Противоопухолевые липосомы с диглицеридными конъюгатами метотрексата и мелфалана: изучение стабильности и взаимодействий с компонентами крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат химических наук Кузнецова, Наталья Ростиславовна

• Кузнецова, Наталья Ростиславовна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кузнецова, Наталья Ростиславовна

Оглавление

¡.Введение

2. Обзор литературы

2.1 Липосомы как системы доставки лекарств

2.2.Липофильная модификация лекарств

2.2.1.Липофильные производные метотрексата

2.2.2.Липофильные производные мелфалана

2.3.Взаимодействия липосом с белками плазмы крови

2.3.1.Белки плазмы крови, вовлеченные во взаимодействия с липосомами и определяемые экспериментально

2.3.2.Факторы, определяющие взаимодействия липосом с белками

2.3.3.Методы изучения взаимодействий липосом с белками

3.Результаты и их обсуждение

3.1 .Синтез сложноэфирных диглицеридных конъюгатов метотрексата и мелфалана

3.2.Получение и характеристика липосом, нагруженных липофильными пролекарствами метотрексата и мелфалана

3.2.1.Соста в

3.2.2.Разме р

3.2.3.^-потенциа л

3.2.4.Физико-химическая стабильность

3.2.5.Стабильность липофильных пролекарств в составе липосом в плазме крови человека in vitro

3.2.6.Цитотоксическая активность в культуре метотрексат-резистентных клеток

3.3.Гемосовместимость липосом различного состава

3.3.1.Липосомы и форменные элементы крови

3.3.2.Влияние липосом на свертывание крови

3.3.3.Активация системы комплемента

3.4.Изучение взаимодействий липосом с белками плазмы крови

3.4.1.Анализ липопротеиновых фракций

3.4.2.Электрофорез и иммуноблоттинг

4.Экспериментальная часть

4.1.Синтез диглицеридных конъюгатов метотрексата и мелфалана

4.1.1 .гас-1,2-диолеоилглицеро-3-(Р-аланил-А^-карбонилметил)-метотрексат

4.1 .2.гйс-1 ,2-диолеоил-З-мелфаланилглицерин

4.2.Получение и характеристика лекарственных липосом

4.2.1 .Определение состава липосом

4.2.2.Исследование липосом методами динамического лазерного светорассеяния

4.2.3.Исследование липосом методом электронной микроскопии (ЭМ)

4.2.4.ВЭЖХ для исследования стабильности диглицеридных конъюгатов

4.2.5.Определение цитотоксической активности

4.3.Исследование взаимодействий липосом с компонентами крови

4.3.1.Панель тестов на гемосовместимость

4.3.2.Исследование взаимодействий липосом с плазмой крови человека

5.Выводы

Список литературы

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Принятые сокращения

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДГФР- дигидрофолатредуктаза

ДЛС - динамическое лазерное светорассеяние, DLS

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПНП- липопротеины низкой плотности

МАК - мембраноатакующий комплекс

МЛВ - мультиламеллярные везикулы

ММВ - малые моноламеллярные везикулы

ПТ - протромбиновый тест

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РЭС - ретикулоэндотелиальная система

CK - система комплемента

УПЖ - увеличение продолжительности жизни

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ABC - accelerated blood clearance, ускоренный вывод из кровотока

ApoAI- аполипопротеин AI

АроЕ - аполипопротеин Е

Ага-С - 1 -ß-D-арабинофуранозилцитозин

AUC - area under the curve, площадь под кривой зависимости концентрация - время

С4ВР - С4-связывающий белок

Chol - холестерин

CL - conventional liposomes

DCC - дициклогексилкарбодиимид

DLS - dynamic light scattering, ДЛС

DMPC- димиристоилфосфатидилхолин

DMPE- димиристоилфосфатидилэтаноламин

DOX - доксорубицин

EPR - enhanced permeability and retention effect, эффект повышенной

проницаемости и удерживания (в опухолевой ткани)

HEPES- Л^-2-гидроксиэтилпиперазин-Л"-этансульфоновая кислота

ICso - концентрация ингибирования пролиферации клеток на 50%

LHRH - luteinizing hormone releasing hormone

MBL - mannane-binding lectin, лектин, связывающий маннозу

MDR - multiple drug resistance, множественная лекарственная устойчивость

Mlph - мелфалан

Mlph-DOG - гас-1,2-диолеоил-З -мелфаланилглицерин МТХ - метотрексат

MTX-DOG - rac-1,2-диолеоилглицеро-3-(Р-аланил-Лг-карбонилметил)метотрексат NOAc - TV-4-октадецил-1 -(З-О-арабинофуранозилцитозин

NTA - nanoparticle tracking analysis, анализ траекторий наночастиц

Ole - олеоил

PA - фосфатидовая кислота

Pb - protein binding, общее количество связываемого белка

PBS - фосфатный буферный физиологический раствор

PC - фосфатидилхолин

PE - фосфатидилэтаноламин

PG - фосфатидилглицерин

PI фосфатидилинозит

4-PPy - 4-пирролидинопиридин

PS фосфатидилсерин

RFC - reduced folate carrier

Sar - сарколизин

SD - standard error, ошибка измерения

SE standard deviation, стандартное отклонение

SSL - sterically stabilized liposomes, стерически стабилизированные липосомы

TEA - триэтиламин

TFA - трифторуксусная кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противоопухолевые липосомы с диглицеридными конъюгатами метотрексата и мелфалана: изучение стабильности и взаимодействий с компонентами крови»

1. Введение

Липосомы — липидные везикулы — самоорганизующиеся в водной среде супрамолекулярные системы, построенные из замкнутых фосфолипидных бислой-ных (ламеллярных) структур, сходных с клеточной мембраной. Они были открыты в 1961 г. английским физиологом-гематологом Алеком Бэнгхэмом в ходе электронного микроскопирования при выяснении роли фосфолипидов в свертывании крови [1]. Обнаружение возможности заключения растворенных субстанций в липосомы послужило отправной точкой для развития концепции систем доставки лекарств (носителей), основоположником которой является английский биохимик Грегори Грегориадис [2-5]. Носители должны защищать лекарства от преждевременной деградации, а в случае молекул массой менее 25-40 кДа — и от быстрого выведения почечной системой.

Применение липосом в качестве систем доставки лекарств сегодня является признанным подходом к повышению эффективности лечения [6-8]. Включение лекарств в состав липосом способствует повышению переносимости инкапсулированного препарата пациентом [9], а также позволяет увеличить терапевтический индекс (соотношение терапевтического эффекта и токсичности) лекарства [10]. Липосомальные препараты, например, инкапсулированные доксорубицин (ЭохП®, БаипоХоте®, Сае1ух®, Муосе1®), амфотерицин В (АтЫэоте®), винкристин (Опсо-ТС8®), являются первыми нанолекарствами (диаметр частиц 100-200 нм), предназначенными для системного введения и одобренными к применению в клинике в конце 1990-х — начале 2000-х годов. Липосомы как наноразмерные носители представляют особый интерес для онкологической клиники, так как позволяют значительно уменьшить общую токсичность противоопухолевых препаратов и осуществить их целевую доставку. Липосомы пригодны для системного введения в ослабленный организм онкологического больного. Более того, фосфолипиды, составляющие матрицу липосом, сами обладают полезной фармакологической активностью.

Емкость наноносителя должна быть достаточно высока, чтобы обеспечить эффективную концентрацию лекарственного средства в очаге патологии. На сегодня единственным технологичным методом достижения высокой емкости нанораз-

5

мерных липосом в отношении водорастворимых препаратов является метод так называемой активной загрузки (remote loading) [11-13] — диффузии лекарств во внутренний объем сформированных липосом против градиентов концентраций солей (главным образом, сульфата) аммония или ацетата кальция. Внутри таких липосом лекарство находится большей частью в кристаллической фазе. Однако метод активной загрузки реализуем только для ограниченного числа лекарств, имеющих структуру амфифильных слабых кислот или оснований, например, доксо-рубицина и других антибиотиков антрациклинового ряда [14].

Особенности строения липосом позволяют нагружать их липофильными или амфифильными молекулами, используя липидный бислой, что принципиально упрощает технологию получения липосомальных препаратов. В основном, противоопухолевые средства представляют собой водорастворимые субстанции. Синтез на их основе липидных биодеградируемых конъюгатов (липофильных пролекарств, lipophilic prodrugs), способных надежно удерживаться в липидном бислое и минимально нарушать его упаковку, — это подход к созданию препаратов наноразмер-ных липосом с достаточно высокой емкостью. Более того, возможность доставки цитотоксических агентов в опухолевые клетки в виде липофильных пролекарств дает дополнительные преимущества: уменьшаются потери лекарства в кровотоке и при взаимодействии липосомы с клеткой. Кроме того, липидные производные способны к прямому трансмембранному переносу, что может кардинально изменить механизм эндоцитоза и облегчить разгрузку липосом. Наконец, липофильная модификация должна способствовать преодолению лекарственной устойчивости опухолевых клеток, которая во многих случаях связана с нарушением активного транспорта лекарств в клетки или с функцией белков, выводящих ксенобиотики из клеток. После интернализации клеткой липофильный остаток должен отщепляться внутриклеточными ферментами, высвобождая активный агент. Поскольку эстеразы менее специфичны, чем, например, амидазы, желательно, чтобы связь между остатком лекарства и липидным модулем была сложноэфирной.

В лаборатории химии липидов ИБХ РАН были предложены методы синтеза липофильных пролекарств, предназначенных для встраивания в липидный бислой липосом, — диглицеридных сложноэфирных производных ряда известных проти-

воопухолевых средств, в том числе, алкилирующего агента сарколизина [15] и антиметаболита метотрексата [16, 17]. Мелфалан и его рацемат сарколизин — цито-токсические агенты алкилирующего типа, действующие независимо от стадии клеточного цикла и обладающие широким спектром противоопухолевой активности. Низкая стабильность при физиологических значениях pH и быстрое выведение из кровотока обусловливают необходимость введения высоких концентраций этих агентов, что сопровождается множеством побочных эффектов. Цитостатик мето-трексат (MTX, антиметаболит фолиевой кислоты) широко используется в клинике для лечения злокачественных опухолей, а в терапии аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит, он продолжает оставаться «лекарством номер один» [18, 19]. Эффективность лечения MTX ограничивается не только его системной токсичностью, но и частым развитием клеточной устойчивости (например, при острой лимфобластоидной лейкемии — до 30% случаев [20]), связанной, главным образом, с нарушением транспорта в клетку за счет мутаций и понижения активности белка, переносящего в клетку восстановленный фолат и аналоги-антифолаты (reduced folate carrier, RFC) [19].

Улучшение терапевтических свойств сарколизина, включенного в липосомы в виде диглицеридного (или октадецильного) конъюгатов показано на модели мышей с экспериментальным лейкозом Р-388 (увеличение средней продолжительности жизни, УПЖ, в 1.4 раза) [21], а также на модели мышей с высокой частотой спонтанного развития аденокарциномы молочных желез, близко имитирующей рак молочной железы человека (УПЖ в 2 раза) [22]. Диглицеридное производное метотрексата в липосомальной форме более эффективно подавляло рост опухоли и было менее токсичным по сравнению с интактным метотрексатом на модели острого Т-лимфолейкоза мышей [23].

Таким образом, в экспериментах in vivo липофильные пролекарства мелфала-на и метотрексата в составе липосом показали превосходство по сравнению с исходными лекарствами и перспективность их применения. В то же время, исследований свойств данных липосомальных препаратов как систем доставки лекарств, то есть изучения состава, физико-химических характеристик, стабильности, устойчивости пролекарств в составе липосом в условиях, близких к физиологическим,

ранее не проводилось.

По сравнению с другими наноразмерными носителями липосомы отличаются высокой биосовместимостью. Однако в последнее время появляется все больше сведений об иммуногенности некоторых липосомальных препаратов. Так, при внутривенном введении липосом БохН®, АтЫэоте®, БаипоХоте® (так же как и мицеллярного препарата Тахо1®) у части пациентов, до 45%, развивается гиперчувствительность средней степени [24, 25]. В тяжелых случаях сердечно-легочная недостаточность, вызванная реакцией на эти наноразмерные лекарственные формы, представляет угрозу для жизни. При этом исходное лекарство не вызывает подобных симптомов. Такие реакции гиперчувствительности связаны с активацией липо-сомами системы комплемента [24, 26, 27]. В связи с этим актуальными представляются исследования взаимодействий разрабатываемых липосомальных препаратов с компонентами биологических жидкостей, в первую очередь, с компонентами крови.

Целью настоящей работы явились исследования свойств липосом с липофиль-ными пролекарствами мелфалана и метотрексата как систем доставки лекарств, то есть изучение физико-химических характеристик препаратов и исследование их взаимодействий с компонентами крови человека в условиях, близких к физиологическим. В рамках исследований были поставлены следующие задачи:

• синтезировать диглицеридные сложноэфирные конъюгаты метотрексата и мелфалана (липофильные пролекарства) в количествах, достаточных для проведения намеченных исследований (сотни мг);

• определелить характеристики липосомальных препаратов, получаемых на основе природных фосфолипидов и липофильных пролекарств: степень включения пролекарств в липосомы заданного состава, размеры и заряд липосом, стабильность дисперсий и пролекарств в составе липосом;

• исследовать гемосовместимость препаратов липосом;

• исследовать взаимодействия липосом с отдельными компонентами плазмы крови человека.

На основании результатов исследований проведен анализ поведения препаратов липосом в ходе взаимодействий с компонентами крови.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Кузнецова, Наталья Ростиславовна

5. Выводы

1. Исследованы физико-химические свойства новых систем доставки лекарств — липосом, нагруженных липофильными пролекарствами противоопухолевых препаратов метотрексата и мелфалана (MTX-DOG и Mlph-DOG). Показано, что пролекарства — сложноэфирные конъюгаты с гас-1,2-диолео-илглицерином — эффективно встраиваются в липидный бислой моноламеллярных липосом среднего диаметра 100 нм, сформированных на основе природных фосфо-липидов (фосфатидилхолина и фосфатидилинозита) методом экструзии.

2. Установлено, что дисперсии липосом, содержащие релевантные для системного введения в организм концентрации пролекарств (при нагрузке липосом 10 мол. %), стабильны не менее 1 месяца при 4°С. Показана возможность длительного хранения дисперсий после замораживания.

3. Установлено, что липофильные пролекарства в составе липосом стабильны в плазме крови человека не менее суток, следовательно, высвобождения исходных лекарств не происходит.

4. Показано, что MTX-DOG в липосомальной форме способен преодолевать лекарственную устойчивость опухолевых клеток к метотрексату.

5. В серии тестов in vitro установлена гемосовместимость липосом с Mlph-DOG, то есть отсутствие влияния на морфологию эритроцитов и тромбоцитов, а также функционирование систем комплемента и коагуляции. Наличие на поверхности липосом адресных тетрасахаридных лигандов селектинов SiaLex/A не влияет на гемосовместимость.

6. Обнаружено, что липосомы с MTX-DOG, в целом, гемосовместимые, вызывают активацию системы комплемента и незначительное замедление коагуляции. Нежелательные эффекты сводились к минимуму при уменьшении нагрузки липосом пролекарством до 2.5 мол. % (что соответствует режиму низкодозовой терапии метотрексатом).

7. Исследованы in vitro белки плазмы крови человека, ассоциирующие с липосомами. Обнаружено, что связывание фрагментов компонента СЗ и фактора Н системы комплемента человека характерно только для липосом с 10 мол. % МТХ

DOG. Различия в профилях связывания белков коррелируют с данными об активации системы комплемента в тестах in vitro.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кузнецова, Наталья Ростиславовна, 2012 год

Список литературы

1.Bangham A.D., Standish M.M., Watkins J.J. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids // J. Mol. Biol. 1965. Vol. 13, № 1. P. 238-IN27.

2. Gregoriadis G., Ryman B.E. Liposomes as carriers of enzymes or drugs: a new approach to the treatment of storage diseases // Biochem. J. 1971. Vol. 124, № 5. P. 58P.

3. Senior J., Crawley J.C.W., Gregoriadis G. Tissue distribution of liposomes exhibiting long half-lives in the circulation after intravenous injection // Biochim. Biophys. Acta. 1985. Vol. 839, № l.P. 1-8.

4. Liposome technology. 3rd ed. / ed. Gregoriadis G. New York, NY: Informa Healthcare USA, 2007. Vol. 3: Interactions of liposomes with the biological milieu. 416 p.

5. Gregoriadis G. The carrier potential of liposomes in biology and medicine // N. Engl. J. Med. 1976. Vol. 295. P. 765-770.

6. Allen T.M., Cullis PR. Drug delivery systems: entering the mainstream // Science. 2004. Vol. 303, № 5665. P. 1818-1822.

7. Schwendener R.A. Liposomes in biology and medicine // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. Vol. 620. P. 117-128.

8. Schiffelers R.M., Storm G. Liposomal nanomedicines as anticancer therapeutics: beyond targeting tumor cells // Int. J. Pharm. 2008. Vol. 364, № 2. P. 258-264.

9. Harris L., Batist G., Belt R., et al. Liposome-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a randomized multicenter trial as first-line therapy of metastatic breast carcinoma// Cancer. 2002. Vol. 94, № l.P. 25-36.

10. Drummond D.C., Meyer O., Hong K., et al. Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors // Pharmacol. Rev. 1999. Vol. 51, № 4. P. 691-743.

11. Haran G., Cohen R, Bar L. K., et al. Transmembrane ammonium sulfate gradients in liposomes produce efficient and stable entrapment of amphipathic weak bases. // Biochim. Biophys. Acta. 1993. Vol. 1151, № 2. P. 201-215.

12. Clerc S., Barenholz Y. Loading of amphipathic weak acids into liposomes in response to transmembrane calcium acetate gradients. // Biochim. Biophys. Acta. 1995. Vol. 1240, № 2. P. 257-265.

13.Barenolz Y., Haran G. Method of amphiphatic drug loading in liposomes by pH

gradient: letter 5192549 USA; filed 27.09.89; issued 09.03.1993. US Patent 5,192,549. 16 p.

14. Zucker D., Marcus D., Barenholz Y., et al. Liposome drugs' loading efficiency: a working model based on loading conditions and drug's physicochemical properties // J. Control. Release. 2009. Vol. 139, № 1. P. 73-80.

15. Водовозова E.JI., Никольский П.Ю., Михалев И.И. и др. Липидные производные сарколизина, метотрексата и рубомицина // Биоорг. хим. 1996. Т. 22, № 7. С. 548556.

16. Водовозова Е.Л., Гаенко Г.П., Бобрикова Е.С. и др. Диглицеридное производное метотрексата: синтез и цитотоксическая активность в составе адресных липосом // Хим.-Фарм. журн. 2007. Т. 41, № 6. С. 10-14.

17. Водовозова Е.Л., Евдокимов Д.В., Молотковский Ю.Г. Синтез липидного производного противоопухолевого препарата метотрексата // Биоорг. хим. 2004. Т. 30, № 6. С. 663-665.

18. Salliot С., van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68, № 7. P. 1100-1104.

19. McGuire J.J. Anticancer antifolates: current status and future directions // Curr. Pharm. Des. 2003. Vol. 9, № 31. P. 2593-2613.

20. Pui C. Childhood leukemias // New Engl. J. Med. 1995. Vol. 332, № 24. P. 16181630.

21. Козлов A.M., Корчагина Е.Ю., Водовозова Е.Л. и др. Усиление противоопухолевой активности сарколизина путем превращения его в липидное производное и включения в мембрану липосом, содержащих углеводный вектор // Бюлл. экспер. биол. мед. 1997. Т. 123, № 4. С. 439^41.

22. Vodovozova Е., Moiseeva E.V., Grechko G.K., et al. Antitumour activity of cytotoxic liposomes equipped with selectin ligand SiaLex, in a mouse mammary adenocarcinoma model // Eur. J. Cancer. 2000. Vol. 36, № 7. P. 942-949.

23. Водовозова Е.Л., Моисеева E.B., Гаенко Г.П. и др. Применение липидных производных химиотерапевтических средств в липосомальных формах — метод усиления противоопухолевого эффекта лекарств // Росс. Биотерапевт. Ж. 2008. Т. 7, № 2. С. 24-33.

24. Szebeni J. Complement activation-related pseudoallergy: a new class of drug-induced

acute immune toxicity // Toxicology. 2005. Vol. 216, № 2-3. P. 106-121.

25. Szebeni J., Bedocs P., Rozsnyay Z., et al. Liposome-induced complement activation and related cardiopulmonary distress in pigs: factors promoting reactogenicity of Doxil and AmBisome. //Nanomedicine. 2012. Vol. 8, № 2. P. 176-184.

26. Szebeni J., Baranyi L., Savay S., et al. Liposome-induced pulmonary hypertension: properties and mechanism of a complement-mediated pseudoallele reaction // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. Vol. 279, № 3. P. H1319-H1328.

27. Szebeni J., Muggia F., Gabizon A., et al. Activation of complement by therapeutic liposomes and other lipid excipient-based therapeutic products: Prediction and prevention //Adv. Drug Deliv. Rev. 2011. Vol. 63, № 12. P. 1020-1030.

28. Duncan R., Gaspar R. Nanomedicine(s) under the microscope // Mol. Pharm. 2011. Vol. 8, №6. P. 2101-2141.

29. Brown J.M., Giaccia A.J. The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy // Cancer Res. 1998. Vol. 58, № 7. P. 1408-1416.

30. Nagy J.A., Chang S.H., Dvorak A.M., et al. Why are tumour blood vessels abnormal and why is it important to know? // Br. J. Cancer. 2009. Vol. 100, № 6. P. 865-869.

31. Jain R.K., Stylianopoulos T. Delivering nanomedicine to solid tumors // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2010. Vol. 7, № 11. P. 653-664.

32. Hobbs S.K., Monsky W.L., Yuan F., et al. Regulation of transport pathways in tumor vessels: role of tumor type and microenvironment // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998. Vol. 95, № 8. P. 4607-4612.

33. Padera T.P., Kadambi A., di Tomaso E., et al. Lymphatic metastasis in the absence of functional intratumor lymphatics // Science. 2002. Vol. 296, № 5574. P. 1883-1886.

34. Leu A.J., Berk D.A., Lymboussaki A., et al. Absence of functional lymphatics within a murine sarcoma: A molecular and functional evaluation // Cancer. 2000. Vol. 60, № 16. P. 4324-4327.

35. Matsumura Y., Maeda H. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy : Mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs // Cancer Res. 1986. P. 6387-6392.

36. Maeda H., Wu J., Sawa T., et al. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review // J. Control. Release. 2000. Vol. 65, № 1-2. P. 271-284.

37. Fang J., Nakamura H., Maeda H. The EPR effect: Unique features of tumor blood vessels for drug delivery, factors involved, and limitations and augmentation of the effect //Adv. Drug Del. Rev. 2011. Vol. 63, № 3. P. 136-151.

38. Iyer A.K., Khaled G., Fang J., et al. Exploiting the enhanced permeability and retention effect for tumor targeting // Drug Discov. Today. 2006. Vol. 11, № 17-18. P. 812-818.

39. Torchilin V. Tumor delivery of macromolecular drugs based on the EPR effect // Adv. Drug Del. Rev. 2011. Vol. 63, № 3. P. 131-135.

40. Israelachvili J.N., Mitchell D.J., Ninham B.W. Theory of self-assembly of lipid bilayers and vesicles // Biochim. Biophys. Acta. 1977. Vol. 470, № 2. P. 185-201.

41. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. М.: Наука, 1986. 240 с.

42. Mui В., Hope M.J. Formation of Large Unilamellar Vesicles by Extrusion // Liposome technology. Vol. 3. P. 55-65.

43. Wagner A., Platzgummer M., Kreismayr G., et al. GMP production of liposomes — a new industrial approach // J. Liposome Res. 2006. Vol. 16, № 3. P. 311-319.

44. Liposomes: a practical approach / ed. New R.R.C. New York, NY: Oxford University Press, 1990. 301 p.

45. Gabizon A., Papahadjopoulos D. Liposome formulations with prolonged circulation time in blood and enhanced uptake by tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988. Vol. 85, № 18. P. 6949-6953.

46. Allen T.M., Chonn A. Large unilamellar liposomes with low uptake into the reticuloendothelial system // FEBS Lett. 1987. Vol. 223, № 1. P. 42-46.

47. Lasic D.D., Papahadjopoulos D. Liposomes revisited // Science. 1995. Vol. 267, № 5202. P. 1275-1276.

48. Klibanov A.L., Maruyama K., Torchilin V.P., et al. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes // FEBS Lett. 1990. Vol. 268, № 1. P. 235-237.

49. Allen Т., Hansen C., Martin F., et al. Liposomes containing synthetic lipid derivatives of poly (ethylene glycol) show prolonged circulation half-lives in vivo // Biochim. Biophys. Acta. 1991. Vol. 1066. P. 29-36.

50. Garbuzenko O., Barenholz Y., Priev A. Effect of grafted PEG on liposome size and on

compressibility and packing of lipid bilayer // Chem. Phys. Lipids. 2005. Vol. 135, №2. P. 117-129.

51. Moghimi S., Szebeni J. Stealth liposomes and long circulating nanoparticles: critical issues in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties // Prog. Lipid Res. 2003. Vol. 42, № 6. P. 463^178.

52. Gabizon A., Catane R., Uziely B., et al. Prolonged circulation time and enhanced accumulation in malignant exudates of doxorubicin encapsulated in polyethylene-glycol coated liposomes // Cancer Res. 1994. Vol. 54, № 4. p. 987-992.

53. Gabizon A.A. Liposomal anthracyclines // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1994. Vol. 8, № 2. P. 431-450.

54. Maddle T.D. Bally M.B., Hope M.J., et al. Protection of large unilamellar vesicles by trehalose during rehydration: retention of vesicle content // Biochim. Biophys. Acta. 1985. Vol. 817, № LP. 67-74.

55. Anchordoquy T.J., Armstrong T.K., Molina M.D.C. Low molecular weight dextrans stabilize nonviral vectors during lyophilization at low osmolalities: concentrating suspensions by rehydration to reduced volumes // J. Pharm. Sci. 2005. Vol. 94, № 6. P. 1226-1236.

56. Sarbolouki M.N., Toliat T. Storage stability of stabilized MLV and REV liposomes containing sodium methotrexate (aqueous & lyophilized) // PDA J. Pharm. Sci. Technol. 1998. Vol. 52, № 1. P. 23-27.

57. Assadullahid T., Hamid K., Hider R. In vitro stability of liposomes in the presence of polymers, trehalose and sodium taurocholate // J. Microencapsul. 1992. Vol. 9, № 3. P. 317-327.

58. Glavas-Dodov M., Fredro-Kumbaradzi E., Goracinova K., et al. The effects of lyophilization on the stability of liposomes containing 5-FU // Int. J. Pharm. 2005. Vol. 291, № 1-2. P. 79-86.

59. Szebeni J., Baranyi L., Savay S., et al. The role of complement activation in hypersensitivity to pegylated liposomal doxorubicin (Doxil®) // J. Liposome Res. 2000. Vol. 10, №4. P. 467-481.

60. Szebeni J., Fontana J.L., Wassef N.M., et al. Hemodynamic changes induced by liposomes and lipsome-encapsulated hemoglobin in pigs // Circulation. 1999. Vol. 99, № 17. P. 2302-2309.

61. Moghimi S.M., Hamad I., Andresen T.L., et al. Methylation of the phosphate oxygen

moiety of phospholipid-methoxy (polyethylene glycol) conjugate prevents PEGylated liposome-mediated complement activation and anaphylatoxin production // FASEB J. 2006. Vol. 20, № 14. P. 2591-2593.

62. Barenholz Y. Doxil® — The first FDA-approved nano-drug: Lessons learned // J. Control. Release. 2012. In press.

63. Straubinger R.M., Arnold R.D., Zhou R., et al. Antivascular and antitumor activities of liposome-associated drugs //Anticancer Res. 2004. Vol. 24, № 2A. P. 397-404.

64. Sapra P., Allen T.M. Ligand-targeted liposomal anticancer drugs // Prog. Lipid Res. 2003. Vol. 42, № 5. P. 439-462.

65. Lopes de Menezes D.E., Kirchmeier M.J., Gagne J.-F., et al. Cellular trafficking and cytotoxicity of anti-CD 19-targeted liposomal doxorubicin in B lymphoma cells // J. Liposome Res. 1999. Vol. 9, № 2. P. 199-228.

66. Allen T.M. Ligand-targeted therapeutics in anticancer therapy // Nat. Rev. Cancer. 2002. Vol. 2, № 10. P. 750-763.

67. Ghazarian H., Idoni B., Oppenheimer S.B. A glycobiology review: carbohydrates, lectins and implications in cancer therapeutics //Acta Histochem. 2011. Vol. 113, № 3. P. 236-247.

68. Wijagkanalan W., Kawakami S., Hashida M. Glycosylated carriers for cell-selective and nuclear delivery of nucleic acids //Front. Biosci. 2011. Vol. 17. P. 2970-2987.

69. Kawakami S., Wong J., Sato A., et al. Biodistribution characteristics of mannosylated, fucosylated, and galactosylated liposomes in mice // Biochim. Biophys. Acta. 2000. Vol. 1524, № 2-3. P. 258-265.

70. Kawakami S., Munakata C., Fumoto S., et al. Novel galactosylated liposomes for hepatocyte-selective targeting of lipophilic drugs // J. Pharm. Sei. 2001. Vol. 90, № 2. P. 105-113.

71. Stahn R., Schäfer H., Kernchen F., et al. Multivalent sialyl Lewis x ligands of definite structures as inhibitors of E-selectin mediated cell adhesion // Glycobiology. 1998. Vol. 8, № 4. P. 311-319.

72. Ehrhardt C., Kneuer C., Bakowsky U. Selectins-an emerging target for drug delivery //Adv. Drug Deliver. Rev. 2004. Vol. 56, № 4. P. 527-549.

73. Barthel S.R., Gavino J.D., Descheny L., et al. Targeting selectins and selectin ligands in inflammation and cancer // Expert Opin. Ther. Targets. 2007. Vol. 11, № 11. P. 1473-1491.

74. Jubeli E., Moine L., Vergnaud-Gauduchon J., et al. E-seleetin as a target for drug delivery and molecular imaging // J. Control. Release. 2012. Vol. 158, № 2. R 194— 206.

75. DeFrees S.A., Phillips L., Guo L., et al. Sialyl Lewis x liposomes as a multivalent ligand and inhibitor of E-selectin mediated cellular adhesion // J. Am. Chem. Soc. 1996. Vol. 118, №26. P. 6101-6104.

76. Murohara T., Margiotta J., Phillips L.M., et al. Cardioprotection by liposome-conjugated sialyl Lewisx-oligosaccharide in myocardial ischaemia and reperfusion injury // Cardiovascio Res. 1995. Vol. 30, № 6. P. 965-974.

77. Tsuruta W., Tsurushima H., Yamamoto T., et al. Application of liposomes incorporating doxorubicin with sialyl Lewis X to prevent stenosis after rat carotid artery injury // Biomaterials. 2009. Vol. 30, № 1. P. 118-125.

78. Halmos T., Moroni P., Antonakis K., et al. Fatty acid conjugates of 2'-deoxy-5-fluorouridine as prodrugs for the selective delivery of 5-fluorouracil to tumor cells // Biochem. Pharmacol. 1992. Vol. 44, № 1. P. 149-155.

79. Hersovici J., Idriss Bennani-Baiti M., Montserret R., et al. Design, synthesis and cytotoxic evaluation of keto-C-glycoside fatty acid conjugates // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991. Vol. 1, № 12. P. 721-724.

80. Forrest M.L., Zhao A., Won C.Y., et al. Lipophilic prodrugs of Hsp90 inhibitor geldanamycin for nanoencapsulation in poly(ethylene glycol)-b-poly(epsilon-caprolactone) micelles // J. Control. Release. 2006. Vol. 116, № 2. P. 139-149.

81. Liang M.T., Davies N.M., Toth I. Encapsulation of lipopeptides within liposomes: effect of number of lipid chains, chain length and method of liposome preparation // Int. J. Pharm. 2005. Vol. 301, № 1-2. P. 247-254.

82. Dhaneshwar S., Tewari K., Joshi S., et al. Diglyceride prodrug strategy for enhancing the bioavailability of norfloxacin // Chem. Phys. Lipids. 2011. Vol. 164, № 4. P. 307313.

83. Deverre J.R., Gulik A., Letourneux Y., et al. Synthesis and aqueous organization of l,3-dipalmitoyl-2-(4-aminobutyryl) glycerol HC1: a diglyceride prodrug // Chem. Phys. Lipids. 1991. Vol. 59. P. 75-81.

84. Gaucher B., Rouquayrol M., Roche D., et al. Prodrugs of HIV protease inhibitors-saquinavir, indinavir and nelfrnavir-derived from diglycerides or amino acids: synthesis, stability and anti-HIV activity // Org. Biomol. Chem. 2004. Vol. 2, № 3.

P. 345-357.

85. Водовозова Е.Л., Хайдуков С.В., Гаенко Г.П., и др. Транспортировка цитотоксических липосом к злокачественным клеткам с помощью углеводных детерминант // Биоорг хим. 1998. Vol. 24, № 10. С. 760-767.

86. Alexander R.L., Greene В.Т., Torti S.V., et al. A novel phospholipid gemcitabine conjugate is able to bypass three drug-resistance mechanisms // Cancer Chemother. Pharm. 2005. Vol. 56, № 1. P. 15-21.

87. Kozak A., Shapiro I., Vinnikova M., et al. Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs: application PCT/IL00/00562; filed 13.09.2000; issued 08.03.2002. EP Patent WO 01/19320. 51 p.

88. Wells X.E., Bender V.J., Francis C.L., et al. Tris and the ready production of drug-fatty acyl conjugates // Drug Develop. Res. 1999. Vol. 46, № 3-4. P. 302-308.

89. Ali M., Amon M., Bender V., et al. Hydrophobic transmembrane-peptide lipid conjugations enhance membrane binding and functional activity in T-cells // Bioconjug. Chem. 2005. Vol. 16, № 6. P. 1556-1563.

90. Davey R.A., Davey M.W., Cullen K.V., et al. The use of Tris-lipidation to modify drug cytotoxicity in multidrug resistant cells expressing P-glycoprotein or MRP1 // Br. J. Pharmacol. 2002. Vol. 137, № 8. P. 1280-1286.

91. Walker C., Fräser J.M., Walton C.E., et al. Tris lipidation — a novel drug delivery system that alters biodistribution // J. Drug Target. 2002. Vol. 10, № 6. P. 479-487.

92. Kayani M.A., Parry J.M., Vickery S., et al. In vitro genotoxic assessment of xenobiotic diacylglycerols in an in vitro micronucleus assay // Environ. Mol. Mutagen. 2009. Vol. 50, № 4. P. 277-284.

93. Wong A., Toth I. Lipid, sugar and liposaccharide based delivery systems // Curr. Med. Chem. 2001. Vol. 8, № 9. P. 1123-1136.

94. Perioli L., Ambrogi V., Bernardini C., et al. Potential prodrugs of non-steroidal antiinflammatory agents for targeted drug delivery to the CNS // Eur. J. Med. Chem. 2004. Vol. 39, № 8. P. 715-727.

95. Pignatello R., Guccione S., Forte S., et al. Lipophilic conjugates of methotrexate with short-chain alkylamino acids as DHFR inhibitors. Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12, № 11. P. 2951-2964.

96. Asai Т., Shuto S., Matsuda A., et al. Targeting and anti-tumor efficacy of liposomal 5'-0-dipalmitoylphosphatidyl 2'-C-cyano-2'-deoxy-l-beta-D-arabino-

114

pentofuranosylcytosine in mice lung bearing B16BL6 melanoma // Cancer Lett. 2001. Vol. 162. P. 49-56.

97. Bertino J.R. Karnofsky memorial lecture. Ode to Methotrexate // J. Clin. Oncol. 1993. Vol. 11, № l.P. 5-14.

98. Cronstein B.N. Low-dose methotrexate: A mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis // Pharmacol. Rev. 2005. Vol. 57, № 2. P. 163-172.

99. Cutolo M., Sulli A., Pizzorni C., et al. Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis. 2001. Vol. 60, № 8. P. 729735.

100. Kalb R.E., Strober B., Weinstein G., et al. Methotrexate and psoriasis: 2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 60, № 5. P. 824-837.

101. Saporito F., Menter M. Methotrexate and psoriasis in the era of new biologic agents // J. Am. Acad. Dermatol. 2004. Vol. 50, № 2. P. 301-309.

102. Warlick C.A., Sweeney C.L., Mclvor R.S. Maintenance of differential methotrexate toxicity between cells expressing drug-resistant and wild-type dihydrofolate reductase activities // Biochem. Pharmacol. 2000. Vol. 59, № 2. P. 141-151.

103. Assaraf Y.G. Characterization by flow cytometry and fluorescein-methotrexate labeling of hydrophilic and lipophilic antifolate resistance in cultured mammalian cells // Anticancer Drugs. 1993. Vol. 4, № 5. P. 535-544.

104. Matthews D., Alden R.A., Bolin J.T., et al. Dihydrofolate reductase: X-ray structure of the binary complex with methotrexate // Science. 1977. Vol. 197, № 4302. P. 452455.

105. Rosowsky A., Forsch R.A., Wright J.E. Synthesis and in vitro antifolate activity of rotationally restricted aminopterin and methotrexate analogues // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47. P. 6958-6963.

106. Rosowsky A., Forsch R.A., Yu C.S., et al. Methotrexate analogues. 21. Divergent influence of alkyl chain length on the dihydrofolate reductase affinity and cytotoxicity of methotrexate monoesters // J. Med. Chem. 1984. Vol. 27, № 5. P. 605-609.

107. Castex C., Lalanne C., Mouchet P., et al. Regioselective synthesis of peptidic derivatives and glycolamidic esters of Methotrexate // Tetrahedron. 2005. Vol. 61, № 4. P. 803-812.

108. McCullough J.L., Snyder D.S., Weinstein G.D., et al. Factors affecting human

115

percutaneous penetration of methotrexate and its analogues in vitro // J. Invest. Dermatol. 1976. Vol. 66. P. 103-107.

109. Gangjee A., Vidwans A.P., Vasudevan A., et al. Structure-based design and synthesis of lipophilic 2,4-diamino-6-substituted quinazolines and their evaluation as inhibitors of dihydrofolate reductases and potential antitumor agents // J. Med. Chem. 1998. Vol. 41. P. 3426-3434.

110. Rosowsky A., Beardsley G.P., Ensminger W.D., et al. Methotrexate analogues. 11. Unambiguous chemical synthesis and in vitro biological evaluation of alpha- and gamma-monoesters as potential prodrugs // J. Med. Chem. 1978. Vol. 21, № 4. P. 380386.

111. Rosowsky A., Yu C.S., Uren J., et al. Methotrexate analogues. 13. Chemical and pharmacological studies on amide, hydrazide, and hydroxamic acid derivatives of the glutamate side chain // J. Med. Chem. 1981. Vol. 24, № 5. P. 559-567.

112. Rosowsky A., Yu C. Methotrexate analogues. 18. Enhancement of the antitumor effect of methotrexate and 3',5'-dichloromethotrexate by the use of lipid soluble diesters // J. Med. Chem. 1983. Vol. 26, № 10. P. 1448-1452.

113. Pignatello R., Spampinato G., Sorrenti V., et al. Aliphatic alpha, gamma-bis(amides) of methotrexate. Influence of chain length on in vitro activity against sensitive and resistant tumour cells // Pharm. Pharmacol. Commun. 1999. Vol. 5, № 4. P. 299-305.

114. Pignatello R., Sorrenti V., Spampinato G., et al. Synthesis and preliminary in vitro screening of lipophilic alpha, gamma-bis(amides) as potential prodrugs of methotrexate //Anticancer Drug Des. 1996. Vol. 11, № 3. P. 253-264.

115. Puglisi G., Fresta M., Pignatello R. Synthesis of methotrexate a, y-bis(amides) and correlation of thermotropic and DPPC biomembrane interaction parameters with their anticancer activity // Drug Develop. Res. 1998. Vol. 44, № 2-3. P. 62-69.

116. Antonjuk D., Boadle D.K., Cheung H.T., et al. Alpha-monoamides of methotrexate as potential prodrugs // Arzneimittelforschung. 1989. Vol. 39, № 1. P. 12-15.

117. Pignatello R., Jansen G., Kathmann I., et al. Lipoamino acid conjugates of methotrexate with antitumor activity // J. Pharm. Sci. 1998. Vol. 87, № 3. P. 367-371.

118. Pignatello R., Spampinato G., Sorrenti V., et al. Lipophilic methotrexate conjugates with antitumor activity // Eur. J. Pharm. Sci. 2000. Vol. 10, № 3. P. 237-245.

119. Pignatello R., Toth I., Puglisi G. Structural effects of lipophilic methotrexate conjugates on model phospholipid biomembranes // Thermochim. Acta. 2001.

Vol. 380. P. 255-264.

120. Pignatello R., Vicari L., Sorrenti V., et al. Lipophilic methotrexate conjugates with glucose-lipoamino acid moieties: Synthesis and in vitro antitumor activity // Drug Develop. Res. 2001. Vol. 52, № 3. P. 454-461.

121. Hashimoto K., Loader J.E., Knight M.S., et al. Inhibition of cell proliferation and dihydrofolate reductase by liposomes containing methotrexate-dimyristoylphosphatidylethanolamine derivatives and by the glycerophosphorylethanolamine analogs // Biochim. Biophys. Acta. 1985. Vol. 816. P. 169-178.

122. Williams A., Love W., Williams B.D. Synthesis of methotrexate-dimyristoylphosphatidylethanolamine analogs and characterization of methotrexate release in vitro // Int. J. Pharm. 1992. Vol. 85. P. 189-197.

123. Williams A.S., Jones S.G., Goodfellow R.M., et al. Interleukin-lbeta (IL-lbeta) inhibition: a possible mechanism for the anti-inflammatory potency of liposomal ly conjugated methotrexate formulations in arthritis // Br. J. Pharmacol. 1999. Vol. 128. P. 234-240.

124. Williams A., Goodfellow R., Topley N., et al. The suppression of rat collagen-induced arthritis and inhibition of macrophage derived mediator release by liposomal methotrexate formulations // Inflamm. Res. 2000. Vol. 49. P. 155-161.

125. Wiliams A.S., Topley N., Williams B. Effect of liposomally encapsulated MTX-DMPE conjugates upon TNF alpha and PGE2 release by lipopolysaccharide stimulated rat peritoneal macrophages // Biochim. Biophys. Acta. 1994. Vol. 1225, № 2. P. 217— 222.

126. Zerouga M., Stillwell W., Jenski L.J. Synthesis of a novel phosphatidylcholine conjugated to docosahexaenoic acid and methotrexate that inhibits cell proliferation // Anticancer Drugs. 2002. Vol. 13, № 3. P. 301-311.

127. Yamauchi A., Ichimiya T., Inoue K., et al. Cell-Cycle-Dependent Pharmacology of Methotrexate in HL-60 // J. Pharmacol. Sci. 2005. Vol. 99. P. 335-341.

128. Bergel F., Burnop V.C.E., Stock J.A. Cyto-active amino acids and peptides. Part II. Resolution of para- substituted phenylalanines and synthesis of p-di-(2-chloroethyl)amino-DL-phenyl[p-14C]alanine//J. Chem. Soc. 1955. P. 1223-1229.

129. Vistica D., Ahmad S., Fuller R., et al. Transport and cytotoxicity of amino acid nitrogen mustards: implications for the design of more selective antitumor agents //

Fed. Proc. 1986. Vol. 45, № 10. P. 2447.

130. Larionov L., Shkodinskaja E.N., Troosheikina V.I., et al. Studies on the anti-tumour activity of j3-di-(2-chloroethyl) aminophenylalanine (sarcolysine) // Lancet. 1955. Vol. 269, № 6882. P. 169-171.

131. Schmidt L.H., Fradkin R., Sullivan R., et al. Comparative pharmacology of alkylating agents. I. // Cancer Chemother. Rep. 1965. Vol. 18, Suppl. 2. P. 1^*01.

132. Bauer G.B., Povirk L.F. Specificity and kinetics of interstrand and intrastrand bifunctional alkylation by nitrogen mustards at a GGC sequence // Nucleic Acids Res. 1997. Vol. 25, № 6. P. 1211-1218.

133. Lawley P.D., Brookes P. Further studies on the alkylation of nucleic acids and their constituent nucleotides //Biochem. J. 1963. Vol. 89. P. 127-138.

134. Химиотерапия злокачественных новообразований. / Ред. Чу Э., Де Вита-младший В. М.: Практика, 2008. 448 стр.

135. McHugh P.J., Spanswick V.J., Hartley J.A. Repair of DNA interstrand crosslinks: molecular mechanisms and clinical relevance // Lancet Oncol. 2001. Vol. 2, № 8. P. 483^190.

136. Gera S., Musch E., Osterheld H.K., et al. Relevance of the hydrolysis and protein binding of melphalan to the treatment of multiple myeloma // Cancer Chemother. Pharmacol. 1989. Vol. 23, № 2. P. 76-80.

137. Demirer Т., Uysal V.A., Ayli M., et al. High-dose thiotepa, melphalan and carboplatin (TMCb) followed by autologous stem cell transplantation in patients with advanced breast cancer: a retrospective evaluation // Bone Marrow Transplant. 2003. Vol. 31. P. 755-761.

138. Bergel F., Stock J.A. Cyto-active amino acids and peptides. Part VIII. N(alpha)-acyl, amide, ester and peptide derivatives of melphalan // J. Chem. Soc. 1960. P. 3658-3669.

139. Elson L.A., Haddow A., Bergel F. Haematological and tumor-inhibitory effects of peptide derivatives of melphalan // Biochem. Pharmacol. 1962. Vol. 11. P. 1079-1087.

140. Janaky Т., Juhasz A., Bajusz S., et al. Analogues of luteinizing hormone-releasing hormone containing cytotoxic groups // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1992. Vol. 89, № 3. P. 972-976.

141. Timar F., Botyanszki J., Suli-Vargha H., et al. The antiproliferative action of a melphalan hexapeptide with collagenase-cleavable site // Cancer Chemother. Pharmacol. 1998. Vol. 41, № 4. P. 292-298.

142. Wickstrom M., Viktorsson К., Lundholm L., et al. The alkylating prodrug J1 can be activated by aminopeptidase N, leading to a possible target directed release of melphalan // Biochem. Pharmacol. 2010. Vol. 79, № 9. P. 1281-1290.

143. Masquelier M., Lundberg В., Peterson C., et al. Cytotoxic effect of a lipophilic alkylating agent after incorporation into low density lipoprotein or emulsions: studies in human leukemic cells // Leuk. Res. 2006. Vol. 30, № 2. P. 136-144.

144. Deverre J.R., Loiseau P., Puisieux F., et al. Synthesis of the orally macrofilaricidal and stable glycerolipidic prodrug of melphalan, l,3-dipalmitoyl-2-(4'(bis(2"-chloroethyl)amino)phenylalaninoyl)glycerol // Arzneimittelforschung. 1992. Vol. 42, №9. P. 1153-1156.

145. Loiseau P.M., Deverre J.R., el Kihel L., et al. Study of lymphotropic targeting and macrofilaricidal activity of a melphalan prodrug on the Molinema dessetae model // J. Chemother. 1994. Vol. 6, № 4. P 230-237.

146. Morris A., Atassi G., Guilbaud N., et al. The synthesis of novel melphalan derivatives as potential antineoplastic agents // Eur. J. Med. Chem. 1997. Vol. 32, № 4. P. 343-349.

147. Водовозова E.Jl. Козлов A.M., Гаенко Г.П. и др. Новая система адресной доставки противоопухолевых препаратов — цитотоксические липосомы, несущие специфические углеводные детерминанты // Росс. Биотерапевт. Ж. 2003. Т. 1.С. 18.

148. Kovar A., Grauer С., Zimmermann W. [Ether lipids — a new structural class of antineoplastic compounds] // Pharmazie. 1994. Vol. 49, № 7. P. 471-479.

149. Houlihan W.J., Lohmeyer M., Workman P., et al. Phospholipid antitumor agents // Med. Res. Rev. 1995. Vol. 15, № 3. P. 157-223.

150. Principe P., Coulomb H., Broquet C., et al. Evaluation of combinations of antineoplastic ether phospholipids and chemotherapeutic drugs // Anticancer Drugs. 1992. Vol. 3. P. 577-587.

151. Hong C.I., West C.R., Bernacki R.J., et al. 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine conjugates of ether and thioether phospholipids. A new class of ara-C prodrug with improved antitumor activity // Lipids. 1991. Vol. 26, № 12. P. 1437-1444.

152. Semple S.C., Chonn A., Cullis PR. Interactions of liposomes and lipid-based carrier systems with blood proteins: Relation to clearance behaviour in vivo // Adv. Drug Deliver. Rev. 1998. Vol. 32, № 1-2. P. 3-17.

153. Aggarwal P., Hall J.B., McLeland C.B., et al. Nanopartiele interaction with plasma proteins as it relates to particle biodistribution, biocompatibility and therapeutic efficacy //Adv. Drug Deliver. Rev. 2009. Vol. 61, № 6. P. 428^137.

154. Walczyk D., Bombelli F.B., Monopoli M.P., et al. What the cell "sees" in bionanoscience // J. Am. Chem. Soc. 2010. Vol. 132, № 16. P. 5761-5768.

155. Müller R.H., Keck C.M. Drug delivery to the brain — realization by novel drug carriers // J. Nanosci. Nanotech. 2004. Vol. 4, № 5. P. 471^183.

156. Klausner R., Blumenthal R., Innerarity T., et al. The interaction of apolipoprotein AI with small unilamellar vesicles of L-alpha-dipalmitoylphosphatidylcholine // J. Biol. Chem. 1985. Vol. 260, № 25. P. 13719-13727.

157. Wróblewska M., Czyzewska M., Wolska A., et al. Apo A-II participates in HDL-liposome interaction by the formation of new pre-(3 mobility particles and the modification of liposomes // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol. 1801, № 12. P. 13231329.

158. Hernández-Caselles T., Villalaín J., Gómez-Fernández J.C. Influence of liposome charge and composition on their interaction with human blood serum proteins // Mol. Cell. Biochem. 1993. Vol. 120, № 2. P. 119-126.

159. Dos Santos N., Allen C., Doppen A.M., et al. Influence of poly(ethylene glycol) grafting density and polymer length on liposomes: relating plasma circulation lifetimes to protein binding // Biochim. Biophys. Acta. 2007. Vol. 1768, № 6. P. 1367-1377.

160. Yan X., Scherphof G.L., Kamps J.A. Liposome Opsonization // J. Liposome Res. 2005. Vol. 15, № 1. P. 109-139.

161. Vroman L., Adams A.L., Fischer G.C., et al. Interaction of high molecular weight kininogen, factor XII, and fibrinogen in plasma at interfaces // Blood. 1980. Vol. 55, № l.P. 156-159.

162. Gôppert T.M., Müller R.H. Adsorption kinetics of plasma proteins on solid lipid nanoparticles for drug targeting // Int. J. Pharm. 2005. Vol. 302, № 1-2. P. 172-186.

163. Chonn A., Semple S.C., Cullis P.R. Association of blood proteins with large unilamellar liposomes in vivo. Relation to circulation lifetimes // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267, № 26. P. 18759-18765.

164. Moghimi S.M., Hunter A.C. Recognition by macrophages and liver cells of opsonized phospholipid vesicles and phospholipid headgroups // Pharm. Res. 2001. Vol. 18, № l.P. 1-8.

165.Hanly J.G. Antiphospholipid syndrome: an overview // CMAJ. 2003. Vol. 168, № 13. P. 1675-1682.

166. Rauch J., Janoff a S. Phospholipid in the hexagonal II phase is immunogenic: evidence for immunorecognition of nonbilayer lipid phases in vivo // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1990. Vol. 87, № 11. P. 4112-4114.

167. Hörkkö S., Miller E., Branch D.W., et al. The epitopes for some antiphospholipid antibodies are adducts of oxidized phospholipid and beta2 glycoprotein 1 (and other proteins) // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1997. Vol. 94, № 19. P. 10356-10361.

168. Dams E.T., Laverman P., Oyen W.J., et al. Accelerated blood clearance and altered biodistribution of repeated injections of sterically stabilized liposomes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 292, № 3. P. 1071-1079.

169. Ishida T., Kiwada H. Accelerated blood clearance (ABC) phenomenon upon repeated injection of PEGylated liposomes // Int. J. Pharm. 2008. Vol. 354, № 1-2. P. 56-62.

170. Ishihara T., Takeda M., Sakamoto H., et al. Accelerated blood clearance phenomenon upon repeated injection of PEG-modified PLA-nanoparticles // Pharm. Res. 2009. Vol. 26, № 10. P. 2270-2279.

171. Ishida T., Ichihara M., Wang X., et al. Injection of PEGylated liposomes in rats elicits PEG-specific IgM, which is responsible for rapid elimination of a second dose of PEGylated liposomes // J. Control. Release. 2006. Vol. 112, № 1. P. 15-25.

172. Chanan-Khan A., Szebeni J., Savay S., et al. Complement activation following first exposure to pegylated liposomal doxorubicin (Doxil®): possible role in hypersensitivity reactions //Ann. Oncol. 2003. Vol. 14, № 9. P. 1430-1437.

173. Haxby J.A., Kinsky C.B., Kinsky S.C. Immune response of a liposomal model membrane // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1968. Vol. 61. P. 300-307.

174. Haxby J.A., Götze O., Müller-Eberhard H.J., et al. Release of trapped marker from liposomes by the action of purified complement components // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1969. Vol. 64. P. 290-295.

175. Tan L.A., Yu B., Sim F.C., et al. Complement activation by phospholipids: the interplay of factor H and Clq // Protein Cell. 2010. Vol. 1, № 11. P. 1033-1049.

176. Chonn A., Cullis P., Devine D. The role of surface charge in the activation of the classical and alternative pathways of complement by liposomes // J. Immunol. 1991. Vol. 146, № 12. P. 4234-4241.

177. Bisgaier C.L., Siebenkas M.V., Williams K.J. Effects of apolipoproteins A-IV and AI on the uptake of phospholipid liposomes by hepatocytes // J. Biol. Chem. 1989. Vol. 264, № 2. P. 862-866.

178. Kamps J.A., Scherphof G.L. Receptor versus non-receptor mediated clearance of liposomes //Adv. Drug Deliver. Rev. 1998. Vol. 32, № 1-2. P. 81-97.

179. Diederichs J.E. Plasma protein adsorption patterns on liposomes: establishment of analytical procedure //Electrophoresis. 1996. Vol. 17, № 3. P. 607-611.

180. Price M.E., Cornelius R.M., Brash J.L. Protein adsorption to polyethylene glycol modified liposomes from fibrinogen solution and from plasma // Biochim. Biophys. Acta. 2001. Vol. 1512, № 2. P. 191-205.

181. Yan X., Kuipers F., Havekes L.M., et al. The role of apolipoprotein E in the elimination of liposomes from blood by hepatocytes in the mouse // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. Vol. 328, № 1. P. 57-62.

182. Dehouck B., Fenart L., Dehouck M.P., et al. A new function for the LDL receptor: transcytosis of LDL across the blood-brain barrier // J. Cell Biol. 1997. Vol. 138, № 4. P. 877-889.

183. Kreuter J., Petrov V.E., Kharkevich D.A., et al. Influence of the type of surfactant on the analgesic effects induced by the peptide dalargin after its delivery across the blood-brain barrier using surfactant-coated nanoparticles // J. Control. Release. 1997. Vol. 49, № 1. P. 81-87.

184. Savay S., Szebeni J., Baranyi L., et al. Potentiation of liposome-induced complement activation by surface-bound albumin // Biochim. Biophys. Acta. 2002. Vol. 1559, № 1. P. 79-86.

185. Hsu M.J., Juliano R.L. Interactions of liposomes with the reticuloendothelial system. II: Nonspecific and receptor-mediated uptake of liposomes by mouse peritoneal macrophages // Biochim. Biophys. Acta. 1982. Vol. 720, № 4. P. 411^419.

186. Yamazaki A., Winnik F.M., Cornelius R.M., et al. Modification of liposomes with TV-substituted poly aery lamides: identification of proteins adsorbed from plasma // Biochim. Biophys. Acta. 1999. Vol. 1421, № 1. P. 103-115.

187. Romberg B., Oussoren C., Snel C.J., et al. Effect of liposome characteristics and dose on the pharmacokinetics of liposomes coated with poly(amino acid)s // Pharmaceut Res. 2007. Vol. 24, № 12. P. 2394-2401.

188. Shehata T., Ogawara K., Higaki K., et al. Prolongation of residence time of liposome

by surface-modification with mixture of hydrophilic polymers // Int. J. Pharm. 2008. Vol. 359, № 1-2. P. 272-279.

189. Levchenko T.S., Rammohan R., Lukyanov A.N., et al. Liposome clearance in mice: the effect of a separate and combined presence of surface charge and polymer coating // Int. J. Pharm. 2002. Vol. 240, № 1-2. P. 95-102.

190. Oja C.D., Semple S.C., Chonn A., et al. Influence of dose on liposome clearance: critical role of blood proteins // Biochim. Biophys. Acta. 1996. Vol. 1281, № 1. P. 3137.

191. Crielaard B.J., Yousefi A., Schillemans J.P., et al. An in vitro assay based on surface plasmon resonance to predict the in vivo circulation kinetics of liposomes // J. Control. Release. 2011. Vol. 156, № 3. P. 307-314.

192. Yatuv R., Carmel-Goren L., Dayan I., et al. Binding of proteins to PEGylated liposomes and improvement of G-CSF efficacy in mobilization of hematopoietic stem cells // J. Control. Release. 2009. Vol. 135, № 1. P. 44-50.

193. Chonn A., Semple S.C., Cullis PR. Separation of large unilamellar liposomes from blood components by a spin column procedure: towards identifying plasma proteins which mediate liposome clearance in vivo // Biochim. Biophys. Acta. 1991. Vol. 1070, № l.P. 215-222.

194. Liposomes: methods and protocols / ed. Basu S.C., Basu M. Totowa, NJ: Humana Press, 2002. 264 p.

195. Choice E., Ayyobi A.F., Pritchard PH., et al. Separation of liposomes from plasma components using fast protein liquid chromatography // Anal. Biochem. 1999. Vol. 270, № 1. P. 1-8.

196. Johnstone S.A., Masin D., Mayer L., et al. Surface-associated serum proteins inhibit the uptake of phosphatidylserine and poly(ethylene glycol) liposomes by mouse macrophages // Biochim. Biophys. Acta. 2001. Vol. 1513, № 1. P. 25-37.

197. Wasan K.M., Cassidy S.M., Ramaswamy M., et al. A comparison of step-gradient and sequential density ultracentrifugation and the use of lipoprotein deficient plasma controls in determining the plasma lipoprotein distribution of lipid-associated nystatin and cyclosporine // Pharm. Res. 1999. Vol. 16, № 1. P. 165-169.

198. Bergelson L.D., Dyatlovitskaya E.V., Torkhovskaya T.I., et al. Phospholipid composition of membranes in the tumor cell // Biochim. Biophys. Acta. 1970. Vol. 210, №2. P. 287-298.

199. Funaki N.O., Tanaka J., Kohmoto M., et al. Membrane fluidity correlates with liver cancer cell proliferation and infiltration potential // Oncol. Rep. 2001. Vol. 8, № 3. P. 527-532.

200. Miiller M., Zschornig O., Ohki S., et al. Fusion, leakage and surface hydrophobicity of vesicles containing phosphoinositides: influence of steric and electrostatic effects // J. Membr. Biol. 2003. Vol. 192, № 1. P. 33^3.

201. Hope M., Bally M.B., Mayer L.D., et al. Generation of multilamellar and unilamellar phospholipid vesicles // Chem. Phys. Lipids. 1986. Vol. 40, № 2-4. P. 89107.

202. Filipe V., Hawe A., Jiskoot W. Critical evaluation of Nanoparticle Tracking Analysis (NTA) by NanoSight for the measurement of nanoparticles and protein aggregates // Pharm. Res. 2010. Vol. 27, № 5. P. 796-810.

203. Cohen J.A. Electrophoretic characterization of liposomes // Methods Enzymol. 2003. Vol. 367. P. 148-176.

204. Wu Z.Y., Thompson M.J., Roberts M.S., et al. High-performance liquid chromatographic assay for the measurement of melphalan and its hydrolysis products in perfusate and plasma and melphalan in tissues from human and rat isolated limb perfusions // J. Chromatogr. B Biomed. Appl. 1995. Vol. 673, № 2. P. 267-279.

205. Nir S., Nieva J.L. Uptake of liposomes by cells: experimental procedures and modeling // Methods Enzymol. 2003. Vol. 372, P. 235-248.

206. Duzgiines N., Nir S. Mechanisms and kinetics of liposome-cell interactions // Adv. Drug Deliver. Rev. 1999. Vol. 40, № 1-2. P. 3-18.

207. Mamot C., Drummond D.C., Hong K., et al. Liposome-based approaches to overcome anticancer drug resistance // Drug Resist. Updat. 2003. Vol. 6. P. 271-279.

208. ASTM International — F756-08. Standard practice for assessment of hemolytic properties of materials. West Conshohocken, PA, 2009. 5 p.

209. Yancheva E., Paneva D., Danchev D., et al. Polyelectrolyte complexes based on (quaternized) poly[(2-dimethylamino)ethyl methacrylate]: behavior in contact with blood // Macromol. Biosci. 2007. Vol. 7, № 7. P. 940-954.

210. Cerda-Cristerna B.I., Flores H., Pozos-Guillen A., et al. Hemocompatibility assessment of poly(2-dimethylamino ethylmethacrylate) (PDMAEMA)-based polymers // J. Control. Release .2011. Vol. 153, № 3. P. 269-277.

211. Szebeni J., Alving C.R., Baranyi L., et al. Interactions of liposomes with

124

complement leading to ddverse reactions // Liposome technology. Vol. 3. P. 1-23.

212. Pham C.T., Mitchell L.M., Huang J.L., et al. Variable antibody-dependent activation of complement by functionalized phospholipid nanoparticle surfaces. // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286, № l.P. 123-130.

213. Janssen B.J., Christodoulidou A., McCarthy A., et al. Structure of C3b reveals conformational changes that underlie complement activity // Nature. 2006. Vol. 444, №7116. P. 213-216.

214. Moghimi S.M., Andersen A.J., Ahmadvand D., et al. Material properties in complement activation //Adv. Drug Deliver. Rev. 2011. Vol. 63, № 12. P. 1000-1007.

215. Cedervall T., Lynch I., Lindman S., et al. Understanding the nanoparticle-protein corona using methods to quantify exchange rates and affinities of proteins for nanoparticles // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007. Vol. 104, № 7. P. 2050-2055.

216. Monopoli M.P., Walczyk D., Campbell A., et al. Physical-chemical aspects of protein corona: relevance to in vitro and in vivo biological impacts of nanoparticles // J. Am. Chem. Soc. 2011. Vol. 133, № 8. P. 2525-2534.

217. Human Physiology / ed. by Schmidt R.F., Thews G. Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag, 1983. 725 p.

218. Dobrovolskaia M.A., Patri A.K., Zheng J., et al. Interaction of colloidal gold nanoparticles with human blood: effects on particle size and analysis of plasma protein binding profiles //Nanomedicine. 2009. Vol. 5, № 2. P. 106-117.

219. Dash B.C., Rethore G., Monaghan M., et al. The influence of size and charge of chitosan/poly glutamic acid hollow spheres on cellular internalization, viability and blood compatibility //Biomaterials. 2010. Vol. 31, № 32. P. 8188-8197.

220. Mayer A., Vadon M., Rinner B., et al. The role of nanoparticle size in hemocompatibility // Toxicology. 2009. Vol. 258. P. 139-147.

221.Pedersen M.B., Zhou X., Larsen E.K., et al. Curvature of synthetic and natural surfaces is an important target feature in classical pathway complement activation // J. Immunol. 2010. Vol. 184, № 4. P. 1931-1945.

222. Lundqvist M., Stigler J., Elia G., et al. Nanoparticle size and surface properties determine the protein corona with possible implications for biological impacts // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008. Vol. 105, № 38. P. 14265-14270.

223. Roach P., Farrar D., Perry C.C. Surface tailoring for controlled protein adsorption: effect of topography at the nanometer scale and chemistry // J. Am. Chem. Soc. 2006.

125

Vol. 128, № 12. P. 3939-3945.

224. Carroll M.V., Sim R.B. Complement in health and disease //Adv. Drug Deliver. Rev. 2011. Vol. 63, № 12. P. 965-975.

225. Sahu A., Lambris J.D. Structure and biology of complement protein C3, a connecting link between innate and acquired immunity // Immunol. Rev. 2001. Vol. 180. P. 35^18.

226. Soames C.J., Sim R.B. Interactions between human complement components factor H, factor I and C3b // Biochem. J. 1997. Vol. 326 (Part 2). P. 553-561.

227. Wagner E., Frank M.M. Therapeutic potential of complement modulation // Nat. Rev. Drug Discov. 2010. Vol. 9, № 1. P. 43-56.

228. Józsi M., Manuelian Т., Heinen S., et al. Attachment of the soluble complement regulator factor H to cell and tissue surfaces: relevance for pathology // Histol. Histopathol. 2004. Vol. 19, № 1. P. 251-258.

229. Rodríguez de Córdoba S., Esparza-Gordillo J., Goicoechea de Jorge E., et al. The human complement factor H: functional roles, genetic variations and disease associations // Mol. Immunol. 2004. Vol. 41, № 4. P. 355-367.

230. Harboe M., Thorgersen E.B., Mollnes Т.Е. Advances in assay of complement function and activation //Adv. Drug Deliver. Rev. 2011. Vol. 63, № 12. P. 976-987.

231. Young T.M., Young J.D. Protein-mediated intermembrane contact facilitates fusion of lipid vesicles with planar bilayers // Biochim. Biophys. Acta. 1984. Vol. 775, № 3. P. 441-445.

232. Aramaki Y., Akiyama К., Нага Т., et al. Recognition of charged liposomes by rat peritoneal and splenic macrophages: effects of fibronectin on the uptake of charged liposomes // Eur. J. Pharm. Sci. 1995. Vol. 3, № 2. P. 63-70.

233. Firestone R.A. Low-density lipoprotein as a vehicle for targeting antitumor // Biooconjug. Chem. 1994. Vol. 5, № 2. P. 105-113.

234. Versluis A.J., Rensen PC., Rump E.T., et al. Low-density lipoprotein receptor-mediated delivery of a lipophilic daunorubicin derivative to В16 tumours in mice using apolipoprotein E-enriched liposomes // Br. J. Cancer. 1998. Vol. 78, № 12. P. 1607— 1614.

235. Бергельсон Л.Д. и др. Препаративная биохимия липидов. М.: Наука, 1981. 256 стр.

236. Водовозова Е.Л., Пазынина Г.В., Тузиков А.Б. и др. Синтез фотореактивных неогликолипидных зондов — инструментов для изучения мембранных лектинов //Биоорган, химия. 2004. Т. 30, № 2. С. 174-181.

237. Fluka Chemie AG RdH Laborchemikalien GmbH & Co KG.

238. Леменовская А.Ф., Коен Я.М., Перевощикова К.А. и др. Фосфолипидный состав ядерных мембран // Биохимия. 1976. Vol. 41. Р. 1000-1003.

239. Fiske С.Н., Subbarow Y. The colorimetric determination of phosphorus // J. Biol. Chem. 1925. Vol. 66, № 2. P. 375^100.

240. Попов В.И., Хуцян C.C., Аллахвердов Б.Л. и др. Анализ надмолекулярной организации обонятельного нейроэпителия крысы методом замораживания-травления с круговым напылением платиной-углеродом // Цитология. 1990. Vol. 32, № 11. Р. 1088-1093.

241. Markwell М., Haas S., Bieber L. A modification of the Lowry procedure to simplify protein determination in membrane and lipoprotein samples // Anal. Biochem. 1978. Vol. 210. P. 206-210.

242. Laemmli U. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophageT4 //Nature. 1970. Vol. 227. P. 680-685.

243. Shevchenko A., Wilm M., Vorm O., et al. Mass spectrometric sequencing of proteins silver-stained polyacrylamide gels // Anal. Chem. 1996. Vol. 68, № 5. P. 850858.

Лектиновый MBL

MASPs

Фиколины

£1

С4Н

fie I—

присутствии f С4ВР

деградация - С14Ь

С2

t

MBL-MASPs (M)

С4а

С2Ь

С4

С2

С4Ь2а

t

MC4b

I

С4Ь2а

С4а

С2Ь

Альтернативный СЗ

н2о —

СЗ(Н20)

Ва

СЗ(НгО)ВЬ

СЗ-конвертазы

СЗЬВЬ(Р)

С4ВР

деградация

- петля амплификации

- анафилотоксин

- анализировали с помощью ИФА

_ - белки или белковые комплексы, ассоциированные с мембраной

- пути регуляции с участием фактора Н

- пути регуляции с участием С4Ь-связывающего белка

С5Ь-9

1-18 С9

С5Ь-у18, (МАК)

Основные пути активации системы комплемента.

MASP — MBL-associated serine proteases (сериновые протеазы, ассоциированные с MBL),fH— фактор H,fl — фактор I, СЗ(Н20) — продукт спонтанного гидролиза СЗ. Составлено по [224,

227, 229].