Протеомная характеристика сыворотки крови, цитозольной и микросомальной фракций гепатоцитов крыс при адаптации к характеру питания в процессе онтогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Шаранова, Наталья Эдуардовна

• Шаранова, Наталья Эдуардовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шаранова, Наталья Эдуардовна

Содержание

1. Введение

2. Обзор литературы. Современные проблемы нутрипротеомики

2.1 Влияние белкового компонента пищи на особенности протеома различных структур клеток

2.2 Влияние жирового компонента пищи на особенности

протеома различных структур клеток

2.3 Влияние различных БА компонентов пищи на особенности

протеома различных структур клеток

3. Экспериментальная часть

3.1 Материалы и методы

3.2 Результаты собственных исследований

3.2.1. Исследование онтогенетических особенностей процессов метаболической регуляции адаптационного статуса клетки

3.2.2 Характеристика протеомных особенностей сыворотки крови, микросомальной и цитозольной фракций клеток печени

крыс в онтогенезе

3.2.3 Исследование отдельных особенностей адаптационного статуса у крыс при включении в состав рациона таурина

на различных этапах онтогенеза

3.2.4 Характеристика протеомных особенностей сыворотки крови, микросомальной и цитозольной фракций клеток печени крыс

при включении в состав рациона таурина

3.2.5 Исследование отдельных особенностей адаптационного статуса у крыс при включении в состав рациона

коэнзима Р10 на различных этапах онтогенеза

3.2.6 Характеристика протеомных особенностей сыворотки крови, микросомальной и цитозольной фракций клеток печени крыс

при включении в состав рациона коэнзима С>10

3.2.7 Исследование отдельных особенностей адаптационного статуса у крыс при модификации рациона по жировому компоненту

на различных этапах онтогенеза

53

3.2.8 Характеристика протеомных особенностей микросомальной

и цитозольной фракций клеток печени крыс при включении в состав рациона коэнзима <310 на фоне изменения

жирового компонента рациона

3.2.9 Исследование протеомных особенностей сыворотки крови, микросомальной и цитозольной фракций клеток печени крыс при включении в состав рациона 010 и таурина

с использованием масс-спектрометрии

4. Заключение

5. Выводы

6. Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Протеомная характеристика сыворотки крови, цитозольной и микросомальной фракций гепатоцитов крыс при адаптации к характеру питания в процессе онтогенеза»

ВВЕДЕНИЕ

Исследования последних лет в области генома и, в частности, нутригеномики показали, что знание нуклеотидных последовательностей, кодирующих геном, не позволяет в полной мере описать функционирование даже отдельно взятой конкретной клетки, не говоря уже об организме в целом, поскольку, если каждая клетка организма содержит одинаковую генетическую информацию, то именно функционирование белков определяет ее специфичность и это дало основание сформулировать понятие "протеом" [7, 169]. Под ним понимается совокупный набор белковых молекул конкретной клетки, являющийся продуктом реализации исходной геномной информации. Протеомика подразумевает инвентаризацию всех белков, закодированных в геноме определенного организма и их взаимодействий между собой [4]. Протеомные исследования направлены как на идентификацию белков в исследуемых объектах, так и на их функциональные изменения. В отличие от генома, протеом не остается постоянным, а меняется под воздействием внешних и внутренних факторов, поэтому при изучении изменений протеома под воздействием различным факторов можно выявить основные признаки, указывающие на характер таких воздействий. Таким образом, несмотря на уникальную (в норме) стабильность этого набора белков можно говорить о том, что состав протеомного пула не является просто маркером клеток и тканей, а представляет собой гибкую систему, реагирующую на изменения в организме [106]. Вместе с тем посттрансляционные события, в результате которых собственно и формируется протеомный пул, специфичность которого определяется эндогенными и экзогенными факторами, в настоящее время только становятся предметом системных исследований, среди которых актуальным является проведение нутрипротеомных исследований в области выявления специфичного действия биологически активных компонентов пищи природного происхождения [50, 103, 112].

Работа выполнена в соответствии с планом НИР НИИ питания РАМН в рамках темы № 105 «Пищевая и метаболическая регуляция энергетического статуса клетки при адаптации к характеру питания».

Целью настоящей работы явилось экспериментальное исследование отдельных нутрипротеомных особенностей сыворотки крови и субклеточных структур геиатоцитов крыс в процессе адаптации организма к характеру питания при включении в состав рациона биологически активных компонентов пищи являющихся одновременно естественными эндогенными медиаторами антиоксидантного и энергетического гомеостаза на различных этапах онтогенеза.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести протеомное картирование минорных компонентов сыворотки крови, микросомальной и цитозольной фракций клеток печени крыс на различных этапах онтогенетического развития при длительном включении в состав рациона микронутриентов - коэнзима 0*10 и таурина с параллельной оценкой показателей, характеризующих апоптоз, ферментные и неферментные маркеры ПОЛ.

2. Провести протеомное картирование минорных компонентов сыворотки крови, микросомальной и цитозольной фракций клеток печени крыс на различных этапах онтогенетического развития при модификации рациона по жировому компоненту на фоне введения коэнзима (^10 с параллельной оценкой показателей, характеризующих апоптоз, ферментные и неферментные маркеры ПОЛ.

3. Идентифицировать с использованием масс-спектрометрии пул протеомных различий, характеризующих адаптационные свойства организма в процессе онтогенеза.

4. Выявить характер взаимосвязи между протеомными особенностями сыворотки крови, микросомальной и цитозольной фракций и особенностями свободно-радикального окисления и интенсивностью апоптоза на используемых экспериментальных моделях.

Научная новизна

На основе протеомного картирования минорных компонентов сыворотки крови и субклеточных фракций клеток печени крыс с использованием двумерного электрофореза с последующим масс-спектрометрическим анализом

идентифицированы специфические протеомные пулы, характерные для различных этапов онтогенетического развития при алиментарных воздействиях, влияющих на энергетический и антиоксидантный гомеостаз.

Показано влияние потребления коэнзима (^10 и таурина на экспрессию каталазы в микросомальной фракции клеток печени крыс на фоне выраженного снижения уровня ЮБ-1 в сыворотке крови крыс.

Выявлено достоверное снижение интенсивности фермент-независимых процессов свободно-радикального окисления у животных, получавших рыбий жир в составе рациона в процессе онтогенеза.

Показано, что включение в состав рациона таурина и коэнзима С>10 повышает экспрессию лектина С-типа в цитозольной фракции клеток печени крыс на поздних сроках развития животных, что согласуется со снижением уровня процессов «позднего» апоптоза к 12-у месяцу жизни животных.

Практическая значимость работы

Результаты работы позволяют обосновать необходимость использования методов протеомной диагностики при нутрипротеомных исследованиях для идентификации протеомных маркеров с целью донозологической оценки действия алиментарных факторов.

Разработанный алгоритм нутрипротеомного исследования может быть использован для выявления белковых маркеров онтогенетических изменений и алиментарного воздействия.

Идентифицированные характеристические белки, отражающие изменение протеомного профиля сыворотки, цитозольной и микросомальной фракций клеток печени крыс в процессе онтогенеза при адаптации к характеру питания, могут быть использованы для обоснования соответствующей диетотерапии и профилактики алиментарно-зависимых заболеваний.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на XII Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов с международным участием «Питание и здоровье» (Москва, 2010); на конкурсе молодых ученых XIII Всероссийского Конгресса диетологов и нутрициологов с международным

участием «Персонифицированная диетология: настоящее и будущее» представленная работа заняла 3 место (Москва, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 3 статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.

Положения, выносимые на защиту

■ Экспериментальные доказательства формирования специфичного протеома в процессе онтогенеза.

■ Экспериментальные доказательства формирования специфичного нутрипротеома при длительном потреблении биологически активных минорных компонентов пищи.

■ Экспериментальные доказательства формирования специфичного нутрипротеома при изменении состава макрокомпонента рациона в процессе онтогенеза.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Шаранова, Наталья Эдуардовна

4. Заключение

Предваряя анализ результатов собственно протеомных исследований и следуя логике биохимии питания, представлялось целесообразным обобщить и оценить результаты общих биохимических исследований на предмет адекватности, комплементарности и специфичности выявленных изменений протеомного пула минорных белков в исследованных субклеточных фракциях гепатоцитов при соответствующих алиментарных воздействиях.

В первую очередь необходимо провести анализ влияния особенностей жирового компонента рациона и включения коэнзима С>10 на характер изменения показателей липидного обмена и интенсивность апоптоза. Включение в качестве жирового компонента различных источников жира (насыщенные жиры, жиры с преобладанием ПНЖК омега 3 или ПНЖК омега 6) не выявило существенных различий в индукции ПОЛ в организме животных при длительном пребывании их на рационе. Однако следует отметить, что в 6-х месячном возрасте было установлено наивысшее содержание коэнзима (^10 в сыворотке всех групп животных и наименьшее содержание продуктов ПОЛ в печени, что свидетельствует о наиболее активном проявлении антиоксидантных свойств коэнзима С)10 в самом активном для животных всех групп возрасте. Существенно, что высокий антиоксидантый потенциал коэнзима С>10 сохранялся в период от 3 до 6 месяцев в группе животных, получавших пальмовое и льняное масло.

Содержание МДА и ДК в печени и Р2-изопростанов в сыворотке крови во всех группах животных в значительной степени отражало зависимость от степени ненасыщенности жирных кислот. Следует отметить, что уровень Р21зоРг существенно в большей степени отражал выраженность изменений процессов свободно-радикального окисления.

Оценивая результаты, характеризующие статус клетки с точки зрения адаптации к характеру питания в процессе онтогенеза при введении в состав рациона таких микронутриентов, являющихся эндогенными медиаторами антиоксидантного и энергетического гомеостаза, как коэнзим С>10 и таурин, можно выделить три стабильных метаболомных маркера: Р2-изопростаны,

содержание которых повышается с возрастом, интенсивность процессов «раннего» и «позднего» апоптоза и уровень IGF-1 в сыворотке крови. Полученные результаты по увеличению уровня F2IsoPs с возрастом указывают на то, что система неферментного свободнорадикального окисления весьма стабильна и не зависела от включаемых в состав рациона различных источников жира, коэнзима Q10 и таурина.

В свою очередь оценка результатов интенсивности «раннего» и «позднего» апоптоза при возрастной динамике и реакции на изменение состава рациона свидетельствует о значительной лабильности процессов апоптоза Апоптоз - это, несомненно, компенсаторно-приспособительный процесс в нормальных и патологических условиях, направленный на поддержание определенного количества клеток в популяциях. Все многообразие факторов, сопровождающих возникновение апоптоза, можно разделить, во-первых, на естественные состояния, в которых апоптоз протекает как нормальное явление; во-вторых, на экспериментальные воздействия и патологические процессы, где уже апоптозы в числе значительно превышают свой нормальный уровень. Спекулируя данными об увеличении апоптозов в раннем и начальном периоде позднего онтогенеза, можно рассуждать, что, скорее всего в результате активной клеточной гибели нейрорецепторных клеток гипоталамуса (центрального звена нейрогуморальной регуляции) с последующим соответственным повышением порога чувствительности к тем или иным гормонам в механизме обратной связи, происходит реализация генетической программы развития организма. Апоптоз регулируется группой генов, которые в тоже время участвуют в нормальной пролиферации и дифференцировке клеток. К ним относятся клеточные онкогены: c-fos, c-myc, c-bcl-2. Но для того чтобы произошел апоптоз при их экспрессии, должен одновременно активизироваться антионкоген р53. Последствием индукции р53 может быть также изменение гормональной регуляции обмена веществ, поскольку в число наиболее часто индуцируемых под действием р53 генов входит IGF-BP3 [43, 130], кодирующий белок, связывающий IGF-1. Противоположное воздействие, приводящее к активации TORCI, осуществляются путем модификации TSC1-TSC2 протеинкиназой Akt (РКВ) в ответ на сигналы от ростовых факторов и

гормонов. Сигнальный путь, идущий от рецептора ростового фактора IGF-1 или гормона инсулина стимулирует рост клетки в ответ на доступность глюкозы. Уже на стадии, предшествующей связыванию IGF-1 с рецептором, в этот процесс может вмешиваться белок р53, поскольку на транскрипционном уровне он активирует ген IGF-BP3, продукт которого является основным переносчиком ростового фактора IGF-1 и определяет его биодоступность в тканях. Индукция IGF-BP3 приводит к ослаблению сигналов через инсулиновый рецептор, причем не только в данной клетке, но и в ее окружении. Тем самым р53 понижает активность сигнального пути, обеспечивающего потребление клетками глюкозы. Связывание инсулина или IGF-1 с рецептором приводит к активации фосфоинозитидин-3 киназы (PI3K), превращающей PIP2 в PIP3, что сопровождается увеличением локальной концентрации PIP3 на плазматической мембране. PIP3 привязывает к плазматической мембране белки, содержащие домены, гомологичные плекстрину (PHD), в частности белки Akt (или протеинкиназа В, РКВ) и PDK1 (или PDPK1, phosphoinositide-dependent kinase-1). В результате близкого расположения на мембране PDK1 фосфорилирует Akt по Thr308, что стимулирует ПК активность Akt. Однако, полная активность Akt киназы появляется только после дополнительного фосфорилирования по Ser473, которое осуществляет TORC2 [81, 166], что в дальнейшем может реализовываться, в частности, в экспрессии белков теплового шока HSP25, HSP70, HSP90.

На основании проведенных протеомных исследований можно предположить схему взаимодействия выявленных на различных этапах онтогенеза белков (рис. 18).

ОНТОГЕНЕЗ

А* *

гипофиз

GHRH

•ф

ГР

Утилизация ЖК

I

фосфорыптэванш

IGF-I

I

Збкинзза

МАРкиназа

Peupmop 1GF-I

STA'

гена

Рис. 18. Схема взаимодействия сигнальных белков организма.

Различные формы SH2-B, SH2-Bb являются субстратом для тирозин киназы JAK2 и усиливают её активность. Семейство белковых тирозинкиназ Янус включает Tyk2, JAK1, JAK2 и JAK3. После активации эти киназы активируют факторы транскрипции Stat путем фосфорилирования тирозиновых регуляторных сайтов. AK-STAT система или путь, состоящий из Янус-киназы (JAK) и сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции (STAT), передает информацию от внеклеточных полипептидных сигналов через трансмембранные рецепторы непосредственно к промоторам генов-мишеней в ядре без участия вторичных мессенджеров. Передача внеклеточных сигналов происходит при этом на цитокиновые рецепторы. Цитокины, связываясь с этими рецепторами, могут активировать различные пути сигнальной трансдукции, включая митоген-активированный-протеин-киназный и фосфоинозитид-З'-киназный. Сигнал-передающая адаптерная молекула (STAM), которая фосфорилируется в ответ на присоединение IL-2, IL-4, эпидермального ростового фактора, гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, связывается сразу с двумя Янус-киназами (JAK2 и JAK3) и объединяет цитокиновую стимуляцию с синтезом ДНК. После активации Янус-киназ они фосфорилируют субъединицы рецептора на тирозиновых остатках, давая возможность связывания белков с SH2 или тирозин-связывающим доменом.

Каталаза наряду с глутатион-пероксидазой осуществляют детоксикацию активного кислородного радикала, катализируя образование Н202 из супероксида. Кроме различий в их субстратной специфичности, эти два фермента различаются сродством к субстрату. При низком содержании Н202 органические пероксиды преимущественно используются пероксидазой. Однако при высоких концентрациях Н202 функционируют каталазы. Повышенный уровень гормона роста в плазме крови связан с повышенным уровнем активных форм кислорода [44]. При низких концентрациях гормона роста и ЮР-1 в плазме, наблюдается значительное повышение активности каталазы в некоторых тканях, включая печень [42]. ЖК окисляются в митохондриях и пероксисомах. В митохондриях окисляются в основном насыщенные ЖК, в пероксисомах - преимущественно ненасыщенные ЖК. Полиненасыщенные ЖК окисляются ферментами циклооксигеназой и липоксигеназой с образованием разнообразных медиаторов иммунной системы. Однако в пероксисомах существует ферментативная система, обеспечивающая также (3-окисление ЖК. При недостаточности окисления ЖК в митохондриях увеличивается их утилизация в пероксисомах, которые содержат каталазу и продуцируют перекись водорода.

Протеинфосфатазы, идентифицированные в группе 010 в возрасте 1 и 3 месяца, а в группе таурина в возрасте 6 и 12 месяцев, способны угнетать лимфобластную пролиферацию клеток, и, проводя аналогию с генами, кодирующими протеинкиназы, являющимися протоонкогенами, таким образом, можно предположить, что гены фосфатаз выполняют функцию анти-протоонкогенов. р53-регулируемый ген, кодирующий протеинфосфатазу РРМШ/\\^р1 препятствует фосфорилированию 8ег46. Фосфорилирование 8ег46 способствует взаимодействию ТА домена р53 с субъединицей транскрипционного фактора ТБПН, р62ЛПЫ, а это приводит к изменению спектра индуцируемых генов, в пользу проапоптозных генов при одновременном снятии р53-зависимой репрессии с синтеза антиапоптозных факторов, например белка §а1ек1;ш-3.

Известно, что в присутствии цитохрома Ь5 уменьшается образование активных форм кислорода, гиперпродукция которых оказывает негативное

действие на жизнедеятельность клеток организма, кроме того метаболизм биологически активных соединений (арахидоновая кислота, лейкотриены) происходит только в присутствии цитохрома Ь5. Таким образом, цитохром Ь5 играет важную роль в метаболизме эндогенных и экзогенных соединений ферментами системы цитохрома Р-450, локализованными в различных органах и тканях [104].

Поскольку полученные результаты однозначно свидетельствуют об идентификации в цитозольной фракции при различных алиментарных воздействиях rab/GDP-a, ras-связанного белка Rab-14 и протеасомы 26S, следует принять во внимание, что Ras принадлежит к большому семейству малых GTP-связывающих белков и регулирует клеточный рост и дифференцировку. В активном состоянии Ras связан с молекулой GTP, а в неактивном - с GDP (Рис.19). Обмен GDP на GTP стимулируется белковым фактором обмена гуаниннуклеотида (GEF, guanine nucleotide exchange factor). Гидролиз связанного с ras GTP до GDP осуществляется GTPa3a активирующим белком (GAP, GTPase activating protein). Кроме того, белковый ингибитор диссоциации гуаниннуклеотида (GDI, guanine nucleotide dissociation inhibitor) способен поддерживать Ras в неактивном состоянии, ингибируя обмен гу анинну кл еотид ов.

Ras-белки часто упоминают как протоонкогенные продукты, т.к. впервые они были открыты как трансформирующие продукты группы, связанной с ретровирусами. Ras-белки участвуют в стимуляции клеточного деления факторами роста. Все они связывают гуаниновые нуклеотиды (GTP и GDP) и являются GTP-азами. Относительно GTP-азной активности как функции, усиление которой ведет к трансформации клеток, необходимо отметить, что скорость гидролиза чрезвычайно мала (К=5х10-4/сек). Однако в клетке существуют белки, взаимодействующие непосредственно с Ras, и при этом скорость гидролиза возрастает многократно (на 5 порядков). Эти активирующие GTP-азу (GAP) белки способны подавить даже митогенное действие фактора роста. Поэтому, уменьшая активность GAP белка, можно вызвать митогенный сигнал. Механизм активации белком GAP GTP-азы состоит в образовании временного стехиометрического комплекса, т.е. GAP-Ras. Неонкогенные формы (с- Ras) представлены во всех клетках. Они являются регуляторами их роста и дифференцировки. Протеасомы выделяют в виде индивидуальных частиц с коэффициентами седиментации 20S и 26S. 20S частица является коровой частью 26S частицы, которая обладает протеолитической активностью. Механизмы накопления поврежденных белков могут быть различны. Например, формирование окисленных белков является типичным результатом влияния активных форм кислорода, которые образуются в результате многих метаболических процессов клетки и часто препятствуют корректной работе белка. При этом механизмы репарации не всегда могут распознать повреждённые белки и становятся менее эффективными с возрастом, в том числе за счёт снижения активности протеасом. В некоторых случаях белки являются частью статических структур (например, клеточной стенки), которые не могут быть легко разрушены. Кругооборот белков зависит также и от белков-шаперонов, которые помогают белкам принимать необходимую конформацию. С возрастом наблюдается снижение репарирующей активности, хотя это снижение может быть результатом перегрузки шаперонов (и протеасом) повреждёнными белками.

По существу, подавляющее большинство протеомных маркеров идентифицированных при воздействии модуляторов энергообмена - коэнзима

С>10 и таурина, а также в зависимости от потребляемого жирнокислотного состава, в значительно большей степени характеризуют особенности регуляции адаптационного статуса клетки по сравнению с обобщенной оценкой интенсивности апоптоза или экспрессии определенного набора сигнальных белков, что является убедительным свидетельством необходимости использования методов протеомной диагностики при нутрипротеомных исследованиях. Это позволит определить как эффективность, так и возможные отдаленные риски использования биологически активных компонентов пищи в питании. Особую интригу составляют выявленные, но не идентифицированные в настоящем исследовании минорные белки и выяснение их структуры и функционального значения, что может являться основой для формирования принципиально новых представлений о фармакологическом действии пищи.

5. Выводы

1. Впервые проведено системное исследование протеомного пула минорных белков в сыворотке крови, микросомальной и цитозольной фракции гепатоцитов крыс при воздействии различных алиментарных факторов в процессе онтогенеза.

2. В сыворотке крови крыс в процессе онтогенеза при потреблении коэнзима СНО и таурина выявлена экспрессия БШ-домена белка (вероятность > 80%, Р < 0.05), участвующего в рецептор-сигнальной регуляции к инсулину и КЛЧ.

3. В цитозольной фракции гепатоцитов крыс при включении в состав рациона коэнзима 010 впервые идентифицирован ингибитор диссоциации гаЬ/ХШР-а (вероятность >80%, Р < 0.05), играющий ведущую роль в эндоплазматическом, микротубулярном и везикулярном транспорте.

4. В цитозольной фракции гепатоцитов крыс при включении в состав рациона коэнзима С* 10, таурина, рыбьего жира и пальмового масла на поздних сроках развития (12 месяцев) выявлена экспрессия лектина С-типа (вероятность > 80%, Р < 0.05), что согласуется со снижением уровня процессов «позднего» апоптоза к 12-у месяцу у животных опытных групп.

5. В микросомальной фракции гепатоцитов крыс в процессе онтогенеза при потреблении коэнзима О10 и таурина выявлена экспрессия каталазы (вероятность > 80%, Р < 0.05) в на фоне выраженного снижения уровня ЮР-1 в сыворотке крови на 22% и 26% соответственно (Р < 0.01), что является свидетельством выраженной активации системы антиокислительной защиты.

6. В микросомальной фракции гепатоцитов крыс в группах, получавших коэнзим 010 и пальмовое масло с коэнзимом 010, не обнаружен цитохром Ь5 на поздних стадиях онтогенетического развития (12 месяцев), участвующий в десатурации и элонгации жирных кислот в печени, что комплементарно увеличению концентрации Р2-изопростанов к этому периоду жизни на 78% и 20% соответственно (Р<0.01), и интенсивности неферментных процессов свободнорадикального окисления.

7. Полученные результаты свидетельствуют о формировании специфичных нутрипротеомов микросомальной и цитозольной фракций гепатоцитов крыс при длительном потреблении коэнзима <310 и таурина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шаранова, Наталья Эдуардовна, 2012 год

6. Список литературы

1. Андреева Л.И., Кожемякин JI.A., Кишкун A.A. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой //Лаб.дело. -1988.-№11.-С. 41-43.

2. Аронов Д.М., Горохова С.Г. Биологические и клинические аспекты применения коэнзима Q10 в кардиологической практике. М.: 2009.

3. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Рос.журн гастроэнтерол.,гепатол.,колопроктол.-1998.-Т.2.-С.6-12.

4. Арчаков А.И. Биоинформатика, геномика и протеомика — науки о жизни XXI столетия // Вопр.мед.химии.-2000.-№1 .-С.4-7.

5. Болдырев, A.A. Матриксная функция биологических мембран // Сорос. образов.жур.-2001.-Т.7.,№7.-С.2-8.

6. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови //Лаб.дело.-1989.-Т.З.-С.33-35.

7. Говорун В.М., Арчаков А.И. Протеомные технологии в современной биомедицинской науке // Биохимия.-2002.-Т.67.-№10.-С.1109-1123.

8. Говорун В.М., Иванов В.Т. Протеомика и пептидомика в фундаментальных и прикладных медицинских исследованиях // Биоорг.химия.-2011 .-Т.37,№2.-С. 199-215.

9. Ерошенко Т.М., Титов С.А., Лукьянова Л.Л. Каскадные эффекты регуляторных пептидов // Физиология человека и животных ВИНИТИ. -М., 1991.-204с.

Ю.Замятнин A.A. Общие функциональные особенности эндогенных регуляторных олигопептидов // Физиол. Журн.-1992.-Т.78, №9.-С.39-45.

П.Карелин A.A., Иванов В.Т. Пептидомика - новое направление

постгеномных технологий // Вест.Рос.Акад.Наук.-2005.-Т.75,№2.-С.139-156.

12.Козина Л.С., Стволинский СЛ.,. Федорова Т.Н. и др. Изучение антиоксидантных и мембранопротекторных свойств коротких пептидов в модельных экспериментах//Вопр.биол.,мед. и фармацевт, химии. - 2008.-№ 6.-С.31-36.

13.Корневая Е.А. Иммунофизиология.-1993.-СПб.: Наука.

14.Панкин В.З., Тихазе А.К., Капелько В.И. и др. Механизмы окислительной модификации липопротеидов низкой плотности при окислительном и карбонильном стрессе//Биохимия.-2007.-Т.72,№10.-С. 1081-1090.

15.А.А. Покровский. Роль биохимии в развитии науки о питании.-1974.-М.: Наука.

16.Пятницкий Н.Н., Жминченко В.М., Сугоняева М.П. и др. Определение возраста умершего по толщине интимы грудной аорты, содержанию в ней общего холестерина и удельному содержанию клеток // Бюл.Эксп.биол. и мед.-1977.-Т83.-№2.-С. 214-216.

17.Хайдуков С.В., Зурочка А.В. Оценка апоптоза в иммунологических исследованиях// Бумажный двор.- 2008.-С.63-112.

18.Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах //Иммунология.-1996.-Т.6.-С.10-23.

19. Adams J.M. Ways of dying: multiple pathways to apoptosis // Genes Dev.-2003 .-V. 17.-P.2481 -2495.

20.Ahmad A., Moriguchi T. Decrease in neuron size in docosahexaenoic acid-deficient brain // Pediatr .Neurol.-2002.-V.26,№3 .-P.210-218.

21.Ahmad A., Murthy M. A decrease in cell size accompanies a loss of docosahexaenoate in the rat hippocampus // Nutr.Neurosci.-2002.-V.5,№2.-P.103-113.

22.Ahn J.Y., Tanahashi N., Akiyama K. et al Primary structures of two homologous subunits of PA28, a gamma-interferon-inducible protein activator of the 20 S proteasome // FEBS Lett.-1995.-V.366.-P.37-42.

23.Akbar M., Kim H.Y. Protective effects of docosahexaenoic acid in staurosporine-induced apoptosis: involvement of phosphatidylinositol-3 kinase pathway // J.Neurochem.-2002.-V.82,№3.-P.655-665.

24. Anderle P., Farmer P., Berger A. et al Nutrigenomic approach to understanding the mechanisms by which dietary long-chain fatty acids induce gene signals and control mechanisms involved in carcinogenesis // Nutrition.-2004.-V.20.-P.103-108.

25.Anderson N.L., Anderson N.G. The human plasma proteome: history, character, and diagnostic prospects // Mol.Cell.Proteom.-2002.-V.l,№l 1.-P.:845-867.

26.Arber N., Zajicek G. The streaming liver. II. Hepatocyte life history // Liver.-1988.-V.8.-P.80-87.

27.Arntzen M.O., Thiede B. ApoptoProteomics, an Integrated Database for Analysis of Proteomics Data Obtained from Apoptotic Cells // Mol.Cell.Prot.-2012.-V.11,№2.-P.:13-21.

28.Auestad N., Innis S.M. Dietary n-3 fatty acid restriction during gestation in rats: neuronal cell body and growth-cone fatty acids // Am.J.Clin.Nutr.-2002.-V.71.-P.312S-314S.

29.Barcelô-Coblijn G., Hôgyes E., Kitajka K. et al Modification by docosahexaenoic acid of age-induced alterations in gene expression and molecular composition of rat brain phospholipids // PNAS USA.-2003.-V.100.-P.11321-11326.

30.Bates E.E.M., Fournier N., Garcia E. et al. APCs express DCIR, a novel C-type lectin surface receptor containing an immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif// J.Immunol.-1999.-V. 163 .-P. 1973-1983.

31.Beckman K.B., AmesB.N. The free radical theory of aging matures // Physiol.Rev.-1998.-V.78,№2.-P.547-581.

32.Beits L.A., Bayer D.K. Mechanisms of cancer prevention by green and black tea polyphenols // Anticancer Agents Med.Chem.-2006.-V. 6,№5.-P.389-406.

33.Bell A.W., Ward M.A., Blackstock W.P. et al. Proteomics characterization of abundant Golgi membrane proteins // J.Biol.Chem.-2001.-V.276, №7.-P.-.5152-5165.

34.Benedetti A., Jezugel A.M. Subcellular changes and apoptosis induced by ethanol in rat liver // J.Hepatol.-1988.-V.7.-P. 319-324.

35.Bentinger M., Tekle M., Dallner G. Coenzyme Q~biosynthesis and functions // Biochem.Biophys.Res.Commun.-2010.-V.396,№1.-P.:74-79.

36.Berge R.K., Nilsson A., Husoy A.M. Rapid stimulation of liver palmitoyl-CoA synthetase, carnitine palmitoyltransferase and glycerophosphate acyltransferase compared to peroxisomal beta-oxidation and palmitoyl-CoA hydrolase in rats fed high-fat diets // Biochim.Biophys.Acta.-1988.-V.960,№3.-P.417-426.

37.Blum R., Feick P., Puype M. et al Tmp21 and p24A, two type I proteins enriched in pancreatic microsomal membranes, are members of a protein family involved in vesicular trafficking // J. Biol. Chem.-1996.-V.271.-P.17183-17189.

38.Boguski M.S., McCormick F. Proteins regulating Ras and its relatives // Nature.-1993 .-V.366.-P.643-654.

39.Borch-Iohnsen B., Hagve T.A., Hauge A. et al. Regulation of the iron metabolism//Tid. Laeg. - 2009.-V.129.-N9.-P.858-862.

40.Bouchard C, Tremblay A. Genetic influences on the response of body fat and fat distribution to positive and negative energy balances in human identical twins // J.Nutr.-1997.-V.127,№5.-P.:943S-947S.

41.Bourre J.M., Francois M., Youyou A. et al The effects of dietary alpha-

linolenic acid on the composition of nerve membranes, enzymatic activity, amplitude of electrophysiological parameters, resistance to poisons and performance of learning tasks in rats // J.Nutr.-1989.-V.l 19,№12.-P.1880-1892.

42.Brown-Borg H.M., Rakoczy S.G. Catalase expression in delayed and premature aging mouse models //Exp. Gerontol.-2000.-V.35.-P. 199-212.

43.Buckbinder L., Talbott R., Velasco- Miguel S. et al Induction of the growth inhibitor IGF-binding protein 3 by p53//Nature.-1995.-V.377.-P.646-649.

44. Carlson J, Sawada M. Intracellular regulation of progesterone secretion by the superoxide radical in the rat corpus luteum // Endocrinology-1996.-V. 137.-P.1580-1584.

45.Chen Y., Morrow J.D. Formation of reactive cyclopentenone compounds in vivo as products of the isoprostane pathway // J.Biol.Chem.-1999.-V.274.-P.10863-10868.

46.Chen Y., Morrow J.D. The isoprostanes: unique prostaglandin-like products of free-radical-initiated lipid peroxidation // Drug.Metab.Rev.-1999.-V.31,№l.-P.l 17-139.

47.Ching Y.-P., Qi Z., Wang J.H. Cloning of three novel neuronal Cdk5 activator binding proteins // Gene.-2000.-V.242.-P.285-294.

48.Chondrogianni N., Gonos E.S. Proteasome activation as a novel antiaging strategy // IUBMB Life.-2008.-V.60,№10.-P.651-655.

49.Clarke S.D. Polyunsaturated fatty acid regulation of gene transcription: a molecular mechanism to improve the metabolic syndrome // J.Nutr.-2001.-V.131.-P.1129-1132.

50.Clarke S.D., Thuillier P., Baillie R.A. et al. Peroxisome proliferator-activated receptors: a family of lipid-activated transcription factors // Am.J.Clin.Nutr.-1999.-V.70,№4.-P.566-571.

51. Cohen PT. Protein phosphatase 1-targeted in many directions// J.Cell Sci.-

91

2002.-V.115.-P.241-256.

52. Connor W.E., Neuringer M. Dietary effects on brain fatty acid composition: the reversibility of n-3 fatty acid deficiency and turnover of docosahexaenoic acid in the brain, erythrocytes, and plasma of rhesus monkeys // J.Lipid.Res.-1990.-V.31.-P .237-247.

53.Cortessis V., Siegmund K., Chen Q. et al. A case-control study of microsomal epoxide hydrolase, smoking, meat consumption, glutathione S-transferase M3, and risk of colorectal adenomas // Cancer Res.-2001 .-V.15,№61 .-P.2381-2385.

54.Crowford M.A., Golfetto I., Ghebremeskel K. et al. The potential role for arachidonic and docosahexaenoic acids in protection against some central nervous system injuries in preterm infants // Lipids.-2003.-V.38.-P.303-315.

55.Cugini C.D.Jr., Millard W.J., Leidy J.W.Jr. Signal transduction systems in growth hormone-releasing hormone and somatostatin release from perifused rat hypothalamic fragments //Endocrinology.-199 l.-V.l 29,№3.-P. 1355-1362.

56.Brame C.J., Salomon R.G. Identification of extremely reactive gamma-ketoaldehydes (isolevuglandins) as products of the isoprostane pathway and characterization of their lysyl protein adducts // J.Biol.Chem.-1999.-V.274.-P.13139-13146.

57.Darzynkiewicz Z., Bedner E., Smolewski P. Flow cytometry in analysis of cell cycle and apoptosis // Semin.Hematol.-2001.-V.38,N2.- P. 179-193.

58.Dauncey M.J., White P., Burton K.A. et al Nutrition-hormone receptor-gene interactions: implications for development and disease // Proc.Nutr.Soc.-2001.-V.60,№l.-P.63-72.

59.Dawson R. Jr., Liu S., Eppler B. et al Effects of dietary taurine supplementation or deprivation in aged male Fischer 344 rats // Mech.Ageing Dev.-1999.-V.107,№l.-P.73-91.

60.De Urquiza A.M., Liu S. Docosahexaenoic acid, a ligand for the retinoid X

receptor in mouse brain // Science.-2000.-V.290,№5499.-P.2140-2144.

61.Deutsch E.W., Lam H., Aebersold R. PeptideAtlas: a resource for target selection for emerging targeted proteomics workflows // EMBO Rep.-2008.-V.9.-P .429-434.

62.Dhariwala F.A., Rajadhyaksha M.S. An unusual member of the Cdk family: Cdk5 // Cell.Mol.Neurobiol.-2008.-V.28,№3.-P.351-369.

63.Dou Q.P. Molecular mechanisms of green tea polyphenols // Nutr. Cancer.-2009.-V.61,№6.-P.827-835.

64.Duplus E., Glorian M. Fatty acid regulation of gene transcription // J.Biol.Chem.-2000.-V.275,№40.-P.30749-30752.

65.Dzirkale Z., Pupure J., Rumaks J. et al. Comparative study of taurine and tauropyrone: GABA receptor binding, mitochondrial processes and behaviour // J.Pharm.Pharmacol.-2011 .-V.63.-№2.-P.230-237.

66.Feldman G. STAT5A-deficient mice demonstrate a defect in granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-induced proliferation and gene expression // Blood.-1997.-V.90.-P. 1768-1776.

67.Finkel T. Ageing: a toast to long life // Nature.-2003.-V.425,№6954.-P.132-133.

68.Finkel T., Holbrook N.J. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing // Nature.-2000.-V.408,№6809.-P.239-247.

69.Fischer U., Schulze-Osthoff K. Apoptosis-based therapies and drug targets // Cell Death Diff.-2005.-V.12.-P.942-961.

70.Fischer U., Schulze-Osthoff K. New approaches and therapeutics targeting apoptosis in disease // Pharmacol.Rev.-2005.-V.57,№2.-P.:187-215.

71.Fontana L., Giagulli C. Beta2 integrin-dependent neutrophil adhesion induced by minimally modified low-density lipoproteins is mainly mediated by F2-isoprostanes // Circulation,-2002.-V. 106.-P.2434-2441.

72.Frenkel-Morgenstern M., Cohen A.A., Geva-Zatorsky N. et al. Dynamic Proteomics: a database for dynamics and localizations of endogenous fluorescently-tagged proteins in living human cells // Nucl.Acid.Res.-2010.-V.38.-P.:508-512.

73.Funk C.D. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology // Science.-2001 .-V.294.-P. 1871 -1875.

74.Furuta S., Hayashi H., Hijikata M. et al Complete nucleotide sequence of cDNA and deduced amino acid sequence of rat liver catalase // PNAS U.S.A.-1986.-V.83.-P.313-317.

75.Gay C.A., Gebicki J.M. Measurement of protein and lipid hydroperoxides in biological systems by the ferric-xylenol orange method // Anal.Biochem.-2003.-V.315.-P.29-35.

76.Gelineau A., Corraze G., Boujard T. et al Relation between dietary lipid level and voluntary feed intake, growth, nutrient gain, lipid deposition and hepatic lipogenesis in rainbow trout // Reprod.Nutr.Dev.-2001.-V.41,№6.-P.487-503.

77.Ginty F. Dietary protein and bone health // Proc.Nutr.Soc.-2003.-V.62,№4.-P.867-876.

78.Giorgadze S., Gujabidze N., Tevzadze N., Rukhadze R. Apoptosis and proliferative activity of hepatocytes of white rats during aging // Georgian Medical News.-2009.- V. 174,№9.-P.88-91.

79.Grajek W., Olejnik A., Sip A. Probiotics, prebiotics and antioxidants as functional foods //Act.Biochim.Pol. -2005,-V.52,№3.-P.665-671.

80.Greiner R.S., Moriguchi T., Hutton A. et al Rats with low levels of brain docosahexaenoic acid show impaired performance in olfactory-based and spatial learning tasks // Lipids.- 1999.-V.34.-P.S239-243.

81.Guertin D.A., Sabatini D.M. Defining the role of mTOR in cancer // Cancer Cell.-2007.-V. 12 .-P.9-22.

82.Gygi S.P., Corthals G.L., Zhang Y. Evaluation of two-dimensional gel electrophoresis-based proteome analysis technology // P.N.A.S.USA.-2000.-V.97,№17.-P.:9390-9395.

83.Eichler O., Sies H., Stahl W. Divergent optimum levels of lycopene, beta-carotene and lutein protecting against UVB irradiation in human fibroblastst // Photochem.Photobiol.-2002.-V.75,№5 .-P.503-506.

84.Halliwell B. Lipid peroxidation, antioxidants and cardiovascular disease: how should we move forward? // Cardiovasc.Res.-2000.-V.47.-P.410-418.

85.Hall K., Hilding A., Thoren M. Determinants of circulating insulin-like growth factor-I// J. Endocrinol. Invest.-1999.-V.22,№5..p.48-57.

86.Hamilton M.L., Van Remmen H., Drake J.A. et al. Does oxidative damage to DNA increase with age? // PNAS USA.-2001.-V.98,№18.-P.10469-10474.

87.Hansen S.H. The role of taurine in diabetes and the development of diabetic complications // Diabetes Metab.Res.Rev.-2001.-V.17.-P.330-346.

88.Hansen S.H., Andersen M.L., Birkedal H. The important role of taurine in oxidative metabolism// Adv.Exp.Med.Biol.-2006.-V.583.-P. 129-135.

89.Hansen S.H., Andersen M.L., Cornett C. et al A role for taurine in mitochondrial function// J.Biomed.Sci.-2010.-V.17.-P.l-23.

90.Hillestad M, Johnsen F. High-energy/low-protein diets for Atlantic salmon: effects on growth, nutrient retention and slaughter quality // Aquaculture.-1994.-V.124.-P.109-116

91.Hillgartner F.B., Salati L.M., Goodridge A.G. Physiological and molecular mechanisms involved in nutritional regulation of fatty acid synthesis // Physiol.Rev.-1995.-V.75,№l.-P.47-76.

92.Hirsch I.B., Goldberg H.I., Ellsworth A. et al A multifaceted intervention in support of diabetes treatment guidelines: a cont trial // Diabetes Res.Clin.Pract.-2002.-V.58,№l .-P.27-36.

93.Huang L., Harvie G., Feitelson J.S. et al Immunoaffmity separation of plasma proteins by IgY microbeads: meeting the needs of proteomic sample preparation and analysis // Proteomics.-2005.-V5, №13.-P.3314-3328.

94.Huxtable R.J. Physiological actions of taurine // Physiol.Rev.-1992.-V.72,№l.-P.101-163.

95.Hussain S.T., Roots B.I. Effect of essential fatty acid deficiency & immunopathological stresses on blood brain barrier (B-BB) in Lewis rats: a biochemical study // Biochem.Soc.Trans.-1994.-V.22,№3.-P.338S.

96.Ibrahim W., Lee U.S. Oxidative stress and antioxidant status in mouse liver: effects of dietary lipid, vitamin E and iron // J.Nutr.-1997.-V.127,№ 7.-P.1401-1406.

97.Ikemoto A., Kobayashi T. Membrane fatty acid modifications of PC12 cells by arachidonate or docosahexaenoate affect neurite outgrowth but not norepinephrine release //Neurochem Res.-1997.-V.22,№6.-P.671-678.

98.Ikemoto A., Nitta A. Dietary n-3 fatty acid deficiency decreases nerve growth factor content in rat hippocampus //Neurosci.Lett.-2000.-V.285,№2.-P.99-102.

99.1kuyama S., Okajima T., Kato K. et al. Effect of taurine on growth hormone and prolactin secretion in rats: possible interaction with opioid peptidergic system // Life Sci.-1988.-V.43,№10.-P.807-812.

100. Ivanov V.T., Yatskin O.N. Peptidomics: a logical sequel to proteomics // Expert.Rev.Proteomics.-2005.-V.2,№4.-P.:463-473.

101. Finley J. Proposed criteria for assessing the efficacy of cancer reduction by plant foods enriched in carotenoids, glucosinolates, polyphenols and selenocompounds // Ann.Bot.-2005.-V.95.-P.1075-1096.

102. Everitt A.V., Hilmer S.N., Brand-Miller J.C. et al. Dietary approaches that delay age-related diseases // Clin.Interv.Aging.-2006.-V.l,№l.-P.:l 1-31.

103. Jacobs M.N., Lewis D.F. Steroid hormone receptors and dietary ligands:

a selected review I I Proc.Nutr.Soc.-2002.-V.61,№l.-P.105-122.

104. Jeffcoat R., Brawn P.R., Safford R. et al Properties of rat liver microsomal stearoyl-coenzyme A desaturase// Biochem J.-1977.-V.161.-P.431-437.

105. Jia Y., Hwang S.Y., House J.D. et al // Long-term high intake of whole proteins results in renal damage in pigs.-2010.-V.140,№9.-P.1646-1652.

106. Jiang Y., Wang M. Personalized medicine in oncology: tailoring the right drug to the right patient // Biomark.Med.-2010.-V.4.-P.:523-533.

107. Jump D.B., Botolin D., Wang Y. et al Docosahexaenoic acid (DHA) and hepatic gene transcription // Chem.Phys.Lipids.-2008.-V.153,№l.-P.3-13.

108. Junutula J.R., De Maziere A.M., Peden A.A. Rabl4 is involved in membrane trafficking between the Golgi complex and endosomes // Mol.Biol.Cell.-2004.-V.15.-P.2218-2229.

109. Jong C.J., Azuma J., Schaffer S. Mechanism underlying the antioxidant activity of taurine: prevention of mitochondrial oxidant production // Amino Acids.-201 l.-Vl.-P.:35-46.

110. Kalen, A., Appelkvist, E. L., Dallner G. Age-related changes in the lipid compositions of rat and human tissues // Lipids.-1989.-V.24.-P.:579-584.

111. Kaput J. Diet-disease gene interactions // Nutrition.-2004.-V.20,№l.-P.26-31.

112. Kaput J., Rodriguez R.L. Nutritional genomics: the next frontier in the postgenomic era // Physiol.Genomics.-2004.-V.16,№2.-P.166-177

113. Kayo T., Allison D.B., Weindruch R. et al. Influences of aging and caloric restriction on the transcriptional profile of skeletal muscle from rhesus monkeys //Proc.Natl.Acad.Sci. USA.-2001.-V.98,№9.-P.5093-5098.

114. Kim S., Sohn I., Ahn J.I. et al Hepatic gene expression profiles in a long-

term high-fat diet-induced obesity mouse model // Gene.-2004.-V.29,№340.-P.99-109.

115. Kitajka K., Sinclair A.J. Effects of dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids on brain gene expression // PNAS USA.-2004.-V. 101,№30.-P. 10931-10936.

116. Kodas E., Vancassel S. Reversibility of n-3 fatty acid deficiency-induced changes in dopaminergic neurotransmission in rats: critical role of developmental stage //J.Lipid Res.-2002.-V.43,№8.-P.1209-1219.

117. Kohashi N, Katori R. Decrease of urinary taurine in essential hypertension // Jpn.Heart J. - 1983.-V.24,№1.-P.91-102.

118. Kolditz C.I., Paboeuf G., Borthaire M. et al Changes induced by dietary energy intake and divergent selection for muscle fat content in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss), assessed by transcriptome and proteome analysis of the liver // BMC Genomics.-2008.-V.29,№9.-P.506.

119. Kolonel L.N. Fat, meat, and prostate cancer // Epidemiol.Rev.-2001.-V.23,№l.-P.72-81.

120. Khachigian L.M., Santiago F.S., Rafty L.A. et al GC factor 2 represses platelet-derived growth factor A-chain gene transcription and is itself induced by arterial injury // Circ.Res.-1999.-V.84.-P.1258-1267.

121. Kussmann M., Raymond F, Affolter M. OMICS-driven biomarker discovery in nutrition and health // J.biotechn.-2006.-V.124.-P.758-787.

122. Kwong LK, Kamzalov S, Rebrin I. et al. Effects of coenzyme Q(10) administration on its tissue concentrations, mitochondrial oxidant generation, and oxidative stress in the rat // Radic.Biol.Med.-2002.-V.l,№33.-P.627-638.

123. Laemli U.R. //Nature.-1970.-V.227.-P.680.

124. Lake B.G. // Biochem.Toxicol. A Practical Approach. Oxford.-1987.

125. Lass A., Sohal R.S. Comparisons of coenzyme Q bound to mitochondrial membrane proteins among different mammalian species // Radic.Biol.Med.-1999.-V.27,№l-2.-P.220-226.

126. Lass A., Kwong L., Sohal R.S. Mitochondrial coenzyme Q content and aging // Biofactors.-1999.-V.9,N2-4.-P. 199-205.

127. Lebel C.P., Bondy S.C. Oxidative damage and cerebral aging // Prog.Neurobiol.-1992.-V.38,№6.-P.601-609.

128. Lee C.H., Olson P. Minireview: lipid metabolism, metabolic diseases, and peroxisome proliferator-activated receptors // Endocrinology .-2003.-V. 144.-P.2201 -2207.

129. Leonard A.E., Pereira S.L. Elongation of long-chain fatty acids // Prog.Lipid Res.-2004.-V.43.-P.36-54.

130. Levine A.J., Feng Z., Mak T.W.et al Coordination and communication between the p53 and IGF-1-AKT-TOR signal transduction pathways .//Genes Dev.-2006.-V.20.-P.267-275.

131. Litman B.J., Niu S.L. The role of docosahexaenoic acid containing phospholipids in modulating G protein-coupled signaling pathways: visual transduction // J.Mol.Neurosci.-2001.-V.16,№2-P.237-242.

132. Littarru, G. P., Battino, M., Folkers, K. Handbook of Antioxidants.-1996.- Marcel Dekker, New York.-pp. 203-239.

133. Lo C.J., Chiu K.C. Fish oil modulates macrophage P44/P42 mitogen-activated protein kinase activity induced by lipopolysaccharide // J.Parenter.Enteral.Nutr.-2000.-V.24.-P. 159-163.

134. Luo V., Kannar K. Inhibition of LDL oxidation by green tea extract // Lancet.-1997.-V.349.-P.3360-3361.

135. Lynch S.M., Morrow J.D. Formation of non-cyclooxygenase-derived prostanoids (F2-isoprostanes) in plasma and low density lipoprotein exposed to

oxidative stress in vitro // J.Clin.Invest.-1994.-V.93.-P.998-100.

136. Mackenzie G.G., Carrasquedo F. et al Epicatechin, catechin, and dimeric procyanidins inhibit PMA-induced NF-kappaB activation at multiple steps in Jurkat T cells // FASEB J.-2004.-V.18.-P.167-169.

137. Makrides M., Neumann M.A. Fatty acid composition of brain, retina, and erythrocytes in breast- and formula-fed infants // Am.J.Clin.Nutr.-1994.-V.60.-P.189-194.

138. Marriage B.J., Clandinin M.T., Macdonald I.M. et al Cofactor treatment improves ATP synthetic capacity in patients with oxidative phosphorylation disorders // Mol. Genet. Metab.-2004.-V.81, №4.-P.263-272.

139. Martin R.E. Docosahexaenoic acid decreases phospholipase A2 activity in the neurites/nerve growth cones of PC12 cells // J.Neurosci.Res.-1998.-V.54,№6.-P.805-813.

140. McGahon B.M., Martin D.S. Age-related changes in synaptic function: analysis of the effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acids // Neuroscience.-1999.-V.94,№l .-P.305-314.

141. Mekki N., Christophilis M.A., Charbonnier M. et al Influence of obesity and body fat distribution on postprandial lipemia and triglyceride-rich lipoproteins in adult women // J.Clin.Endocrinol.Metab.-1999.-V.84,№l.-P.184-191.

142. Mitchell S., Holmes E., Carmichael P. Metabonomics and medicine: the Biochemical Oracle // Biologist.-2002.-V.49,№5.-P.217-221.

143. Morrow J.D., Roberts L.J. The isoprostanes: unique bioactive products of lipid peroxidation // Prog.Lipid.Res.-1997.-V.36.-P.l-21.

144. Murakami S., Nara Y., Yamori Y. Taurine accelerates the regression of hypercholesterolemia in stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Life Sci.-1996.-V.5 8,№ 19.-P. 1643-1651.

145. Karelin A.A., Blishchenko E., Ivanov V.T. A novel system of peptidergic regulation // FEBS Lett.-1998.-V.428.-P.:7-12.

146. Nandhini AT, Thirunavukkarasu V, Anuradha CV. Taurine modifies insulin signaling enzymes in the fructose-fed insulin resistant rats // Diabetes Metab.-2005.-V.31 .-P.337-344.

147. Nishimura N., Nakamura H., Takai Y. Molecular cloning and characterization of two rab GDI species from rat brain: brain-specific and ubiquitous types. //J.Biol.Chem.-1994.-V.269.-P.14191-14198.

148. Noguchi Y., Sakai R., Kimura T. Metabolomics and its potential for assessment of adequacy and safety of amino acid intake // J. Nutr.-2003.-V.133,№6.-P.2097S-2100S.

149. Nyberg F., Sanderson K., Glamsta E.L. The hemorphins: a new class of opioid peptides derived from the blood protein hemoglobin // Biopolymers.-1997.-V.43,№2.-P.: 147-156.

150. Oestvold A.C., Hullstein I., Sletten K. p23, a novel mammalian nucleic acid-binding protein with homology to the yeast ribosomal protein YL43 // FEBS Lett.-1992.-V.298.-P.219-222.

151. Ohkawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction // Analyt.Biochem.-1979.-V.95.-P.351-358.

152. Ommen B., Stierum R.. Nutrigenomics: exploiting systems biology in the nutrition and health arena // Curr.Opin.Biotechnol.-2002.-V.13,№5.-P.:517-521.

153. Orlov SN, Hamet P. Apoptosis vs. oncosis: role of cell volume and intracellular monovalent cations // Adv Exp Med Biol.- 2004.-V.559.-P.219-233.

154. Pratico D., Lawson J.A. The isoprostanes in biology and medicine //

Trends Endocrinol. Metab.-2001.-V.12.~P.243-247.

155. Puskas L.G., Kitajka K., Nyakas C. et al Short-term administration of omega 3 fatty acids from fish oil results in increased transthyretin transcription in old rat hippocampus // PNAS USA.-2003.-V.100.-P. 1580-1585.

156. Qian X., Ginty D.D. SH2-B and APS are multimeric adapters that augment TrkA signaling// Mol.Cell.Biol.-2001.-V.21.-P.1613-1620.

157. Razeghi P., Baskin K.K., Sharma S. et al Atrophy, hypertrophy, and hypoxemia induce transcriptional regulators of the ubiquitin proteasome system in the rat heart // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2006.-V.342.-P.361-364.

158. Reddy Avula C.P., Lawrence R.A., Zaman K. et al. Inhibition of intracellular peroxides and apoptosis of lymphocytes in lupus-prone B/W mice by dietary n-6 and n-3 lipids with calorie restriction // J.Clin.Immunol.-2002.-V.22,№4.-P.:206-219.

159. Richter C. Biophysical consequences of lipid peroxidation in membranes // Chem.Phys.Lipids.-1987.-V.44,№2-4.-P. 175-189.

160. Roberts L.J., Montine T.J. Formation of isoprostane-like compounds (neuroprostanes) in vivo from docosahexaenoic acid // J.Biol.Chem.-1998.-V.273.-P. 13605-13612.

161. Roberts L.J., Morrow J.D. Measurement of F(2)-isoprostanes as an index of oxidative stress in vivo // Free Radi.Biol.Med.-2000.-V.28.-P.505-513.

162. Rui L., Herrington J., Carter-Su C. SH2-B, a membrane-associated adapter, is phosphorylated on multiple serines/threonines in response to nerve growth factor by kinases within the MEK/ERK cascade// J. Biol. Chem.-1999.-V.274.-P.26485-26492.

163. Runquist M, Ericsson J, Thelin A. Isoprenoid biosynthesis in rat liver mitochondria. Studies on farnesyl pyrophosphate synthase and trans-prenyltransferase // J.Biol.Chem.-1994.-V.269,№8.-P.5804-5809.

164. Salem N.Jr., Niebylski C.D. The nervous system has an absolute molecular species requirement for proper function // Mol.Membr.Biol.-1995.-V. 12,№1.-P. 131-134.

165. Salvioli S., Bonafe M., Capri M. et al. Mitochondria, aging and longevity—a new perspective // FEBS Lett.-2001 .-V.492,№l-2.-P.9-13.

166. Sarbassov, D.D., Guertin D.A., Ali S.M. et al Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex //Science.-2005.-V.307,-P.1098-1101.

167. Schmidt S.R., Muller C.R., Kress W. Murine liver homogentisate 1,2-dioxygenase. Purification to homogeneity and novel biochemical properties. // Eur.J.Biochem.-1995.-V.228.-P.425-430.

168. Schreiber G., Aldred A.R., Jaworowski A. et al Thyroxine transport from blood to brain via transthyretin synthesis in choroid plexus //Am.J.Physiol.-1990.-V.258.-P.338-345.

169. Schweigert F.J. Nutritional proteomics: methods and concepts for research in nutritional science // Ann.Nutr.Metab.-2007.-V.51,№2.-P.99-107.

170. Segawa M., Niino K., Mineki R. et al Proteome analysis of a rat liver nuclear insoluble protein fraction and localization of a novel protein, ISP36, to compartments in the interchromatin space // FEBS J.-2005.-V.272.-P.4327-4338.

171. Serhan C.N., Clish C.B. Novel functional sets of lipid-derived mediators with antiinflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygenase 2-nonsteroidal antiinflammatory drugs and transcellular processing // J.Exp.Med,-2000.-V.192.-P.l 197-1204.

172. Siddighi S, Patton WC, Jacobson JD. et al Correlation of sperm parameters with apoptosis assessed by dual fluorescence DNA integrity assay // Arch.Androl.-2004.-V.50,№4.-P.311-314.

173. Skulachev V.P. The programmed death phenomena, aging, and the Samurai law of biology // Exp.Gerontol.-2001 .-V.36.№7.-P.995-1024.

174. Sohal R.S., Mockett R.J., Orr W.C. Mechanisms of aging: an appraisal of the oxidative stress hypothesis // Free Radic.Biol.Med.-2002.-V.33,№5.-P.575-586.

175. Solanky K.S., Bailey N.J., Beckwith-Hall B.M. et al Application of biofluid 1H nuclear magnetic resonance-based metabonomic techniques for the analysis of the biochemical effects of dietary isoflavones on human plasma profile // Anal.Biochem.-2003.-V.323,№2.-P. 197-204.

176. Stillwell W., Jenski L.J., Crump F.T. et al Effect of docosahexaenoic acid on mouse mitochondrial membrane properties // Lipids.-1997.-V.32.-P.497-506.

177. Stillwell W., Wassail S.R. Docosahexaenoic acid: membrane properties of a unique fatty acid // Chem.Phys.Lipids-2003.-V.126.-P.l-27.

178. Sun S., Hail N. Apoptosis as a novel target for cancer chemoprevention// J.Natl.Cancer Inst.-2004.-V.96.-P.662-672.

179. Suzuki T., Wada T., Saigo K. et al. Novel taurine-containing uridine derivatives and mitochondrial human diseases // Nucleic.Acids Res.Suppl.-2001.-P.257-258.

180. Svennerholm L. Distribution and fatty acid composition of phosphoglycerides in normal human brain // J.Lipid.Res.-1968.-V.9.-P.570-579.

181. Switzer K.C., McMurray D.N., Morris J.S. et al. Polyunsaturated fatty acids promote activation-induced cell death in murine T lymphocytes // J.Nutr.-2003 .-V. 133 ,№2.-P. :496-503.

182. The MGC Project Team // Genome Res.-2004.-V.14.-P.2121-2127.

183. Tres A., Bou R. Influence of different dietary doses of n-3- or n-6-rich

104

vegetable fats and alpha-tocopheryl acetate supplementation on raw and cooked rabbit meat composition and oxidative stability // J.Agric. Food Chem.-2008.-V.56,№16.-P.7243-7253.

184. Ueda S., Masutani H., Nakamura H. et al. Redox control of cell death // Antioxid.Redox.Signal.-2002.-V.4,№3.-P.405-414.

185. Ulrich A.B., Schmied B.M., Matsuzaki H. et al. Increased expression of glutathione S-transferase-pi in the islets of patients with primary chronic pancreatitis but not secondary chronic pancreatitis // Pancreas.-2001.-V.22,№4.-P.388-394.

186. Umegaki K., Hashimoto M. Docosahexaenoic acid supplementation-increased oxidative damage in bone marrow DNA in aged rats and its relation to antioxidant vitamins // Free Radic.Res.-2001.-V.34,№4.-P.427-435.

187. Umezawa M., Kogishi K., Tojo H. et al High-linoleate and high-alpha-linolenate diets affect learning ability and natural behavior in SAMR1 mice // J.Nutr.-1999.-V. 129,№2.-P.431-437.

188. Vaidyanathan V.V., Rao K.V., Sastry P.S. Regulation of diacylglycerol kinase in rat brain membranes by docosahexaenoic acid // Neurosci.Lett-1994.-V. 179,№ 1 -2.-P. 171 -174.

189. Valk E.E., Hornstra G. Relationship between vitamin E requirement and polyunsaturated fatty acid intake in man: a review // Int.J.Vit.Nutr.Res.-2000.-V.70.№ 2.-P.31-42.

190. Vreugdenhil M., Bruehl C. Polyunsaturated fatty acids modulate sodium and calcium currents in CA1 neurons // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1996.-V.93,№22.-P. 12559-12563.

191. Wahle K.W.J., Rotondo D. Polyunsaturated fatty acids and gene expression in mammalian systems // Proc.Nutr.Soc.-2003.-V.62,№2.-P.349-360.

192. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome // Endocr.Rev.-2000.-V.21,№6.-P.697-738.

193. Waterman D.S., Bonner F.W., Lindon J.C. Spectroscopic and statistical methods in metabonomics // Bioanalysis.-2009.-V.l,№9.-P. 1559-1578.

194. Webb T. Laser capture microdissection comes into mainstream use // J.Natl.Cancer Inst.-2000.-V.92.-P. 103 8-1059.

195. Xiao C, Giacca A, Lewis GF. Oral taurine but not N-acetylcysteine ameliorates NEFA-induced impairment in insulin sensitivity and beta cell function in obese and overweight, non-diabetic men // Diabetologia.-2008.-V.51.-P.139-146.

196. Yan J., Fujii K., Yao J. et al Reduced coenzyme Q10 supplementation decelerates senescence in SAMP1 mice // Exp. Gerontol. -2006.-V.4,N 1(2).-P.130-140.

197. Yates J.R. 3rd, Gilchrist A., Howell K.E. et al. Proteomics of organelles and large cellular structures //Nat.Rev.Mol.Cell Biol.-2005.-V.9.-P.:702-714.

198. Yehuda S., Rabinovitz S., Mostofsky D.I. Essential fatty acids are mediators of brain biochemistry and cognitive functions // J.Neurosci.Res.-1999.-V.56,№6.-P.565-570.

199. Yen D.H., Chan J.Y., Huang C.I. et al Coenzyme qlO confers cardiovascular protection against acute mevinphos intoxication by ameliorating bioenergetic failure and hypoxia in the rostral ventrolateral medulla of the rat // Shock.-2005.-V.23,N4.-P.353-359.

200. Yin H., Porter N.A., Morrow JD. Separation and identification of F2-isoprostane regioisomers and diastereomers by novel liquid chromatographic/mass spectrometric methods // J.Chrom.BAnalyt.Tech.Biom.LifeSci.-2005.-V.827, №1.-P. 157-164.

201. Yoo M . Identification of two homologous cytochrome b5s in rat brain //

Biochem. Biophys. Res. Commun.-1997.-V.236.-P.641-642.

202. Zhao Q., Garreau I., Sannier F. Opioid peptides derived from hemoglobin: hemorphins // Biopolymers.-1997.-V43,№2.-P.:75-98.

203. Zhen X., Uryu K., Johnson G.P. et al. Age-associated impairment in brain MAPK signal pathways and the effect of caloric restriction in Fischer 344 rats // J.Gerontol. A Biol. Sei. Med.-1999.-V.54,№12.-P.539-548.

204. Zimmer L., Dellion-Vaancassel S. Modification of dopamine neurotransmission in the nucleus accumbens of rats deficient in n-3 polyunsaturated fatty acids // J.Lipid Res.-2000.-V.41,№l.-P.32-40.

205. Zou S., Meadows S., Sharp L. et al. Genome-wide study of aging and oxidative stress response in Drosophila melanogaster // Proc.Nat.Acad.Sci.USA.-2000.-V.97,№25 .-P. 13726-13731.