственное начало.

Гелевые матрицы на основе пектиновых веществ широко используются в фармацевтической промышленности как системы инкапсулирования с последующим освобождением активных веществ. Для создания систем инкапсулирования и приготовления покрытий предлагаются биополиэлектролитные мультислои [35]. Изучено образование мультислоев при взаимодействии цитрусового пектина (СМ=36,6 %) со слабыми противоположными заряженными полиэлектролитами: поли-Ь-лизином и хитозаном [36]. Поли^-лизином можно поперечно сшивать молекулярные сетки пектина и связывать хитозан с поверхностью пектиновой макромолекулы с высокой аффинностью. Пектин и хитозан в соотношении 1,2:1 при рН 5,6 образуют на твердой поверхности чередующиеся слои пектина и хитозана, при этом происходит связывание с поверхностью. Мультислойное образование наблюдается при рН 5,6, когда оба полимера несут заряд на макромолекулах. Толщина индивидуального слоя зависит от концентрации биополимера. Изменение рН, подавляющее заряд одного из полиэлектролитов, приводит к разрушению мультислойной композиции, что свидетельствует о важности электростатического взаимодействия в образовании и стабильности мультислоев [36].

Известно использование пектина в качестве матрицы - носителя биологически активных компонентов или лекарственных препаратов, в частности, антигельминтных препаратов [37]. Иммобилизация противотуберкулезного препарата изониазида на пектиновых веществах показала повышенную туберкулостатическую активность, по сравнению с

чистым изониазидом [38]. Перспективным является также использование поперечно-сшитых пектинов, а также кальций - пектинатных гелей в качестве носителей лекарственных препаратов для лечения кишечника [37] благодаря меньшей растворимости и деградируемости в организме, а также высокой пористости и хорошей плотности. Изменение рН гелевой среды в кислую область приводит к увеличению размеров пор, что позволяет регулировать кинетику высвобождения лекарственного препарата, добиваясь его пролонгированного действия [37].

Пектины используются в гастроэнтерологической медицине в качестве препаратов перорального применения и в качестве терапевтических средств для лечения заболеваний, связанных с раздражением слизистых оболочек. Кроме того, пектины используются как физический барьер для защиты эпителия от оппортунистических микроорганизмов в период стресса [39, 40,65].

Предметом интенсивного изучения типов действия пектинов на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является взаимодействие со слизью. Показано, что пектины связываются с муцином, основным компонентом слизи ЖКТ, образуя гелевую сетку [41]. Таким путем пектиновые полисахариды, усиливая защитные барьерные свойства слизи, используются для лечения повреждений ЖКТ и инфекционных заболеваний. Изменяя молекулярные характеристики пектина, можно изменять прочность образующихся гелей и картину распределения пектина в пектин-муциновом комплексе [42]. У пектинов обнаружена способность на 1/3 повышать антиоксидантную активность плазмы крови [43].

Пектины влияют на систему кроветворения и способны повышать общую резистентность организма [46]. Показана высокая антианемическая активность железосодержащего нанокомпозита в условиях железодефицитных состояний различных этиологии, а также выраженная антимикробная активность А§(0)-Ли(0)содержащих нанокомпозитов [47].

Иммуностимулирующее действие пектинов зависит от их структуры и

молекулярной массы и вызывается полисахаридными цепями с молекулярной массой 20-100 кДа, а иммуносупрессивное действие - с молекулярной массой свыше 300 кД [48]. Действие пектинов одинаковой молекулярной массы на иммунную систему двоякое. Пектин бодяка препятствует развитию аллергической реакции, уменьшая продукцию иммуноглобулина Е[49].

Считается, что действие пектинов на воспаление зависит от строения линейной и разветвленной области их макромолекулы. Так, например, галактуронановый фрагмент макромолекулы комарумана CP ингибирует развитие воспаления, а апиогалактуронан фрагмент разветвленной области макромолекулы лемнана НМ оказывает провоспалительное действие [48]. Показано, что противовоспалительное действие пектиновых полисахаридов обусловлено их главной углеводной цепью - галактуронановым кором макромолекулы. Однако, существуют данные и об отсутствии влияния этой области на противовоспалительную активность пектинов [50]. (Марков П. А., 2009). Было установлено, что действие пектинов на функциональную активность лейкоцитов зависит от молекулярной массы пектиновой макромолекулы[88]. Пектины, обладающие провоспалительным действием, имеют молекулярную массу свыше 100 кДа . В то же время показано, что фрагмент потамогетонана с молекулярной массой свыше 300 кДа оказывает противовоспалительное действие [45].

Пектины нашли применение в лечении острых кишечных инфекций. В последнее десятилетие изучено влияние пектинов на микрофлору, предложено обоснованное лечение, на которое имеется разрешение Фармкомитета РФ. Установлено, что в зависимости от концентрации пектина и микробной нагрузки, происходит угнетение роста микроорганизмов в течение 2 часов и более. Наиболее благоприятный биоценоз по составу микробной флоры в кишечнике достигается при добавлении яблочного пектина, который, к тому же, способствует наилучшему усвоению пищи при одновременном снижении аппетита.

Пектин оказывает положительное влияние на некоторые показатели иммунитета. Низкометоксилированные пектины способствуют ускоренному выведению из организма радиоактивных веществ. Пектин адсорбирует уксуснокислый свинец сильнее активированного угля. Он обладает активной комплексообразующей способностью по отношению к радиоактивному кобальту, стронцию, цезию, цирконию, рутению, иттрию и другим металлам. В процессе усвоения пектин превращается в пектиновую кислоту, которая соединяется с тяжелыми металлами и радионуклидами, образуя нерастворимые соли, выделяемые из организма естественным путем. Есть и другой механизм выведения из организма радиоактивных веществ - он возможен благодаря способности низкомолекулярной фракции пектина проникать в кровь и образовывать связанные комплексы с последующим естественным удалением.

Пектины являются вспомогательным средством при приготовлении многих лекарственных форм, служат основой для получения пастилок, суппозиториев, являются исходным сырьем в приготовлении гидрогелей, таблеток, мягких желатиновых и ректальных капсул, свечей. Используется их пролонгированное действие в таблетках, микстурах с разными лекарственными препаратами. Введение пектина может усилить терапевтический эффект или снизить побочное негативное действие лекарственных препаратов. Сочетание флавоноидов с пектинами при разработке комбинированных препаратов "Фластапиол", "Фластахол", "Флавоглюцид" усиливает их детоксикационное действие при заболеваниях печени. В целом, установлена перспективность использования пектинов в лечении и профилактике многих заболеваний человека.

В той или иной степени пектины оказывают гипохолестеринемический, энтеросорбционный , иммуномодулирующий и противовирусный эффекты. Уровень антитромботической активности сульфатированного арабиногликана из лиственницы сибирской в эксперименте был сопоставим с препаратом Сулодексид [61]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алимжонов Нодирбек Юльчибекович, 2016 год

Список использованной литературы:

1. Брусенцов Н.А., Брусенцова Т.Н., Сергеев А.В., Шумаков Л.И. Ферримагнитные жидкости, ферро- и ферримагнитные суспензии для радиочастотной индукционной гипертермии опухолей. // ХФЖ, №4. -т. 34.- 2000. - С. 38-43.

2. Акимов М.А., Гершанович МЛ Модификаторы биологических реакций в лечении диссеминированной меланомы // Вопр. онкол. 2002. - Т. 48. - № 2. - С. 172-176.

3. Бабкин В.А., Медведева Е.Н., Неверова Н.А. и др. Исследование механокомпозитов на основе арабиногалактана и лекарственных веществ

4. Бабкин В.А., Остроухова Л.А., Медведева Е.Н. и др. Перспективы использования биологически активных соединений древесины и коры сибирской лиственницы в медицине // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы IV Всероссийской конференции. 21-23 апреля 2009 г.: в 2 кн. / под ред. Базарновой Н.Г., Маркина В.И. - Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2009. - Кн. 2. - С. 17 -19.

5. Бадыкова Л.А. Взаимодействие арабиногалактана сибирской лиственницы с 5-аминосалициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой и гидразидом изоникотиновой кислоты: Автореф. дисс ... канд. хим. наук. Уфа, 2007. - 27 с.

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1963. - 152 с.

7. Брусенцов Н.А., Брусенцова Т.Н., Сергеев А.В., Шумаков Л.И. Ферримагнитные жидкости, ферро- и ферримагнитные суспензии для радиочастотной индукционной гипертермии опухолей. // ХФЖ. 2000. - №4. -т. 34. - С. 38-43.

8. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности: ГОСТ 12.1.007-76. - 2 с.

9. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. М.: Медицина.1974. 141 с.

10. Головкин Б.Н. Биологически активные вещества растительного происхождения. - М.: Наука, 2001.

11.Голубев В.Н., Шелухина Н.П. Пектин: химия, технология, применение. М.: Издательство АТН РФ, 1995. - 387с.

12. Государственный реестр лекарственных средств, т. I. М., 2002.-1300 с., Энциклопедия лекарств, РЛС , 2006. вып .14, RLSNET.RU.- 1391 с.

13. Государственный реестр лекарственных средств, т. I. М., 2002.-1300 с.

14.Грищенко Л.А. Металлосодержащие нанокомпозиты на основе арабиногалактана.// Дисс. ... канд. хим. наук., Иркутск, 2007. - 179 с.

15.Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л., Мед-на. 1973.143 с.

16.Гурьев А. М. Химико-фармакологическое исследование полисахаридов высших растений и перспективы их использования в терапии злокачественных новообразований: Дисс. ... докт. фарм. Наук. Пятигорск, 2011. - 297 с.

17. Дроздова И. Л. Исследование растительных источников полисахаридов и фенольных соединений и перспективы их практического использования в фармации: Дисс... докт. фарм. наук. Курск, 2006. - 362 с.

18. Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов и в иных научных целях (ETS 123) Страсбург 18 марта 1986 г.

19.Ермолов A.C., Лазарева Е.Б. Эффективность пектинов в комплексном лечении гнойно-воспалительных инфекций у больных с неотложной хирургической патологией // Эпидемиол. инфекц. болезни. 2006. -№3. -С.47-51.

20. Ефимова Л. А. Противоязвенное действие некрахмальных полисахаридов (экспериментальное исследование): Дисс. ... канд. биол. наук. Томск, 2008. - 174 с.

21.Жоробекова Ш. Ж., Тоимбетов М. Т., Аймухамедова М. Б., Королева Р. П., Арзыбаев М. А., Ажибеков Н. А., Мамбе-тов Э. К. (KG),Пектинат альбендазола и меди (II), обладающий антигельминтной активностью

23.Кайшева Н. Ш. Исследование природных полиуронидов и получение лекарственных средств на их основе: Дисс... докт. фарм. наук. Пятигорск, 2004. - 358 с.

24.Коленченко Е. А. Сравнительная оценка антиоксидантной активности некрахмальных полисахаридов: Дисс. канд. биол. наук. Владивосток, 2004. - 138 с.

25.Коршунов В.А. Особенности сердечно-сосудистого действия антидепрессанта тетриндола: Дис. ... канд.фар-мац.наук. / В.А. Коршунов Пущино. 2000. 138 с.

26.Костыро Я.А. Изучение антитромботического действия оригинального препарата на основе сульфатированного арабиногалактана // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы IV Всероссийской конференции. 21-23 апреля 2009 г.: в 2 кн. / под ред. Базарновой Н.Г., Маркина В.И. - Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2009. - Кн. 2. - С. 117-118.

27.Лакин Г.Ф. Биометрия. - М., Высш. школа, 1990.- 352 с.

28. Ласкова И. Л., Утешев Б. С. Иммуномодулирующее действие гетерополисахаридов, выделенных из соцветий ромашки // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - Т.37, -№6. - С.15-18.

29.Липкан Г.М., Максютина Н.П., Зинченко Т.В. и др. Фармацевтич журн 1981; 6: 51-55. 30.

30.Лоенко Ю.Н., Оводова Р.Г., Ковалев В.В., Артюков A.A. Противоопухолевая активность зостерина пектина из морской травы Zostera marina // Химиотерапия опухолей в СССР. 1975. -№19. - С. 141144.

31.Лопатина К. А. Водорастворимые полисахариды растений Сибири в комплексной терапии первиваемых опухолей: Дисс....канд. мед. наук Томск 2007. - 151 с.

32.Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей.-М.:Медгиз, 1962 г.

33.Лопатина К.А. Водорастворимые полисахариды растений Сибири в комплексной терапии первиваемых опухолей. Дисс....канд. мед. Наук. Томск, 2007. - 151 с.

34.Максютина Н.П., Зинченко Т.В., Пасечных И.Х. и др. Всесоюз съезд фармац.: Тез. докл. Кишинев 1980; 182.

35. Марков П. А. Связь противоовоспалительной активности пектинов с их структурой: Дисс.... канд. биол. наук. Казань, 2009. - 101 с.

36.Медведева Е.Н., Бабкин В.А., ОстроуховаЛ.А. Арабиногалактан лиственницы - свойства и перспективы использования// Химия растительного сырья. 2003. - № 1. -С. 27-37.

37.Михайлов П. Медицинская косметика: пер. с болг. / П.Михайлов. М.: Медицина. 1985. 208 с.

38.Навашин С.М., Вядро М.М. Цитокины интерлейкин-1, фактор некроза опухолей-а и фактор некроза опухолей-р (лимфотоксин) //Итоги науки и техники. Сер. Онкология. М., 1989. - Т. 21. - С. 14-57.

39.Назарова И.В., Шевченко Н.М., Ковалев Б.М., Хотимченко Ю.С. Иммуномодулирующие свойства полисахаридов из красных водорослей: влияние на систему комплемента // Биол. моря. 1998. -Т.24. -№1. -С.49-52.

40.Оводов Ю.С. Современные представления о пектиновых веществах // Биоорганическая химия. 2009. - 35(3), - С.293-310.

41. Оводов Ю.С. Полисахариды цветковых растений: структура и физиологическая активность // Биоорган, химия. 1998. - №42. - С.483-581.

42. Парентеральное питание в интенсивной терапии и хирургии. Методические рекомендации Министерства Здравоохранения РФ. 2006г.

43.Переводчикова Н.И. (ред.) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М.: Практическая медицина, 2005. - 512 с.

44.Помогайло А.Д., Розенберг А.С., Уфлянд И.Е. Наночастицы металлов в полимерах. М.: Химия , 2000. - 671 с.

45.Попов С. В. Иммуномодулирующее действие пектиновых полисахаридов.// Дисс... докт. биол. наук. Сыктывкар, 2010. 247 с..

46.Потиевский Э.Г., Новиков А.И. Медицинские аспекты применения пектина. М.: Мед. книга, 2002. - 96 с.

47.Рыбалкина О.Ю., Ермакова Н.Н., Разина Т.Г. и др. Коррекция токсического влияния циклофосфана на гемопоэз животных с карциномой легких Льюис с помощью низкомолекулярных альгинатов натрия // Биология

моря. 2015. №№ 5.

48.Погосянц Е.Е. Краткий обзор штаммов перевиваемых опухолей, поддерживаемых в лабораториях Советского Союза (по материалам 10 институтов).//Вопросы онкологии.-1957г.-т.3-№°2.-с. 233-243.

49.Разина Т. Г. Фитопрепараты и биологически активные вещества лекарственных растений в комплексной терапии злокачественных новообразований: экспериментальное исследование. Дисс... докт. биол. Наук. Томск, 2006. - 336 с.

50. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.// под общей ред. Хабриева Р.У. М., Мед-на, 2005. С. 647 - 668.

51.Н.П.Шелухина, З.Д.Ашубаева, Г.Б.Аймухамедова. Пектиновые вещества и их некоторые свойства и производные, Фрунзе, 1970;

52. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых

фармакологических веществ / В.П. Фисенко [и др. ] М.: Медицина. 2000.С. 220-221.

53.Руководство по экспериментальному 9. (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией В.П. Фисенко. Москва. 2000.,398

54.Савченко О.В., Хотимченко Ю.С. Энтеросорбция свинца детоксалом у детей // Педиатрия. 2002. -№ 1. - С.76-80.

55. Сафонова Е. А. Полисахариды растений, как корректоры цитостатической терапии экспериментальных опухолей: Дисс... канд. мед. Наук. Томск, 2011. - 168 с.

56.Смирнов И.В., Бондарев А.А., Удут В.В., Каркищенко Н.Н. Фармакодинамические эффекты взаимного влияния веществ. // Биомедицина, 2011, №1, С. 59 - 63.

57. Сергеев А.В. Использование пектинов как нетоксичных

иммуномодуляторов в онкологии // Химия и использование экстрактивных веществ дерева: Тез. докл. 3-ей Всесоюз. науч.-техн. конф. Горький, 1990. - С.108-109.

58.Соболев М.Б., Хацкель С.Б., МурадовА.Ю. Энтеросорбция некрахмальными полисахаридами как метод лечения детей с меркуриализмом // Вопр. питания. 1999. - Т. 68. - № 1. - С.28-30.

59.Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. -

М.: Металлургия, 1990. - 427 с.

60.Суздалев И.П. Физикохимия нанокластеров, наноструктур и наноматериалов. М.: КомКнига, 2005. - 589 с.

61.Сычев И. А., Порядин Г. В., Смирнов В. М. Действие полисахаридов на систему крови крыс // Бюлл. эксп. биол. мед. 2006. -№ 5. - С.530-533.

62. Сычев И.А. Механизм повышения резистентности организма животных под действием растительных полисахаридов в норме и при патологии: Автореф. дисс. докт. биол. наук. М., 2008. - 182 с.

63.Трещалина Е.М. Противоопухолевая активность веществ природного происхождения. - М., ООО Медиа, 2009. -270 с.

64.Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. // Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. - В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/под общей ред. член-корр. РАМН проф. Р.У.Хабриева. -2 изд., перераб. и доп.-М.: ОАО изд. «Медицина», 2005. -832 С.

65.Флуер Ф.С., Кузнецова Г.Г., Батищева С.Ю. Влияние обогащенных пектином пищевых продуктов на свойства потенциально патогенных представителей микрофлоры толстой кишки // Вопр. питания. 2006. -№4. - С.46-49.

66.Хотимченко М. Ю. Сорбционные свойства и фармакологическая активность некрахмальных полисахаридов : Дисс ... докт. мед. наук. Владивосток, 2011 - 327 с.

67.Хотимченко Ю.С., Хасина Э.И., Шевцова О.И. и др. Лечебное действие полисахаридов из морских гидробионтов при экспериментальном токсическом гепатите // Дальневосточный мед. журн. 1997. - № 4. - С.58-59.

68.Хотимченко Ю.С. Противоопухолевые свойства некрахмальных полисахаридов: фукоиданы, хитозаны // Биология моря. 2010а. Т. 36, № 5. С. 319-328.

69.Храмова Д.С. Модуляция пектинами проницаемости кишечной стенки и иммунного ответа на овальбумин Дисс... канд. биол. наук. Сыктывкар, 2009. - 129 с.

70.Чердынцева Н.В., Литвяков Н.В., Кокорев О.В. и др. Роль системы иммунитета в противоопухолевой активности модификаторов биологических реакций различной природы // Сибирский онкологический журнал. 2002. - № 1. - С.56-61.

71.Худайбергенова E.M., Захарова Н.Г., Горбунова H.B., Муратов B.C., Кыдралиева К.А., Жоробекова Ш.Ж. Перспективы получения и использования пектин- содержащих композиционных бионаноматериалов // Информационные и управленческие технологии в медицине и экологии: Сборник статей V Всероссийской научно-технической конференции. - Пенза: Приволжский дом знаний, 2011.-С. 129-133. с.

72. Шилова Н.В. Влияние экстрактов ольхи клейкой на развитие перевиваемых опухолей в условиях цитостатической терапии. Дисс. канд. мед. наук. Томск, 2004. -228 с.

73.Эстрела-Льопис В.Р., Бородинова Т.И., Трегубова Н.А. и др. Биоконъюгаты и нанокомпозиты на основе наночастиц золота и платины - основа новых лекарственных форм для онкотерапии // Наноструктурные материалы: Тез. Докл. II Международной научной конференции. Киев, 2010 - С.456.

74.Эстрела-Льопис В.Р., Бородинова Т.И.,Трегубова Н.А., Чивичалова А.В., Олейник А.И. Биоконъюгаты и нанокомпозиты на основе наночастиц золота и платины — основа новых лекарственных форм для онкотерапии.// Тезисы докладов Научно-практической конференции. Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения. Киев, 2009. - С.467.

75.Baguley BC. Multiple drug resistance mechanisms in cancer // Mol. Biotechnol. 2010. -V. 46. -No 3. -P. 308-316.

76.BeMiller J.N. Chemistry and function of pectins // Eds M.L. Fishman, J.J. Jen Washington, D.C.: Am.Chem. Soc. 1986. - P.2-12.

77.Global Cancer Facts & Figures. 2nd Edition. Atlanta: American Cancer Society; 2011, - р 57.

78.Huang R., Du Y., Yang J., Fan L. Influence of functional groups on the in vitro anticoagulant activity of chitosan sulfate // Carbohydr. Res. 2003. -Vol. 338. -№6. -P.483-489.

79.Knopp R.H., Superko H.R., Davidson M. et al. Long-term blood cholesterol-lowering effects of a dietary fiber supplement // Am. J. Prev. Med. 1999. -Vol.17. -№ l. -P.18-23.

80.Miura T., Usami M., Tsuura Y. et al. Hypoglycemic and hypolipidemic effect of chitosan in normal and neonatal streptozotocin-induced diabetic mice // Biol. Pharm. Bull. 1995. -Vol.18. -№11. -P.1623-1625.

81.Mourao P.A.S. Use of sulfated fucans as anticoagulant and antithrombotic agents: future perspectives // Current Pharmaceutical Design. 2004. -Vol.10. -№9. -P.967-981.

82.OvodovaR.G., Bushneva O.A., Shashkov A.S., Chizhov A.O., Ovodov Yu.S. Structural studies on pectin from marsh cinquefoil Comarum palustre L. // Biochemistry (Mosc). 2005. -Vol.70. -P. 867-877. 83.Ovodova R.G., Bushneva O.A., Shashkov A.S., and Ovodov Yu.S. Isolation and structural study of polysaccharides from campion Silene vulgaris // Bioorg. Khim. 2000. -Vol.26. -P.686-692. 84.O'Neill M.A., Albersheim P., Darvill A.G. The pectic polysaccharides of primary cell walls // The biochemistry of plants / Eds P.M. Dey. L.: Acad. Press, London.1990. -P.415-441.

85.Ponce N.M.A., Pujol C.A., Damonte E.B. et al. Fucoidans from the brown seaweed Adenocystis urticularis: extraction methods, antiviral activity and structural studies // Carbohydr. Res. 2003. -Vol. 338. -№ 2. -P.153-165.

86.Popov S.V., Ovodova R.G., Ovodov Yu.S. Effect of lemnan, pectin from Lemna minor L., and its fragments on inflammatory reaction // Phytother. Res.2006. -Vol.20. -P.403-407.

87.Popov S.V., Popova G.Yu., Paderin N.M., Koval O.A., Ovodova R.G., Ovodov Yu.S. Preventative antiinflammatory effect of potamogetonan, a pectinfrom the common pondweed Potamogeton natans L. // Phytother. Res. 2007. -Vol. 21. -P. 609-614.

88.Powell D.A., Morris E.R., Gidley M.J., Rees D.A. Conformations and interactions of pectins. II. Influences of residue sequence on chain association in calcium pectate gels // J. Mol. Biol. 1982. -Vol.155. -P.517-531.

89.Puhlmann J., Knaus U., Tubaro L., Schaefer W., Wagner H. Immunologically active metallic ion-containing polysaccharides of Achyrocline satureioides//Phytochem. 1992. -Vol.31. -P.2617-621.

90.Round A.N., Rigby N.M., MacDougall A.J., Morris V.J. A new view of pectin structure revealed by acid hydrolysis and atomic force microscopy // Carbohydr. Res. 2010. - V. 345. -P.487-497.

91.Shibata H., Kimura-Takagi I., Nagaoka M. et al. Inhibitory effect of Cladosiphon fucoidan on the adhesion of Helicobacter pylori to human gastric cells // J. Nutr. Sci. Vitaminol. 1999. -V. 45. -№3. -P.325-336.

92.Shols H.A., Voragen A.G.J. Complex pectins: structure elucidation using enzymes. In Pectins and pectinases / Eds Visser J., Voragen A.G.J.: Elsiver Sci. 1996. -P.3-9.

93.Thibault J.F., Renard C.M.G.C., Axelos M.A.V., Roger P. Crepeau, M.J. Studies of the length of homogalacturonic regions in pectins by acid hydrolysis // Carbohydr. Res. 1993. -V. 238. -P. 271-286.

94.Voragen A.G.J., Coenen G.J., Verhoef R.P., Schols H.A. Pectin, a versatile polysaccharide present in plant cell walls // Struct. Chem. 2009. -V.20. -P.263-275.

95.World Cancer Report. -Lyon: J.A.R.C. Press, 2003. - 352 p.

96.Ylitalo R., Lehtinen S., Wuolijoki E. et al. Cholesterol-lowering properties and safety of chitosan//Arzneim.-Forsch./Drug Res. 2002. -V.52. № 1. -P.1-7.

97.O'Neill M.A., Albersheim P., Darvill A.G. The pectic polysaccharides of primary cell walls // The biochemistry of plants / Eds P.M. Dey. L.: Acad. Press, London.1990. -P.415-441.

98.Chou T.C., Talalay P. Analysis of combined drug effects: a new look at a very old problem. Trends Pharmacol. Sci. 1983.-N 4.-p. 450-454.

99..Nangia-Makker P., Hogan V., Honjo Y. et. al. Inhibition of human cancer cell growth and metastasis in nude mice by oral intake of modified citrus pectin // J. Natl. Cancer Inst. 2002. Vol. 94. P. 1854-1862.

100. Woodward M.C., Huff N.K., Garza F. et al. Effect of pectin, lecithin, and ant- acid feed supplements (Egusin®) on gastric ulcer scores, gastric fluid pH and blood gas values in horses // BMC Vet. Res. 2014;10 Suppl 1:S4. doi: 10.1186/1746-6148- 10-S1-S4.

101. Xu X., Zhang X. Effects of cyclophosphamide on immune system and gut microbiota in mice // Microbiol. Res. 2015. Vol. 171. P. 97-106.

102. Hayashi A., Gillen A.C., Lott J.R. Effects of daily oral administration of quercetin chalcone and modified citrus pectin on implanted colon-25 tumor growth in Balb-c mice // Altern. Med. Rev., 2000. Vol. 5. P. 546-552.

103. Yang D., Jones K.S. Effect of alginate on innate immune activation of macro- phages // J. Biomed. Mater. Res. A. 2009. Vol. 90. P. 411-418.

104. Yoshikawa Y., Hirayasu H., Tsuzuki S., Fushiki T. Carrageenan inhibits granzyme A-induced detachment of and interleukin-8 release from alveolar epithelial A549 cells // Cytotechnology. 2008. Vol. 58. P. 63-67.

105. Younes I., Rinaudo M. Chitin and chitosan preparation from marine sources.

106. Yu Q., Nie S.P., Wang J.Q. et al. Chemoprotective effects of Ganoderma atrum polysaccharide in cyclophosphamide-induced mice // Int. J. Biol. Macromol. 2014. Vol. 64. P. 395-401.

107. Zanella K., Taranto O.P. Influence of the drying operating conditions on the chemical characteristics of the citric acid extracted pectins from 'pera' sweet orange (Citrus sinensis L. Osbeck) albedo and flavedo// J. Food Engin. 2015.

Vol. 166. P. 111-118.

108. Zhang M., Chiu L.C., Cheung P.C., Ooi V.E. Growth inhibitory effects of a be- ta-glucan from the mycelium of Poria cocos on human breast carcinoma MCF-7 cells: Cell-cycle arrest and apoptosis induction // Oncol. Rep. 2006. Vol. 15. P. 637- 643.

109. Zhao Z.Y., Liang L., Fan X. et al. The role of modified citrus pectin as an ef- fective chelator of lead in children hospitalized with toxic lead levels // Altern. Ther. Health Med. 2008. Vol. 14. P. 34-38.

110. Zhou R., Shi X., Gao Y. et al. Anti-inflammatory activity of guluronate oligo- saccharides obtained by oxidative degradation from alginate in lipopolysaccharide- activated murine macrophage RAW 264.7 cells // J. Agric. Food Chem. 2015. Vol. 63. P. 160-168.

111. Zykwinska A., Boiffard M.H., Kontkanen H. et al. Extraction of green labeled pectins and pectic oligosaccharides from plant byproducts // J. Agric. Food Chem. 2008. Vol. 56. P. 8926-8935.