Протекторная и регенерационная терапия при остром и хроническом повреждении почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, доктор медицинских наук Казаченко, Александр Викторович

• Казаченко, Александр Викторович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Казаченко, Александр Викторович

ВВЕДЕНИЕ

1. ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.1. Характеристика экспериментального материала

1.2. Моделирование патологических состояний и различных вариантов противоишемической защиты

1.2.1. Моделирование тепловой и холод о во и ишемии почек

1.2.2. Моделирование хронического и острого пиелонефрита

1.2.3. Моделирование нормобарической гипоксической тренировки

1.2.4. Моделирование ишемической тренировки почки

1.2.5. Моделирование хронической функционально недостаточности почек

1.2.5.1. Принцип резкого уменьшения функционирующей паренхимы почки

1.2.6. Использование фармакологических препаратов в качестве средств противоишемической защиты

1.2.6.1. Использование комбинации а-токоферола и пентоксифиллина в качестве средств противоишемической защиты

1.2.6.2. Использование ионов лития в качестве средства противоишемической защиты

1.2.6.3. Использование митохондриаяъно ориентированных антиоксидантов «SkQ-1» «SkQR» (являющихся проникающими катионами) в качестве средства противоишемической защиты

1.2.7. Получение культуры стволовых клеток человека

1.2.8. Прижизненное окрашивание стволовых клеток

1.2.9. Интрапаренхиматозное введение стволовых клеток

1.2.10. Внутривенное введение стволовых клеток

1.3. Методы экспериментальных исследований

1.3.1. Методика конфокальной микроскопии

1.3.2. Определение продуктов перекисного окисления липидов, адениннуклеотидов, общих лгтидов и белка в ткани почки

1.3.3. Определение функционального состояния почек

1.3.4. Методика морфологического исследования ткани почек

1.3.5. Магпито-резонансная томография забрюшинного пространства и почек животных

1.4. Характеристика клинического материала и методов исследования

1.4.1. Характеристика пациентов

1.4.2. Методы исследования

1.5. Методы статистической обработки 51 2.

ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ КЛЕТОЧНЫХ И СУБКЛЕТОЧНЫХ

МЕХАНИЗМОВ ИШЕМИЧЕСКОГО И

ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК

2.1. Клеточные механизмы толерантности почки к ишемии и воспалению (Обзор литературы)

2.1.1. Патологические и адаптогенпьге реакции, протекающие в клетках почки при ишемии и реперфузии

2.1.2. Роль нарушений системы регуляции клеточного метаболизма ишемизированнoii почки

2.1.3. Метаболические нарушения, обуславливающие развитие ишемического поврелсдения почки

2.1.4. Роль нарушения микроциркуляции в развитии ишемического повреждения почки

2.1.5. Роль апоптоза в развитии ишемического повреэюдения почки

2.1.6. Особенности ишемического иреперфузионного повреждения почки при урологических операциях

2.2. Характеристика изменений при различных сроках тепловой ишемии почки

2.3. Влияние острого и хронического пиелонефрита на состояние почки и толерантность к ишемическому воздействию

3. ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОСТИШЕМИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ПОЧКИ

3.1. Пути повышения противоишемической резистентности почек (Обзор литературы)

3.1.1. Интраоперационная локальная гипотермия почки

3.1.2. Фармакологические способы противоишемической защиты почек

3.1.3. Тренировочные методы повышения противоишемической резистентности почки

3.2. Эффективность локального и перфузионного охлаждения почки при 40-минутной ишемии

3.3. Механизм влияния гипоксической и ишемической тренировки на толерантность почки к ишемическому воздействию

3.4. Противоишемическая эффективность и механизм действия хлористого лития

3.5. Использование митохондриалыю ориентированных антиоксидантов «SkQ-1» «SkQR» в качестве средств противоишемической защиты

3.6. Сравнительная характеристика эффективности традиционной медикаментозной противоишемической терапии и митохондриально-ориентированного антиоксиданта (SkQR)

4. ГЛАВА 4. КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ ПОВРЕЖДЕННОЙ 207 ПОЧКИ

4.1. Стволовые клетки в лечении острой и хронической почечной недостаточности (Обзор литературы)

4.1.1. Источники и свойства стволовых клеток

4.1.2. Лечение стволовыми клетками острой почечной недостаточности

4.1.3. Лечение стволовыми клетками хронической почечной недостаточности

4.2. Сравнительная характеристика эффективности использования у крыс с острой постишемической почечной недостаточностью культивированных фетальных костномозговых мезенхимальных клеток и суммарной культуры фетальных почечных клеток человека при их интрапаренхиматозном и внутривенном введении

4.2.1. Оценка функции почек у крыс с острой почечной недостаточностью при использовании интрапаренхиматозного и внутривенного введения костномозговых мезенхимальных стволовых клеток и культуры почечных клеток человека

4.2.2. Характеристика морфологических изменений в почках крыс с острой почечной недостаточностью после интрапаренхиматозного введения фетальных костномозговых мезенхимальных стволовых клеток человека

4.3. Сравнительная характеристика эффективности использования у крыс с хронической почечной функциональной недостаточностью костномозговых мезенхимальных стволовых клеток и почечных клеток человека при их интрапаренхиматозном и внутривенном введении

4.3.1. Оценка функции почек у крыс с хронической почечной недостаточностью при использовании интрапаренхиматозного и внутривенного введения костномозговых мезенхимальных стволовых клеток и почечных теток

4.3.2. Характеристика морфологических изменений в почках крыс с хронической почечной недостаточностью после интрапаренхиматозного введения костномозговых мезенхимальных стволовых клеток и почечных клеток

4.4. Клеточная терапия хронического пиелонефрита с использованием интрапаренхиматозного введения костномозговых мезенхимальных стволовых клеток

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Протекторная и регенерационная терапия при остром и хроническом повреждении почки»

Актуальность

Острое или хроническое нарушение функции почек вне зависимости от повреждающего фактора является тяжелым, часто встречающимся состоянием, которое помимо инвалидизации, в ряде случаев создает и реальную угрозу жизни больного. В урологической практике это наблюдается у пациентов после различных операций на почке, сопровождающихся ишемией органа, особенно при наличии исходных признаков почечной недостаточности, а также после операции на единственной почке. Это, в первую очередь, связано с повреждением функционально активных паренхиматозных клеток органа в результате нарушения клеточного метаболизма и повреждения внутриклеточных мембранных структур в период ишемии и в раннем постишемическом периоде [Биленко, 1989; Кирпатовский, Лубяко, 1985].

К развитию функциональной недостаточности почек приводят различные урологические заболевания, сопровождающиеся длительно текущим хроническим пиелонефритом с частыми периодами обострения, что неуклонно ведет к гибели почечной паренхимы, особенно в случае дополнительного ишемического повреждения почки в ходе оперативного вмешательства [Лопаткин, 1995; Fugger, Hamilton, 1991].

При развитии острой или хронической функциональной недостаточности почек (или почки) возникает необходимость поддержания или полной замены функции поврежденного органа путем применения экстракорпоральных методов детоксикации. Однако, потребности в этих видах лечения, включая трансплантацию почки, намного опережают возможности современной медицины, как в России, так и в других развитых странах, что требует более углубленного изучения патогенеза данного состояния и поиска альтернативных методов лечения [Лопаткин, 1998; Шумаков, Казаков, 2005].

Механизм развития острой функциональной недостаточности почки после периода ишемии и последующего восстановления почечного кровотока является постоянным объектом исследования уже несколько десятилетий [Лопаткин, Мазо, 1968; Шумаков, Онищенко, 1983; Биленко, 1989; Эффективность противоишемической защиты., с. 153; Кирпатовский, Надточий, 1996]. Сложность ситуации заключается в том, что на ранних этапах ишемии изменения в клеточном метаболизме носят адаптивный характер, направленный на поддержание жизнеспособности клеток в экстремальных условиях. Однако, эти же реакции в силу неконтролируемой активации могут приобрести патологическую направленность, приводя к дезинтеграции метаболизма в целом [Кирпатовский, Лубяко, 1985].

Многолетние исследования патогенеза ишемического повреждения почек привели к выводу о многофакторности этого процесса [Биленко, 1989; Fugger, Hamilton, 1991; Crompton, 1999; Gure, Armutcu, 2004]. Основными факторами считаются:

• нарушение энергообеспечения энергопотребляющих адаптивных реакций метаболизма в клетках почечной паренхимы вследствие дефицита кислорода и значительного уменьшения синтеза АТФ;

• повреждение клеточных мембран избыточным образованием активных форм кислорода, инициирующее перекисное окисление мембранных липидов, белков и нуклеиновых кислот, активации мембраносвязанной фосфолипазы А2, разрушающей фосфолипидный слой мембран, и активации протеолитических лизосомальных ферментов;

• перераспределение ионов натрия, калия и кальция между клеткой и внеклеточной средой;

• возрастание синтеза медиаторов воспаления и связанная с этим лейкоцитарная инфильтрация паренхимы почки.

Новые научные данные инициировали возобновление дискуссии о значимости повреждающих факторов и последовательности механизмов патогенеза ишемического повреждения почки, однако, до настоящего времени единая точка зрения по этому вопросу не достигнута.

Изучается возможность участия такого фактора в развитии постишемических функциональных расстройств, как усиление синтеза оксида азота - одного из центральных регуляторов клеточного метаболизма - и его важная роль в развитии ряда патологических процессов, таких как острое воспаление, инфекционно-токсический шок, полиорганная функциональная недостаточность, острая почечная недостаточность различного генеза [Nakamoto, Ferrario, 1998]. Установлена способность оксида азота взаимодействовать с одной из активных форм кислорода, супероксид анион радикалом с образованием высокотоксичного соединения - пероксинитрита, что может усугублять метаболические и функциональные нарушения [Стокле, Мюле, 1998]. Особенно неблагоприятными могут быть последствия этого процесса при сопутствующем воспалении (пиелонефрит), что часто встречается в урологической практике.

В связи с этим проблема патогенеза ишемического повреждения почки и постишемической острой почечной недостаточности, делает определение роли оксида азота в этом процессе и его взаимосвязь с основными факторами клеточного повреждения остается актуальной. Также важно выявить, взаимодействие факторов ишемического повреждения при остром и хроническом пиелонефрите и влияние сопутствующего воспаления на толерантность почки к ишемии.

Современные технические возможности позволяют изучать состояние метаболизма непосредственно в живых клетках срезов различных тканей, в том числе и паренхимы почек, причем па уровне субклеточных органелл. При использовании метода сканирующей лазерной конфокальной микроскопии с окраской витальных срезов специфическими флуоресцентными зондами возможно оценивать функциональное состояние митохондрий и других клеточных органелл и определять активность патологических процессов, протекающих в клетках ишемизированного органа, а также выраженность индуцированных ими метаболических расстройств [Зоров, 2005].

Знание механизма повреждения дает ключ к разработке методов профилактики и/или уменьшения этого повреждения. До настоящего времени основным методом противоишемической защиты является локальное охлаждение и применение фармакологических препаратов, обладающих антиишемическим и антигипоксическим действием. Доказана возможность снижения выраженности постишемических функциональных расстройств с помощью препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам: стероидных гормонов, антиоксидантов, блокаторов кальциевых каналов, а - и (3 - адреноблокаторов, диуретиков и других [Пытель, Баскакова 1981; Эффективность противоишемической защиты., с. 153; Кирпатовский, Онищенко, 1981; Aravindan, Shaw, 2006; Effects of Iloprost., p.295; Phannacological preconditioning., p.67]. Однако, нередко их клиническая эффективность ограничена, что диктует постоянный поиск новых, более эффективных препаратов, а также альтернативных методов защиты.

Из новых направлений противоишемической защиты с использованием медикаментозных средств весьма перспективным считается применение нового класса антиоксидантов (так называемые митохондриально-ориентированные антиоксиданты»), способных избирательно накапливаться в функционирующих митохондриях в концентрации в 1000 раз превышающей их концентрацию в цитоплазме и обеспечивающих их защиту в гораздо меньших дозах, чем традиционные антиоксиданты [Васильева, Плотников, 2007; Катионные производные., с. 1589; Производное пластохинона, адресованное., с. 1655].

К таким соединениям относятся конъюгаты производных пластохинона [Ю-(б-пластохинонил) децилтрифосфоний и 10-(б'-пластохинонил) децилродамин] и убихинона, синтезированные в НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, Московского государственного университета.

Доказана высокая антиоксидантная активность этих препаратов in vitro в модельных опытах и на клеточных культурах [Васильева, Плотников, 2007; Скулачев, 2007; Производное пластохинона, адресованное., с. 1622; Производное пластохинона, адресованное., с. 1655].

Однако, на органном уровне эффективность этих соединений пока не изучена.

Другим принципиально новым направлением повышения противоишемической толерантности органов является тренировка клеток к дефициту кислорода (гипоксическая тренировка организма и ишемическая тренировка органа). В литературе имеются сообщения о повышении устойчивости миокарда, почек и других органов к последующей ишемии после проведения нескольких сеансов дыхания газовой смесью, обедненной кислородом (10-12% 02), [Алешин, Волович, 1992; Интервальная нормобарическая., с. 4]. Аналогичное действие оказывает кратковременное 2-3 кратное пережатие питающих орган кровеносных сосудов (на 3-5 минут) с периодами реперфузии, выполненными непосредственно перед основным периодом ишемии [Ingwall, Halle, 1984; Contribution of nitric oxide., p. 50; Chatterjee, Kvale, 2003; Can ischemic preconditioning., p. 2531; Experimental study., p. 69]. Механизм данного эффекта окончательно неясен. Есть мнение, что ишемическая тренировка способствует ускоренному ресинтезу АТФ в период реперфузии [Маеда, Акаике, 1998] и связана с усилением синтеза оксида азота [Lee, Emala, 2000], активацией аденозиновых рецепторов [Komurai, 2003], активацией АТФ-чувствительных К+-каналов [Contribution of nitric oxide., p. 50]. Однако, общепринятого мнения по этому вопросу пока не выработано, что требует дальнейшего изучения механизма действия гипоксической и ишемической тренировки с целью повышения их эффективности.

Принципиально новым и перспективным современным направлением исследований по сохранению функции поврежденных тканей и органов, в том числе и почки является клеточная терапия, в частности, использование различных типов стволовых клеток [Онищенко, Поздняков, 2005; Черкашина, Петренко, 2006; Ricardo, Deane, 2005; Brodie, Humes, 2005; Yokoo, Kawamura 2008; Humphreys, Bonventre, 2007]. Проведенные в различных странах исследования показали, что в процессе регенерации поврежденной почки принимают участие собственные кроветворные и мезенхимальные стволовые клетки костного мозга, которые обнаруживаются в различных почечных структурах, в частности, эндотелии клубочковых капилляров, мезангиуме, эпителии почечных канальцев [Ricardo, Deane, 2005; Lange, Togel, 2005; Ikarashi, Suwa, 2005; Herrera, Bussolati, 2004]. Имеются данные по использованию экзогенных костномозговых клеток, которые вводили животным с острой почечной недостаточностью различного генеза, что способствовало ускоренному восстановлению нарушенных функциональных почечных показателей [Gupta, Verfaillie, 2002; Kale, Karihaloo, 2003; Morigi, Imberti, 2004; Togel, Hu, 2005; Intra renal arterial., p. 65; The Role of Mesenchymal., 2008] . В то же время лишь в единичных публикациях описаны результаты клеточной терапии хронической почечной недостаточности, хотя имеются определенные указания на перспективность этого метода [Yokoo, Ohashi, 2003; Contribution of stem., p. 643; Autologus stem cell., p. 27].

Проводимые в последние годы исследования по возмолсному применению клеточных технологий в лечении почечной недостаточности различного генеза, оставляют многие вопросы дискутабельными. Не решены вопросы оптимального источника стволовых клеток (ткани эмбриона, плода или взрослого человека), целесообразности использования органоспецифичных клеток-предшественников и путях их введения, а также эффективность клеточной терапии при хронической почечной недостаточности различного генеза.

Исходя из вышеизложенного, нами были сформулированы цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования. Выявление клеточных механизмов повреждения почек в условиях ишемии и воспаления и оценка эффективности тренировочных методов, фармакологической, клеточной терапии для предотвращения функциональной почечной недостаточности.

Задачи исследования

1. Разработать методики моделирования острой и хронической функциональной недостаточности почек разной степени выраженности, обусловленной ишемией почки, прогрессирующим течением хронического пиелонефрита или дозированным уменьшением функционирующей паренхимы почки.

2. Провести сравнительное изучение выраженности функциональных, морфологических и метаболических изменений, включая митохондриальную дисфункцию, продукцию активных форм кислорода и оксида азота, и определить их роль в механизме функциональных расстройств почки, вызванных тепловой или холодовой ишемией.

3. Изучить протекторный эффект новых противоишемических фармакологических средств, направленных на защиту митохондрий, при постишемической острой почечной недостаточности и провести сравнительную оценку их эффективности с уже апробированными в клинике фармакологическими препаратами.

4. Провести сравнительный анализ тренировочных методов профилактики постишемической острой почечной недостаточности гипоксическая тренировка организма, ишемическая тренировка почки) с оценкой их эффективности.

5. Изучить роль сопутствующего пиелонефрита в толерантности почки к ишемии.

6. На клиническом материале изучить метаболические изменения в паренхиме ишемизированных почек методом лазерной конфокальной микроскопии и сопоставить полученные результаты с данными экспериментальных исследований.

7. Оценить в эксперименте эффективность терапии хронической функциональной недостаточности и постишемической острой почечной недостаточности с использованием фетальных культивированных костномозговых мезенхимальных стволовых клеток и суммарной культуры клеток почки человека.

8. Провести сравнительное изучение динамики функциональных показателей поврежденной почки при клеточной терапии острой и хронической функциональной недостаточности почек у животных в зависимости от пути введения клеток.

9. Оценить эффективность клеточной терапии хронического пиелонефрита у животных с использованием морфологических и функциональных методов исследования.

10. Разработать рекомендации для клинического использования методов протекторной и регенерационной терапии поврежденной почки.

Объем и объект исследований

Экспериментальное исследование выполнено на 252 белых беспородных крысах, 24 кроликах породы Шиншилла. Клиническая часть исследования включает 40 пациентов.

Методики исследования

1. Конфокальная микроскопия (с использованием флуоресцентных зондов на активные формы кислорода, оксид азота и трансмембранный потенциал митохондрий).

2. Морфологическое исследование биопсийного материала.

3. Радиоизотопное исследование.

4. Биохимические:

Определение продуктов перекисного окисления липидов, адениннуклеотидов, общих липидов и белка в ткани почки;

- Определение функционального состояния почек по биохимическим показателям крови и мочи.

5. Магнито-резонансная томография.

6. Методы статистической обработки.

Научная новизна

Показана ведущая роль в ранних постишемических расстройствах функции почек митохондриальной дисфункции, активных форм кислорода и оксида азота, а также изучено влияние на них разных методов противоишемической защиты.

Выявлено, что протекторный эффект тренировочных методов против оишемической защиты почки (ишемическая и гипоксическая тренировка) обусловлен функциональным состоянием митохондрий, а именно различной степенью продукции ими активных форм кислорода и оксида азота.

Доказана взаимосвязь прижизненных постишемических изменений, выявленных при конфокальной микроскопии и магнитно-резонансной томографии, с функциональным состоянием почек при различных сроках, вариантах ишемии и способах противоишемической защиты.

Доказана высокая эффективность протекторного действия новых противоишемических фармакологических средств, в том числе хлорида лития и митохондриально-ориентированных антиоксидантов «SkQ-1», «SkQR» (являющихся трансмембранно проникающими катионами), направленных на защиту митохондрий при постишемической острой почечной недостаточности разной степени тяжести.

Определена роль сопутствующего хронического пиелонефрита в толерантности почки к ишемии и в эффективности противоишемической защиты и доказано, что в отличие от острого пиелонефрита хроническое воспаление почки существенно не снижает ее противоишемическую толерантность.

В эксперименте продемонстрированы возможности сохранения и улучшения функции поврежденной почки за счет стимуляции регенерационных процессов введением костномозговых мезенхимальных стволовых клеток и прогениторных фетальных клеток почки человека при острой постишемической почечной недостаточности и хронической функциональной недостаточности почек.

Доказана зависимость эффективности клеточной терапии от пути введения (внутривенный или интрапаренхиматозный) и вида используемых клеток.

Выявлено кратковременное влияние клеточной терапии культивированными фетальными костномозговыми мезенхимальными стволовыми клетками на течение хронического пиелонефрита проявляющееся в большей степени в улучшении функции почки и в меньшей степени в подавлении воспалительного процесса.

Практическая значимость работы

Разработана воспроизводимая экспериментальная модель хронического пиелонефрита с развитием хронической функциональной недостаточности почек, позволяющая изучать различные аспекты патогенеза и терапии данного патологического процесса.

Проведена количественная оценка выраженности расстройств функции почки, характеризующих тяжесть острой почечной недостаточности после тепловой и холодовой ишемии разной длительности, что имеет важное значение для разработки более эффективных вариантов противоишемической защиты почки.

Обоснована в эксперименте методика проведения ишемической тренировки почки с целью профилактики ишемического повреждения при длительных (более 40 минут) сроках интраоперационной ишемии почки, рекомендуемая для клинической апробации.

Доказана возможность и целесообразность клинического применения новых фармакологических средств - митохондриально-ориентированных антиоксидантов («SkQ-1» «SkQR») являющихся трансмембранно проникающими катионами, и лития хлорида в качестве препаратов для противоишемической защиты почки.

Установлена целесообразность клинического применения культивированных фетальных костномозговых мезенхимальных стволовых клеток и суммарной культуры почечных клеток человека для лечения пациентов с острой постишемической и хронической функциональной недостаточностью почек. Доказана более высокая эффективность костномозговых мезенхимальных стволовых клеток при их интрапаренхиматозном введении.

Показана целесообразность дальнейших исследований по использованию культивированных фетальных костномозговых мезенхимальных стволовых клеток для лечения хронического пиелонефрита с обращением особого внимания на методы усиления их противовоспалительного действия.

Основные положения выносимые на защиту

1. При ишемии почки основными источниками активных форм кислорода и оксида азота, запускающих каскад мембранно-деструктивных реакций, являются функционально неполноценные митохондрии эпителиальных клеток почечных канальцев, что предопределяет необходимость целенаправленной их защиты от ишемического повреждения.

2. Новые направления противоишемической защиты почек с использованием митохондриально-ориентированных антиоксидантов, хлорида лития и тренировочных методов обладают высокой эффективностью и потенциально могут быть использованы в клинической практике.

3. Клеточная регенерационная терапия с использованием фетальных стволовых и прогениторных клеток способствует улучшению функции поврежденных почек при острой постишемической и хронической почечной недостаточности, а также уменьшает выраженность функциональных расстройств при хроническом пиелонефрите.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику

Разработанные принципы тренировочных методик профилактики постишемических функциональных расстройств, антиоксидантной фармакологической противоишемической защиты и использования стволовых клеток могут быть рекомендованы для дальнейшего клинического исследования.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были представлены на международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино 2005; 2007), международной конференции "Ломоносов" (Москва, 2007), IV Съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008), международном симпозиуме «От экспериментальной биологии к превентивной и интегративной медицине» (Судак, 2008), IV Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 2008), Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» (Саратов, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 45 научных работ, в том числе 15 в рецензируемых изданиях, 3 в зарубежных и 22 тезиса докладов.

Связь с планом научно-исследовательской работы института и отраслевыми программами

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», регистрационный номер 0120.0807026; Межведомственного Научного совета по уронефрологии № 24.08 РАМН и Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 348 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы посвященной материалу и методам, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающей 82 работы отечественных и 225 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 113 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Урология», Казаченко, Александр Викторович

выводы

1. Степень выраженности функциональной недостаточности почки напрямую зависит от глубины повреждения митохондриального аппарата клеток канальцевого эпителия, механизм которого заключается в утрате адекватного ресинтеза АТФ, повышенной продукции активных радикалов кислорода и оксида азота, и определяется сроком и условиями ишемического воздействия.

2. Защитное действие умеренного локального охлаждения почки при 40-минутной ишемии связано с сохранением функциональной полноценности митохондриального аппарата клеток почечных канальцев и уменьшением окислительного стресса за счет подавления продукции активных форм кислорода.

3. Острый пиелонефрит ухудшает функциональное состояние почки в постишемическом периоде, преимущественно за счет повышенного образования активных форм кислорода и усиления процессов перекисного окисления мембранных липидов. При хроническом пиелонефрите, сохранившиеся функционально полноценные нефроны обладают повышенной устойчивостью к действию острой тепловой ишемии, что обеспечивает незначительное ухудшение функции почек в постишемическом периоде.

4. В качестве средства противоишемической защиты митохондриально-ориентированные антиоксиданты (SkQ-1, SkQR) обладают преимуществом перед клинически апробированными препаратами пентоксифиллином и а-токоферолом.

5. Противоишемический эффект лития хлорида наиболее выражен при ишемии не более 60 минут и связан с активацией клеточных адаптогенных механизмов, результатом чего является изменение характера и интенсивности синтеза и распределения оксида азота в митохондриях эпителия почечных канальцев.

6. Тренировочные методы противоишемической защиты почек (ишемическая тренировка почки или гипоксическая тренировка организма) позволяют достоверно повысить функциональную сохранность органа в постишемическом периоде за счет инициации предварительной адаптогенной перестройки клеточного метаболизма. Ишемическая тренировка почки более эффективна в предупреждении ишемического повреждения клубочкового и канальцевого аппаратов нефронов по сравнению с интервальной нормобарической гипоксической тренировкой организма.

7. Клеточная терапия с использованием культивированных фетальных стволовых и прогениторных клеток человека является эффективным методом лечения хронической и острой почечной недостаточности путем стимуляции регенераторных процессов за счет паракринного действия экзогенно введенных клеток.

8. Введение фетальных костномозговых мезенхимальных клеток человека крысам с острой почечной недостаточностью предупреждало гибель животных от уремии и способствовало восстановлению функциональной полноценности органа как при интрапаренхиматозном введении, так и при их введении в системный кровоток. Внутривенное введение суммарной культуры фетальных почечных клеток крысам с острой почечной недостаточностью повышало выживаемость животных с 0 до 50%, с быстрым восстановлением функции ишемизированной почки у выживших животных, тогда как интрапаренхиматозное введение этих клеток оказалось малоэффективно.

9. Внутривенное и интрапаренхиматозное введение как костномозговых мезенхимальных стволовых клеток, так и суммарной культуры почечных клеток, крысам с хронической почечной недостаточностью способствует достоверному улучшению функционального состояния поврежденной почки, но при внутривенном введении положительный эффект развивается медленнее (в течение 2-4 недель), тогда как при внутрипочечном введении улучшение функциональных показателей происходит уже через 4 дня.

10. Однократное интрапаренхиматозное введение фетальных костномозговых мезенхимальных стволовых клеток при хроническом пиелонефрите приводит к стойкому улучшению функционального состояния почек за счет активации регенераторных процессов, при этом на активность воспалительного процесса оказывается кратковременный эффект.

11. Перспективными для клинического внедрения новыми методами защиты функционально неполноценной почки, способными улучшить ее функциональное состояние и предупредить развитие тяжелых осложнений, связанных с развитием острой или обострением хронической почечной недостаточности, являются методы гипоксической и ишемической тренировки, использование митохондриально-ориентированных антиоксидантов и клеточная терапия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная модель развития хронической почечной недостаточности у крыс может быть рекомендована для широкого применений в исследованиях, связанных с изучением механизмов развития хронической почечной дисфункции и разработки методов лечения этого состояния.

2. Метод лазерной конфокальной микроскопии рекомендуется для изучения патогенеза функциональных нарушений органов мочеполовой сферы, в том числе и в клинической практике, поскольку он дает возможность исследовать морфологические и биохимические изменения в живой ткани, что, безусловно, обладает существенными преимуществами перед традиционными биохимическими исследованиями.

3. Целесообразна дальнейшая разработка тренировочных методов противоишемической защиты почки (гипоксическая тренировка организма или ишемическая тренировка почки) для их применения в клинической практике с целью профилактики развития почечной недостаточности после операций на почке, требующих пережатия почечных сосудов, при исходно выраженном функциональном дефиците.

4. Для профилактики постишемических функциональных расстройств почки целесообразно использование фармакологических препаратов с против оишемическим действием, особенно в сочетании с локальным охлаждением органа. Дальнейшие перспективы связаны с разработкой методики применения митохондриально-ориентированных антиоксидантов, эффективность которых, по данным экспериментальных исследований выше, чем у традиционных антиоксидантов.

5. Активный воспалительный процесс в почке является фактором риска развития почечной недостаточности в послеоперационном периоде, что требует, по возможности, перевода воспаления в фазу ремиссии, которая существенно не влияет на противоишемическую резистентность почки. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о перспективности и необходимости продолжения работы в области клинического использования фетальных стволовых и прогениторных клеток

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Казаченко, Александр Викторович, 2009 год

1. Актуальные проблемы гипоксии. Новый принцип адаптации и лечения в медицине / Коваленко Е.А., Ткачук Е.Н., Эренбург Н.В., Шаов М.Т. // Сб. научн. трудов. М., 1995. С. 112.

2. Алешин М.А. Волович В.Б. Забиров М.Р. Влияние адаптации к периодической гипоксии на течение идиопатических аритмий, микроциркуляцию и свертывание крови // Кардиология. 1992. т.32. № 4. С.35-38.

3. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути (обзор) / Брюне Б., Сандау К., фон Кнетен А. //Биохимия. 1998. т.63. №.7. С. 966-976.

4. Архипенко Ю.В. Разнонаправленное действие адаптации к непрерывистой и прерывистой гипоксии на антиоксидантные ферменты и уровень продуктов перекисного окисления липидов // Hypoxia Medical J. 1994. № 3. С. 28-32.

5. Белоус A.M., Бондаренко В.А Структурные изменения биологических мембран при охлаждении // "Наукова думка". 1982.

6. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М: Медицина, 1989. 293 с.

7. Биленко М.В., Шеленкова JI.H., Дибур Г.Я. Применение антиоксидантов для профилактики повреждений при острой ишемии и реперфузии почек // Бюл. экспер. биол. 1983. № 9. С. 8-11.

8. Биленко М.В. Биоантиоксиданты: Роль циркулирующих эндогенных и экзогенных продуктов перекисного окисления липидов в патогенезесердечно-сосудистых расстройств и защитный эффект антиоксидантов // Тезисы докладов. Черноголовка., 1986. т.2. С. 25.

9. Ю.Горностаева С.Н., Ржанинова А.А., Гольдштейн Д.В. Миогенез в культуре мезенхимальных стволовых клеток кроветворных // Клеточн. технол. в биол. и мед. 2006. № 2. С. 63-69.

10. Горюнов В.Г. Местная гипотермия почки и ее клиническое применение: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1969.

11. Грищенко В.И., Прокопюк О.С., Юрченко Т.П. Клеточная терапия: фундаментальные и клинические // Вестн. трансплантол. и искусств, органов. 2005. № 3. С. 41-42.

12. З.Дмитриев Л.Ф., Иванова М.В. Взаимодействие токоферола с перекисными радикалами в липосомах не ведет к образования гидроперекисей// Докл. Рос. акад. наук.1992. т.324. № 2. С. 459-464.

13. Ефремов А.В., Белкина О.М., Зыков А.А. Активность антиоксидантов в сыворотке крови у животных с экспериментальным синдромом длительного сдавления//Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. т. 113. № 6. С.598 599.

14. Зоров Д.Б., Банникова С.И., Белоусов В.В. Реактивные формы кислорода и азота: друзья или враги // Биохимия. 2005. т.70. №2. С. 215-221.

15. Интервальная нормобарическая гипоксическая тренировка в профилактике интраоперационного ишемического повреждения почек кроликов / Казаченко А.В., Кирпатовский В.И., Яненко Э.К., Коваленко Е.A.// Hypoxia Medical J. 1996. № 1. С. 4-8.

16. Использование эмульсии альфа-токоферола для антиоксидантной защиты ишемизированных и консервированных почек / Кирпатовский В.И., Никифорова Н.В., Кудрявцев Ю.В., Надточий О.Н. // Бюл. экспер. биол. и мед. 1996. т. 121. № 5. С. 499-503.

17. Казаченко А.В. Диагностика и профилактика ишемического повреждения почек при оперативном лечении коралловидного нефролитиаза (экспериментально-клиническое исследование): дис. . канд. мед. наук. М., 1996. 164 с.

18. Ягужинский Jl.С., Замятнин А.А.(мл.), Скулачев В.П. // Биохимия. 2008. т. 73. № 12. С. 1589-1607.

19. Кирпатовский В.И. Механизмы развития и принципы профилактики низкотемпературного повреждения консервированных почек: Дис. . докт. мед. наук. М., 1994.

20. Кирпатовский В.И., Лубяко А.А., Артамонов С.Д. Механизм различной устойчивости сердца и почек к действию тепловой ишемии // Пат.Физиология. 1985. № 3. С. 31-35.

21. Кирпатовский В.И., Онищенко Н.А., Козырева Т.А. Сравнительная оценка эффективности препаратов различных фармакологических групп используемых для фармакологической защиты почек от ишемического повреждения// Вестн. АМН СССР. 1981. № 10. С. 4852.

22. JI.И., Федоров Н.А., Высоцкий М.В., Сутыко А.Д., Воробьева Н.Т.// Сб.докладов. М., 1977. С. 45-46.

23. Коваленко Е.А. Гипоксическая тренировка в медицине // Hypoxia Medical J. 1993. № 1. С. 3-4.

24. Козаченко А.И., Рашба Ю.Э., Вартанян Л.С. Новые ингибиторы ксантиноксидазы из класса пиразоло 3,4 а. пиримидинов и пиразоло [3,4- в] пиридинов. Механизм действия аллопуринола и его аналогов // Химико-фарм. журнал. 1982. т. 16. № 6. С. 10-15.

25. Колосов Н.Г., Ефремов А.В., Колокольцева Е.Д. Опыт применения культивированных аллофибробластов при лечении ран различной этиологии // Вестн. трансплантологии и искусственных органов. 2005. №3. С. 57-59.

26. Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантов // Тезисы докладов IV конференции «Биоантиоксидант». М., 1993. С. 1- 6.

27. Кругляков П.В., Соколова И.Б., Некрасова Н.Н. Репарация костной ткани с помощью мезенхимальных стволовых клеток // Цитология. 2004. т. 46. №10. С. 920-921.

28. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Ракита Д.Р., Афонская Н.И., Руда М.Я., Вихерт А.Н. Утилизация активных форм кислорода и липопероксидов в крови больных инфарктом миокарда // Терапевтический архив. 1985. т.57. № 5. С.58-65.

29. Лебедев А.А., Бурлаков В.В., Моргунова Н.М. Лечение больных вегетососудистой дистонией с помощью прерывистой гипобарической гипоксии // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1992. т. 92. №4. С.3-50.

30. Лебедев А.А., Дубишев А.В. Механизм противоишемической защиты почек диуретиками // Фармакология. 1978. № 3. С. 64-68.

31. Лопаткин Н.А., Мазо Е.Б., Горюнов В.Г. Местная гипотермия при операциях по поводу нефролитиаза// Урол. и нефрол. 1968. № 5. С. 1723.

32. Лопаткин Н.А., Тер-Аванесов Г.В. О влиянии трентала на напряжение кислорода в почечной ткани // Сборник докладов симпозиума "Клиническое значение препарата трентал" М., 1977. С. 45-46.

33. Лопаткин Н.А. Хроническая почечная недостаточность: Урология. М.:

34. Медицина, 1995. С. 471-485.

35. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия.1998. т. 63. № 7. С. 10071019.

36. Малышев И.Ю. Манухина Е.Б. Биохимия: стресс, адаптация и оксид азота. 1998. С. 992-1006.

37. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. 256 с.

38. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. М.: Медицина, 1973. 360 с.

39. Меерсон Ф.З. Физиология человека и животных: Итоги науки и техники Механизмы адаптации к высотной гипоксии. М.: ВИНИТИ, 1974. С. 7-62.

40. Мержинский В.Е. Влияние остановки кровотока в печени на состояние перекисного окисления липидов // Сб. науч. трудов. Омск., 1991. С. 57-61.

41. Надточий О.Н. Профилактика постишемических функциональных расстройств почки при операциях с временных прекращением почечного кровотока (экспериментальное исследование): дис. . канд. мед. наук. М., 2000. 144с.

42. Онищенко Н.А., Лубяко А.А. Противоишемическая защита миокарда кардиоплегическими растворами // Вестн. Акад. мед. наук СССР. 1985. № 4. С. 40-47.

43. Панюшина О.В., Домарацкая Е.И., Старостин В.И. Мезенхимные стволовые клетки: фенотип и потенции к дифференцировке // Известия РАН, серия Биологическая. 2006. № 1. С.6-25.

44. B.Б., Самойлова Т.А., Семенченко А.В., Скулачев М.В., Цыбулько Е.А., Тындик М.Л., Высоких М.Ю., Юрова М.Н., Забежинский М.А., Скулачев В.П. // Биохимия. 2008. т. 73. № 12. С.1655-1670.

45. Пытель Ю.А., Баскакова Г.М., Кудряшов Б.А. Механизм действия трентала//Химико-фарм журнал. 1981. т. 15. №4. С. 9-13.

46. Пытель Ю.А., Золотарев И.И., Есилевский Ю.М. Профилактика повреждений почечной паренхимы при перекрытии кровотока // Тезисы докл. VII обл. науч.-практ. конференции. «Актуальные вопросы урологии и нефрологии». Тула., 1983. С. 11-20.

47. Пшенникова М.Г. Сходство и различие адаптации к гипоксии и адаптации к физическим нагрузкам и их защитных эффектов // Hypoxia medical J. 1994. № 3. с. 7-11.

48. Расулов М.Ф. К механизму ускоренной регенерации ожоговых ран при трансплантации аллогенных стромальных стволовых клеток костного мозга // Вестн. трансплантологии и искусственных органов. 2005. № 3.1. C. 56-57.

49. Сейфулла Р.Д., Онищенко Н.А., Красова Е.И. Молекулярные механизмы противоишемической защиты миокарда фармакологическими средствами//Фармакол. и токсикол. 1980. №4. С. 433-439.

50. Стокле Ж.К., Мюле Б., Андрионцитохайна Р. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов // Биохимия. 1998. № 7. С. 976-983

51. Стромальные клетки жировой ткани пластический тип клеток, обладающий высоким терапевтическим потенциалом / Трактуев Д.О., Перфенова Е.В., Ткачук В.А., Марч K.JI. // Цитология. 2006. № 2. С. 83-94.

52. Тимофеев Н.Н. Искусственный гипобиоз. М.: Медицина, 1983. 191 с.

53. Товстолес К.Ф. Противоишемическая защита при операциях по поводукоралловидного нефролитиаза // Респуб. конф. урологов Молд.ССР. 1984. С. 149-150.

54. Хлоповская Е.И. Действие альфа-токоферола, селенита натрия, их комбинации и трентала на энергетический обмен, синтез РНК и белка при ишемии миокарда: дис. . канд. биол. наук. М., 1980. с

55. Федоров Н.А., Радуловацкий М.Г., Чехович Г.Е. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине. М.: Медицина, 1990.176 с.

56. Черкашина Д.В., Петренко А.Ю. Гепатопротекторное действие цитозоля эмбриональных тканей и его термостабильной фракции при тетрахлорметаниндуцированном гепатите у крыс // Клеточн. технол. в биол. и мед 2006. №2. С.117-119.

57. Шиошвили Т.И. Местная гипотермия при операциях на «сухой почке» // «Сабчота сакартвело». Тбилиси., 1978. 96 с.

58. Шумаков В.И., Онищенко Н.А. Актуальные вопросы консервации органов. М.: изд. ВНИИМИ, 1979. С.5-63.

59. Шумаков В.И. Достижения и перспективы развития трансплантологии и искусственных органов в России // Вестн. трансплантол. и искусствен, органов. 2005. № 3. С. 6-9

60. Шумаков В.И., Казаков Э.Н., Гуреев С.В. Трансплантация аутологичных клеток костного мозга, как биологический мост ктрансплантации сердца // Вестн. трансплантол. и искусств, органов. 2005. №3. С. 10.

61. Шумаков В.И., Онищенко Н.А., Кирпатовский В.И. Фармакологическая защита трансплантата. М.: Медицина, 1983. 149 с.

62. Abbattista M.R., Schena F.P. Stem cells and kidney deseases // Minerva Med. 2004. vol. 95. № 5. P. 411-418.

63. Abstracts. International Society for Heart Research (European section) // J. Mollec. Cell Cardiol. 1987. vol. 19. Suppl. 3. P. 113.

64. Activation of sensory neurons reduces ischemia/reperfusion-induced acute renal injury in rats / Mizutani A., Okajima K., Murakami K., Mizutani S., Kudo K., Uchino Т., Kadoi Y., Noguchi T. // Anesthesiology.2009. vol.110. № 2. P.361-9.

65. A1-Awgati Q., Oliver J.A. The kidney papilla is a stem cells niche // Stem cell Rev.- 2006. vol. 2. № 3. P. 181-184.

66. Antioxidative effects of exogenous nitric oxide versus antioxidant vitaminson renal ischemia reperfusion injury / Unal D., Yeni E., Erel O., Bitiren M., Vural H. //Urol. Res. 2002. vol. 30. № 3. P. 190-194.

67. Aravindan N., Shaw A. Effect of furosemide infusion on renal hemodynamics and angiogenesis gene expression in acute renal ischemia/reperfusion // Ren Fail. 2006. vol.28. № 1. P.25-35.

68. Assimos D.G. Anatrophic nephrolithotomy // Urology. 2001. vol. 57. № 1. P. 161-165.

69. Autologus stem cell transplantation in multiple myeoma: outcome in patients with renal failure / Knudsen L.M., Nielsen В., Gimsing P., Geisler C. //Eur. J. Haematol. 2005. vol. 75. № 1. P. 27-33.

70. Awad H.A., Butler D.L., Boivin G.P. Autologous mesenchymal stem cell-mediated repair of tendon // Tissue Eng. 1999. vol. 5. № 3. P. 267-277.

71. Bates C.M., Lin F. Future strategies in the treatment of acute renal failure: growth factors, stem cells, and other novel therapies // Curr. Opin. Pediatr. 2005. vol. 17. №2. P. 215-220.

72. Beltrami A.P., Barlucchi L., Torella D. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration // Cell. 2003. vol. 114. P. 763-769.

73. Belzer F.O., Southard J.H. Principles of solid organ preservation by cold storage//Transplantation. 1988. vol.45. P. 673-676.

74. Bertolissi M. Prevention of acute renal failure in major vascular surgery/ Bertolissi M. // Minerva-Anestesiol. 1999. vol. 65. № 12. P. 867-877.

75. Bonventre J.V. Pathophysiology of acute kidney injury: role of potential inhibitors of inflammation // Contrib. Nephrol. 2007. vol.156. P. 39-46.

76. Bragt P.С., Bansberg G., Bonta G.I. Antiinflamatory effects of free radical scavengers and antioxidants: fur there support for proinflammatory roles of endogenous hydrogen peroxide and lipid peroxides // Inflammation. 1980. vol.4, p. 289.

77. Bresis M., Shina A. Calcium and hypoxic injury in the renal medulla of the perfused rat kidney//Kidney-INT. 1988. vol. 34. № 2. P. 186-194.

78. Brodie J.C., Humes H.D. Stem cell approaches for the treatment of renal failure // Pharmacol. Rev. 2005. vol. 57. № 3. P. 299-313.

79. Bussolati В., Camussi G. Adult stem cells and renal repair // J. Nephrol. 2006. vol. 19. № 6. P. 706-709.

80. Bussolati В., Camussi G. Stem cells in acute kidney injury // Contrib. Nephrol. 2007. vol. 156. P. 250-258.

81. Calcium channel blocker and renal mitochondrial function in warm renal ischemia / Tucci S.J., Borelli-Bovo T.J., Cologna A.J., Tiraboschi R.B., Martins A.C., Roselino J.E. // Int Braz J. Urol. 2005. vol.31. № 4. P.384-3 89.

82. Chan D.Y., Marshall F.F. Partial nephrectomy for centrally located tumors // Urology. 1999. vol.54. № 6. P. 1091-1092.

83. Chatterjee P.K., Kvale E.O., Patel N.S. Thiemermann С // Med. Sci. Monit. 2003. vol. 9. № 10. P. BR357-362.

84. Choi J.H., Kim K.L., Huh W. Decreased number and impaired angiogenic function of endothelial progenitor cells in patients with chronic renal failure//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. vol. 24. № 7.P. 12461252.

85. Contribution of stem cells to renal repair after ischemia/reperfusion / Baud L., Haymann J.P., Bellocq A., Founquerav B. // Bull. Acad. Natl. Med. 2005. vol.189. № 4. P. 643-644.

86. Coulombel L. Adult stem cells: who are they, what do they do? // Bull. Acad. Natl. Med. 2005. vol. 189. № 4. P. 602-604.

87. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death // Biochem. J. 1999. vol. 341. P. 233-249.

88. Cutrin J.C., Zingaro В., Camandola S. Contribution of gamma glutamyl transpeptidase to oxidative damage of ischemic rat kidney // Kidney-Int.2000. vol. 57.№ 2. P. 526-33.

89. Cytoprotective effect of trimetazidine on 75 min warm renal ischemia-reperfusion injury in rats / Ozden A., Aybek Z., Saydam N., Calli N., Saydam O., Duzcan E., Guner G. // Eur. Surg. Res. 1998. vol. 30. № 4. P. 227-234.

90. Cytochrome P450: Progress and predictions / Coon M.J., Ding X., Pernecky S.J., Vaz A.D. // FASEB J. 1992. № 6. P. 669-673.

91. Daemen M. A., Van-'t-Veer С., Denecker G. Inhibition of apoptosis induced by ischemia-reperfusion prevents inflammation // J. Clin. Invest. 1999. vol. 104. № 5. P. 541-549.

92. De Broe M.E. Apoptosis in acute renal failure // Nephrol. Dial Transplant. 2001. vol.16. P. 23-26.

93. De Groot K., Bahlmann F.H., Sofa J. Uremia cause endothelial progenitor cell deficiency // Kidney Int. 2004. vol. 66.№ 2. P. 641-646.

94. Dekel В., Burakova Т., Arditti F.D. Human and porcine early kidney precursors as a new source for transplantation // Nat. Med. 2003. vol. 9. № l.P. 53-60.

95. Differential effect of ischemia-reperfusion injury on anti-oxidant enzyme activity in the rat kidney / Davies S.J., Reichardt-Pascal S.Y., Vaughan D., Russell G.I. // Exp. Nephrol. 1995. vol, 3. P. 348-354.

96. D.Nase I-like endonuclease in rat kidney cortex that is activated during ischemia/reperfiision injury / Basnakian A.G., Ueda N., Kaushai G.P., Mikhailova M.V., Shall S.V. // J. Am. Soc. Nephrol.- 2002.- vol.13.- N 4,- p.100-107.

97. Donnahoo K.K., Meng X., Ayala A. Early kidney TNF alpha expression mediates neutrophil infiltration and injury after renal ischemia -reperfusion // Am. J. Physiol. 1999. vol. 277. № 3. Pt. 2. P. 922-929

98. Donor treatment with phentolamine mesylate improves machine preservation dynamics and early renal allograft function / Polyak M.M., Arlington B.O., Kapur S., Stubenbord W.T., Kinkhabwala M. // Transplantation. 2000. vol. 69. № 1. P. 184-186.

99. Drukker M., Katchman H., Katz G. Human embryonic stem cells and their differentiated derivates are less susceptible to immune rejection than adult cells // Stem Cells. 2006. vol. 24. № 2. P. 221-229.

100. Dunn M.J. Renal Endocrinology. Baltimore, 1983.

101. Emala C.W., Lee H.T. Protein kinase С and Gi/o proteins are involved in adenosine- and ischemic preconditioning-mediated renal protection // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. vol. 12. № 2. P. 233-240.

102. Embryonic committed stem cells as a solution to kidney donor shortage / Dekel В., Reisner Y. // Expert. Opin. Biol. Ther. 2004.vol. 4. № 4. P. 443-454.

103. Effect of antithyroid drugs on hydroxyl radical formation and alpha-1-proteinase inhibitor inactivation by neutrophils, therapeutic implications / Ross A.D., Dey I., Janes N., Israel Y. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. vol. 285. №3. P. 1233-1238.

104. Effects of hypotermic perfusion of kidneys on tissue and mitochondrial phospholipids / Southard J.H., Ametani M.S., Lutz M.F., Belzer F.O. // Cryobiology. 1984. vol. 21. № 1. P. 20-24.

105. Effects of Iloprost and pentoxifylline on renal ischemia-reperfusion in rabbit model / Emrecan В., Tulukoglu E., Bozok S., Kestelli M., Onem G., Kupelioglu A., Yagdi S., Gurbiiz A. // Eur J Med Res. 2006. vol.11. № 7. P.295-299.

106. Effects of radical scavengers and antioxidant on ischemic acute renal failure in rabbits / Kim S.Y., Kim C.H., Yoo H.J., Kim Y.K. // Ren. Fail. 1999. vol. 21. № 1.Р. 1-11.

107. Ende N., Chen R., Reddi A.S. Transplantation of human umbilical cord blood cells improves glycemia and glomerular hypertrophy in type 2 diabetic mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. vol. 321. № 1. P. 168-171.

108. Eventov-Friedman S., Katchman H., Shezen E Embrionac pig liver, pancreas and lung as a source for transplantation: optimal organogenesis without teratoma depends on distinct time windows // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005. vol. 102. № 8. P. 2928-2933.

109. Experimental study on early protective effect of ischemic preconditioning on rat kidney graft / Jia R.P., Zhu J.G., Wu J.P., Xie J.J., Xu L.W. // Transplant Proc. 2009. vol.41. № 1. P.69-72.

110. Frazier L.W., Yorio T. Eicosanoids: their function in renal epithelia ion transport // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1992. vol. 201. 229 p.

111. Free radicals in cerebral ischemia / Bodykhov M.K., Fedorov V.N., Skvortsova V.I. / Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im S. S. Korsakova. 2004. Suppl 10.1. P. 33-8.

112. Fugger R., Hamilton G., Steininger R. Intraoperative estimation of endotoxin, TNF and IL-6 in orthotopic liker transplantation and their relation to rejection and postoperative infection // Transplantation. 1991. vol. 52. P. 302.

113. Gage F.A., Vodovotz Y. Normalization of nitric oxide flux improves physiological parametres of porcine kidneys maintained on pulsatile perfusion //Nitric Oxide. 2003. vol.9. № 3. P. 141

114. Gandhi C., Zalawadia R., Balaraman R. Nebivolol reduces experimentally induced warm renal ischemia reperfusion injury in rats // Ren. Fail. 2008. vol. 30(9). P.921-930.

115. Garcia-Criado F. J., Eleno N., Santos-Benito F., Protective effect of exogenous nitric oxide on the renal function and inflammatory response in a model of ischemia-reperfusion // Transplantation. 1998. vol.66. № 8. P. 982-990.

116. Garg H.K., Bryan NS. Dietary sources of nitrite as a modulator of ischemia/reperfusion injury // Kidney Int. 2009. vol.75. №11. P. 1140-1144.

117. Gazytt J., Onad I., Loyter A. Phosphorylation and dephosphorylation of membrane proteins as a possible mechanism for structural rearrangement of membrane components // Biochem. et boiphis. Acta.1976. vol. 436. P. 1-14

118. Gobe G., Willgoss D., Hogg N. Cell survival or death in renal tubular epithelium after ischemia-reperfusion injury // Kidney-Int. 1999. vol. 56. № 4. P.1299-1304.

119. Godet G., Fleron M.H., Vicaut E., Risk factors for acute postoperative enal failure in thoracic or thoracoabdominal aortic surgery: a prospective study //Anesth. Analg.-1997. vol.85. №6. P. 1227-1232.

120. Goldfarb D., Ilaina A. Beneficial effect of verapamil in ischemia acute renal failure in the rat// Proc. Exp. Dial. Med. 1983. vol. 172. P. 389.

121. Goto S., Kim Y. The beneficial effect of a stable prostacyclin analogue (OP-41483) on rat liver preserved for twenty-four hours with lactobionate solution // Transplantation. 1991. vol.52. № 5. P. 926.

122. Gower J.D., Heling G. Protection against oxidative damage in cold stored rabbit kidneys by desferoxamine and indometacin // Cryobiology. 1989. vol. 26. P.309.

123. Gupta S., Verfaillie C., Chmielewski D. A role for extrarenal cells in the regeneration following acute renal failure // Kidney Int. 2002. vol. 62. № 4. P. 1285-1290.

124. Gure A., Armutcu E., Sahin S. et al. // Clin. Chim. Acta 2004. vol. 339.№1 .№2. P. 33-41.

125. Hammerman M.R. Growth factors and apoptosis in acute renal injury // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. vol 7. № 4. P. 419- 424.

126. Hammerman M.R. Organogenesis of kidney following transplantation of renal progenitor cells // Transpl. Immunol. 2004. vol.12. №4. P. 229-239.

127. Hearse D.J., Manning A.S., Downey J.M. Xanthine oxidase: a critical mediator of myokardial injuri during ischemia and reperfusion? // Actaphysiol. Scand. 1986. vol. 126. Suppl. 548. P. 65-78.

128. Hermann A., Gastl R., Liebau S. Efficient generation of neural stem cell-like cells from adult humanbone marrow stromal cells // J. Cell Sci. 2004. vol. 117. P. 4411-4422.

129. Herrera M.B., Bussolati В., Bruno S. Mesenchymal stem cells contribute to the renal repair of acute tubular epithelial injury // Int. L. Mol. Med. 2004. vol. 14. №6. P. 1031-1044.

130. Hooper T.L., Thomson D.S. Amelioration of lung ischemic injury with prostacyclin // Transplantation. 1990. vol. 49. P. 1031.

131. Horpacsy G., Zinsmeyer J., Schroder K. Circulatory Shock. 1977. P. 455-468.

132. Hou Z., Nguyen Q., Frenkel B. Osteoblast-specific gene expression after transplantation of marrow cells: implications for skeletal gene therapy //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1999. vol. 96. № 13. P. 7294-7299.

133. Humphreys B.D., Bonventre J.V. The contribution of adult stem cells tp renal repair //Nephrol. Ther. 2007. vol. 3. № 1. P. 3-10.

134. Humphreys B.D., Duffield J.S., Bonventre J.V. Renal stem cells in recovery from acute kidney injury // Minerva Urol. Nephrol. 2006. vol. 58. № 1. P. 329-337.

135. Ikarashi К., Li В., Suwa M. Bone marrow cells contribute to regeneration of damaged glomerular endothelial cells // Kidney Int. 2005. vol. 67. P. 1925-1933.

136. Induction of LOX a and expressions by ischemia - reperfusion of rat kidney and the opposing effect of 1-arginine / Kosaka H., Yoneyama H., Zhang L., Fujii S., Yamamoto A., Igarashi J. // FASEB J. 2003. vol. 17. № 6. P. 636-643.

137. Inflammation and oxidative stress markers by pentoxifylline treatment in rats with chronic renal failure and high sodium intake / Gallardo J.M., de Carmen Prado-Uribe M., Amato D., Paniagua R. // Arch. Med. Res. 2007. vol.38. № 1. P.34-38.

138. Ingwall J.S., Halle S.L. Effects of recurrent ischemia on myocardial high energy phosphate content in canine hearts // Basic Research in Cardiol. 1984.vol. 79. № 4. p. 469 478.

139. Is Euro-Collins solution losing its protective ability above 15°C / Hoelscher M., Klaes G., Kallernoff M., Bretshneider H.I. // Transplant Proc.1984. vol. 16. № l.P. 166-169.

140. Ischaemic preconditioning protects the rat kidney from reperfiision injury / Toosy N., McMorris E.L., Grace P.A., Mathie R.T. // BJU Int. 1999. vol. 84. №4. P. 455-489.

141. Ischemic preconditioning protects the dog kidney from ischemia-reperfusion injury / Salehipour M., Khezri A., Monabbati A., Jalaeian H., Kroup M., Azizi V., Tanideh N. // Urol Int. 2007. vol.79. № 4. P.328-331.

142. Ischemic acute renal failure in the rat: effects of L-arginine and superoxide dismutase on renal function / Schramm L., Seibold A., Schneider R., Zimmermann J., Netzer K.O., Wanner C. // J Nephrol. 2008. vol.21. № 2. P.229-35.

143. Isolation of human progenitor liver epithelial cells with extensive replication capacity and differentiation into mature hepatocytes / Malhi H., Irani A.N., Gagandeep S., Gupta S. // J. Cell Sci. 2002. vol.115. P. 26792685.

144. Jassem W., Heaton N.D. The role of mitochondria in ischemia/reperfusion injury in organ transplantation // Kidney Int. 2004.vol.66. № 2. P.514-517.

145. Jiang Y., Vaessen В., Lenvik T. Multipotent progenitor cells can be isolated from postnatal murine bone marrow, muscle and brain II Exp. Hematol. 2002. vol. 30. P. 896-908.

146. Johnson K.J., Weinberg J.M. Postischemic renal injury due to oxygen radicals // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1993. vol. 2. P. 625-635.

147. Jourdon P., Berwald-Netter Y. Effects of dimethyl sulfoxide on membrane currents of neuroblastoma x glioma hybrid cell // Bioch et Biophis Acta. 1986. vol.856. P.399-402.

148. Juhaszova M., Zorov D.B., Kim S.H. Glycogen synthase kinase-3 beta mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore // J. Clin Invest. 2004. vol. 113. P. 1535-1549

149. Kale S., Karihaloo A., Clark P.R. Bone marrow stem cells contribute to repair of the ischemically injured renal tubules // J. Clin. Invest. 2003. vol. 112. № l.P. 42-49.

150. Kallernoff M., Holscher M., Kehrer G. Effects of preser vation solutions and temperature on tissue acidification in canine kidneys //Transplantation. 1985. vol.39. № 5. P. 566.

151. Kaufman R.P., Anner H. Vasodilator prostaglandins (PG) prevent renal damage after ischemia // Ann Surg. 1987. vol.205. P. 195.

152. Kelly K.J., Plotkin Z., Dagher P.C. Guanosine supplementation reduces apoptosis and protects renal function in the setting of ischemic injury // J Clin Invest. 2001. vol. 108. p. 1291-1298.

153. Kim D., Dressier G.R. Nephrogenic factor promote differentiation of mouse embryonic stem cells into renal epithelia // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. vol. 16. № 2. P. 3527-3534.

154. Koh C.J., Atala A. Tissue engineering, stem cells, and cloning: opportunities for regenerative medicine // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. vol. 15. №5. P. 1113-1125.

155. Kompanowska-Jezierska E., Kuczeriszka M. Cytochrome P-450 metabolites in renal circulation and excretion—interaction with the nitricoxide (NO) system // J. Physiol. Pharmacol. 2008. vol. 59. Suppl 9. P.137-49.

156. Korshunov S.S., Skulachev V.P., Starkov A.A. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria//FEBS Lett. 1997. vol. 416. №1. P.15-18.

157. Koyama I., Bulkley G. The role of oxygen free radicals in mediating the reperfusion injury of cold-preserved ischemic kidneys // Transplantation. 1985. vol. 40. p.590-595.

158. Kruk J., Jemiola-Rzeminska M., Strzalka K. Location of ubiquinone homologues in liposome membranes studied by fluorescense of diphenyl -hexatriene and trimethylammonium difeny - hexatriene // Chem. Phys. Lipids.1997. vol. 87. P. 73-80.

159. Kuro Т., Kobayashi Y., Takaoka M. Protective effect of KB-R7943, a novel Na+/Ca2+ exchange inhibitor, on ischemic acute renal failure in rats // Jpn. J. Pharmacol. 1999. vol. 81. № 2. P. 247-51.

160. Kurozumi K., Nakamura K., Tamiya T. Mesenchymal stem cells that produce neurotrophyc factors reduce ischemic damage in the rat middle cerebral artery occlusion model // Mol. Ther.2005. vol.11. № 1. P. 96-104.

161. Kwon O., Hong S.M., Ramesh G. Diminished NO generation by injured endothelium and loss of macula densa nNOS may contribute to sustained acute kidney injury after ischemia-reperfusion // Am J Physiol Renal Physiol. 2009. vol. 296. № 1. P.25-33.

162. Kwon O., Nelson W.J., Sibley R. Tight junction and cel-cel adhesion in postischemic injury to the ranal allograft // J. Clin. Invest. 1998. vol. 101. № 10. P. 2054-2064.

163. Lange C., Togel F., Ittrich H. Administered mesenchymal stem cells enchance recovery from ischemia/reperfusion-induced acute renal failure in rats //Kidney Int. 2005. vol. 68. № 4. P. 1613-1617.

164. Lauriat S., Linas S.L. The role of neutrophils in acute renal failure // Semin. Nephrol. 1998. vol.18. № 5. P. 498-504.

165. Lee H.T., Emala C.W. Protective effects of renal ischemic preconditioning and adenosine pretreatment: role of A(l) and A(3) receptors //Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2000. vol. 278. №3. P. 380-387.

166. Levenson D.J., Simmons C.E. Arachidonic acid metabolism, prostaglandins and the kidney // Amer J. Med. 1982. vol.72. P. 354.

167. Li C., Jackson R.M. Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-reoxygenation injury // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. vol. 282. P.227-241.

168. Lin F., Cordes K., Li L. Hematopoetic stem cells contribute to the regeneration of renal tubules after renal ischemia-reperfusion injury in mice //J. Am. Soc. Nephrol. 2003. vol. 14. P.l 188-1199.

169. Ling H., Edelstein C., Gengaro P. Attenuation of renal ischemia-reperfusion injury in inducible nitric oxide synthase knockout mice // Am. J. Physiol. 1999.vol.277. №3. Pt 2. P. 383-90.

170. MacKenzie T.C., Flake A.W. Human mesenhymal stem cells: insights from surrogate in vivo assay system // Cells Tissues Organs. 2002. vol. 171. № l.P. 90-95.

171. Malis C.D., Kheung J.Y. Effects of verapamil in models of ischemic acute renal failure in the rat // Amer. J. Physiol. 1983.vol. 245. P. 735.

172. Marin E., Sessa W.C. Role of endothelial-derived nitric oxide in hypertension and renal disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007. vol. 16. № 2. P.105-110.

173. Masuya M., Drake C.J., Fleming P.A. Hematopoetic origin of glomerular mesangial cells//Blood. 2003. vol.101. P. 2215-2218.

174. McDougal W.S. The diagnosis, management, and pathophysiology of acute renal failure in surgical patients // A.V.A. Update Series. 1985. vol. 4. P. 7.

175. Mitochondria targeted antioxidants protect Frudreich Ataxia fibroblasts from endogenous oxidative stress more effectivelly than untargeted antioxidants / Jauslin M.L., Meier Т., Smith R.A., Murphy M.P. // FASEB J. 2002. vol. 17. P. 1972-1974.

176. Morigi M., Imberti В., Zoja C. Mesenchymal stem cells are renotropic, helping to repair the kidney and improve function in acute renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. vol. 15. № 7. P. 1794-1804.

177. Murphy M.P., Smith R.A. Targeting antioxidants to mitochondria byconjugation to lipophilic cations // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007. vol.47. P. 629-656.

178. Mycophenolate mofetil attenuates renal ischemia/reperfusion injury / Ventura C. G., Coimbra T.M., de Campos S.B., de Castro I., Yu L., Seguro A.C. // J. Amer. Soc. Nephrol. 2002. vol. 13. № 10. P.2524.

179. Nakamoto H., Ferrario C.M., Buclcalew V.M. Role of nitric oxide in the evolution of renal ischemia in two-kidney, one-clip renovascular hypertension// Hypertens. Res. 1998. vol. 21. № 4. P. 267-77.

180. Nathan S., Das De S., Thambyah A. Cell-based therapy in the repair of osteochondral defects: a novel use for adipose tissue // Tissue Eng. 2003. vol. 9. № 4. P. 733-744.

181. Nayler W.G., Elz J.S. Reperfusion injury: laboratory artifact or clinical dilemma? // Circulation. 1986. vol.74. № 2. P. 215-227.

182. Nogae S., Miyazaki M., Kobayashi N. Induction of apoptosis in ischemia-reperfusion model of mouse kidney: possible involvement of Fas // J. Am. Soc. Nephrol. 1998. vol. 9. № 4. P.620-631

183. Nohl H., Jordan W. The metabolic fate of mitochondrial hydrogen peroxide //Eur. J. Biochem. 1980. vol. 111. № 1. P. 203-210.

184. Ogle В., Cascalho M., Piatt J.L. Fusion of approaches to the treatment of organ failure // Am. J. Transplant. 2004. vol. 4. suppl.l. № 6. P. 74-77.

185. Ohkado A., Nakamura H., Shida T. The role of prostaglandin I2 on Heart Transplantation under deep hypothermia. Japan., 1989. vol. 37. № 8. P. 1486-1492.

186. Oliver J.A., Barasch J., Yang J. Metanephric mesenchyme contains embryonic renal stem cells // Am. J. Physiol., Renal Physiol. 2002. vol. 283. № 4. P. F799-F809.

187. P53 Mediates the apoptotic response to GTP depletion after renal ischemia-reperfusion: protective role of a p53 inhibitor / Kelly K. J., Plotkin Z., Vulgamott S. L., Dagher P.C. // J. Amer. Soc. Nephrol. 2003. vol. 14. № 1. p.128.

188. Paller M.S., Schnaith E.J., Rosenberg M.E. Purinergic receptors mediate cell proliferation and enhanced recovery from renal ischemia by adenosine triphosphate // J. Lab. Clin. Med. 1998. vol. 131. № 2. P. 174183.

189. Palm F., Teerlink T, Hansell P. Nitric oxide and kidney oxygenation // Curr Opin Nephrol. Hypertens. 2009. vol.18. № 1. P.68-73.

190. Pentoxifylline reduces lung injury associated with ischemia reperfusion / Chapelier A., Reignier J., Mazmanian M., Dartevelle P.//J. Heart and Lung Transplant. 1994. vol. 13. № 1. P. 92.

191. Perfusion of renal allografts with verapamil improves graft function / Nguan C.Y., Sener A., Karnik V., Caumartin Y., House A.A., McAlister V.C., Luke P.P. //Transplantation. 2008. vol. 86. №10. P.1463-7.

192. Plasma elimination kinetics and renal handling of copper/zinc superoxide dismutase in the rat / Bayati A., Kallskog O., Odlind В., Wolgast M // Acta Physiol. Scand. 1988. vol. 134. P. 65-74.

193. Poulsom R., Forbes S.J., Hodivala-Dilke D. Bone marrow contributes to renal parenchymal turnover and regeneration // J. Pathol. 2001. vol. 195. P. 229-235.

194. Preservation of renal function in reimplantation of renal artery of abdominal aortic aneurysm / Kim D.I., Lee S.J., Kim Y.I., Lee B.B. // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 2000. vol. 41. № 1. P. 121-123.

195. Prevention of mitochondrial oxidative damage using targeted antioxidants / Kelso G.F., Porteous C.M., Hughes G., Ledgerwood E.C., Gane A.M., Smith R.A., Murphy M.P. // Ann. NY Acad. Sci. 2002. vol. 959. P. 263-274.

196. Prockop D.J., Gregory C.A., Spees L. One strategy for cell and gene therapy: Harnessing the power of adult stem cells to repair tissues // Proc Nat. Acad. Sci.USA.2003. vol. 100. suppl. l.P. 11917-11923.

197. Protective effect of superoxide dismutase and allopurinol on oxygen free radical-induced damage to the kidney / Lee P.H., Chung Y.C., Huang M.T., Lee C.S. // Transplant. Proc. 1992. vol. 24. № 4. P. 13531354.

198. Protective effect of L-arginine against necrosis and apoptosis induced by experimental ischemic and reperfusion in rat liver / Chattopadhyay P., Shukla G., Wahi A.K. // J. Gastroenterol. 2009. vol. 15. № 3. P. 156-162.

199. Protection from renal ischemia-reperfusion injury by the 2-methylaminochroman U83836E / De-Vecchi E., Lubatti L., Beretta C., Ferrero S., Rinaldi P., Galli-Kienle M., Trazzi R., Paroni R. // Kidney Int. 1998. vol. 54. №3. P. 857-863.

200. Protective mechanism of preconditioning hypoxia attenuates apoptosis formation during renal ischemia/reperfusion phase / Chien C.T., Chen C. F., Hsu S.M., Lee P.H., Lai M.K. // Transplant. Proc. 1999. vol. 31. № 5. P. 2012-2013.

201. Raafat A.M., Murray M.T., McGuire T. Calcium blockade reduces renal apoptosis during ischemia reperfusion // Shock. 1997. vol.8. № 3. P. 186-192.

202. Raf M. Adult stem cell plasticity: Fact or artifact? // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2003. vol. 19. P. 1-22.

203. Rajapakse N.W., Mattson D.L. Role of L-arginine in nitric oxide production in health and hypertension // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2009. vol.36. №3.P.249-255.

204. Renal function after elective infrarenal aortic aneurysm repair in patients with pelvic kidneys // Bui T.D., Wilson S.E., Gordon I.L., Fujitani R.M., Carson J., Montgomery R.S. // Ann. Vase. Surg. 2007. vol. 21(2). P.143-148.

205. Renal ischemia preconditions myocardium: role of adenosine receptors and ATP-sensitive potassium channels / Pell T.J., Baxter G.F., Yellon D.M., Drew G. M. // Am. J. Physiol. 1998. vol. 275. № 5. P. 15421547.

206. Repair of alkylation and oxidative damage in mitochondrial DNA / LeDoux S.P., Driggers W.J., Hollensworth B.S., Wilson G.L. // Mutat.Res. 1999. vol. 434. P. 149-159.

207. Reubinoff B.E., Pera M.F., Fong C.Y. Embrionic stem cell lines from human blastocyst: somatic differentiation in vitro // Nat. Biotechnol. 2000. vol. 18. №4. P. 399-404.

208. Rhoden E.L., Pereira-Lima L., Rhoden C.R. L-arginine deficiency and supplementation in experimental acute renal failure and in human kidney transplantation // Eur. J. Surg. 2001. vol. 167. № 3. P.224-228.

209. Ricardo S., Deane J.A. Adult stem cells in renal injury and repair // Nephrology. 2005. vol. 10. P. 276-282.

210. Role of IL-1 in renal ischemic reperfusion injury / Haq M., Norman J., Saba S.R., Ramirez G., Rabb H. // J. Am. Soc. Nephrol. 1998. vol. 9. № 4. P.614-619.

211. Roots R., Okada S. Estimation of life times and diffusion distances of radicals involved in x-ray-induced DNA strand breaks of killing of mammalian cells // Radiat. Res. 1975. vol.64. №2. P. 306-320.

212. Roth E. The impact of L-arginine-nitric oxide metabolism on ischemia/reperfusion injury // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 1998. vol.1. №1. P. 97-99.

213. Sadowski J., Badzynska B. Intrarenal vasodilator systems: NO, prostaglandins and bradykinin. An integrative approach // J Physiol Pharmacol. 2008. vol.59. Suppl 9. P. 105-119.

214. Saematsu M., Kurose I., Asaka H. In vivo visualisation of oxyradical-dependent photemission during endothelium granulocyte interaction in microvascular beds treated with platelet-activating factor // J. Biochem. 1989. vol.106. P. 355-360.

215. Saretzki G., Murphy M.P., von Zglinicki T. MitoQ counteracts telomere shrtening and elongates lifespan of fibroblasts under mild oxidative stress // Aging Cell. 2003. № 2. P. 141-143.

216. Sarvary E., Nemez В., Jaray J. Prediction of early graft function by the measurement of donor urinary glutation-S-transferases // Transplantation. 2000. vol. 69. № 7. P. 1397-1402.

217. Scavenging of peroxynitrite reduces renal ischemia/reperfusion injury / Guven A., Uysal В., Akgul O., Cermik H., Gundogdu G., Surer I., Ozturk H., Korkmaz A. // Ren Fail. 2008. vol.30. № 7. P.747-754.

218. Schilling M., Saunder A. Long term renal preservation and prevention of acute tubular necrosis by inhibition of arachidonate metabolism // Transpl. Proc. 1993.vol.25. P. 2534

219. Schoenwald P.K. Intraoperative management of renal function in the surgical patients at risk. Focus on aortic surgery // Anesthesiol. Clin. North America. 2000. vol. 18. № 4. P. 719-737.

220. Selective A2A adenosine receptor activation reduces ischemia-reperfusion injury in rat kidney / Okusa M.D., Linden J., Macdonald Т., Huang L. //Am. J. Physiol. 1999. vol. 277. № 3. P. 404-412.

221. Selective targeting of an antioxidant to mitochondria / Smith R,A., Porteous C.M., Coulter C.V., Murphy M.P. // Eur. J. Biochem. 1999. vol. 263. P. 709-716.

222. Semedo P., Wang P.M., Andreucci Т.Н. Mesenchymal: stem cells ameliorate tissue damage triggered by renal ischemia and reperfusion injury // Transplant Proc. 2007. vol. 39. № 2. P. 421-423.

223. Shake J.G., Gruber P.J., Baumgartner W.A. Mesenchymal stem cell implantation in a swine myocardial infarct model: engraftment and functional effects //Ann. Thorac. Surg. 2002. vol. 73. № 6. P. 1919-1925.

224. Shufaro Y., Reubinoff B.E. Therapeutic applications of embryonic stem cells // Best Pract. Res Clin. Obstet. Gynaecol. 2004. vol. 18. № 6. P. 909-927.

225. Singh I., Gulati S., Orak J.K., Singh A.K. Expression of antioxidant enzymes in rat kidney during ischemia-reperfusion injury // Mol. Cell. Biochem. 1993. vol.125. P. 97-104.

226. Stadtman E.R., Levine R.L. Protein oxidation // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. vol. 899. P.191-208.

227. Stem cell gene therapy for chronic renal failure / Yokoo Т., Sakurai K., Ohashi Т., Kawamura T. // Curr. Gene Ther. 2003. vol. 3. № 5. P. 387394.

228. Strom T.B., Field L.J., Ruediger M. Allogenic stem cell-derived "repair unit" therapy and the barriers to clinical deployment // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. vol. 15. №5. P. 1133-1139.

229. Studium ucinku beta-blokatoru Carvedilolu pri ischemicko-reperfuznim poskozeni ledviny v experiment / Necas J., Bartosikova L., Drapelova L., Husek K., Pavlicek V., Kuchtickova S. // Vnitr. Lelc. 1997. vol. 43. № 11. p. 707-711

230. Substitured p- hydroquinones as inhibitors of lipid peroxidation / Roginsky V., Barsukova Т., Loshadkin D., Pliss E. // Chem. Phys. Lipids. 2003. vol. 125. P. 49-58.

231. Suzuki M., Inanen W., Kvietys P.R. Superoxid mediates reperfusion-induced leucocyte-endothelial cell interaction // Am. J. Physiol. 1989. vol.257. P.1740-1745.

232. Takenaka M., Tatsukawa Y., Dohi K. Protective effects of alpha-tocopherol and coenzyme Qi0 on warm ischemia // Transplantation. 1981. vol. 32. №2. P. 137-141.

233. Tannenbaum J.S., Anderson C.B. Prostaglandin synthesis associated with renal allograft rejection in the dog // Transplantation. 1984. vol. 37. P. 438.

234. Tillement J., Spedding M., Hauet T. Mitochondria as a target for antiischemic drugs // Adv. Drug Delivery Rev. 2001. vol. 49. № 1. P. 151174.

235. The effect of ischemic postconditioning on apoptosis induced by acute hot renal ischemic-reperfusion / Zhu Y.C., Tang T.L., Cui S., Zhou В., Wang W., Zeng G.J., Lu Y.P. // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2008. vol.39(6). P.921-924.

236. The Role of Mesenchymal Stem Cells in the Functional Improvement of the Chronic Renal Failure / Choi S, Park M., Kim J., Hwang S., Park S., Lee Y.// Stem Cells Dev. 2008. Epub ahead of print.,

237. The role of nitric oxide pathway in the renal ischemia reperfusion injury in rats / Rlioden E.L., Rhoden C.R., Lucas M.L., Pereira-Lima L., Zettler C., Bello-Klein A. // Transpl. Immunol. 2002. vol.10. № 4. P. 277284.

238. The paracrine and autocrine of stem cells: a new frontier of basic and clinical research / Liu X.H., Tang C.S. // Sheng Li Ke Xue Jin Zhan. 2008. vol.39(3). P. 196-202.

239. The protective effect of ischemic preconditioning on rat testis / Sahinkanat T, Ozkan K.U., Tolun F.I., Ciralik H, Imrek S.S. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2007. №5. P.47.

240. The protective effects of melatonin and vitamin E against renal ischemia-reperfusion injury in rats / Aktoz Т., Aydogdu N., Alagol В.,

241. Yalcin О., Huseyinova G., Atakan I.H. //Ren Fail. 2007.vol. 29. № 5. P.535-42.

242. Thiemermann С / Chatterjee P.K., Di Villa Bianca R.D., Sivarajah A., McDonald M.C., Cuzzocrea S. // Eur. J. Pharmacol. 2003. vol. 482. № 1. № 2. № 3. P. 271-280.

243. Thiemermann С / Chatterjee P.K., Patel N.S., Sivarajah A., Kvale E.O., Dugo L., Cuzzocrea S., Brown P.A., Stewart K.N., Mota-Filipe H., Britti D., Yaqoob M.M. // Kidney Int. 2003. vol. 63. № 3. P. 853-865.

244. Thiemermann С / Chatterjee P.K., Patel N.S., Kvale E.O., Cussocrea S., Brown P.A., Stewart K.N., Mota-Filipe H. // Kidney Int. 2002. vol. 61. № 3. P. 862-871.

245. Thiemermann С / Chatterjee P.K., Patel N.S., Kvale E.O., Brown P.A., Stewart K.N., Mota-Filipe H., Sharpe M.A., Di Paola R., Cuzzocrea S. // Am. J. Nephrol. 2004. vol. 24. № 2. P. 165-177.

246. Transplant kidney protection during aortic aneurysm surgery / Chacko K.N., Ninan S., Jacob C.K., Korula R. // J. Urol. 1999. vol. 161. № 3. P. 891-892.

247. Togel F., Isaak J., Westenfelder C. Hematopoetic stem cell mobilization-associated granulocytosis severely worsens acute renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. vol. 15. № 5. P. 1261-1267.

248. Togel F., Hu Z., Weiss K. Adminictered mesenchymal stem cells protect against ischemic acute renal failure throu differentiation-independent mechanism // Am. J. Physiol., Renal Physiol. 2005. vol.289. № 1. P. F31-F42.

249. Tome L.A., Yu L., De-Castro I. Beneficial and harmful effects of Larginine on renal ischaemia // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. vol.14. №5. P. 1139-1145.

250. Torras J., Cruzado J.M., Riera M. Long-term protective effect of UR-12670 after warm renal ischemia in uninephrectomized rats // Kidney Int. 1999. vol. 56. № 5. p.1798-808.

251. Uysal F., Girgin F.K., Tuzun S. Effect of vitamin E on antioxidant enzymes and nitric oxide in ischemia-reperfused kidney injury // Biochem. Mol. Biol. Int. 1998. vol. 44. № 6. P. 1255-1263.

252. Vladovic-Relja.T. Some functional parameters in the isolated caif liver after hypothermic preservation // Cryobiology.1984. vol. 21. P. 511520.

253. Votyakova T.V., Reynolds I.J. DeltaPsi(m)-Dependent and -independent production of reactive oxygen species by rat brain mitochondria // J. Neurochem. 2001. vol. 79. №2. P.266-277.

254. Wagers A. J., Weissman I.L. Plasticity of adult stem cells // Cell. 2004. vol. 116. P. 639-648.