Проспективный анализ маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия у больных стабильной и нестабильной стенокардией при гемодинамически значимом коронарном стенозе после ангиопластики со стен тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Дементьева, Наталья Владимировна

• Дементьева, Наталья Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Дементьева, Наталья Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3

2.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2 Биохимические методы исследования 47 2.2. 1 Количественное определение показателей

липидного спектра

2.2. 2 Количественное определение показателей

воспалительных маркеров

2.2. 3 Количественное определение показателей

дисфункции эндотелия

2.3 Инструментальные методы исследования

2.4 Статистические методы исследования 59 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Характер маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия в зависимости от степени выраженности атеросклероза КА

3.2 Характер маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия у больных с ГЗКС

при СС и эпизоде НС

3.2.1 Характер маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия у больных с ГНЗКС

при СС и эпизоде НС

3.2.2 Характер маркеров воспалительной реакции

и дисфункции эндотелия у больных с ГЗКС

при СС и эпизоде НС

3.3 Особенности маркеров воспаления и дисфункции эндотелия при одно - и многососудистом поражении коронарного русла у пациентов СС и эпизодом НС

3.3.1 Особенности маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия при одно -

и многососудистом поражении коронарного

русла у пациентов СС

3.3.2 Особенности маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия

при одно - и многососудистом поражении

коронарного русла у пациентов с эпизодом НС

3.4 Динамика маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции после ангиопластики со стентированием через 3, 6 и 12 месяцев у пациентов с ГЗКС

при СС и эпизоде НС

3.4.1 Динамика маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции после КАГ через 12 месяцев у пациентов

с ГНЗКС при СС и эпизоде НС

3.4.2 Динамика маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции через 3, 6 и 12 месяцев

после ангиопластики со стентированием у пациентов СС и эпизодом НС

3.5 Динамика маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия через 3 и 12 месяцев после ангиопластики

со стентированием у пациентов СС

и постреваскуляризационным эпизодом НС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 15 О

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ССС - сердечно-сосудистая система

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ИМТ - индекс массы тела

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

СН - стенокардия напряжения

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ФК - функциональный класс

NYHA - New York Heart Association

ВАК - высшая аттестационная комиссия

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ- эхокардиография

ПЖ - правый желудочек

ЛЖ - левый желудочек

КДО/КДР - конечный диастолический объем / размер

КСО/КСР - конечный систолический объем / размер

ЗСЛЖ - задняя стенка ЛЖ

ММЛЖ - масса миокарда ЛЖ

ИММЛЖ - индекс ММЛЖ

МЖП - межжелудочковая перегородка

ФВ ЛЖ - фракция выброса ЛЖ

ГЛЖ - гипертрофия ЛЖ

ЛП - левое предсердие

КАГ - коронароангиография

ТБКА - транслюминальная баллонная ангиопластика ГЗКС - гемодинамически значимый коронарный склероз ГНЗКС - гемодинамически не значимый коронарный склероз ОКС - острый коронарный синдром

СС - стабильная стенокардия

НС - нестабильная стенокардия

КА - коронарная артерия

ЛКА - левая коронарная артерия

ПМЖВ - передняя межжелудочковая ветвь

ПКА - правая коронарная артерия

ОВ - огибающая ветвь

ДВ - диагональная ветвь

ВТК - ветвь тупого края

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

САД - систолическое АД

ДАД - диастолическое АД

СД - сахарный диабет

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АРА - II - антагонист рецептора ангиотензина- II

ССТТ - сахароснижающая таблетированная терапия

ХС - холестерин

ОХС - общий холестерин

ЛП - липопротеин

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЖК - жирные кислоты

ТГ - триглицериды

ИА - индекс атерогенности

Апо А - 1/В - аполипопротеин А-1/В

СРО-свободно-радикальное окисление

ГМК - гладкомышечная клетка

ИФА - иммуноферментный анализ Г-6-ФГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа НАД - никотинамидадениндинуклеотид НАДН2 - никотинамидадениндинуклеотидфосфат ИЛ - интерлейкин

Ьэ- СКР-высокочувствительный С-реактивный белок

ФНО-а - фактор некроза опухоли - а

МММР - матриксная металлопротеиназа

Т1МР - тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы

ОШ - отношение шансов

ДИ - доверительный интервал

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Проспективный анализ маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия у больных стабильной и нестабильной стенокардией при гемодинамически значимом коронарном стенозе после ангиопластики со стен»

ВВЕДЕНИЕ

ИБС и, прежде всего, ОКС - острый ИМ и НС, являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения развитых стран. [1; ШахновичР. М., 2011]

Несмотря на достигнутые за последнее десятилетие значительные успехи в профилактике и лечении ИБС, она по-прежнему доминирует в структуре заболеваемости и причин смертности. В России распространенность ССЗ и ИБС растет, а по смертности от них наша страна находится на одном из первых мест в мире. Ожидается, что к 2020 году смертность от ССЗ достигнет во всём мире приблизительно 25 миллионов в год, почти половину из них составит смертность от ИБС. [2; Шальнова С.А., 2007] Случаи летальности, обусловленные ИБС, в соответствии с данными 2005 года составили 48,1% (437,1 случая в расчете на 100 000 населения) от общего числа смертей, обусловленных патологией системы кровообращения. [3; Бокерия Л.А., 2005]

В настоящее время происходит критический пересмотр многих представлений о причииах, механизмах развития и лечении как ИБС в целом, так и ОКС в частности. [4; Шевченко О.П., 2005]

Изучение проблем патогенеза атеросклероза в последние годы позволило существенно расширить представления о механизмах возникновения заболевания. Сегодня понимание патогенеза атеросклероза вышло далеко за пределы оценки значимости гиперхолестеринемии как ведущего механизма процесса.

Одним из этапов становления нового подхода к изучению атерогенеза стала работа английского ученого Росса «Атеросклероз -воспалительный процесс» (1999 год). В ней приводятся данные о том, что атеросклероз - это ряд последовательных клеточных и молекулярных реакций, которые свидетельствуют о его воспалительной природе: от первого этапа - появления липидных пятен, до последнего -

разрушения атеросклеротической бляшки и развития острого ИМ. Не существует другой защитной компенсаторно-приспособительной реакции на повреждение, как воспалеиие. После этой публикации ни одна из работ, посвященных изучению как патогенеза, так и клинических проявлений атеросклероза, не обходится без констатации его воспалительной природы. [5; Братусь В.В. и соав., 2006]

В течение последних 10 лет стало очевидным, что эндотелий регулирует тонус сосудов, модулирует гемостаз, влияет на сосудистую проницаемость и контролирует рост кровеносных сосудов. Лучшее понимание точной природы эндотелиальной дисфункции, включая роль происходящих из эндотелия вазоактивных факторов, может обеспечить базис для новых методов терапии при этих сосудистых патологиях. [6; Писаржевский С.А., 2005]

Реваскуляризация миокарда является одним из наиболее эффективных методов лечения пациентов с различными формами ИБС. [7; Синькеев М.С. и соав., 2012]

Коронарное стептирование является актуальным методом лечеиия ИБС. Эффективное восстановление коронарного кровотока, стабилизация состояния пациентов при улучшении показателей функциональных тестов, высокая скорость выполнения при низкой травматичности [8; Скоробогатова Ю.В., 2006] основательно закрепили лидерские позиции настоящего вида высоких технологий в кардиохирургии 21 века. Коронарные стенты с лекарственным покрытием являются эффективными по сравнению с «голометаллическими» стентами, но обязывают пациентов к длительному приему дезагрегантной терапии и не исключают риск повторного рестеноза. [9; Ра]аёе1 I. е1 а1, 2005] Кроме того, задержка эндотелизации при имплантации покрытых стентов увеличивает риск тромбоза в отдаленном периоде после эндоваскулярного лечения. [10; Уп-таш II. е1 а1, 2004]

Однако, если клинические и ангиографические параметры коронарных осложнений ангиопластики достаточно хорошо известны, то лабораторные изменения, способствующие их развитию, к сегодняшнему дню выявлены недостаточно. Имеются лишь некоторые исследования, фрагментарно оценивающие роль биохимических маркеров в патогенезе осложнений агиопластики со стентированием. [11; Киприна Е.С., 2011]

Отсутствует единое мнение и в отношении сроков определения лабораторных показателей. Неоднозначная роль биохимических медиаторов в развитии осложнений ангиопластики со стентированием побуждает конкретизировать современные лабораторно-инструментальные показатели, определяющие дальнейшие течение ИБС и развитие возможных осложнений.

Несомненная актуальность данной работы презентуется поиском дополнительных современных знаний в отношении сроков определения лабораторных показателей, ответственных за развитие неблагоприятных коронарных событий; результаты ориентированы на пациентов с различными клиническими вариантами течения ИБС, степенью выраженности атеросклероза КА, учитывая наличие сопутствующей нозологии, относящейся к факторам риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Цель исследования.

Изучить особенности и провести проспективный анализ маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия в зависимости от степени выраженности атеросклероза КА у больных СС и эпизодом НС.

Задачи исследования:

1. Изучить характер маркеров воспалительной реакции

и дисфункции эндотелия в зависимости от степени выраженности атеросклероза КА.

2. Провести анализ характера маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия у больных с ГЗКС при СС и эпизодом НС.

3. Определить особенности маркеров воспаления и дисфункции эндотелия при одно- и многососудистом поражении коронарного русла у больных СС и эпизодом НС.

4. Оценить динамику маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции после ангиопластики со стентированием через 3, 6 и 12 месяцев у больных с ГЗКС при СС и эпизодом НС.

5. Выявить факторы, взаимосвязанные с пролонгированным характером воспалительного ответа у пациентов с ГЗКС после ангиопластики со стентированием при СС и эпизодом НС.

Научная новизна:

- впервые при динамическом наблюдении пациентов, перенесших ангиопластику со стентированием, произведена оценка взаимосвязей маркеров воспалительной реакции и дисфункции эндотелия в соответствии с особенностями клинического течения ИБС (СС и эпизодом НС) в зависимости от степени выраженности стенозирования КА;

- впервые осуществлена комплексная оценка факторов, взаимосвязанных с пролонгированным характером ответа воспалительной реакции и дисфункции эндотелия после ангиопластики со стентированием в ходе проспективного анализа через 3, 6 и 12 месяцев.

Практическая значимость.

Результаты работы продемонстрировали пролонгированный характер воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ГЗКС, перенесших ангиопластику со стентированием на этапах спустя 3, 6 и 12 месяцев. Факт наличия в анамнезе на исходной точке нестабильности коронарного кровотока явился предиктором повторной трансформации эпизода НС после выполнения процедуры реваскуляризации миокарда. В ходе комплексной оценки данные исследования позволили рекомендовать определение уровней гомоцистеина, ММР-9 и Ьб-СШ3 в рутинной клинической практике, как маркеров, отражающих локальную и системную воспалительную реакции, с целью выявления группы высокого риска развития атеротромбоза, оценки эффективности терапии и своевременной индивидуальной ее коррекции.

Внедрение в практику.

Результаты работы используются в клинической работе отделения неотложной кардиологии филиала Федерального Государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательского института кардиологии» Сибирского отделения Российской Академии Медицинских Наук «Тюменский кардиологический центр».

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, Россия, 11-13 октября 2011 г); IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов в условиях ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» (Санкт-Петербург, Россия, 22-23 марта 2012 г); Международном Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу EAS 2012 (Милан, Италия, 25-28 мая 2012 г); Международном научно-образовательном форуме кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (Самара, Россия, 12 июня 2012 г); Всемирном Конгрессе по клинической липидологии, 2012 (Будапешт, Венгрия, 6-8 декабря 2012 г); Московском Международном форуме кардиологов (Москва, Россия, 26-28 марта 2013 г); в рамках EuroPRevent 2013 (Рим, Италия, 18-24 апреля 2013 г); 5-го Международного Конгресса по преддиабету и метаболическому синдрому (Вена, Австрия, 18-20 апреля 2013 г); 81-го Международного Конгресса Европейского общества по атеросклерозу EAS 2013 (Лион, Франция, 2-5 июня 2013 г); XI Международного Конгресса по воспалению (Натал, Бразилия, 21-25 сентября, 2013 г); V Съезда кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука российской практике» (Барнаул, Россия, 10-11 октября 2013 г).

Итоги диссертации представлены на ежегодных отчетных научных сессиях II, III, IV Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI, VII, VIII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII, XIX, XX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, май 2011, 2012, 2013 гг, соответственно).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 3 статьи в научно-практических журналах: «Уральский медицинский журнал» (№ 10, 2011 год), «Казанский медицинский журнал» (№5, 2012 год), «Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия» (№5, 2013 год), входящих в перечень изданий, рекомендованных высшей аттестационной комиссией для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Диссертация содержит 53 таблицы и 17 рисунков. Библиографический указатель включает 148 источников, из них - 84 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с различной степенью выраженности атеросклероза КА исходно отмечаются равнозначно выраженные активация реакций воспалительного ответа и эндотелиальная дисфункция. В группе с ГЗКС отличительными особенностями являются повышенные уровни атерогенных фракций липидного спектра и тендерные различия с наибольшей степенью выраженности изменений у лиц мужского пола.

2. На фоне ГЗКС у пациентов со СС и эпизодом НС выявлены равнозначные гиперпродукция системного, локального воспалительного ответов и эндотелиальная дисфункция.

3. В группе с ГЗКС достоверная гиперпродукция системного воспаления и тенденция к усугублению выраженности эндотелиальной дисфункции сопряжены с количеством пораженных артерий.

4. После ангиопластики со стентированием на фоне эндотелиальной дисфункции выявлен пролонгированный ответ системного и локального воспалительных реакций с максимумом значений через 3 месяца и тенденцией к снижению показателей в группе СС через 6 месяцев, в группе с эпизодом НС - через 12 месяцев наблюдения.

5. Пролонгированный характер воспалительного ответа у пациентов после ангиопластики со стентированием взаимосвязан с такими модифицируемыми факторами, как тяжесть ХСН, АГ, III ФК СН, наличие СД типа 2, ожирения, табакокурения и отсутствие комплаентности к терапии.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Согласно эпидемиологическим данным, болезни системы кровообращения, включая ИБС, продолжают занимать лидирующее место в структуре причин смертности населения промышленно развитых стран, в том числе и России. В 2008 году доля болезней системы кровообращения среди всех случаев смертности составила 51,7% (835,5 случаев на 100 тысяч населения), из них на долю ИБС приходилось 28,9% (422,4 случая на 100 тысяч населения), примечательно, что наблюдается ежегодный прирост данного показателя. [12; Бокерия Л.А. и соавт., 2009]

Наличие стенокардии и степень ее выраженности прямо коррелирует с тяжестью стенотического поражения КА, состоянием сердечной мышцы и определяет прогноз заболевания в целом.

Медико-социальное значение острых форм ИБС общеизвестно.

Непосредственной причиной развития ОКС служит острая ишемия миокарда, возникающая из-за несоответствия между снабжением миокарда кислородом и потребностью в нем. Морфологической основой этого несоответствия чаще всего бывает атеросклеротическое поражение КА с разрывом или расщеплением атеросклеротической бляшки, образованием тромба и повышением агрегации тромбоцитов в КА. Именно тромботические процессы на месте дефекта поверхности атеросклеротической бляшки КА служат морфологической основой всех видов ОКС. Развитие того или иного варианта острой формы ИБС определяется преимущественно степенью, длительностью и связанной с ними структурой тромботического сужения КА.

Основные причины острого снижения коронарной перфузии - спазм коронарных сосудов, тромботический процесс на фоне стенозируюшего склероза КА и повреждения атеросклеротической бляшки, отслойка интимы и кровоизлияние в бляшку. Кардиомиоциты переключаются с аэробного на анаэробный путь метаболизма. Идет накопление продуктов

анаэробного метаболизма, что активирует периферические болевые рецепторы сегментов С7-ТЬ4 в спинном мозге. Развивается болевой синдром, инициирующий выброс катехоламинов. Возникает тахикардия, укорачивающая время диастолического наполнения ЛЖ, и еще больше увеличивающая потребность миокарда в кислороде. В результате происходит усугубление ишемии миокарда. Дальнейшее ухудшение' коронарного кровообращения связано с локальным нарушением сократительной функции миокарда и дилатацией ЛЖ. Приблизительно через 4-6 часов от момента развития ишемии миокарда формируется зона некроза сердечной мышцы, соответствующая зоне кровоснабжения пораженного сосуда. До наступления этого момента при условии восстановления коронарного кровотока возможно восстановление жизнеспособности кардиомиоцитов. ОКС начинается с воспаления и разрыва «ранимой» бляшки. При воспалении наблюдается активация макрофагов, моноцитов и Т-лимфоцитов, продукция воспалительных цитокинов и секреция протеолитических ферментов, отражением этого процесса является повышение при ОКС уровня маркеров острой фазы воспаления. В результате чего происходит повреждение капсулы бляшки с последующим разрывом. Патогенез ОКС можно представить в виде следующей последовательности изменений: воспаление «ранимой» бляшки, разрыв бляшки, активация тромбоцитов, вазоконстрикция, тромбоз. Взаимодействие этих факторов, прогрессивно нарастая, может привести к развитию некроза сердечной мышцы или смерти. [13]

Изучение проблемы развития атеросклеротического процесса, который обуславливает заболеваемость и клиническое течение ИБС, в последние годы позволило расширить представление о механизмах возникновения заболевания. В настоящее время широкую популярность приобрела воспалительная теория атерогенеза. [14; Титов В.И., 2000]

Последние исследования в области молекулярной биологии,

генетические исследования на животных позволили получить убедительные доказательства воспалительной теории атеросклероза (активное взаимодействие воспалительных клеток, цитокинов и хемокинов). Воспалительные реакции включают адгезию лейкоцитов к эндотелию, миграцию внутрь сосудистой стенки с последующей их активацией и превращением в пенистые клетки, которые в свою очередь стимулируют миграцию и пролиферацию ГМК и формирование атеросклеротической бляшки. [15, 16, 17; Талаева Т.В. и соав, 2006; Chui P.C., 2005, Furnkranz А., 2005]

Отсутствие единого понимания патогенетической сути воспаления в атерогенезе стало очевидным в результате проведения ряда исследований, результаты которых показали, что признаки воспаления имеют неспецифический характер и их отмечают при разных формах кардиальной патологии. Для определения роли воспаления как специфического фактора, лежащего в основе атерогепеза, необходимо вернуться к истокам, к определению понятия воспаления и его патогенетической значимости на различных этапах развития атеросклероза и в его различных компонентах. Прежде всего, необходимо различать локальное воспаление, протекающее непосредственно в тканях, и системное, которое проявляется определенными нарушениями биохимического и клеточного состава крови. Системное воспаление не является воспалением в полном смысле слова; оно отражает провоспалительные изменения, которые проявляются накоплением в крови хемокинов и цитокинов - медиаторов воспаления, растворенных форм их рецепторов, молекул адгезии, активацией клеточных элементов -моноцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов. В то же время, именно локальное воспаление, его локализация и определяет специфику развивающегося ответа.

Атеросклероз - это воспаление в стенке крупных магистральных

артерий. При этом патогенетическая и морфологическая картина воспаления практически едина и не зависит от его локализации за исключением небольших вариаций вовлечения клеточных элементов в процесс. Причина и механизмы развития воспаления в стенке артерий достаточно полно определены в настоящее время. Установлено, что противовоспалительные и антиатерогенные свойства стенки сосуда определяются нормальным функционированием эндотелия, его способностью продуцировать и высвобождать оксид азота - мощное биологически активное соединение. Оксид азота обладает аутокринным и паракринным действием, то есть действует как непосредственно в месте своего высвобождения, так и в непосредственной близости. В клетках эндотелия оксид азота подавляет активность ядерного фактора транскрипции №-1сВ, который регулирует экспрессию генов, регулирующих воспалительный ответ. В результате этого угнетается продукция провоспалительпых и митогенных факторов эндотелина-1 и ангиотензиа-П, хемокина моноцитарного хемотаксического фактора-1 (МСР-1), угнетается секреция супероксидного радикала - основного фактора оксидантпого стресса, экспрессия молекул адгезии. Высвобождаясь в стенку, оксид азота вызывает расслабление ГМК, и потому он называется также «эндотелий-зависимый фактор расслабления». Помимо этого, оксид азота угнетает миграцию и пролиферацию ГМК, резидентных макрофагов, предупреждает утолщение и ремоделирование стенки; высвобождаясь также в кровь, угнетает активность и адгезивность воспалительных клеток, снижает тромбоцитарную активность. Основным фактором, который в физиологических условиях регулирует способность эндотелиоцитов высвобождать оксид азота, является пристеночное напряжение сдвига, которое возникает в результате действия потока крови на эндотелий. При ламинарном потоке крови, то есть линейном и ориентированном по длине сосуда, напряжение сдвига максимальное и

сочетается с образованием значительного количества оксида азота, что сводит до минимума взаимодействие между эпдотелиоцитами и клетками крови. Однако, в зонах с уменьшенным напряжением сдвига, которые соответствуют участкам сосуда с измененной геометрией или в области отхождения боковых ветвей, напряжение сдвига постоянно снижено, и соответственно, уменьшена продукция оксида азота. В результате реципрокно активируются факторы, ответственные за развитие локального воспаления и оксидантного стресса, прежде всего №ЧсВ, возрастает продукция в эндотелии хемоаттрактантов, цитокинов, митогенных факторов и молекул адгезии, стимулируется миграция в стенку сосуда моноцитов, Т-лимфоцитов и ГМК. Все это завершается появлением неоинтимы, утолщением и ремоделированием стенки сосуда даже в отсутствие традиционных факторов атерогенеза. [5; Братусь В.В. и соав., 2006]

Эндотелий участвует как в физиологической регуляции сосудистого тонуса, так и в структурной трансформации сосуда при патологических условиях. При физиологических условиях эндотелиальные клетки постоянно секретируют оксид азота, который расслабляет ГМК и обеспечивает раскрытое состояние сосудов. Поврежденные или избыточно активированные эндотелиальные клетки могут также секретировать вазоконстрикторные факторы, наиболее известным из которых является эндотелии-1, как и факторы, влияющие на дифференцировку и рост сосудистых ГМК Очевидно, что эндотелий играет центральную роль во многих ранних патофизиологических процессах, участвующих в атеросклерозе. Эндотелиальная дисфункция, которая характеризуется дисбалансом между факторами релаксации и контракции, прокоагулянтными и антикоагулянтными субстанциями и между провоспалительными и антивоспалительными медиаторами, играет особую существенную роль в патогенезе атеросклероза. Эндотелиальная

дисфункция тесно связана с различными факторами риска атеросклероза, интенсивностью и продолжительностью их действия. Участие факторов риска в эндотелиальной дисфункции доказывается результатами исследований, которые отражают регрессию эндотелиальной дисфункции при лечении факторов риска ССЗ. Поскольку действие факторов риска обычно сопровождается уменьшением биодоступности оксида азота, общим знаменателем различных факторов риска, вызывающих эндотелиальную дисфункцию, по всей вероятности, является окислительный стресс. Эндотелиальная дисфункция может способствовать атерогенезу через разные механизмы, такие, как увеличенное сцепление моноцитов, макрофагов и возросшая проницаемость эндотелиального слоя. Эндотелиальные клетки выполняют многие физиологические функции, включая регуляцию сосудистого тонуса, регуляцию гемостаза и фибринолиза, регуляцию воспалительных процессов и поддержание барьера проницаемости для обеспечения обмена и активного транспорта субстанций в артериальную стенку. Патофизиологические стимулы могут приводить к локальным изменениям в активности эндотелия. Эти изменения включают повышенную проницаемость для плазменных ЛП, дисбаланс локальных тромбогенных субстанций, располагающий к протромботическому состоянию, и освобождение вазоактивных веществ, ведущее к вазоконстрикции. Потеря эндотелий - зависимой вазодилятации считается ранним событием, ведущим к атеросклерозу и происходящим еще до того, как морфологические изменения в эндотелии могу быть обнаружены. Многие из эффектов здорового эндотелия производятся оксидом азота, при уменьшении его доступности возникает эндотелильная дисфункция, которая является первым шагом атеросклеротического процесса. Эндотелий является главным регулятором сосудистого тонуса, освобождая сосудосуживающие (эндотелии, циклооксигеназа - зависимые факторы, кислородные свободные радикалы) и сосудорасширяющие

(генерируемые эндотелием оксид азота и фактор гиперполяризации) медиаторы. Эти биологически активные субстанции контролируют не только сосудистый тонус, но структуру и проницаемость сосуда, свертывание и фибринолиз, также как и воспалительный ответ сосудистой стенки. Далее, эндотелиальная дисфункция играет важную роль в росте атеросклеротических поражений и в развитии тромботических осложнений на поздних стадиях ИБС. Поскольку эндотелиальная дисфункция является ключевым фактором атеросклеротического процесса, и в настоящее время проводится поиск маркеров эндотелиальных аномалий. Разрушение и дисфункция целостности эндотелия может быть вызывать нарушение эндотелиальной функции, соответственно нарушая баланс в пользу сосудистого повреждения. Поэтому понимание клеточной и молекулярной биологии эндотелиального цитоскелета существенно для понимания патогенеза сосудистых болезней, особенно атеросклероза. Эндотелии-1 является маркером коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции. [18; Khare А. et al., 2005]

Поскольку эндотелии-1 действует преимущественно местно, естественно предположить, что повышение его образования и поступления в кровь может быть причиной возникновения и усугубления тяжести течения ИБС. [19; Алмазов В.А. и соав., 2001]

Следует, отметить, что прогностическая значимость показателей, используемых в настоящее время для оценки функции эндотелия, остается малоизученной. Считается, что дезорганизация эндотелиальной системы способствует атероматозным изменениям интимы сосудов. На культуре эндотелиальных клеток пуповины человека было показано, что ЛПНП увеличивали секрецию эндотелипа-1, тогда как ЛПВП, наоборот, этот процесс тормозили. [20; Berliner J.A. et al., 2003]

Повреждение эндотелия рассматривается как одно из ведущих и обязательных условий развития атеросклеротического процесса в

магистральных артериях и артериях среднего калибра. Дисфункция эндотелия характеризуется нарушенной эндотелий-зависимой релаксацией сосудов: ингибируется эндотелиальная NO-синтаза и подавляется синтез эндотелий-продуцируемого релаксирующего фактора, одновременно происходит увеличение антагонистов N0 - эндотелина-1, вследствие всего вышеперечисленного наблюдается преобладание вазоконстрикции над вазодилатацией, что наблюдается уже на ранних стадиях развития атеросклеротического процесса. Активированные клетки эндотелия экспрессируют различные клеточные молекулы адгезии, в том числе цитокипы, что в результате запуска каскада реакций приводит к адгезии циркулирующих моноцитов и Т-клеток. После адгезии моноциты активируются и проникают в субэндотелиальное пространство, где превращаются в пенистые клетки, заполненные окисленными ЛПНП. Образующиеся «пенистые клетки» секретируют ферменты матриксные металлопротеиназы, которые могут вызывать лизис фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки, что способствует формированию нестабильной бляшки с надрывом капсулы и повышению риска сердечнососудистых катастроф, обусловленного экспозицией субэндотелиальных структур, с развитием активации и адгезии тромбоцитов, запуска процесса коагуляции и формирования тромба с последующим развитием острого состояния. [21; Северина A.C. и соав., 2007]

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Дементьева, Наталья Владимировна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К практикующему врачу обращаются больные атеросклерозом на этапе выраженных клинических проявлений процессов, сопряженных с наличием стенозирующей бляшки, поэтому в большинстве случаев именно стеноз является основной мишеныо терапевтических и хирургических вмешательств, способствующих восстановлению проходимости сосуда, но практически не оказывающих влияния на атеросклероз. Это означает, что для успешного предупреждения развития или прогрессирования атеросклероза необходимо воздействовать на его патогенетические механизмы, среди которых одно из первых мест занимает воспаление. Воспаление на современном уровне изучения атеросклероза рассматривается как двуединый процесс повреждения и реакции на него потому. Атеросклероз - это последовательность клеточных и молекулярных реакций, которые свидетельствуют о его воспалительной природе, от начала - этапа появления липидных пятен, до конечного этапа - разрушения атеросклеротической бляшки и развития инфаркта миокарда. Не существует другой защитной компенсаторно-приспособительной реакции на повреждение, как воспаление. [5; Братусь В.В., 2006]

Сегодня не вызывает сомнений тот факт, что в патогенезе сосудистых повреждений и атеросклероза важную роль играют циркулирующие в крови факторы воспаления и прокоагулянты. [146; Васильева Е.М., 2011]

Признаки локального неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе прослеживаются с самых ранних стадий развития поражения стенки сосуда до момента дестабилизации и повреждения атеросклеротической бляшки. [23, 147; КаБкл ГС. е1 а1., 2001, Мазеп А. е1 а1., 2002]

При эндотелиальной дисфункции баланс продукции эндотелием сосудорасширяющих и сосудосуживающих субстанций меняется, в результате чего уменьшается эндотелий - зависимая релаксация.

Эндотелиальная дисфункции является важным событием в патогенезе ранней стадии атеросклероза. [6; Писаржевский С.А., 2005]

Повреждение эндотелия вызывает экспрессию клеточных молекул адгезии и продукцию биологически активных соединений, регулирующих хемотаксис, адгезию и скопление нейтрофильпых лейкоцитов в месте повреждения сосудистой стенки. Инфильтрация иммунокомпетентпых клеток в зоне повреждения способствует развитию оксидативного стресса, при этом более интенсивно происходит окисление ЛПНП, выделение цитокинов, соединений с митогенной активностью и активных соединений кислорода, которые стимулируют миграцию и пролиферацию ГМК. Активированные лейкоциты выделяют цитокины, способствующие развитию системного и местного воспалительного ответа и повышению активности свертывающей системы крови, активации тромбоцитов и повышению образования тромбина, стимулируя, таким образом, процесс тромбообразования.

Активация системного и локального воспалительного ответов, эндотелиальная дисфункция, ассоциированная с гиперпродукцией плазменного эндотелина-1, проявляются в равной значимости при ИБС, однако, в случае ГЗКС имеются отличительные особенности, представленные достоверным увеличением атерогенпых фракций липидного спектра и тендерными отличиями, подтверждающие повышенную предрасположенность мужского пола к более раннему становлению и прогрессировапию сердечно-сосудистой патологии. [110; Алмазов В.А., 2001].

У пациентов с ГНЗКС вне связи с клиническим течением ИБС выявлены признаки умеренной дислипидемии, активации локального воспалительного ответа, представленных избыточным содержанием ФНО-а, ММР-9, и эндотелиальной дисфункции в виде гиперпродукции плазменного эндотелина-1; в случае эпизода НС отмечена тенденция к

инициации системного воспаления в виде увеличения Ьб-СИР.

В ходе корреляционного анализа структурно-функциональных параметров сердца с воспалительными маркерами у пациентов исходной СС установлено, что гипергомоцистеинемия и уровень повышения ММР-9 прямо пропорциональны степени ГЛЖ.

Выявлено, что толщина МЖП, ЗСЛЖ, ММЛЖ и ее индексированная величина, размер ЛП имели достаточно высокую взаимосвязь с повышенным уровнем ФНО-а. Наибольшая взаимосвязь отмечалась между уровнем ФНО-а и толщиной МЖП, а также ММЛЖ. Аналогичные взаимодействия ФНО-а со структурно-функциональными изменениями сердца представлены в современном исследовании Хапмана М. Э. (2009 год). Насонов ЕЛ., Самсонов М.Ю. (2006) указывают на роль ФНО-а в развитии патологии миокарда, таких как нарушение функции ЛЖ, ГЛЖ, ремоделирование миокарда, потери кардиомиоцитов, а изучение данного процесса является одной из актуальных проблем в кардиологической практике.

Вне зависимости от степени выраженности атеросклероза КА на фоне умеренной дислипидемии определены прямые взаимосвязи структурно-функциональных признаков гипертрофии левых отделов сердца с гиперпродукцией системного и локального воспалительного ответов. У пациентов с ГЗКС на фоне равнозначных умеренной дислипидемии, активации системного и локального воспалительного ответов, представленных избыточным содержанием Ьз-СЯР, ФНО-а, ММР-9, гипергомоцистеинемией и эндотелиальной дисфункции в виде экспрессии концентрации плазменного эндотелина-1 выявлена тенденция к доминированию показателей в случае эпизода НС. Установлено, что активация системного и локального воспалительного ответов прямо пропорциональна степени тяжести коронарной недостаточности; с увеличением ФК ХСН и стажа ИБС отмечается достоверный рост ММЛЖ

и ее индексированным значением; мужской пол прямо пропорционален уровню ММЛЖ. Полученные данные согласуются с результатами исследований Пономаренко И.Н. и соавт. (2012 год) и Карауловой Ю.Л. (2009 год). [129, 130]

При ГЗКС уже на этапе СС на фоне дислипидемии и эндотелиальной дисфункции отмечается инициация системного и локального воспалительного ответов в виде активации Из-СЯР и ФНО-а, ММР-9, соответственно. Уровень Ьз-С11Р>3 мг/л достоверно чаще встречается в случае многососудистого ГЗКС.

Характерными для пациентов с эпизодом НС явились прямые корреляционные взаимосвязи избыточного плазменного эндотелина-1 с повышенными уровнями Ьз-СЯР (р=0,01 и г=0,5) в 1 подгруппе с одпососудистым ГЗКС и ФНО-а (р=0,01 и 1=0,7) - во 2 подгруппе с мпогососудистым ГЗКС, в очередной раз свидетельствуя об усугублении воспаления в зоне поражения эндотелия сосудов.

В случае эпизода НС помимо тенденции к усугублению выраженности дислипидемии и эндотелиальной дисфункции в соответствии с увеличением количества ГЗКС, выявлено усиление активации общего воспаления без отличительных признаков между пациентами с одно - и многососудистом ГЗКС.

В результате проспективного анализа пациентов с ГНЗКС при СС и эпизодом НС определено, что в отдаленном периоде имеются признаки умеренной дислипидемии за счет атерогенных фракций и эндотелиальной дисфункции, представленной избыточной концентрацией плазменного эндотелина-1; отмечено завершение активации системного воспалительного ответа к моменту окончания 12 месяцев наблюдения в виде целевого уровня Ьз-СЯР; продемонстрировано стойкое напряжение локального воспаления в качестве повышенного уровня ММР-9. Отличительной особенностью пациентов с ГНЗКС и эпизодом НС

оказалась пролонгированная активация ФНО-а, не проявившая достоверного снижения значений и на завершающем контрольном этапе.

Отмечено, что все случаи повторных эпизодов НС (п=13) зарегистрированы при гипергомоцистеинемии (>15 мкмоль/л), выявленной на начальном этапе исследования при среднем значении гомоцистеина, равном 16,52 мкмоль/л, или на 10,1% превышающем верхнюю границу нормативного интервала. Корреляционные взаимосвязи

гипергомоцистеинемии одновременно с повторным эпизодом НС (р=0,04 и г=0,4) и гиперпродукцией Ьб-СЯР (р=0,02 и 1-0,5) свидетельствуют о порочном круге взаимодействия между локальным воспалением в атеросклеротической бляшке, повторным неблагоприятным коронарным событием и активацией системного воспалительного ответа.

Резюмируя отдаленные результаты динамического наблюдения пациентов, перенесших ангиопластику со стентировапием, отмечено, что в течение 12 месяцев выявлены признаки эндотелиальной дисфункции в виде избыточной концентрации плазменного эндотелипа-1 и дислипидемии, причем достоверное снижение атерогенных фракций ОХС, ЛПТ-Щ и ЛПОНП наблюдается спустя 6 месяцев при СС и лишь спустя 12 месяцев - при НС. Выявлен пролонгированный ответ системного (Ьб-СЯР) и локального воспалительных реакций (ФНО-а, гомоцистеина, ИЛ-1Р, ММР-9) с максимумом значений через 3 месяца и снижением показателей с тенденцией к целевому уровню через 6 месяцев при СС и в случае эпизода НС - через 12 месяцев после реваскуляризации миокарда. Достоверного улучшения структурно-функциональных показателей ЛЖ вследствие реваскуляризации миокарда не констатировано.

Изучению результатов коронарной ангиопластики со стентировапием у пациентов ИБС и СД 2 типа посвящено множественное количество публикаций в отечественной и зарубежной медицинской литературе. В связи с дополнительным отрицательным влиянием хронической

гипергликемии на миокард и диффузным характером поражения КА атеросклерозом после реваскуляризации у пациентов с СД 2 типа прогрессирование атеросклероза в течение годичного наблюдения отмечается в 22% случаев и лишь в 11% случаев - при отсутствии СД 2 типа. [148; Баркалая Л.Р., 2007].

Принимая во внимание пик активации воспалительной реакции через 3 месяца наблюдения, произведен анализ пациентов СС и эпизодом НС в постреваскуляризационном периоде. Установлено, что у пациентов после ангиопластики со стентированием (п=95), СС на протяжении дальнейшего анализируемого срока наблюдения прослеживалась в 81,1% случаев (п=77), а трансформация СС в эпизод НС, зарегистрирована в 18,9% случаев (п=18).

Выявлено, что постреваскуляризационный эпизод НС в 72,2% случаев достоверно (р=0,02) чаще отмечен у пациентов с нестабильностью коронарного кровотока на начальном этапе исследования, и лишь в 27,8% случаев - у пациентов исходной СС. Методом бинарной логистической регрессии установлено, что у пациентов с эпизодом НС на исходном этапе вероятность развития нестабильности коронарного кровотока в постреваскуляризациопом периоде увеличивается в 4,1 раза.

Отмечено, что у пациентов, перенесших ангиопластику со стентированием, ряд факторов как модифицируемых (табакокурение, дислипидемия, ожирение, эндотелиальная дисфункция, выраженность степени тяжести течения СН, ХСН, АГ, количество ангинозных приступов, вариант многососудистого ГЗКС, отсутствие в терапии статипов и дезагрегантов, наличие СД 2 типа), так и немодифицируемых (отягощенная наследственность по ИБС, перенесенный ИМ), сопряжен с пролонгированным характером общего воспалительного ответа.

Спектр ряда других изучаемых в ходе исследования локальных медиаторов (СЭ 40, бСВ40Ь, С040/зС040Ь, ИЛ-6, ИЛ-8), не повлекший

достоверных изменений, вероятно, обусловлен ассоциативными взаимосвязями с системным воспалительным ответом и эндотелиальной дисфункцией.

Согласно современным исследованиям, в случае эпизода НС в сравнении с показателями пациентов СС на исходном этапе исследования отмечено, что выраженность локального воспаления и дисфункции эндотелия зависит от активности системной воспалительной реакции, и наибольшее угнетение прослеживается у пациентов с содержанием Ьб-СЯР в крови выше 5 мг/л [144].

В исследовании средние величины Ьз-СЯР в случае эпизода НС в группе с ГНЗКС, равные 3,1±1,14 мг/л, и в группе с ГЗКС, равные 3,26±1,18 мг/л, не превышали 5 мг/л, что обусловлено равнозначным приемом статинов в группах с ГНЗКС и наличием ГЗКС, благодаря их установленным плейотропным эффектам, способствующим ослаблению экспрессии провоспалительиых медиаторов, антиоксидантным и антиагрегантным влияниями, потенциально положительном действии на на функцию эндотелия, гипертрофию миокарда и фиброз. Примечательно, что ингибирующее влияние статинов на воспалительные процессы подтверждаются многочисленными экспериментальными и клиническими результатами вне связи с гиполипидемическим действием этого класса препаратов.

Таким образом, у пациентов с эпизодом НС остается высокий риск развития повторного неблагоприятного коронарного события на фоне пролонгированных системного, локального воспалительного ответов, представленных избыточным содержанием Из-СЯР, ФНО-а, ММР-9, гипергомоцистеинемией, и эндотелиальной дисфункции в виде гиперпродукции плазменного эндотелина-1, что вызывает необходимость в динамическом наблюдении и лабораторном контроле биохимических медиаторов, обосновывает важность значимой степени комплаентности

пациентов к терапии, своевременной индивидуальной ее коррекции и после ангиопластики со стентированием.

В ходе комплексной оценки результаты исследования выявляют определение уровней гомоцистеина, ММР-9 и Ьб-СЯР как маркеров, максимально отражающих локальную и системную воспалительную реакции, что обусловливает значимость их длительного динамического лабораторного контроля с целью выявления группы высокого риска развития атеротромбоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дементьева, Наталья Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шахнович P.M. Маркеры воспаления, NT-proBNP и инфекционный фактор у больных с острым коронарным синдромом и значение их определения для прогноза исходов заболевания. Автореферат. Москва.-2011. - С. 3 -4.

2. Шальнова С.А. Эпидемиология сердечнососудистых заболеваний и факторы риска в России. // Кардиология. Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР - Медиа. - 2007.- С. 37 -52.

3. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. - Москва. - 2005. -С. 4-29.

4. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца. -Москва: Медицина. - 2005. - С. 22 - 23.

5. Братусь В.В., Талаева Т.В. Воспаление как патогенетическая основа атеросклероза. // Национальный научный центр "Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско" АМН Украины. - Киев. - 2007. [Электронный ресурс]. URL: http://www.rql.com.Ua/cardioJ/2007/l/bratus.htm (дата обращения: 14.07.2013).

6. Писаржевский С.А. Проницаемость эндотелия и атеросклероз. // Раздел кардиология. - 2005. [Электронный ресурс]. URL: http://www.medlinks.ru (дата обращения: 14.07.2013).

7. Синькеев М.С., Скворцов Ю.И., Михайленко O.A. Сравнительный анализ эффективности методов реваскуляризации миокарда при ишемической болезни сердца. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т. 8. - № 3. - С. 756-764.

8. Скоробогатова Ю.В. Показатели воспаления, липидного обмена и

полиморфизм гена апопротеина (а) в оценке течения ишемической болезни сердца у пациентов после коронарного стентирования. Автореферат. - Санкт-Петербург. - 2008. - С. 10-12.

9. Fajadet J., Morice М.С., Bode С. Maintenance of long-term clinical benefit with sirolimus-eluting coronary stents: three-year results of the RAVEL trial. // Circulaton.- 2005; 111: - P. 1040-1044.

10. Virmani R., Guaagliumi G. Drug eluting stents: caution and concerns for long-term outcome. // Coron Artery Dis. - 2004; 15: - P. 313-318.

11. Киприна E.C. Лабораторные маркеры эндотелиальной дисфункции в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам. Автореферат. - Москва. -2011.-С. 3-6.

12. Бокерия Л. А., Алекян Б. Г., Бузиашвили Ю.И. Результаты эндоваскулярного лечения пациентов со стабильной стенокардией при поражении «незащищенного» ствола левой коронарной артерии. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - Москва. - 2009. -№ 6. - С. 44-50.

13. Острый коронарный синдром: причины, симптомы, диагностика, лечение. -2012. [Электронный ресурс]. URL: http://www. ilive.com.ua (дата обращения: 15.07.2013).

14. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. // Биохимия, 2000. -№4.-С. 3-10.

15. Характер и механизмы нарушений обмена липопротеинов крови при воспроизведении системного воспаления в условиях эксперимента / Талаева Т.В., Ларионов О.П., Крячок Т.В., Братусь В.В. // Украинский кардиологический журнал. - Киев. - 2006.- № 4. - С. 1519.

16. PRARy regulates adipocyte cholesterol metabolism via oxidized LDL receptor 1/ Chui P.C., Guan H.P., Lehrke M., Lazar M.A. // J. Clin. Invest. - 2005. -Vol. 115. - P. 2244-2256.

17. Oxidized phospholipids trigger atherogenic inflammation in murine arteries / Furnkranz A., Schober A., Bochkov V.N. et. al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 633-641.

18. Khare A., Shetty S., Ghosh K. Evaluation of markers of endothelial damadge in case of young myocardial infraction. // Atherosclerosis. -2005.-Vol. 18.-P. 375-380.

19. Алмазов В. А., Беркович О. А., Ситникова M. Ю. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни в разном возрасте. // Кардиология. - № 5. - 2001. - С. 26-29.

20. Berliner J.A., Haberland М.Е. The role of oxidized low-density lipoprotein in atherogenesis. // Curr. Opin. Lipidol. - 2003. - Vol. 4. - P. 373-381.

21. Северина А.С., Галицина H.A., Парфенова E.B. Роль дисфункции эндотелия в развитии диабетических макроангиопатий. // Пособие для врачей. - Москва.- 2007. - С. 10-14.

22. C-reactive protein in patients with familial hypercholesterolemia: no effect of simvastatin therapy. / Mohrschladt M.F., de Maat M.P., Westendorp R.G., Smelt A.H. // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 157. -№ 2,- P. 491-494.

23. Kaski J.C., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events. //Eur Heart J. - 2001; 3(1): -P. 10-15.

24. Зилов А.В. Сахарный диабет 2 типа. // ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Русский Медицинский Журнал. - Том 19. - № 12.

2011. [Электронный ресурс]. URL:

http://www.medi.ru/doc/a7937123.htm (дата обращения: 10.05.2013).

25. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta- cell

dysfunction to the patophysiology of Type 2 diabetes. // Diabetologia. -2003.-Vol. 46.-№1.-P. 3-19

26. Carson J.L., Scholz P.M., Chen A.Y. Diabetes mellitus in-creases short-term mortality and morbidity in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002; 40: - P. 418 - 423.

27. Mooradian A. D., Bernbaum M., Albert S. G. Narrative Review: A Rational Approach to Starting Insulin Therapy. //Ann. Intern. Med. -2006; 145:-P. 125-134.

28. Muir R.L. Peripheral arterial disease: Pathophysiology, risk factors, diagnosis, treatment, and revention. // J. Vase. Nurs. - 2009; 27:2: - P. 2630.

29. Szabo Z., Hakanson E., Svedjeholm R. Early postoperative outcome and medium-term survival in 540 diabetic and 2239 nondiabetic patients undergoing coronary artery bypass grafting. // Ann. Thorac. Surg. - 2002; 74:-P. 712-719.

30. Аметов А.С., Солуянова Т.Н. Современные подходы к комбинированному лечению сахарного диабета 2-го типа. // Consilium medicum. - Том 9. - № 9. - 2007. - С. 16 - 23.

31. Бокерия JI.A., Алекян Б.Г. Рентгеноэндоваскулярная диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов в Российской Федерации. -М.: издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2011. - С. 44 -45.

32. Коронарная ангиография и стентирование / Савченко А. П., Черкавская О. В., Руденко Б. А., П.А. Болотов // Интервенционная кардиология. - 2010. [Электронный ресурс]. URL: http://www. booksMed.com (дата обращения: 6.06.2013).

33. Ohashi N. Matsumori A., Furukawa Y. Role of p38 mitogen-activated protein kinase in neointimal hyperplasia after vascular injury. // Arterioscler. Thromb. Vase Biol.-2000; 20 (12): - P. 2521-2526.

34. Saleh N., Svane В., Hansson L.O. Response of Serum C-Reactive Protein to Percutaneous Coronary Intervention Has Prognostic Value. // Clinical Chemistry. - 2005; 51: 11: - P. 2124 - 2130.

35. Sousa J.E. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease. // N. Engl. J. Med. - 2001; 344: - P. 1117-1124.

36. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A. et al. Four-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up of patients treated with sirolimuseluting stents. // Circulation. - 2005; 111: - P. 2326 - 2329.

37. Чрескожные коронарные вмешательства. Рекомендации Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенций. /П. Am. Coll. Cardiol. -2008; 51. - P. 172-209.

38. Alderman E.L., Corley S.D., Fisher L.D. CASS Participating Investigators and Staff Five-year angiographic follow-up of factors associated with progression of coronary artery disease in the Coronary Artery Surgery Study (CASS). // J. Am. Coll. Cardiol. - 1993; 22: P. 1141.

39. Williams D.O., Baim D.S., Bates E. Coronary anatomic and procedural characteristics of patients randomized to coronary angioplasty in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). // Am. J. Cardiol. - 1995; 75: P. 27-33.

40. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целыо профилактики и лечения атеросклероза. Всероссийское научное общество кардиологов. Российские рекомендации (IV пересмотр). -Москва. - 2009. С. 12-25. [Электронный ресурс]. URL: http://www. athero.ru/Lipids-rus-2009 (дата обращения: 13.04.2013).

41. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology. //

American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. -2007; 41: - P.159-168.

42. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (II пересмотр). Всероссийское научное общество кардиологов. - 2008. [Электронный ресурс]. URL: http://www.cardiosite.ru/articles/article.aspx?articleid=5643 (дата обращения: 13.04.2013).

43. Рекомендации Европейского общества кардиологов по ведению больных стабильной стенокардией. - 2007. [Электронный ресурс]. URL: http://www.cardiosite.ru/articles/article.aspx?articleid=5643 (дата обращения: 20.04.2013).

44. Рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST. -2011. [Электронный ресурс]. URL: http://www.cardiosite.ru/articles/article.aspx?articleid=5643 (дата обращения: 23.03.2013).

45. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и ХСН. - 2012. [Электронный ресурс]. URL: http://www.cardiosite.ru/articles/article.aspx?articleid=5643 (дата обращения: 23.03.2013).

46. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (IV пересмотр). Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ). Всероссийское научное общество кардиологов. - 2010. [Электронный ресурс]. URL: http://www.cardiosite.ru/articles/article.aspx?articleid=5643 (дата обращения: 23.04.2013).

47. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. Критерии Всемирной организации здравоохранения. - 2011. - С. 324 - 335. [Электронный ресурс]. URL: http://www. diaeuni.ru (дата обращения:

30.04.2013).

48. Критерии диагноза перенесенного ИМ: объединенные рекомендации Европейского общества кардиологов, Фонда Американского колледжа кардиологов, Американской ассоциации сердца, Всемирной ассоциации сердца. - 2012. [Электронный ресурс]. URL: http://www.cardiosite.ru/articles/article.aspx?articleid=5643' (дата обращения: 23.04.2013).

49. Критерии Международной группы по ожирению Всемирной организации здравоохранения (IOTF WHO). - 1997. [Электронный ресурс]. URL: http://www. art.russ-med.ru>füll_endocrinology (дата обращения: 1.05.2013).

50. V совместный пересмотр клинических рекомендаций рабочей группы Европейского общества кардиологов и других обществ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. - 2012. [Электронный ресурс]. URL: http://www.cardiosite.ru/articles/article. aspx?articleid=5643 (дата обращения: 20.04.2013).

51. Краткое руководство по эксплуатации автоматического биохимического анализатора COBAS INTEGRA 400/400 PLUS .2007. [Электронный ресурс]. URL: URL: http://www.cardiosite.ru/articles/article. aspx?articleid=5643 (дата обращения: 20.04.2013).

52. Колоскова С. В., Лобачев А. Л., Лобачева И.В. Клиническая лабораторная диагностика. // Дальневосточный Государственный Медицинский Университет. - № 1. - 2004. - С. 3 - 9.

53. Шарапова Н. В. Нарушения липидного обмена: приборное обеспечение исследований в области профилактики и коррекции. // Оренбургская Государственная Медицинская Академия. - 2011. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ogim.ru (дата обращения:

27.06.2013).

54. Development of a New Microparticle-Enhanced Turbidimetric Assay for C-reactive Protein with Superior Features in Analytical Sensitivity and Dynamic Range. / Eda S., Kaufmann J., Roos W., Pohl S. // J. Clin. Lab. Anal. - 1998; 12: - P.137-144.

55. Лабораторное оборудование. Awareness Technology, Inc. USA. // Справочник медицинского оборудования. - 2010. [Электронный ресурс]. URL: http://www.tiaramed.ru (дата обращения: 27.06.2013).

56. Ковальчук Л.В. Иммунология: практикум: учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С. 55 - 98.

57. Babson A.L., Olson D.R. The IMMULITE assay tube: a new approach to heterogeneous ligand assay. // Clin. Chem. - 1991; 37: - P.1521-1522.

58. Вербов B.H. Принципы твердофазного иммуноферментного анализа. Твердофазный иммуноферментный анализ. // Труды института имени Пастера. - Т. 64. - 1998. - С. 3 - 27.

59. Биохимический анализатор Humalyzer 2000. - 2011. [Электронный ресурс]. URL: http://www.medinst.ru (дата обращения: 27.06.2013).

60. Feigenbaum Н. Echocardiography. // 5-th ed. Malvern, Pennsylvania: Lea & Febiger. - 1994. - C. 143 - 69.

61. Недогода C.B., Чаляби T.A. // Consilium medicum: Болезни сердца и сосудов. -2006. - №4. - С. 14 - 20.

62. Шиллер Л.Н., Осипов М. А. Клиническая эхокардиография. // Практика. - 2005. [Электронный ресурс]. URL: http://www. surgeiycom.net (дата обращения: 1.07.2013).

63. Judkins М.Р. Selective coronary arteriography. // I: A percutaneous transfemoral technique. Radilogy. - 1967. - P: 815 - 834.

64. Ryan T.J., Bauman W.B., Kennedy J.W. Guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty: A report of the AHA/ACC Task Force on Assessment of Diagnostic and Therapeutic Cardiovascular Procedures

(Subcommittee on percutaneous transluminal coronary angioplasty). // Circulation. - 1993. - P.88: 2987 - 92.

65. Erbel R., Ge J.5 Bockisch A. Value of intracoronaiy ultrasound and Doppler in the differentiation of angiographically normal coronary arteries: a prospective study in patients with angina pectoris. // Eur. Heart J. - 1996; 17: -P. 880 - 889.

66. Тепляков A.T., Рыбальченко E.B., Аптекарь В.Д. Рецидивы стенокардии после стентирования коронарных артерий: влияние дислипидемии. // ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, Томск. Бюллетень СО РАМН, №1 (119), 2006. - С. 13 - 17.

67. Spieker L.E., Sudano I., Hurlimann D. High-density lipoprotein restores endothelial function in hypercholesterolemic men. // Circulation. 2002. -Vol. 105.-P. 1399-1402.

68. Dyslipidemia and coronary heart disease: The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. - 3rd ed. // N.Y.: ILIB, 2003. - P. 242.

69. Gotto A.M. Contemporary diagnosis and management of lipid disorders. // Pennsylvania: Handbooks in Health Care Co., 2001. - P. 238-240.

70. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез. // Институт кардиологии им. Стражеско Н.Д. АМН Украины. - Киев . -2003. С. 12-16.

71. Братусь В.В., Шумаков В. А., Талаева Т.В. Атеросклероз. Ишемическая болезнь сердца. Острый коронарный синдром. // Украинский кардиологичнеский журнал. - Киев. - 2004.- С. 576.

72. Титов В.Н., Кухарчук В.В. Дефицит в клетках эссенциальных полиеновых жирных кислот как основа патогенеза атеросклероза. // Международный медицинский журнал. - 2001. - № 2. - С. 19 - 28.

73. Чазов Е.И. Регрессия коронарного атеросклероза после длительного курса ЛП (а) афереза. Клинический разбор. // Атеросклероз и дислипидемия. Печатный орган Национального общества по

изучению атеросклероза. - №2 (7). - Москва. - 2012 [Электронный ресурс]. URL: http: // www.atheroscleros.ru (дата обращения: 7.07.2013).

74. Discepolo W., Wun Т., Berglund L. Lipoprotein(a) and thrombocytes: potential mechanisms underlying cardiovascular risk. // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2006; 35 (3-4): - P. 314-321.

75. Hartmann M., Birgelen C., Mintz G.S. Relation between lipoprotein (a) and fibrinogen and serial intravascular ultrasound plaque progression in left main coronary arteries. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006; 48(3): - P. 446-452.

76. Сравнительный анализ показателей липидного обмена у больных ИБС до и после операции коронарного стентирования / Скоробогатова Ю.В., Машек О.Н., Есипович И.Д., Дорофейков В.В. // Бюллетень НИИ Кардиологии им. В.А. Алмазова. - 2005. - Т. №2 . - С. 13 - 14.

77. Pokrovsky S.N., Ezhov M.V., ll'ina L.N. Assosiation of lipoprotein (a) exess with early vien graft occlusions in undergoing coronary bypass surgery. //J. Thor. Cardiovasc. Surg. - 2003; 126 (4): - P. 1071-1075.

78. Kamitani Т., Taniguchi Т., Miyai N. Association between plasma lipoprotein(a) concentration and restenosis after stent implantation. // Circ. J. - 2005.-Vol. 69. - P. 644-649

79. Sercelik А. Материалы I Российского Съезда Интервенционных Кардиологов. - Москва. - 2002. - С. 83 - 84.

80. Colombo A., Grube Е., Koglin J. Early and late stent thrombosis after paclitaxel-eluting stents: analysis from the integrated TAXUS randomized trial program. //J. Am. Coll. Cardiol. - 2006; 47. Suppl. A: - P. 221.

81. Lipoprotein(a) Further Increases the Risk of Coronary Events in Men With High Global Cardiovascular Risk / Eckardstein A., Schulte H., Cullen P. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001; 37 (2): - P. 434 - 439.

82. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, J. E. Buring, N.Rifai //N. Engl. J. Med.- 2000; 342: - P. 836-843.

83. Woods A., Brull D. J., Humphries S. E. Genetics of infl animation and risk of coronary artery disease: the central role of interlceucin-6. // Eur. Heart J. - 2000. Vol. 21. - P. 1571-1583.

84. CD 40 лиганд у больных ишемической болезнью сердца в сочетании сахарным диабетом 2 типа. / Шевченко О.П., Природова О.Ф., Орлова О.В., Шевченко А.О. // Российский государственный медицинский университет. Клиническая больница управления делами Президента РФ. НИИ Трансплантологии и искусственных органов. Российский кардиологический журнал. - Москва. - 2006. -№7. - С. 101-111.

85. Барбараш O.JL, Осокина А.В. Роль маркеров системы CD40/CD40L в прогнозировании сердечно-сосудистых событий при коронарном атеросклерозе. // УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН». - Кемерово. - 2011. - С.90 - 92.

86. Do we know enough about the immune pathogenesis of acute coronary syndromes to improve clinical practice? / Matusik P., Guzik В., Weber C., Guzik T.J. // Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 108, N. 3. - P. 443 - 456.

87. Garlichs C. D. Upregulation of CD40-CD40 Ligand (CD 154) in Patients With Acute Cerebral Ischemia / C. D. Garlichs, S. Kozina, S. Fateh-Moghadam// Stroke. - 2003. -Vol. 34. - P. 1412- 1418.

88. Kinlay S. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflamematory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study / S. Kinlay, G.G. Schwartz, A.G. Olsson. // Circulation. 2003; 108: - P. 1560 - 1566.

89. Природова О.Ф. Клиническое значение растворимой формы лиганда CD40 у больных ишемической болезнью сердца. Автореферат.

ГОУВПО "Российский государственный медицинский университет". -Москва. - 2008. С. 11 - 15.

90. Иследование биомаркеров-цитокинов в диагностике и прогнозировании течения инфаркта миокарда / Зыков М.В., Барабаш О. Л., Каретникова В.Н., Кашталап В.В. - Кемерево. - 2013.- С.11-12.

91. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза. // Тер. Архив. - 2004; 76(1): - С. 78 - 82.

92. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии при ишемической болезни сердца. // Кардиология 2002; 42(9): - С. 2 - 6.

93. Pasceri V., Chang J., Willerson J. Т. Modulation of C-reactive proteinmediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. // Circulation. - vol. 103. -№21.-2001.-P. 2531 -2534.

94. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive proteinmediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. // Circulation. - 2001 - Vol. 103. - P. 1194- 1197.

95. Pearson Т., Mensah G., Meinertz T. Markers of inflammation and cardiovascular disease application to clinica and public health practice. A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease control and prevention and the American Heart Association. // Circulation. - 2003; 107: - P. 499 - 511.

96. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. //New England Journal of Medicine. - 2004. - P. 1387 - 1397.

97. Lewis A., Brodsky S., Rieger R. Homocysteine Induces 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase in Vascular Endothelial Cells. A Mechanism for Development of Atherosclerosis? // Circulation. - 2002. -

Vol. 105:4: - P. 1037- 1042.

98. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo / Fu W., Dudman N., Perry M., Wang X.// Atherosclerosis . - 2002. -Vol.161: 1: -P. 169-176.

99. Корушко O.B., Лишневская B.IO. Эндотелиальная дисфункция. //

Kpoßoo6ir та гемостаз. Киев. - 2003. - № 2. - С. 4-15.

100. Verma S., Wang С., Li S. A self-fultilling prophecy: C-reactive protteinuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. // Circulation. - 2002; 106: 1: - P. 913-919.

101. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory affect of C-reactive protein on human endothelial cells. // Circulation. - 2000; 102: 6: -P. 2165-2168.

102. Association of occupational and non-occupational risk factors with the prevalence of self-reported carpal tunnel syndrome in a national survey of the working population. / Tanaka S.5 Wild D.K., Cameron L.L., Freund E. // Am. J. Ind. Med. - 1997; 32(5): - P. 550-556.

103. Значение определения нитритов - нитратов как маркеров дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистой патологии. / Лапшина Л.А., Кравчун П.Г., Титова АЛО., Глебова О.В. // Харьковский национальный медицинский университет. - 2009. - С. 49-52.

104. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободно-радикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. // Кардиология. - 2007: С. 48 - 61.

105. Biology of nitric oxide signaling. / Liaudet L., Soriano F.G., Szabo C. // Crit. Care Med. - 2000; 28 (4 Suppl.): - P. 37- 52.

106. Антиангинальная и антиишемическая эффективность небиволола у больных с ишемической болезнью сердца. / Яковлева Л.Н., Волков В.И., Бондарь Т.Н., Калашник Д.Н. // Украинский

кардиологический журнал. - 2005. - № 3 - С. 51 - 55.

107. Яковлева О.О., Савченко Ы.П., Стопинчук О.В. Антиоксидантная коррекция эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца. // Новости медицины и фармации.- 2004.-№ 4 (44).-С. 6.

108. Takahashi S., Papafaklis М. I., Sakamoto S. The effect of statins on high-risk atherosclerotic plaque associated with low endothelial shear stress. // Curr. Opin. Lipidol. - 2011; 22 (5): P. 358-64

109. Libby P., Ridker P.M. Inflammation and atherosclerosis: from population biology to bench research to clinical practice. // J. Amer. Coll. Cardiol. -2006. -Vol. 48. - P. 33 - 46.

110. Алмазов B.A., Беркович O.A., Ситникова М.Ю. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в раннем возрасте. // Кардиология. - 2001. - №5. - С. 26-29.

111. Хапмана М. Э. Структурно-функциональные нарушения сердца у больных гипертонической болезнью с наличием фактора некроза опухоли альфа. Автореферат. Великий Новгород. - 2009. - С. 14-15.

112. C-reactive protein enhances LOX-1 expression in human aortic endothelial cells. Relevance of LOX-1 to C-reactive protein-induced endothelial dysfunction. / Li L., Roumeliotis N., Sawamura Т., Renier G. // Circ. Res. - 2004. -Vol. 95. - P. 877- 884.

113. Маркеры воспаления при атеросклерозе и ишемической болезни сердца. Их патогенетическое и прогностическое значение. - 2009 [Электронный ресурс]. URL: http://www. knowledge, allbest.ru (дата обращения: 7.07.2013).

114. Кушхова Д.Х. Диагностическое и прогностическое значение ФНО-а у больных ишемической болезнью сердца. Автореферат. - Москва. -2009. - С. 11-12.

115. Бокарев М.И., Патрушев Л.И., Воробьев Г.С. Рецидивирующий

тромбоз глубоких вен нижних конечностей у больного с гипергомоцистеинемией. // Клиническая медицина. - 2001. - № 12. -С. 54-56.

116. Бокарев М.И., Воробьев Г.С., Козлова Т.В. Гипергомоцистеинемия как причина рецидивирующего тромбоза глубоких вен нижних конечностей. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - № 2 (6). - С. 43-44.

117. Геник С.М., Олексин В.И. Роль тканевого фактора и гомоцистеина в тромбогенезе. // Галицький лекарственный вестник. - 2002. - Т. 9, № 1.-С. 133-134.

118. Шевченко А.О. Активность воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции при атеросклерозе. Автореферат. ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». - Москва. - 2007. [Электронный ресурс]. URL: http://www.medical-diss.com/medicina/aktivnost-vospaleniya-neoangiogeneza.ru (дата обращения: 3.06.2013).

119. Sharma S.K. Peroxynitrate and mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of Parkinsons dieases. // Antioxid. Redox. Signal. - 2003; 5: -P. 319-335.

120. Kolodgie F.D., Herman K.G., Burke A.P. Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma. // New Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. - P. 2316-2325.

121.Madjid M., Toutouzas K., Stefanadis C. Coronary thermography for detection of vulnerable plaques. // J. Nucl. Cardiol. - 2007. - Vol. 14 (2). -P. 244-249.

122. Verheye S., De Meyer R.Y., Langenhove G.V. In vivo temperature heterogeneity of atherosclerotic plaques is determined by plaque

composition. // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 13. - P. 1596-1616.

123.Лутай М.И., Слободской B.A., Гавриленко Т.И. Концентрация эндотелина-1 в плазме крови коррелирует с выраженностью клинических проявлений стабильной стенокардии напряжения. // Украинский медицинский журнал. - 2004. - Т. 42, № 4. - С. 105-108.

124. Yip Н.К., Wu C.J., Chang H.W. Prognostic value of circulating levels of endothelin-1 in patients after acute myocardial infarction undergoing primary coronary angioplasty. // Chest. - 2005. - Vol. 127. - P. 1491-1497.

125. Ватутин H.T., Калинкина H.B., Демидова А.Л. Эпдотелины и сердечно-сосудистая патология. Украинский кардиологический журнал. - 2006.-№ 1.-С. 101-106.

126. Бурдули Н. М., Гиреева ЕЛО. Способ лечения больных стабильной стенокардией напряжения. Автореферат.- Владикавказ. - 2009. - С. 10-18.

127. Chowdhary J., Cairns В., Travis L.Case studies of aerosol retrievals over the ocean from multiangle, multispectral photopolarimetric remote sensing data. // J. Atmos.-2002, Sci. 59. - P. 383-397.

128. Манухина Е.Б., Малышев И.IO. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите. // Вестн РАМН. - 2000; 4:-С. 16-21.

129. Пономаренко И.Н., Булгак А.Г. Оценка тяжести хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца с помощью проб с физической нагрузкой, параметров вегетативной регуляции ритма сердца и показателей кардиогемодинамики. // Белорусская медицинская академия последипломного образования. - Минск. - 2009. С.8-9.

130. Караулова Ю.Л. Гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертонии и гипертрофической кардиомиопатии: детерминанты эволюции, оптимизация методов диагностики и лечения, динамика

на фоне длительной медикаментозной терапии. Автореферат. -Москва. - 2009. - С. 12-33.

131. Значение АГ и нарушений углеводного обмена в развитии коронарного атеросклероза. / Смоленская О.Г., Макарова В.Л., Зенин Д.М., Суслов С.А. // Кафедра внутренних болезней №1 ГОУ ВПО УГМА Росздрава, ООО «ГБ № 41». - Екатеринбург. - 2010 [Электронный ресурс]. URL: http://www. cardio-centr.ru (дата обращения: 8.06.2013).

132. Лутай М.И., Голикова И.П., Деяк С.И. // Украинский медицинский журнал.- 2006; 2:-С. 56-80.

ИЗ.Мерай И.А., Павликова Е.А. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений. // Русский врач. - 2008; 5: - С. 3-6.

134. Павликова Е.А., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а при ишемической болезни сердца. // Кардиология. - 2003; 8: - С. 68-71.

135. Packard R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction. // Clin. Chem .- 2008; 54(1):-P. 24-38.

136. Ridker P., Coalc N. Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk Score. // Circulation. - 2004; 109: -P. 1955-1999.

137. Изменения интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца. / Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москалец О.В., Белокопытова И.С. // Кардиология. - 2010; 2: - С. 69-72.

138. Volpato S., Guralnik J., Ferruci L. Cardiovascular disease, interleukin-6 and risk of mortality in older women. // Circulotion. - 2001; 103: -P. 94753.

139. Кухарчук В.В., Зыков К.А., Масенко В.П. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией. // Кардиологический вестник. -2007; 2: - С. 3-13.

140. Brunetti N., Troccoli R., Correale M. C-reactive protein in patients with acute coronary syndrome: correlation with diagnosis, myocardial damage, ejection fraction and angiographic findings. // Int. J. Cardiol. - 2006; 109: -P. 248-256.

141. Закирова Н.Э., Хафизов H.X., Закирова A.H. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007; 2: - С. 9-16.

142. Буртина И .Я. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития ИБС и ее коррекция // Украинский кардиологический журнал. - 2005. - № 5. - С. 33-41.

143. Значимость системного воспаления в дестабилизации клинического течения ИБС. - 2009 [Электронный ресурс]. URL: http://www. knowledge.allbest.ru/medicine (дата обращения: 1.08.2013).

144. Козлова Л. В. / Влияние хронической сердечной недостаточности на результаты коронарной ангиопластики со стентированием больных ишемической болезнью сердца. Автореферат. - Оренбург. - 2011. С. 16-19.

145. Церетели Н. В. Влияние длительного приема антиагрегантных препаратов на воспалительный ответ и эндотелиальную функцию у больных ИБС после стентирования коронарный артерий. Автореферат. Научный центр сердечно-сосудистой хирургии РАМН.

Москва. - 2009 [Электронный ресурс]. URL: http://www.dissercat.com/catalog/meditsinskie-nauki/kardiologiya (дата обращения: 11.08.2013).

146. Васильева Е.М. Диагностическое и прогностические значение некоторых факторов риска в развитии сердечно-сосудистых

осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Автореферат. -Воронеж. -2011. - С. 5-9.

147. Maseri A. Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes. // Eur. Heart. J. 2002; 4(B). - P. 8-13.

148. Баркалая JI.P. Клинико-функциональное состояние больных ИБС и сахарным диабетом в ближайшие и отдаленные сроки после стентирования коронарных артерий. Автореферат. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. - Москва. - 2007. - С. 6 - 11.