Протеолитические и цитокиновые механизмы формирования осложненных форм инфаркта миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Солдатова Ольга Валериевна

• Солдатова Ольга Валериевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Солдатова Ольга Валериевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенетические основы развития ранних осложнений инфаркта Миокарда

1.2 Современные представления о кардиогенном шоке и роли синдрома системной воспалительной реакции в его развитии

1.3 Роль иммунологических факторов, протеолитических ферментов и их ингибиторов в патогенезе инфаркта миокарда

1.4 Подходы к метаболической коррекции инфаркта миокарда и его

осложнений

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал клинических исследований

2.2 Методы обследования пациентов

2.2.1 Методы определения провоспалительных цитокинов

2.2.2 Методы определения сывороточных концентраций неспецифических протеиназ и их ингибиторов

2.3 Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика групп больных в зависимости от варианта течения инфаркта миокарда

3.2 Клинические, лабораторные показатели, а также концентрации провоспалительных цитокинов и показателей протеиназ-ингибиторной системы в первые сутки развития инфаркта миокарда в исследуемых группах

3.3 Динамика изменения сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов, активности неспецифических протеиназ и их ингибиторов в зависимости от варианта течения инфаркта миокарда

3.4 Изменения сывороточных концентраций провоспалительных

цитокинов, активности неспецифических протеиназ и их ингибиторов при динамическом наблюдении в зависимости от используемой терапии при

инфаркте миокарда

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Протеолитические и цитокиновые механизмы формирования осложненных форм инфаркта миокарда»

Актуальность и степень разработанности темы

Заболевания сердечно-сосудистой системы, наряду с онкопатологией, являются ведущей причиной летальности взрослого населения в экономически развитых странах. Исходя из полученных в 2015 году данных отчета Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), сердечнососудистые заболевания (ССЗ) привели к гибели 17,5 миллиона человек, что составило 31% всех летальных исходов в мире, причем из данного количества умерших у 7,4 миллиона человек причиной смерти явилась ишемическая болезнь сердца (ИБС), включая инфаркт миокарда (ИМ) [1].

В Российской Федерации (РФ) с 2004 г. отмечается положительная тенденция к снижению летальности от ССЗ [2], однако этот показатель остается в 2-3 раза выше, чем в экономически развитых странах. Лидирующее место среди причин летальности от ССЗ занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая в 2011 г. в структуре летальности от ССЗ составила 52,8% [3]. Доля сердечно-сосудистых заболеваний в летальности трудоспособного населения составляет порядка 30% (1млн. 300 тыс. человек в год) и не снижается [4]. Летальность от ИБС в России выше, чем в США, в 3 раза [5]. Одним из самых тяжелых проявлений ИБС является инфаркт миокарда. В Российской Федерации ситуация с заболеваемостью и смертностью от инфаркта миокарда стоит особенно остро. По данным Росстата ежегодно регистрируется более 150 тысяч случаев острого ИМ, а ещё около 40 тысяч - повторных инфарктов миокарда в течение первого года [2]. Из 100 тыс. человек только от ИМ в России ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины [2].

Особенно высокая летальность наблюдается у пациентов с ИМ, осложнившимся развитием острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН), включая кардиогенный шок (КШ), и эта тенденция сохраняется, несмотря на развитие новых технологий реваскуляризации миокарда и

циркуляторной поддержки [6].

По данным Независимого Российского Регистра Острого коронарного Синдрома «РЕКОРД-1,2,3», результаты которого опубликованы в 2009, 2011 и 2015 гг., летальность среди пациентов с ИМ, осложнившимся развитием КШ, в России значительно выше европейских показателей и, по данным различных авторов, составляет от 58% до73% [7, 8].

Исход ИМ традиционно определяется как объёмом поражённого миокарда, так и наличием осложнений в различные периоды течения заболевания, в первую очередь, сердечной недостаточностью [9-11]. Результаты исследования SHOCK Trial [12-15], поставили под сомнение универсальность механизма компенсаторной вазоконстрикции при ИМ, так как диапазон значений общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) значительно варьировал. Причем у ряда пациентов, наряду с низкими значениями ОПСС, отмечались лейкоцитоз и лихорадка, указывающие на возможное развитие синдрома системной воспалительной реакции (ССВР). Данные о том, что исходный лейкоцитоз был связан с развитием ОЛЖН (Killip III-IV) и хронической сердечной недостаточности [16], также подтверждают развитие системного воспаления, как патогенетического звена данных осложнений ИМ. Хотя с другой стороны, вызывает сомнение возможность формирования ССВР только в результате повреждения миокарда даже при обширных формах ИМ [6]. Как результат, выдвинуто предположение о наличие дополнительных звеньев патогенеза, обуславливающих патологическую вазодилятацию и прогрессирующую миокардиальную дисфункцию.

Поиск новых технологий профилактики сердечно-сосудистых катастроф не перестает быть приоритетным направлением современной медицины и обуславливает, в первую очередь, необходимость разработки оптимизированных моделей риск-стратификации не только развития самого ИМ, но и его осложнений [17-20]. Этот подход предполагает выявление способов прогнозирования развития ранних осложнений ИМ. Наиболее

перспективным видится исследование провоспалительных цитокинов, а также компонентов системы протеолиза при развитии ИМ, чрезмерное накопление которых в кровотоке может приводить к развитию серьезных осложнений, крайними проявлениями которых является формирование ССВР и КШ [20-22]. Причем активация данных факторов может происходить как в результате повреждения самого миокарда, так и повышение их концентрации в периферических тканях в результате формирования недостаточности кровообращения, но что является ведущим фактором их накопления остается не изученным [8,10,13,20, 23, 24].

Цель исследования

Установить патогенетическую роль изменений сывороточных концентраций неспецифических протеиназ, их ингибиторов и провоспалительных цитокинов у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от варианта его течения, наличия и выраженности острой левожелудочковой недостаточности и в процессе лечения.

Задачи исследования

1. Изучить сывороточную активность неспецифических протеиназ и их ингибиторов у пациентов с различными вариантами течения инфаркта миокарда.

2. Исследовать изменения концентрации провоспалительных цитокинов сыворотки крови больных с различными вариантами течения инфаркта миокарда.

3. Определить характер изменений компонентов протеиназ-ингибиторной системы и провоспалительных цитокинов в динамике развития инфаркта миокарда.

4. Изучить взаимосвязи изменений неспецифических протеиназ, их ингибиторов и провоспалительных цитокинов с клиническими, лабораторными и электрокардиографическими характеристиками при различных вариантах течения инфаркта миокарда.

5. На основе изучения реакций показателей неспецифических протеиназ, их ингибиторов и провоспалительных цитокинов, изучить возможности оптимизации комплексной терапии больных инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые выявлена взаимосвязь уровней протеиназ и их ингибиторов с риском развития ОЛЖН при ИМ, а также показана возможность их использования в качестве предикторов и маркеров развития ССВР у рассматриваемой категории пациентов.

Впервые установлено, что при ИМ провоспалительная гиперцитокинемия сочетается с повышением активности неспецифических протеиназ. При этом выраженность цитокинового и протеиназ-ингибиторного дисбаланса ассоциируются с наличием и тяжестью ОЛЖН, а повышение уровней фактора некроза опухоли (ФНО) а и интерлейкина (ИЛ) 1Р в первые сутки ИМ являются высокочувствительными маркерами риска развития ОЛЖН.

Установлено, что формирование синдрома системной воспалительной реакции по изменению показателей активности протеиназ-ингибиторной системы и провоспалительных цитокинов у пациентов с ИМ предопределяет тяжесть класса ОЛЖН.

Показано, что добавление внутривенного введения водорастворимой формы кверцетина к стандартной терапии ИМ с проведением системного тромболизиса существенно не влияет на уровни цитокинов и показатели протеиназ-ингибиторной системы, но клинически способствует снижению выраженности ОЛЖН.

Теоретическая и практическая значимость исследования Проведена разработка новых критериев оценки риска развития ОЛЖН при ИМ, основанная на изменениях показателей протеиназ-ингибиторной системы и характеристиках цитокинового профиля. Изучена эффективность новых подходов в комплексной интенсивной терапии осложнённых форм

ИМ, направленные на уменьшение выраженности синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и тяжести течения ОЛЖН.

Проведена оценка роли синдрома системной воспалительной реакции в патогенезе возникновения и развития ОЛЖН при ИМ. Выявлено положительное влияние добавления цитопротектора к стандартной схеме лечения ИМ, включающей системный тромболизис, а именно водорастворимой формы кверцетина на выраженность ОЛЖН.

Полученные результаты позволяют использовать сывороточные концентрации высокочувствительных маркеров системного воспаления -протеиназ и их ингибиторов, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а для прогнозирования риска развития ранних осложнений ИМ в виде ОЛЖН, оценки эффективности проводимого лечения.

Методология и методы исследования Методологией диссертационного исследования стал системный подход. Исследование выполнено с участием 82 пациентов с различными вариантами течения острого ИМ, из которых 27 пациентов с неосложненным течением ИМ, 47 пациентов с ИМ, течение которого осложнилось ОЛЖН различных классов по Киллипу и 8 пациентов с летальным исходом вследствие развития рефрактерного кардиогенного шока.

Основным предметом исследования явились изменения сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов и основных компонентов протеиназ-ингибиторной системы у пациентов с различными вариантами течения ИМ. Избранная совокупность методов исследования включала в себя клинические с оценкой тяжести заболевания, его осложнений и эффективности лечения; лабораторные, в частности биохимические; инструментальные и математико-статистические с применением параметрических и непараметрических критериев; и позволила оценить патогенетические механизмы течения ИМ и возникновения ОЛЖН в клинике.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Повышение сывороточной активности неспецифических протеиназ и их ингибиторов в острой и подострой стадиях развития ИМ является достоверным и объективным маркером риска развития ОЛЖН.

2. Повышение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а), в первую очередь ИЛ-6, достоверно коррелируют со степенью выраженности гемодинамических нарушений в динамике течения ИМ, что позволяет использовать его в качестве маркера неблагоприятного исхода заболевания.

3. Чрезмерная активация неспецифических протеиназ на фоне угнетения ингибиторного потенциала, а так же прогрессивный рост провоспалительных цитокинов в сыворотке крови ассоциируются с увеличением выраженности повреждения миокарда и тяжести нарушений гемодинамики при ИМ.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов проведенного исследования и правомерность выводов основывается на достаточном объёме выборки (общее количество обследованных пациентов - 82), использовании современных высокоинформативных лабораторных и инструментальных методов, адекватной статистической обработке материала.

Диссертационное исследование проведено в рамках научных тем кафедры общей и клинической патофизиологии «Разработка подходов для оценки патогенетической роли тканевых протеиназ и их ингибиторов при системных и локальных патологических процессах» (номер госрегистрации 0107Ш01255; 2011-2013) и «Патогенетические механизмы формирования органопатологии при системных и локальных патологических процессах» (№ госрегистрации 115052150075, 2014-2016) и кафедры внутренней медицины № 1 с курсом клинической фармакологии «Клинические, инструментальные и лабораторные аспекты патогенеза, диагностики и лечения сердечно -сосудистых некоронарогенных и ишемических заболеваний и синдромов» (№ госрегистрации 0113 и 001560; 2013-2017).

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедр общей и клинической патофизиологии, внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии им. С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» (протокол № 12 от 10.12.2018 г.)

Результаты проведенного исследования доложены и обсуждены на научно-практических форумах разных уровней - от международных конгрессов до региональных и вузовских конференций: всеукраинской научно-практической конференции "Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней" (Винница, 2010); III съезде физиологов СНГ (Мoсквa-Ялтa, 2011), XII и XIII Национальных конгрессах кардиологов Украины (Киев, 2011 и 2012); научно-практической конференции с международным участием «Проблемы атеросклероза, как системной патологии» (Харьков, 2014); Всемирном конгрессе по острой сердечной недостаточности 2014 (Афины, Греция, 2014); 7 конгрессе международного общества патофизиологии (Рабат, Марокко, сентябрь 2014), Российских национальных конгрессах кардиологов (Казань, 2014; Москва, 2015; Екатеринбург, 2016); Международном Конгрессе по атеросклерозу «Дни Аничкова» (Санкт-Петербург, 2016), конгрессе Европейского общества кардиологов 2017 (Барселона, Испания, 2017).

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения, выводы и практические рекомендации диссертационной работы внедрены в клиническую практику в ГБУЗ РК «РКБ имени Н.А.Семашко», ГБУЗ РК «Сакская РБ», ГБУЗ СК «Краевой клинический кардиологический диспансер», ГБУЗ СК «Городская клиническая больница №3 города Ставрополя». Результаты диссертации включены в программу практических занятий, семинаров и лекционного курса для студентов 3-6 курса на кафедре общей и клинической

патофизиологии, кафедре внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии, кафедре внутренней медицины №2 Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского».

Публикация результатов исследования Основные положения выполненного диссертационного исследования изложены в 19 опубликованых научных работах, из которых: 3 статьи - в журналах, входящих в наукометрические базы Web of Science и Scopus; 6 статей - в журналах и сборниках из перечня специализированных научных изданий, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации материалов диссертаций; 5 тезисов -в материалах международных конгрессов; 5 тезисов - в материалах национальных конгрессов; 3 тезисов - в материалах научных конференций; 2 тезиса - в журналах, входящем в наукометрическую базу Scopus.

Личный вклад автора в исследование Личное участие автора заключалось в разработке методологии проведения исследований, и непосредственно в проведении клинических исследований у пациентов с ИМ за период 2010-2015 гг. Автором самостоятельно выполнен обзор и анализ научной литературы по теме диссертационной работы, обосновавшим актуальность и степень изученности проблемы; патентно-информационный поиск, на основании которого было обозначено направление научного исследования, цель и задачи работы, методологические подходы (100%). Диссертантом собран фактический материал для биохимического и иммунологического анализа, проведен анализ и обобщение результатов клинических исследований (85%). Помимо этого, анализ первичного материала, статистическая обработка результатов и систематизация полученных данных, разработка основных положений диссертационного исследования выполнены автором самостятельно. Соискателем написаны все разделы диссертации в полном объеме, подготовлены и проведены доклады на конгрессах и конференциях, обоснованы научные выводы и рекомендации, а так же обеспечено внедрение

результатов исследования в клиническую практику.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста и выполнена по плану, общепринятому для научных работ. Текст диссертации состоит из введения, разделов обзора литературы, материала и методов исследования, 4-х глав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 8 рисунками. Библиографический указатель содержит 294 работы (148 отечественных и 146 иностранных).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенетические основы развития ранних осложнений инфаркта миокарда

В настоящее время воспалительные реакции рассматриваются в качестве основных звеньев патогенеза, клинического течения и исхода ишемической болезни сердца [10, 25-27]. ИМ, как одна из острых форм ИБС, является асептическим некрозом вследствие длительной миокардиальной ишемии, то есть процессом гибели кардиомиоцитов (КМЦ). Длительность ишемии, способной привести к некрозу КМЦ, составляет 2-4 часа и зависит от наличия коллатералей в ишемизированной зоне, стойкой или интермиттирующей окклюзии коронарной артерии, чувствительности КМЦ к ишемии, феномена ишемического прекондиционирования, индивидуальной потребности в кислороде и нутриентах [28]. Значительная роль в развитии ИМ и исходе заболевания, а именно в формировании атеротромбоза, альтерации, некроза и репарации с последующим ремоделированием миокарда [29-31] также отводится неспецифическим воспалительным реакциям. Как показали многочисленные исследования последних лет, выраженность иммуновоспалительных реакций у пациентов с нестабильными формами ИБС имеет большую степень, чем у пациентов со стабильным течением заболевания [26, 32-34]. При этом гиперэкспрессия провоспалительных агентов при развитии ИМ может приводить к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и к возникновению осложнений заболевания, в частности, ОЛЖН [9,35,36].

Одним из патогенетических механизмов развития осложнений у пациентов с ИМ может служить системный эффект активации процессов субклинического воспаления. Результаты работ последних десятилетий, выявили значительную роль ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, СРБ в развитии и прогрессировании атеросклероза, в механизмах дестабилизации атеросклеротической бляшки, развитии атеротромбоза, в оценке риска

развития острого коронарного синдрома и его осложнений, а также внезапной коронарной смерти [23, 25, 26, 29, 30, 33, 37]. Была показана роль системной воспалительной реакции не только в развитии, утяжелении течения КШ, но также в его исходе [9, 22, 24, 38]. Генерализованная системная воспалительная реакция, как ответ на персистирующую тканевую гипоперфузию с последующей клеточной гипоксией, вначале является компенсаторной, а затем оказывает повреждающее воздействие на организм [39, 40]. Данная точка зрения нашла своё подтверждение в ряде исследований, однако, количество работ, посвященных этой теме, в настоящее время незначительно [33, 35, 37, 39, 41].

Характер атеротромбоза во многом определяет развитие той или иной клинической формы ИМ. Полная окклюзия коронарной артерии, как результат глубокого разрыва атеросклеротической бляшки, с последующим формированием растущего в просвет артерии тромба, приводит, как правило, к развитию ИМ с элевацией сегмента ST и формированием патологического зубца Q на ЭКГ. Гистологически в состав данного тромба входят преимущественно фибрин, эритроциты и небольшое количество тромбоцитов («красный тромб»), что обуславливает его прочность и крепкую фиксацию к стенке коронарной артерии [42]. По данным коронароангиографии около 25% случаев ИМбпST и без зубца Q на ЭКГ также сопровождается полной окклюзией артерии, однако микроциркуляция в зоне ишемического повреждения миокарда частично осуществляется посредством коллатеральных сосудов. В остальных 75% случаев развитие ИМбпБТ сопряжено с частичной окклюзией инфаркт-связанной артерии в совокупности со значительным стенозом, ангиоспазмом и недостаточным коллатеральным кровоснабжением по данным коронароангиографии. На сегодняшний день известно, что в отличие от ИМпST и зубцом Q, развитие такой формы ОКС, как нестабильная стенокардия, чаще ассоциируется с незначительным надрывом атеросклеротической бляшки и последующим формированием пристеночного неокклюзирующего тромба, в состав

которого входят преимущественно тромбоциты и фибрин («белый тромб»). Частичная окклюзия коронарной артерии влечет за собой ухудшение кровотока в её бассейне, которое усугубляется веществами с вазоконстрикторными эффектами, продуцируемыми поврежденными эндотелиоцитами и тромбоцитам, что влечет за собой дальнейшую гипоперфузию миокарда [43].

Атеротромбоз с полной окклюзией коронарой артерии или ишемическое/реперфузионное повреждение инициирует гибель КМЦ. Этот процесс начинается с апоптоза, который предшествует некрозу и на начальных этапах ишемического развития ИМ затрагивает большее количество КМЦ, чем некроз. В отличие от некроза апоптоз является строго регулируемым процессом энергетически-зависимых, генетически детерминированных, молекулярных и биохимических реакций, приводящих к расщеплению ДНК на фрагменты [44-47]. Вследствие чего происходит избавление от поврежденных, дефектных и «отработавших» клеток, которые окончили выполнение своих функций [44]. Необходимо добавить, что некроз и апоптоз могут идти параллельно. При этом по апоптозному механизму погибает до 80 % КМЦ, а по пути некроза только 20 % [48]. Характер и выраженность факторов альтерации обуславливают преобладание или более раннее развитие одного из этих механизмов. В случае очаговой локализации апоптозно-измененных КМЦ в периинфарктной зоне происходит экспансия ишемического повреждения.

Программированная гибель клеток в организме может быть инициирована различными триггерными факторами: ишемией, гипоксией, факторами неспецифического воспаления, некоторыми гормонами, а также определенными цитокинами [44, 49, 50]. Следует отметить, что ФНО-а является наиболее апоптогенным из цитокинов [46, 51]. В то время как другие цитокины могут проявлять себя, как индукторы либо ингибиторы апоптоза [52].

Пусковым механизмом смерти КМЦ является также резкое повышение

цитоплазматической концентрации кальция, которое в свою очередь обусловлено перерастяжением КМЦ [53]. Помимо этого, перерастяжение КМЦ приводит к усилению выработки натрийуретических пептидов, также являющихся индукторами апоптоза [54].

В основе постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ) лежат деструктивные и репаративные процессы, которые определяют структурные изменения сердца при ИМ [29]. Данные процессы тесно связаны с местным воспалением, так как миокардиальный некроз происходит по всем законам асептического воспаления. Локальный характер действия цитокинов имеет место при обычном течении воспалительных и иммунных процессов. Тем не менее, отступление от принципа локальности происходит при патологии, сопровождающейся генерализованной активацией клеток иммунной системы [44, 55, 56]. Многими авторами выявлены значимые корреляционные связи между такими факторами неспецифического воспаления, как лейкоцитоз, гиперцитокинемия и эхокардиографическими показателями миокардиальной дисфункции, такими как увеличение конечно-систолического (КСО), конечно-диастолического объёмов (КДО) и снижение фракция выброса (ФВ) ЛЖ [57]. В тоже время есть исследования, не подтверждающие наличие взаимосвязи между размерами ЛЖ и уровнями цитокинов [58].

Протеолиз является особым видом биологического контроля, участниками которого являются протеолитические ферменты, их неактивные предшественники, активаторы и ингибиторы, обеспечивает гомеостаз в норме и при развитии адаптационно-защитных реакций организма [59- 62]. При неконтролируемом протеолизе происходит цитолиз, активация основных протеолитических систем крови - ренин-ангиотензиновой, коагуляционной, фибринолитической, систем комплемента и кининогенеза [63-67], что обусласливает генерализацию процесса и приводит к развитию патологических изменений в обеспечивающих гомеостаз системах организма. Эти изменения в большей части обусловлены медиаторами воспаления,

которые инициируют развитие дисфункции эндотелия, повышают активность тромбоцитов и плазменных прокоагулянтов, снижают активность физиологических антикоагулянтов и подавляют фибринолитическую активность. Вышеописанные механизмы способствуют развитию гиперкоагуляции различной степени тяжести: от субклинических проявлений (локальное венозное тромбообразование) до синдрома диссеменированного внутрисосудистого свёртываения (ДВС) - генерализованного рассеянного образования микротромбов с последующей трансформацией в коагулопатию потребления [68-75]. В настоящее время ДВС-синдром рассматривается как часть патогенеза ССВР, при котором имеет место неуправляемое высвобождение провоспалительных цитокинов, запускающих генерализованную активацию системы гемокоагуляции. В ряде работ показано, что повышенная сывороточная концентрация провоспалительных цитокинов, как при сепсисе, так и при травме, способна вызывать коагуляционные расстройства и развитие ДВС посредством индукции экспрессии тканевого фактора, активирующего тромбин [76-78]. Следовательно, различные по происхождению патогенные факторы способны вызывать развитие локального воспалительного ответа и ССВР, приводить к усилению прокоагулянтной активности крови посредством массивного генерализованного повреждения эндотелия, увеличения его адгезивных свойств, активации тромбоцитарного звена системы гемостаза, а в некоторых случаях альтернативных путей гемокоагуляции: моноцитарно-макрофагального и эритроцитарного. Вследствие прогрессирования патологии возникает децентрализация кровотока, развиваются патологическое депонирование крови, парез микрососудов, сладж-синдром, прогрессирующее падение АД вплоть до критических величин, выраженные расстройства микроциркуляции в периферических органах и тканях.

Термин, описанный в литературе, как «цитокиновый шторм», обусловленный системным воздействием фактора альтерации (гипоксия, инфекция, травма, термическое поражение) на организм, заключается в

активизации связи между уровнем циркулирующих провоспалительных цитокинов и активностью клеток иммунной системы [9, 40, 79, 80]. Аналогичные изменения в организме выявлены и при системном воспалительном ответе неинфекционной природы, когда были установлены высокие уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов, зачастую приводящие к летальному исходу. При развитии неконтролируемого иммунного ответа на фактор повреждения, происходит лавинообразный рост провоспалительных цитокинов, под влиянием которых происходит усиление миграции иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов и макрофагов) в зону воспаления и стимуляция цитокиновой гиперпродукции этими же клетками. В случае значительного числа активированных иммунных клеток данная обратная связь становится неуправляемой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Солдатова Ольга Валериевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мировая статистика здравоохранения. 2015. // ВОЗ. - 2015: С. 1-150.

2. Демографический ежегодник России (официальное издание Федеральной службы государственной статистики) 2011-2017: Стат. сб./ Росстат. http://www.gks.ru/bgd/regl/B 17_16/Main.htm

3. Шальнова С.А., Деев А.Д. Тенденции смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики). // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011; 10 (6): С.5-10.

4. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al. Heart disease and stroke statistics - 2011 Update: A report from the American Heart Association. // Circulation. - 2011; 123: е18-е209.

5. WHO Mortality Database (WHO MD) URL: http://www.who.int/healthinfo/statistics/mortality rawdata/en/(date accessed: 05.06.2016).

6. Reynolds H.R., Hochman J.S. Cardiogenic shock: current concepts and improving outcomes.// Circulation. - 2008. № 117 - Р. 686-97.

7. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. от имени участников регистра РЕКОРД. Регистр острый коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. // Кардиология. - 2009. №. 7-8: С. 4-12.

8. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. от имени участников регистра РЕКОРД-3 Российский регистр острого коронарного синдрома «РЕКОРД-3». Характеристика пациентов и лечение до выписки из стационара Кардиология. - 2016. № 4: С. 16-24.

9. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г., Даниленко А.А., Титов Е.Ю. Структурно-функциональное состояние левого желудочка, внутрижелудочковая диссинхрония и толерантность к физической нагрузке у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q. // Украшський кардюлопчний журнал. - 2014. № 1: С. 13-22.

10. Иоселиани Д.Г., Сельцовский А. П.. Раннее поэтапное восстановление нарушенного кровоснабжения сердца и улучшение ближайшего и средне-отдаленного прогноза у больных острым инфарктом миокарда (клинико-патофизиологические и фармакологические аспекты). // М. - 2009. С.: 130.

11. Крюков Н.Н., Николаевский Е. Н., Поляков В. П. Ишемическая болезнь сердца (современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы). // Самара. - 2010. С: 651.

12. Шальнев В.И., Мазуров В.И. Маркеры воспаления при остром коронарном синдроме: содержание в плазме крови, роль в патогенезе и прогностическое значение. // Скорая медицинская помощь. - 2012. № 2: С. 123.

13. Rashidi F., Rashidi A., Golmohamadi A. et al., "Does absolute neutrophilia predict early congestive heart failure after acute myocardial infarction? A cross-sectional study." // Southern Medical Journal. - 2008. № 101(1): Р. 19-23.

14. Goldberg, R.J., et al. Decade-Long Trends (2001-2011) in the Incidence and Hospital Death Rates Associated with the In-Hospital Development of Cardiogenic Shock after Acute Myocardial Infarction. // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. - 2016. №9: Р. 117-125.

15. Kohsaka S., Menon V., Lowe A.., Lange M., Dzavik V., Sleeper L., Hochman J.S.; SHOCK Investigators. Systemic inflammatory response syndrome after acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. // Arch Intern Med. - 2005 Jul 25. № 165(14): Р. 1643-50.

16. Patel M.R., Mahaffey K.W. et al. Prognostic usefulness of white blood cell count and temperature in acute myocardial infarction (from the CARDINAL Trial). // Am J Cardiol. - 2005 Mar 1. № 95(5): Р. 614-8.

17. Aymong E.D. et al. Pathophysiology of cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. // Med Clin North Am. - 2007. № 91(4): Р. 701-12; XII.

18. Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москвалец О.В. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца. // Кардиологи: Научно-практический журнал. - 2010. № 50(2): С. 69-72.

19. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., Зотова Н.В. Фундаментально -прикладные аспекты системного воспаления с позиции теории физиологических и типовых патологических процессов. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2010. № 96(7): С. 696-707.

20. Киприна Е.С. Лабораторные маркеры эндотелиальной дисфункции в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам. // автореферат. - 2011: С. 10-16.

21. Хвисюк М.А. Сравнительный анализ новых биомаркеров воспаления галектин-3, Р-селектин и HS-СРБ у пациентов со стабильной ИБС. // Проблеми безперервно! медично! освгги та науки. - 2017. № 2: С. 8184.

22. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. // М. - 2009: С. 6-10.

23. Garcia-Alvarez A. et al. Early risk stratification of patients with cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction who undergo percutaneous coronary intervention. // Am J Cardiol. - 2009. № 103(8): Р. 1073-7.

24. Passoni F., Morelli В., Seveso G. et al. Comparative short-term prognostic value of hemostatic and inflammatory markers in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes. // Ital Heart J - 2002. №3: Р. 28-35.

25. Berger P.B. et al. One-year survival among patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock, and its relation to early revascularization: results from the GUSTO-I trial. // Circulation. - 1999. № 99(7): Р. 873-8.

26. Чукаева И.И., Орлова Н. В., Спирякина Я. Г. и др. Изучение цитокиновой активности у больных острым инфарктом миокарда. // Российский кардиологический журнал. - 2010. № 4: С. 5-10.

27. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. // N Engl J Med. - 2005. № 352: Р. 1685-1695.

28. Рагино Ю.И. и др. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки. // Кардиология. - 2009. №6: С. 43-49.

29. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S., Simoons M.L., Chaitman B.R., White H.D., Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Third universal definition of myocardial infarction // European Heart Journal. - 2012. №33: Р. 2551-67.

30. Чукаева И.И., Богова О.Т, Корочкин И.М. и соавт. Инфаркт миокарда и воспаление. // Медицина Неотложных Состояний. - 2007. №4(11): С. 19-23.

31. Литвин Е.И. Роль медиаторов воспаления в патогенезе острого коронарного синдрома. // Врачеб. Практика. - 2005. № 4: С. 31-34.

32. Libby P., Okamoto Y., Rocha V., Folco E. Inflammation in Atherosclerosis: Transition from Theory to Practice // Circ J. - 2010. № 74: Р. 213-220.

33. Liuzzo G., Baisucci L.M., Gallimore J.R. et al. Enhanced inflammatory response in patients with preinfarction unstable angina. // J. Am. Coll. Cardiol. -1999. №34(6): Р. 1696-1703.

34. Van Leuven S.I., Franssen R., Kastelein J.J., Levi M., Stroes E.S., Tak P.P. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis. // Rheumatology (Oxford). - 2008. №47: Р. 3-7.

35. Thygesen K., Alpert J.S., White H.D. Universal definition of myocardial infarction. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. №50: Р. 2173-95.

36. Лутай М.И., Голикова И.П., Деяк С.И., Слободской В.А. Системное

воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска. // Укра!нський медичний часопис - 2006. №2 (52) - III/IV: С. 80-83.

37. Ehrin J.A., David A.M., Morrow M.D. et al. Inflammatory biomarkers in Acute Coronary Syndroms. // Part I Circulation. - 2006. №113: Р. 763.

38. Чукаева И.И. и соавт. Изучение влияния воспаления на прогноз острой кардиоваскулярной патологии. Пути коррекции. // РКЖ. - 2009. №5: С. 30-34.

39. Debranner M. et al. Proinflammatory cytokines in acute myocardial infarction with and without cardiogenic shock. // Clin Res Cardiol. - 2008. №97(5): Р. 298-305.

40. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления. // Медицинская иммунология. - 2012. №14(1-2): С. 9-20.

41. Межирова Н.М., Данилова В.В., Овчаренко С.С. Патофизиологические и диагностические аспекты синдрома системного воспалительного ответа. // Медицина Неотложных Состояний. - 2011. №1(2): С. 32-33.

42. Амосова Е.Н., Чопяк В.В., Рокита О.И. Показатели системного иммунного воспаления у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным ранней постинфарктной стенокардией. // Укра!нський медичний часопис. - 2005. №3: С.90-92.

43. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. // Мед. Литература. - 2013. Т.6: С. 243-246.

44. Frangogiannis N.G., Ren G., Dewald O. et al. Critical role of endogenous thrombospondin-1 in preventing expansion of healing myocardial infarcts // Circulation. - 2005. №111: P. 2935-42.

45. Ярилин А.А. Иммунология. // ГЭОТАР-Медиа. - 2010: С. 258-270.

46. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. // Одесса: Астро-Принт. - 1999: С. 402-420.

47. Князькин И.В., Цыган Н.В. Апоптоз в онкоурологии. // М: Наука. -2007: С. 12-34.

48. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. // М: Агат-Мед. - 2002: С. 25-53

49. Kajstura J., Cheng W., Reiss K. Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarct size in rats // Lab. Invest. -1996 №74: Р. 86-104.

50. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. // СПб.: Наука. -2001: С. 423.

51. Takahashi Т., Tanaka M., Inazawa J., Abe Т., Suda Т., Nagata S. Human Fas ligand: gene structure, chromosomal location and species specificity. // Internal. Immunol. - 1994. № 6: P. 1567-74.

52. Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность. - 2000. №1: С.4-8.

53. Авдеева Л.В., Алейникова Т.Л., Белушкина Н.Н., Биохимические основы патологических процессов: Учебное пособие (под ред. Северина Е.С.) // М: Медицина. - 2000: С. 100-124

54. Bartos D.C., Grandi E., Ripplinger CM. Ion Channels in the Heart. // Compr Physiol. - 2015 Jul 1. № 5(3): Р. 1423-64.

55. Wu C.F., Bishopric N.H., Pratt R.E. Atrial natriuretic peptide induces apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes // J. Biol. Chem. - 1997. № 272:- P. 14860-66.

56. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль системы цитокинов в патогенезе хронической сердечной недостаточности. // Тер.архив. - 2001. № 12: С. 82-84.

57. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а при ишемической болезни. // Кардиология. -2003. № 8: С. 68-71.

58. Рямзина И.Н. и др. Воспаление и гемостазиологические аспекты

ремоделирования левого желудочка у больных инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию. // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. № 1: С. 84-92.

59. Оганов Р.Г., Закирова Н.Э., Закирова A.H., Салахова Г.М., Плотникова М.Р. Иммуновоспалительные реакции при остром коронарном синдроме. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. № 5: С. 15-19.

60. Локшина ЛА. Протеолитические ферменты в регуляции биологических процессов. // Биоорганическая химия. - 1994. Т.20, №2. - С. 134-141.

61. Neuman J., Inbar O., Creter D. Protease and inhibitors. // Ann. Allergy. -1984. Vol.53, №4: P. 351-354.

62. Степанов В.М. Протеиназы и протеолиз / В.М. Степанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокталогии. -1998. Т.8, №1: С. 37-41.

63. Баранина Н.И., Михайлин Л.В., Чабаненко С.С. Некоторые показатели системы протеиназы-ингибиторы при развитии адаптационных реакций организама после интенсивной физической нагрузки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. Т.127, №5: С. 529 - 532.

64. Веремеенко К.Н. Протеолитические ферменты и их ингибиторы. Новые области применения в клинике. // Врачебное дело. - 1994. №1: С. 8-13.

65. Соловьева Н.И., Елисеева ЮА., Локшина ЛА. Протеолитические ферменты и их биологические функции. // Вестник РAМH. - 1995. №2: С. 3 -9.

66. Маянский Д.Л., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии. // Новосибирск. - 1997: С. 249.

67. Abboud R.T., Vimalanathan S. Pathogenesis of COPD. Part I. The role of protease-antiprotease imbalance in emphysema.. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2008. №4(12): P. 361-367.

68. Акбашева О.Е., Суханова Г.А., Дюкова Е.В., Пехтерева Е.В. Оценка состояния системы протеолиза в диагностике заболеваний. // Клиническая лабораторная диагностика. - 1997. №6: С. 21 - 22.

69. Лайнен Г.Р. Матриксные металлопротеиназы и фибринолитическая активность. // Биохимия. - 2002. Т.67, №1: С. 107-115.

70. Алексеева, Л.А., Рагимов А.А. ДВС-синдром / Л.А. Алексеева, А.А. Рагимов // М: ГЭОТАР-Медиа. - 2010: С. 120.

71. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография / Б.И. Кузник. // Чита: Экспресс-издательство. - 2010: С. 832.

72. Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. № 2: С. 3-8.

73. Choi Q., Hong K.H., Kim J.E. et al. Changes in Plasma Levels of Natural Anticoagulants in Disseminated Intravascular Coagulation: High Prognostic Value of Antithrombin and Protein C in Patients with Underlying Sepsis or Severe Infection. // Ann Lab Med. - 2014. Vol.34. №2: Р. 85-91.

74. Esmon, C. T. The interactions between inflammation and coagulation. // Br. J. Haematol. - 2005. Vol.131.-№4: Р. 417-430.

75. Levi М., van der Poll T., Buller H.R. Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation // Circulation - 2004. Vol.109. №22: Р.2698-2704.

76. Margetic. S. Inflammation and hemostasis // Biochem Med. - 2012. Vol.22. № 1: Р. 49-62.

77. Hemker H.C., Al Dieri R., Béguin S. Thrombin generation assays: accruing clinical relevance. // Curr Opin Hematol. - 2004. - Vol. 11. -№ 3. - P. 170-175.

78. Tanaka, K.A. Blood Coagulation: Hemostasis and Thrombin Regulation / K.A. Tanaka, N.S. Key, J.H. Levy // Anesth Analg - 2009. Vol.108 №5: P. 14331446.

79. Вавилова Т.В. Тромбоэмболические осложнения и лабораторные исследования системы гемостаза. // М: ГЭОТАР-Медиа. - 2010: С. 17-39.

80. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. // Медицинский академический журнал. - 2013. Т.13, № 3: С. 18-41.

81. Ulloa L., Tracey K.J. The "cytokine profile": a code for sepsis. // Trends Мо! Med. - 2005. №11(2): Р. 56-63.

82. Лутай М.И., Голикова И.П., Слободской В.А. Роль дисфункции эндотелия, воспаления и дислипидемии в атерогенезе. // Укр. кардиол. журн. - 2007. №5: С. 37-47.

83. Paterson R.L., Webster N.R. Sepsis and the systemic inflammatory response syndrome // J.R Coll Surg Edinb. - 2000. №45: Р. 178-182.

84. Dzavik V. et al. Effect of nitric oxide synthase inhibition on haemodynamics and outcome of patients with persistent cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: a phase II dose-ranging study. // Eur Heart J. - 2007. №28(9): Р. 1109-16.

85. Nicholls S.J. et al. Metabolic profiling of arginine and nitric oxide pathways predicts hemodynamic abnormalities and mortality in patients with cardiogenic shock after acute myocardial infarction. // Circulation. - 2007. №116(20): Р. 2315-24.

86. Landry D.W., Oliver J.A. The pathogenesis of vasodilatory shock // N. Engl.J. Med. - 2001. №345: Р. 588-595. PMID: 11529214.

87. Guzik T.J., Korbut R., Adamek-Guzik T. Nitric oxide and superoxide in inflammation and immune regulation // J.Physiol.Pharmacol. - 2003. №54(4): Р. 469-487. PMID: 14726604.

88. DeLong W.G., Bom C.J. Cytokines in patients with polytrauma. // Clin. Orthopacd, Rel, Res. - 2004. № 422: Р. 57-65

89. Castellheim A. Brekke O.L., Espevik T. et al. Innate immune responses to danger signals in systemic inflammatory response syndrome and sepsis. // Scand J Immunol. - 2009. №69(6): Р. 479-491.

90. Кубышкин А. В., Фомочкина И. И. Патогенетическая взаимосвязь

синдрома системной воспалительной реакции и шока // Вестник СПбГУ. -2011. Сер. 11.Вып. 3: С. 69-75.

91. Matsuda N., Hattori Y. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS): molecular pathophysiology and gene therapy. // J Pharmacol Sci. - 2006. №101(3): Р. 189-98.

92. Theroux P. Prognostic significance of blood markers of inflammation in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty and effects of pexelizumab, a C5 inhibitor: a substudy of the COMMA trial. // Eur Heart J. - 2005. №26(19): Р. 1964-1970.

93. Poulsen S.H., M0ller J.E., N0rager B., Egstrup K. Prognostic implications of left ventricular diastolic dysfunction with preserved systolic function following acute myocardial infarction. // Cardiology. - 2001. №95(4): Р. 190-197.

94. Whalley G.A., Gamble G.D., Doughty R.N. The prognostic significance of restrictive diastolic filling associated with heart failure: a meta-analysis. // Int. J. Cardiol. - 2007. №116(1): Р. 70-77.

95. Braunwald, E. The war against heart failure: the Lancet lecture. // Lancet

- 2015. №385: Р. 812-824.

96. Neskovic A.N., Otasevic P., Bojic M., Popovic A.D. Association of Killip class on admission and left ventricular dilatation after myocardial infarction: a closer look into an old clinical classification. // Am Heart J. - 1999. №137: Р. 361-7.

97. Ponikowski P., et al. Heart failure: preventing disease and death worldwide. // ESC Heart Fail. - 2014. №1:Р. 4-25.

98. Шляхто Е.В. Острая левожелудочковая недостаточность. // Сердце.

- 2006. №4(2): С. 4-6.

99. Khot U.N., Jia G., Moliterno D.J., et al. Prognostic importance of physical examination for heart failure in non-ST-elevation acute coronary syndromes: the enduring value of Killip classification. // JAMA - 2003. №290: Р. 2174-81.

100. Левицкий Д.О. Биохимия мембран. Книга 7. Кальций и биологические мембраны. Учебное пособие. Под. ред. А. А. Болдырева. // М.: Высшая школа. - 1990: С. 124.

101. Zile M.R. Heart failure with preserved ejection fraction: is this diastolic heart failure? // J Am Coll Cardiol. - 2003 May 7. №41(9): Р. 1519-22.

102. Затейщиков Д.А. Кардиогенный шок. // Сердце. - 2005. №4(2): С. 75-80.

103. Holmes D.R. et al. Cardiogenic shock in patients with acute ischemic syndromes with and without ST-segment elevation. // Circulation. - 1999. №100(20): Р. 2067-73.

104. Westaby S., Kharbanda R., Adrian P. Cardiogenic shock in ACS. Part 1: prediction, presentation and medical therapy. // Nature Reviews Cardiology. -2012. №9: Р. 158-171.

105. Ватутин Н.Т., Шевелек А.Н., Колесников В.С. и др. Острая сердечная недостаточность. Европейский консенсус: Перевод рекомендаций. // Архивъ внутренней медицины. - 2015. №24 (4): С.3-9.

106. Becker R.C., Gore J.M., Latnbrew С. A composite view of cardiac rupture in the United States National Registry of Myocardial Infarction // J. Am. Coll. Cardiol. -1996. Vol. 27: P. 1321-26

107. Dzavik V. Early revascularization is associated with improved survival in elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: a report from the SHOCK Trial Registry. // Eur Heart J. - 2003. №24(9): Р. 828-37.

108. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Спирякина Я.Г., Галачиева С.Х., Сизова Н.В., Мохов А.Е. Особенности динамики С-реактивного белка и цитокиновой активности у больных инфарктом миокарда и ее влияние на исходы и прогноз заболевания. // Вестник РГМУ. - 2013. №2: С. 14-19.

109. Моисеев B.C. Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. №5(6): С. 443-472.

110. Morrow A., Amman E.M., Charlesworth A. et al. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction. A convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation. An intravenous nPA tor Treatment of infracting Myocardium Early П Trial substudy. // Circulation. - 2000. Vol.102: P. 2031-37.

111. Hochman J.S. Cardiogenic Shock Complicating Acute Myocardial Infarction: Expanding the Paradigm. // Circulation - 2003. №107(24): Р. 29983002.

112. Carnendran L. et al. Trends in cardiogenic shock: report from the SHOCK Study. Should we emergently revascularize Occluded Coronaries for cardiogenic shock? // Eur Heart J. - 2001. №22(6): Р. 472-78.

113. Kolte, D., et al. Trends in incidence, management, and outcomes of cardiogenic shock complicating ST-elevation myocardial infarction in the United States. // J Am Heart Assoc. - 2014. Vol.3. e000590.

114. Jeger R.V.et al. Hemodynamic parameters are prognostically important in cardiogenic shock but similar following early revascularization or initial medical stabilization: a report from the SHOCK Trial. // Chest. - 2007. №132(6): Р.1794-803.

115. Митьковская Н.П. Кардиогенный шок при остром инфаркте миокарда - потери и достижения. // Неотложная кардиология и кардиооваскулярные риски. - 2017. №1(1): С. 6-20.

116. Пархоменко О.М., Гур'ева О.С., 1ркт О.1. та ш. Видшення хворих з високим ризиком розвитку ускладнень при тривалому спостереженш шсля гострого шфаркту мюкарда: значення маркерiв системного запалення. // Украшський кардюлопчний журн. - 2008. №4: С. 21-28.

117. Jordan J. E., Zhao Z. Q., and Vinten-Johansen J. "The role of neutrophils in myocardial ischemia-reperfusion injury," // Cardiovascular Research. - 1999. №43 (4): Р. 860-878.

118. Гусев Е. Ю., Черешнев В. А. Системное воспаление: теоретические и методологические подходы к описанию модели общепатологического процесса. Часть 1. Общая характеристика процесса // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2012. №4: С. 3-14.

119. Wallace J.L. Nitric oxide as a regulator of inflammatory processes. // Inst. Oswaldo Cruz. - 2005. №100(1): Р. 5-9.

120. Bader M. Molecular interactions of vasoactive systems in cardiovascular damage / M. Bader // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2001. Vol.38, №11: P. 7-9.

121. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L., Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. // JAMA. 2001. №286: Р. 2107-13.

122. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета. // Иммунология. - 2005. № 6: С. 368-377.

123. Bone R.C Balk R.A., Cerra F.B. еt al. Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies of //Chest. - 1992. №101(6): Р. 1644—1655.

124. Гайковая Л.Б. и др. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии/ // Вестник аритмологии. - 2010. № 58: С. 52 - 59.

125. Нестерова И.В., Евглевский A.A., Фомичева Е.В., Парфенов В.В. Особенности активационного потенциала ядер нейтрофильных гранулоцитов в норме и патологии. // Цитокины и воспаление. - 2004. №39(3): С. 52-55.

126. Shu J. et al. Increased levels of interleukin-6 and matrix metalloproteinase-9 are of cardiac origin in acute coronary syndrome. // Scand Cardiovasc J. - 2007. №41(3): Р. 149-54.

127. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Зотова Н.В., Копалова Ю.А. Критические состояния: качественные уровни системной воспалительной реакции. // Интенсивная терапия. - 2006: 01-02

128. Dinarello C.A. Proinflammatory cytokines. // Chest. - 2000.№ 118(2): Р. 503-8.

129. Sipka S. et al. Tumour necrosis factor-alpha and adenosine in endotoxin shock-leading related cardiovascular symptoms. // Mediators Inflamm. - 1995. №4(6): Р. 454-5.

130. Korobowicz A. Biology of tumor necrosis factor type alpha (TNF-alpha). // Pol Merkur Lekarski. - 2006. №21(124): Р. 358-61.

131. Bertazza L. Mocellin S. Tumor necrosis factor (TNF) biology and cell death. // Front Biosci. - 2008. №13: Р. 2736-43.

132. Arbustim E., Grasso M., Diegoli M. Coronary atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunohystochemical, and biochemical study. // Amer. J. Cardiology. - 1999. №68(7): Р. 36-50.

133. Визир В.А., Березин А.Е. Иммунопатология атеросклероза. Значение биологических маркеров в оценке кардиоваскулярного риска // Укр. Мед. Часопис. - 2010. № 2(76): С. 76-83.

134. Oufella H.A. et al. Cytokine network and T cell immunity in atherosclerosis// Semin. Immunipathol. - 2009. Vol. 31: P. 23-33.

135. Пархоменко А.Н., Гурьева Е.С., Брыль Ж.В. и др. Прогностична роль маркерiв системного запалення у госттальний перюд гострого тфаркту мюкарда iз зубцем Q. // Украшський кардюлопчний журн. - 2006. №6: С.16-23.

136. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы III-V. // СПб. Наука. - 2001: С. 256.

137. Кубенский Г.Е., Чернов С.А., Скворцов СВ., Шебанкова В.Н. Оценка изменений уровня цитокинов, сывороточного неоптерина и С-реактивного белка у больных инфарктом миокарда. // РКЖ. - 2005. №55(5): С. 13-15.

138. Бобровская Е.Е., Бурова H.H., Нок В.Е. Предикторы осложненного течения и неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда. // Артериальная гипертензия. - 2009. Т. 15, № 5: С. 539-542.

139. Feldman A.M. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure. // J Am Coll Cardiol. - 2000. №35: Р. 537-544.

140. Valente S, Lazzeri C, Vecchio S, Giglioli C, Margheri M, Bernardo P, Comeglio M, Chiocchini S, Gensini GF. Predictors of in-hospital mortality after percutaneous coronary intervention for cardiogenic shock. // Int J Cardiol. - 2007. №114: Р. 176 -182.

141. Симбирцев А. С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. Т. 1, № 1: С. 9-16.

142. Hansson G.K., Hermansson A. The immune system in atherosclerosis I I Nature Immunology. 2011. - Vol. 12, № 3. - P. 204-212.

143. Kanda T., Takahashi T. Interleukin-6 and Cardiovascular Diseases // Jpn. Heart J. - 2004. Vol. 45, №2: P. 183-193.

144. Hon-Kan Yip et al. Level and Values of Inflammatory Markers in Patients with Angina Pectoris/ // Int. Heart J. - 2005. - Vol. 46: P. 571-581.

145. Палеев Ф.Н. и др. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца. // Кардиология. - 2010. № 2: С. 69-72.

146. Buratti T. et al. Plasma levels of procalcitonin and interleukin-6 in acute myocardial infarction. // Inflammation. - 2001. №25(2): Р. 97-100.

147. Aggarwal A. et al. Increase in interleukin-6 in the first hour after coronary stenting: an early marker of the inflammatory response. // J Thromb Thrombolysis. - 2003. №15(1): Р. 25-31.

148. Haugen E.et al. Increased interleukin-6 but not tumor necrosis factor-alpha predicts mortality in the population of elderly heart failure patients. Exp. Clin. Cardiol. - 2008. Vol.13, №1: P. 19-24.

149. Шахнович Р.М. Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST руководство для врачей. // Москва Гэотар-Медиа. - 2010.

150. Ахмедов В. А., Тращенко А. С. Иммунологические механизмы формирования ишемической болезни сердца. // Биология, клиническая медицина. - 2009. №7 (3): С. 124-128.

151. Hassanzadeh M., Faridhosseini R., Mahini M., Faridhosseini F., Ranjbar A. Serum levels of TNF-, IL-6 and selenium in patients with acute and chronic coronary artery disease // Iran. J. Immunol. - 2006. Vol. 3, № 3: Р. 142-145.

152. Зорин H.A. и др. Уровни цитокинов и острофазных реактантов воспаления при инфаркте миокарда у мужчин // Клиническая медицина. -2009. № 12: С. 20-23.

153. Biasucci L. M., Liuzzo G., Fantuzzi G., Caligiuri G., Rebuzzi A. G., Ginnetti F., Dinarello C. A., Maseri A. Increasing levels of interleukin (IL)-1Ra and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events // Circulation. - 1999. Vol. 99, № 16: Р. 2079-2084.

154. Weber A., Wasiliew P., Kracht M. 2010. Interleukin-1 (IL-1) pathway. // Sci. Signal.3:cm1 10.1126

155. Tedgui А., Mallat Z. Cytokines in Atherosclerosis: Pathogenic and Regulatory Pathways. //Physiology Review. - 2006. №86: Р. 515-586.

156. Валитова Р. М. Исследование маркеров воспаления у больных со стабильным и нестабильным течением ишемической болезни сердца / Р. М. Валитова и др. // Вестник РГМУ. - 2008. № 2: С. 68-77.

157. Полонская Я. В. Активность деструктивно-воспалительных процессов при формировании нестабильной атеросклеротической бляшки: автореф. дис. канд. биол. наук. Новосибирск. - 2007. -С. 22.

158. Kanda T., Yamawaki M., Ariga T., Yu R.K. Interleukin 1 beta up-regulates the expression of sulfoglucuronosyl paragloboside, a ligand for L-selectin, in brain microvascular endothelial cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995. №92: Р. 7897-7901.

159. Мазуров В.И., Стволов С.В., Литецкая Н.Е., Балдуева И.А. Уровни противовоспалительных цитокинов интерлейкина-2, интерлейкина-8, и растворимых рецепторов интерлейкина-2 в крови пациентов с различными формами ИБС. // Тер.архив. - 2001. №73(12): С. 14-17.

160. Heinisch RH, Zanetti CR, Comin F, Fernandes JL, Ramires JA, Serrano CV Jr. Serial changes in plasma levels of cytokines in patients with coronary artery disease. // Vasc Health Risk Manag. - 2005. №1(3): Р. 245-50.

161. Антонова А.В. Диагностическое значение РАРР-А и маркеров воспаления при остром коронарном синдроме / А. В. Антонова, А. О. Шевченко, Е. В. Кочетова // Вестник РГМУ. - 2005. № 42: С. 3-5.

162. Закирова Н. Э. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца / Н. Э. Закирова, Н. Х. Хафизов, И. М. Карамова и др. // Рациональная фармакотер. в кардиол. - 2007. № 2: С. 16-19.

163. Парфенова Г.А. Клиническое значение определения активности эластазо- и химотрипсиноподобных протеиназ в плазме крови у больных неспецифическим аортоартериитом и атеросклерозом/ Г.А.Парфенова, О.Г.Оглоблина// Кардиология. - 1989. Т.29,№ 9: С. 94-96.

164. Анисимова Л. В. Роль активации неспецифических протеиназ сыворотки крови в формировании синдрома полиорганной недостаточности. // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2013. Т. 14, № 2: С. 193-195.

165. Domínguez-Muñoz J.E. et al. Monitoring of serum proteinase-antiproteinase balance and systemic inflammatory response in prognostic evaluation of acute pancreatitis. Results of a prospective multicenter study //Dig Dis Sci. - 1993. Vol.38, №3: P. 507-13.

166. Ротанова T.B. Структурно-функциональные особенности АТР-зависимой Lon-протеиназы из Escherichia coli. // Биоорган. Химия. - 1999. №25(12): С. 883-891.

167. Бенделик Е.К., Доценко B.JL, Немкова Е.А., Мошетова J1.K., Яровая Г.А. Общая трипсиноподобная, эластазоподобная и антриптическая

активность у пациентов с контузией глаза // Вопросы мед. химии. — 1999. №. 4: С. 2-9.

168. Фомочкина И.И., Кубышкин А.В.Патогенечиское значение протеиназ-ингибиторной системы в развитии локальной и системной патологии. // Патолопя. - 2012. №(2): С.50-54. http://nbuv.gov.ua/UJRN/pathology 2012 2 14

169. Бахтеева Т. Д. и др. Концепция иммунного дистресса в интенсивной терапии критических состояний // Бшь, знеболювання i штенсивна терашя. -2002. № 2: С. 56-59.

170. Кубышкин А. В., Фомочкина И. И. Синдром системной воспалительной реакции: место в патогенезе экстремальных клинических состояний // Загальна патолопя та патолопчна фiзiологiя. - 2010. Т.5, №3: С. 20-26.

171. Чернш В.1., Шано В.П., Нестеренко О.М., Земляний 1.В. Спошб дiагностики фази iмунного дистрес-синдрому: Патент / UA 56789 А G 01. — № 33/48; Опубл. 15.05.2003; Бюл. № 5.

172. Черний В.И. и др. Перспективные направления в анестезиологии и интенсивной терапии // К.:Здоров'я. - 2004. Т.5: С. 64-116, 132-214.

173. Nathan C. Neutrophils and immunity: challenges and opportunities. // Nat. Rev. Immunol. - 2006. №6: Р. 173-182 10.1038/nri1785

174. Korkmaz B, Horwitz M.S., Jenne D.E., Gauthier F. Neutrophil elastase, proteinase 3, and cathepsin G as therapeutic targets in human diseases. // Pharmacol Rev. - 2010. №62(4): Р.726-59. doi: 10.1124/pr.110.002733.

175. Douvas S., Kolokotronis A., Stefanopoulos P. Anti-Inflammatory and antimicrobial roles of secretory leukocyte protease inhibitor // Infection and Immunity. - 2005. Vol. 73, №. 3: P. 1271-1274.

176. Pham C.T. Neutrophil serine proteases: specific regulators of inflammation / C.T. Pham // Nat. Rev. Immunol. - 2006. Vol. 6(7): P. 541-550.| doi:10.1038/nri1841

177. Novovic S., Andersen A.M., Nord M., Astrand M., Ottosson T.,

J0rgensen L.N., Hansen M.B. Activity of neutrophil elastase reflects the progression of acute pancreatitis. // Scand J Clin Lab Invest. - 2013. №73(6): Р. 485-93. doi: 10.3109/00365513.2013.807935.

178. Zabel B.A. et al. Chemerin activation by serine proteases of the coagulation, fibrinolytic, and inflammatory cascades // J Biol Chem. - 2005. Vol. 280. №41: P.34661-6.

179. Мустафин Д. Г., Мустафин В. Д., Закляков К. К. Респираторный дистресс-синдром у больных сепсисом // Клиническая медицина. - 2000. № 10: С. 50-53.

180. Зорин Н. А. и др. Универсальный регулятор - а2-макроглобулин// Клиническая лаораторная диагностика. - 2004. №11: С. 19-21.

181. Kodama T. et al. Neutrophil elastase as a predicting factor for development of acute lung injury // Intern. Med. - 2007. Vol. 46, №11: P. 699704.

182. Fujishima S. et al. Neutrophil elastase and systemic inflammatory response syndrome in the initiation and development of acute lung injury among critically ill patients // Biomed. Pharmacother. - 2008. Vol. 62, №5: P. 333-338.

183. Sakamoto Y. et al. Systemic inflammatory response syndrome score at admission predicts injury severity, organ damage and serum neutrophil elastase production in trauma patients // J. Nippon. Med. Sch. - 2010. Vol. 77, №3: P. 138144.

184. Федосов М.И., Кубышкин А.В., Анисимова Л.В., Асриянц С.Ю., Калиновский О.А. Изменения неспецифических протеиназ, их ингибиторов и провоспалительных цитокинов в крови больных с критическими состояниями. // Вюник морфологи. - 2014. №2(20): С. 473-479.

185. Majewski Р. et al. Inhibitors of Serine Proteases in Regulating the Production and Function of Neutrophil Extracellular Traps. // Front Immunol. -2016. Vol.30,№7: P.261

186. Fujimura N. et al.Neutrophil elastase inhibitor improves survival rate after ischemia reperfusion injury caused by supravisceral aortic clamping in rats // J. Surg. Res. - 2013. Vol. 180, №1: P. 31-36.

187. Gobbetti T. et al. Serine protease inhibition reduces post-ischemic granulocyte recruitment in mouse intestine. // Am. J. Pathol. - 2012. Vol. 180, №1: P. 141-152.

188. Проценко В.А. Ингибиторы протеолитических ферментов -протекторы клеточных повреждений/ В.А.Проценко, С.И. Шпак //Успехи современной биологии. - 1988.Т.106, вып. 2(5): С. 255-262.

189. Памирский И.Э. Регуляция протеолиза растительными и животными ингибиторами / И.Э. Памирский, Бородин Е.А., Штарберг М.А. -Благовещенск: «Зея», - 2009: С. 117.

190. Акбашева О.Е. Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и внутриклеточного протеолиза: автореф. дис. д-ра мед. наук. Томск, 2011.

191. He SH, Chen P, Chen HQ. Modulation of enzymatic activity of human mast cell tryptase and chymase by protease inhibitors. // Acta Pharmacol Sin. -2003. №24: Р. 923-929.

192. Ehrmann J, Aiglova K, Palas J, Kumpel P. The roles of STAT proteins in the regulation of the response to the interferon alpha therapy in chronic hepatitis C. // Vnitr Lek. - 2006. №52: Р. 167-72.

193. Song, X., L. Zeng , and W. Jin . et al. Secretory leukocyte protease inhibitor suppresses the inflammation and joint damage of bacterial cell wall-induced arthritis. // J Exp Med. - 1999. №190: Р. 535-542.

194. Mallya, M., R.L. Phillips, S.A. Saldanha, B. Gooptu, S.C. Leigh Brown, D.J. Termine, A.M. Shirvani, Y. Wu, R.N. Sifers, R. Abagyan, and D.A. Lomas. Small molecules block the polymerisation of Z a1-antitrypsin and increase the clearance of intracellular aggregates. // J. Med. Chem. - 2007. №50: Р. 5357-63.

195. Петросян А.М., Харченко В.З. Изменения протеиназ-ингибиторной системы у больных раком желудка // Онколопя. - 2007. Т. 9, № 4: С. 303-306.

196. Toldo S. et al. Alpha-1 antitrypsin inhibits caspase-1 and protects from acute myocardial ischemia-reperfusion injury // J. Mol. Cell Cardiol. - 2011. Vol. 51, №2: P. 244-251.

197. Lockett A.D. et al. ai-Antitrypsin modulates lung endothelial cell inflammatory responses to TNF-a // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2013. Vol. 49, №1: P. 143-150.

198. Rehman AA, Ahsan H, Khan FH. a-2-Macroglobulin: a physiological guardian. // .J Cell Physiol. - 2013. №228(8): Р. 1665-75. doi: 10.1002/jcp.24266. Greene C.M., McElvaney N.G. Proteases and antiproteases in chronic neutrophilic lung disease - relevance to drug discovery. // Br J Pharmacol. - 2009. №158(4): Р. 1048-1058. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00448.x

199. Doumas S., Kolokotronis A., Stefanopoulos P. Anti-Inflammatory and antimicrobial roles of secretory leukocyte protease inhibitor // Infection and Immunity. - 2005. Vol. 73, №. 3: P. 1271-1274.

200. Bellemare A., Vernoux N., Morin S. et. Al. Structural and antimicrobial properties of human pre-elafin/trappin-2 and derived peptides against Pseudomonas aeruginosa. // BMC Microbiology. - 2010. №10: Р. 253. https://doi.org/10.1186/1471-2180-10-253.

201. Михальчук В.Н. Роль ингибиторов протеиназ в патологии человека. // Кишчна та експериментальна патолопя. - 2008. Т. VII, № 4: С. 73-76.

202. Inoue K., Takano H., Yanagisawa R., Yoshikawa T. Protective Effects of Urinary Trypsin Inhibitor on Systemic Inflammatory Response Induced by Lipopolysaccharide. // J. Clin. Biochem. Nutr. - 2008. Vol. 43, №3: P. 139-142.

203. Кирпиченок Л.Н. Значение компонентов системы протеолиза в регуляции воспалительных реакций / Л.Н. Кирпиченок // Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. - 2010. №2(4): С. 15-23

204. Белова Л.А., Оглоблина О.Г., Кухарчук В.В. и др. Кислотостабильный ингибитор трипсина в плазме крови больных

хронической почечной недостаточностью // Гематология и трансфузиология. - 2000. Т. 45, № 1: С. 19- 21.

205. Акбашева О.Е., Бурковская В.А., Деханд А.Е. и др. Активность трипсиноподобных протеиназ и деградация коллагена слизистой оболочки кишечника при язвенных заболеваниях желудочно-кишечного тракта// Российский журнал гастроентерологии, гепатологии, колопроктологии. -2010. Т. XX., №2: С. 62 - 66.

206. Одинець Ю.В., Триндюк Ю.С., Харченко Т.В. та ш. Стан системи протешаза-шпбггор протешаз сироватки кровi у дггей, хворих на телонефрит // Перинатология и педиатрия. - 2011. № 3 (47): С. 121-123.

207. Singh R.B., Hryshko L., Freed D., Dhalla N.S. Activation of proteolytic enzymes and depression of the sarcolemmal Na+/K+-ATPase in ischemia-reperfused heart may be mediated through oxidative stress. // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2012. Vol. 90, №2: P. 249-260.

208. Müller A.L., Hryshko L.V., Dhalla N.S. Extracellular and intracellular proteases in cardiac dysfunction due to ischemia-reperfusion injury. // Int. J. Cardiol. - 2013. Vol. 164, №1: P. 39-47.

209. Прокопенко Л.Г., Чалый Г.А. Протеолитические ферменты и их ингибиторы как модуляторы иммунных реакций. // Фармакология и токсикология. - 1987. №5: С. 93 - 99.

210. Цыганкова О.В., Руяткина Л.А., Бондарева З.Г. Лизосомальные ферменты. Новый взгляд на фундаментальные материи с позиции кардиолога. // Цитокины и воспаление. - 2009. Т. 8, № 4: С. 11 -17.

211. Statisaitis D. Does alpha-1-proteinase inhibitor play a protective role in coronary atherosclerosis / D. Statisaitis, V. Basys, R. Benetis // Med. Sci. Monit. -2001. №7(4): Р. 701-711.

212. Лекции по кардиологии. / Под ред Бокерия. Л.А., Голуховой Е.З. В 3-х т. // М. - 2001. Т. 2.

213. Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. // Москва: Медиа Медика. -2007: С. 736.

214. Шальнова С.А., Деев. А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской // Кардиоваск. тер. и профил. - 2005. Т. 4, No 1: С. 4-9.

215. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. // М.: ООО Медицинское информационное агенство. - 1998: С. 398.

216. Thiele H, Akin I, Sandri S, et al. One-year outcomes after PCI. // N Engl J Med - 2017. №377: Р. 2419—2432.

217. Hausleiter J, et al. Impact of acute myocardial infarct location on myocardial salvage after stenting or thrombolysis (results from the STOPAMI 1 and 2 trials): Stent versus Thrombolysis for Occluded coronary arteries in Patients with Acute Myocardial Infarction. // Am J Cardiol. - 2003. №91(3): Р. 341-343

218. de Boer SP, Barnes EH, Westerhout CM, et al. High-risk patients with ST-elevation myocardial infarction derive greatest absolute benefit from primary percutaneous coronary intervention: results from the Primary Coronary Angioplasty Trialist versus thrombolysis (PCAT)-2 collaboration. // Am Heart J. -2011. №161: Р. 500-507.

219. Бойцов С.А., Чучалин А.Г., Арутюнов, Г.П. и др. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний. // М.: Профмедфорум 2013: С. 48-60.

220. Becker RC., Charlesworth A., Wilcox RG.et al. Cardiac rupture associated with thrombolytic therapy: impact of time to treatment in the Late Assessment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study// J Am Coll Cardiol. - 1995. Vol.25: P.1063-1068.

221. Jeger, R.V., et al. Ten-year trends in the incidence and treatment of cardiogenic shock. // Ann. Intern. Med. - 2008. №149: Р. 618-626.

222. Van der Horst IC, Zijlstra F, van't Hof AWJ, Doggen CJ et al Zwolle Infarct Study Group: Glucose-insulin-potassium infusion in patients treated with

primary angioplasty for acute myocardial infarction. The glucose-insulin-potassium study: a randomized trial. // J Am Coll Cardiol. - 2003. №42: Р. 784— 791.

223. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ: Российские рекомендации разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Всерос. науч. о-во кардиологов. Руда М.Я с соавт. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2007. №6(8): С. 1-66.

224. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). // Eur Heart J. - 2016. №37: Р. 267.

225. Wright R. S., Anderson J. L., Adams C.D., Bridges C.R., Casey D.E. et al 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/ Non -ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline) : A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines2011. // Circulation. - 2011. №123: Р. 2022-2060.

226. Jneid H, Anderson JL, Wright RS, Adams CD, Bridges CRet al. American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/Non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. // Circulation. - 2012. №126(7): Р. 875-910. doi: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0

227. O'Gara Patrick T., Kushner Frederick G., Ascheim Deborah D., Casey Donald E. et. al 2013 ACCF/AHA Guidelines for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A report of the American College of Cardiology

Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines 2013. // Circulation. - 2013. 127:е362-е425.

228. Наказ № 436 от 03.07.2007 «Про затвердження протоколiв надання медично! допомоги за спещальнютю «Кардюлопя"».

229. Рекомендации Ассоциации кардиологов Украины по ведению пациентов с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST (2013). Под ред. Пархоменко А.Н. // Украшський кардюлопчний журнал. - 2013. №2: С. 3-48.

230. Horwitz J. R., Nichols A., Nallamothu B. K., Sasson C., and Iwashyna T. J.. 2013. "Expansion of Invasive Cardiac Services in the United States." // Circulation. - 2014. №128 (8): Р. 803-10.

231. Renee Y. H., Yu-Chu Shen. Percutaneous Coronary Intervention in the United States: Risk Factors for Untimely. // AccessHealth Serv Res. - 2016. № 51(2): Р. 592-609. doi: 10.1111/1475-6773.12335

232. Бокерия Л. А., Бокерия О. Л., Колесникова У. А. и др. Влияние метода наружной контрпульсации на эндотелиальную функцию у пациентов с ишемической болезнью сердца. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2009. № 10 (6): С. 20-29.

233. Ланкин В.З. Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. -2000. Т. 40, №7: С. 48-61.

234. Шрейдер Е.В., Шахнович Р.М., Казначеева Е.И. и др. Прогностическое значение маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом. Кардиол вестник. // Бюл. Рос кардиол науч-произв комплекса. - 2008. №2: С. 44—53.

235. Abbate A, Bussani R, Biondi-Zoccai GG, Rossiello R. et al. Persistent infarct-related artery occlusion is associated with an increased myocardial

apoptosis at postmortem examination in humans late after an acute myocardial infarction. // Circulation. - 2002. №106(9): Р. 1051-4.

236. Biasucci LM, Santamaria M, Liuzzo G. Inflammation, atherosclerosis and acute coronary syndromes. // Minerva Cardioangiol. - 2002. №50: Р. 475-486

237. Аверков О. В., Лысов А. Ю., Эрлих А. Д., Грацианский А. Н. Возможности применения современных рекомендаций по лечению острых коронарных синдромов в инфарктном отделении городской больницы // Кардиология. - 2002. №4: С.4-13

238. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии: Автореф. дис. д-ра мед. наук, — СПб. 1997: С. 42.

239. Семиголовский Н.Ю. Оболенский С.В., Рыбкин М.П. и др. Сравнительная оценка эффективности антигипоксических средств в остром периоде инфаркта миокарда // Междунар. мед. обзоры (International Medical Reviews) - 1994. №5: С. 334-338.

240. Семиголовский Н.Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда // Анестезиология и реаниматология. - 1998. №2: С. 56-59.

241. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н., Лутай Я. М. Обоснование и дизайн многоцентрового рандомизированного исследования ПРОТЕКТ -изучение эффективности и безопасности применения кверцетина у пациентов с острым инфарктом миокарда // Украшський кардюлопчний журнал. - 2016. №3: С.31-36. http://nbuv.gov.ua/UJRN/Ukzh 2016 3 5

242. Голиков А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю. и др. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии // Тер. арх. - 2004. №4: С. 60-65.

243. Современный поход к цитопротекторной терапии. Методическое пособие для врачей. Под ред. Белоусова Ю.Б.// Москва 2010: С. 34

244. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного сердца.// М.: Медицина, 1993: С. 112.

245. Пархоменко А.Н., Брыль Ж.В. Патофизиологические механизмы ишемического и реперфузионного повреждения миокарда в экспериментальных и клинических исследованиях// Украинский; кардиологический; журнал. - 2000. №5/6: С. 95-99.

246. Семиголовский Н.Ю. Клиническая классификация антигипоксантов. Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях. // Мат. всерос. науч. конф. 7-8 октября 2004 г. СПб, 2004:С. 100-102.

247. Шляхто Е. В., Галагудза М. М., Нифонтов Е. М. и др. Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные возможности метаболической терапии // Сердечная недостаточность. - 2005. №4: С. 148-156.

248. Van Bilsen M., Smeets P. J., Gilde A. J., van der Vusse G. J. Metabolic remodelling of the failing heart: the cardiac bum-out syndrome? // Cardiovasc. Res. - 2004. №61(2): Р. 218-226.

249. Kubler W., Haas M. Cardioprotection: definition, classification and fundamental principles // Heart. - 1996. №75: P. 330-333.

250. Галагудза М. М. Защита миокарда от ишемического и реперфузионного провреждения: итоги трансляционных исследований // Кардиопротекция - от эксперимента к клинической практике: матер. науч.-практ. конф. с международ. участием. СПб. - 2013: С. 2.

251. Голиков, А.П. Михин В.П., Полумисков В.Ю. Антиоксиданты -цитопротекторы в кардиологии. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. №2(6): С. 66-74.

252. Михин В.П. Цитопротекция в кардиологии: достигнутые успехи и перспективыю. Часть1. // Архив внутренней медицины. - 2014. №1(15): С.44-49.

253. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Новые возможности в лечении больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST: корвитин для инъекций. //Украшський медичний часопис. - 2004. № 2: С.33-37.

254. Биофлавоноиды как органопротекторы: кверцетин, корвитин, квертин. / Под ред. Мойбенко А.А. // Наукова думка, Киев. - 2012: С. 20-84.

255. Белж Г.В. Досвщ використання кверцетину в кардюлогп // Кишчна фармащя. - 2005. Т.9, №1: С. 4-7.

256. Wenzel U., Fuchs D., Daniel H. Protective effects of soy-isoflavones in cardiovascular disease: identification of molecular targets. // Hamostaseologie. -2008. №28(1-2): Р. 85-88.

257. Lin HC, Cheng TH, Chen YC, Juan SH. Mechanism of heme oxygenase-1 gene induction by quercetin in rat aortic smooth muscle cells. // Pharmacology. -

2004. №71: Р. 107.

258. Huk I., Brovkovich V., Nanobashvili I. et al. Bioflavonoids quercetin scavenges superoxide and increases nitric oxide concentration in ischemic-reperfusion injury: an experimental study // Br. J. Surg. - 1998. №85: P. 10801085

259. Quercetin ameliorates oxidative stress, inflammation and apoptosis in the heart of streptozotocin-nicotinamide induced adult male diabetic rats/J. Roslan, N. Giribabu, K. Karim, N. Salleh//Biomed Pharmacother.- 2017. Vol. 86: P. 570582.

260. Ватутш М.Т., Гончаренко Т.С., Склянна О.В., Закхама С.Флавонощ кверцетин: фармаколопчш властивост та кишчне використання. // Лжи. -

2005. №3-4: С.19-27.

261. Мойбенко А.А., Досенко В.Э., Пархоменко А.Н. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. // Наукова думка, Ки!в. - 2008: С. 518.

262. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Эффективность внутривенной формы блокатора 5-липоксигеназы кверцетина у больных с инфарктом миокарда и синдромом острой сердечной недостаточности: возможная связь

с коррекцией метаболизма оксида азота. // Укр. мед. Часопис. - 2005. № 2(46): С. 45-51 (http://www.umi.com.ua/article/707).

263. Kaul P. Long-Term Mortality of Patients with Acute Myocardial Infarction in the United States and Canada: Comparison of Patients Enrolled in Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO)-I. // Circulation. - 2004. №110(13): Р. 1754-1760.

264. Killip T., Kimball J.T. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two-year experience with 250 patients. //Am. J. Cardiol. - 1967. №20 (4): Р. 457—64.

265. Кубишкш А.В., Харченко В.З., Семенець П.Ф. та ш. Методи визначення активност неспецифiчних протешаз i !х iнгiбiторiв у сироватщ кровi i бюлопчних рщинах: Методичн рекомендацп. // Кшв. - 2010: 28.

266. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. // М.: МедиаСфера. - 2002: С. 312.

267. Lee P.Y., Alexander K.P., Hammill B.G. et al. Representation of elderly persons and women in published randomized trials of acute coronary syndromes // JAMA. - 2001.Vol. 286: P. 708-713

268. Новикова Н. А., Гендлин Г. Е., Сторожаков Г. И. Гендерные различия у больных с острым инфарктом миокарда // Сердечная недостаточность. - 2008. Т.47, №3: С. 137-143.

269. Lim HS, Farouque O, Andrianopoulos N, et al. Survival of elderly patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. // JACC Cardiovasc Interv. - 2009. №2: Р. 146.

270. Якушин Н. Н., Фурменко С. С, Аникина С. А. Эпидемиологические особенности острой коронарной патологии у женщин. Результаты исследования РЕЗОНАНС // Проблемы женского здоровья. - 2010. Т.5, №2: С. 5-11

271. Broadhurst P., Kelleher C., Hughes I. Fibrinogen, factor VII clotting activity and coronary artery disease severity. // Atherosclerosis. - 1990. №85: Р. 169-173.

272. Maple-Brown L.J. et al.Fibrinogen and associated risk factors in a high-risk population: urban Indigenous Australians, the DRUID Study. // Cardiovascular Diabetology. - 2010. Vol. 9: P. 69.

273. Дубров А.М., Мхитарян В. С., Трошин Л. И. Многомерные статистические методы: Учебник. // М.: Финансы и статистика. - 2000: С. 352

274. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. // PLoS Med. - 2006. №3(11): Р. e442.

275. Masoudi FA, Ponirakis A, de Lemos JA, et al. Trends in U.S. Cardiovascular Care: 2016 Report From 4 ACC National Cardiovascular Data Registries. // J Am Coll Cardiol. - 2017. №69: Р. 1427.

276. Scholz KH, Maier SKG, Maier LS, et al. Impact of treatment delay on mortality in ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients presenting with and without haemodynamic instability: results from the German prospective, multicentre FITT-STEMI trial. // Eur Heart J. - 2018. №39: Р. 1065.

277. Гиляревский, С.Р. Азбука вторичной профилактики ишемической болезни сердца. Тактика и стратегия лечения больных, перенесших острый коронарный синдром или инфаркт миокарда // Сердце. - 2002. Т.1, №1 (1): С. 34-36.

278. Курочкина О.Н., Хохлов А.Л., Богомолов А.Н. Возрастные особенности клинического течения инфаркта миокарда // Клиническая геронтология. - 2012. Т. 18, № 5-6: С. 26-29.

279. Батушкин В.В. Нарушение коагуляционного гемостаза у больных с острым инфарктом миокарда в пожилом и старческом возрасте и его значение для прогнозирования течения болезни /В.В. Батушкин //Лабораторная диагностика. - 2008. №3: С.22-29.

280. Голикова А.А. Особенности течения острого инфаркта миокарда с летальным исходом при различных формах начала заболевания у больных сахарным диабетом. // ТОП-Медицина. 1997. - № 5: С. 18-20.

281. Пристром М.С., Сушинский В.Э., Семененков И.И., Артющик В.В. Особенности инфаркта миокарда у пожилых //Медицинские новости. - 2013. №6: С. 20-26.

282. An International Randomized Trial Comparing Four Thrombolytic Strategies for Acute Myocardial Infarction. — The GUSTO Investigators // New Engl. J. Med. - 1993. №329: Р. 673-682.

283. Harjola VP, Lassus J, Sionis A, et al. Clinical picture and risk prediction of short-term mortality in cardiogenic shock. // Eur J Heart Fail. - 2015. №17: Р. 501.

284. Singh M. et al. Long-term outcome and its predictors among patients with ST-segment elevation myocardial infarction complicated by shock: insights from the GUSTO-I trial. // J Am Coll Cardiol. - 2007. №50(18): Р. 1752-8.

285. Маянская С.Д. Механизмы формирования дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме. // Сибирское Медицинское Обозрение 2010;(4):7-11.URL URL http://mfVt.ru/mexanizmy-formirovaniya-disfunkcii-endoteliya-pri-ostrom-koronarnom-sindrome

286. Качковский М.А., Рагозина Е.Ю., Чекулдаева Л.Е., Суворов А.Е. Оценка влияния интенсивности системной воспалительной реакции на размер некроза миокарда по данным морфометрического исследования. // МорфологическиеВедомости. - 2013. №3: С.53-6

287. ПархоменкоА.Н., Иркин О.И., Гавриленко Т.И. и др. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и развития ранней постинфарктной дилатации полости левого желудочка сердца. // Укр кардюл журн. - 2004. №4: С. 34—39.

288. Алиева М.Г. Иммуномаркеры при остром коронарном синдроме при поступлении и при исходе в инфаркт миокарда // Юг России: экология, развитие. - 2017. №12 (4): С. 211-218.

289. Константинова Е.В. Константинова Н.А. Клеточные и молекулярные механизмы воспаления в патогенезе инфаркта миокарда. // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2010. №(1): С. 60-64.

290. Матюшков Н.С., Люсов В.А., Волов Н.А., Лебедева А.Ю. Взаимосвязь выраженности синдрома системного воспаления, клинических, лабораторных и гемодинамических показателей у больных инфарктом миокарда, осложнённым кардиогенным шоком. // Материалы четвёртого Национального конгресса терапевтов. - 2009: С. 169.

291. Каган-Пономарев М.Я., Добровольский А.В., Староверов И.И. и др. Коагулогические факторы, связанные с повторным ИМ. // Кардиология. -1994. №32: С. 118-121.

292. Pinelli A, Trivulzio S., Rossoni G., Redaelli R., Brenna S. Factors involved in sudden coagulation observed in patients with acute myocardial infarction. // In Vivo. - 2012. №26(6): Р. 1021-5.

293. Kolte D, Khera S, Aronow WS, Mujib M, Palaniswamy C, Sule S, Jain D, Gotsis W, Ahmed A, Frishman WH, Fonarow GC. Trends in incidence, management, and outcomes of cardiogenic shock complicating ST-elevation myocardial infarction in the United States. // J Am Heart Assoc. - 2014. № 13;3(1):e000590. doi: 10.1161/JAHA.113.000590.