Прооксидантное и цитотоксическое действие тиолов в комбинации с витаминами B126 на опухолевые клетки in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Фасхутдинова, Алсу Амировна

• Фасхутдинова, Алсу Амировна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Фасхутдинова, Алсу Амировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Окислительный стресс.

1.2. Виды клеточной гибели при окислительном стрессе.

1.3 .Окислительный стресс как индуктор апоптоза.

1.4. Антиоксиданты и прооксиданты.

1.5. Значение ионов металлов с переменой валентностью в образовании и метаболизме АФК.

1.6. Бинарные каталитические системы генерации АФК на основе сочетаний АО и металлов переменной валентности.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы.

2.2. Клеточные культуры.

2.3. Оценка цитотоксичности.

2.4. Морфологический люминесцентный анализ апоптоза.

2.5. Анализ апоптоза методом проточной цитометрии.

2.6. ДНК электрофорез (межнуклеосомная фрагментация).

2.7. Оценка каспазной активности.

2.8. Анализ содержания перекиси в среде с помощью кислородного электрода.

2.9 Анализ генерации гидроксильных радикалов.

2.10 Оценка внутриклеточной окислительной активности.

2.11 Анализ однонитевых разрывов ДНК (комета тест).

2.12 Определение мембранного потенциала митохондрий.

2.13 Выход цитохрома с из митохондрий/Иммуноблоттинг.

2.14 Определение стабильности лизосомальных мембран.

2.15 Анализ перекисей липидов клеточных мембран

2.16 Статистический анализ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Синергизм цитотоксического эффекта тиолов в сочетаниях с витамином В]2ь на опухолевые клетки in vitro. а) Ингибирование пролиферации и гибель клеток НЕр-2, HL-60 и ЗТЗ в зависимости от концентрации тиолов при их раздельном и сочетанном применении с витамином Bi2b. б) Изучение кинетики клеточной гибели, индуцированной сочетаниями тиолов с витамином В]2ь. в) Зависимость цитотоксического действия тиолов в сочетании с витамином В]2ь от посевной концентрации клеток НЕр-2. г) Зависимость гибели клеток под действием тиолов в сочетании с витамином В]2ь от времени инкубации.

3.2. Изучение типа гибели клеток, индуцируемой действием витамина Bi2b в сочетании с тиолами. а) Морфологичский анализ апоптоза. Увеличение доли апоптотических и погибших клеток. б) Оценка апоптоза по присутствию частиц в суб-Gi области на ДНК цитограммах. в) Межнуклеосомная фрагментация ДНК. г) Определение активности каспазы 3.

3.3. Исследование прооксидантного эффекта сочетаний тиолов с витамином В]2ь и установление роли активных форм кислорода в цитотоксическом действии этих сочетаний. а) Генерация Н2О2 в ростовой среде тиолами в сочетании с витамином Bi2b. б) Генерация гидроксил радикала. в) Внутриклеточная окислительная активность. г) Влияние нетиоловых антиоксидантов на цитотоксическое действие тиолов в сочетании с витамином В^ь.

3.4. Выяснение механизма клеточной гибели сочетаниями тиолов с В^ьа) Действие хелаторов железа. б)Кинетика накопления однонитевых разрывов и щелочнолабильных сайтов ДНК. в) Оценка состояния митохондрий. г) Дестабилизация лизосом. д) Оценка гидроперекисей липидов.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прооксидантное и цитотоксическое действие тиолов в комбинации с витаминами B126 на опухолевые клетки in vitro»

- Тиол-содержащим соединениям принадлежит ведущая роль в защите белков клетки от окислительного стресса, в восстановлении их дисульфидных групп и при изучении свойств белковых молекул. На основе тиоловых соединений создан целый ряд синтетических антиоксидантов, снижающих клеточные повреждения, радиопротекторов, лекарственных препаратов. Тиолы широко применяются в медицине при исследовании и устранении пневмотоксичности, в лечении ревматоидного артрита, передозировки ацетаминофена. Вместе с этим, тиолы в концентрациях, обычно применяемых для защиты клеток от окислительного стресса, могут давать и неожиданный повреждающий эффект [Munday, 1989; Held et al., 1996; Tartier et al., 2000; Qanungo et al., 2004]. Это обусловлено их двойственной природой, в частности, способностью дитиотреитола (DTT) [Spear, Aust, 1998; Taatjes et al., 1997], N-ацетилцистеина (NAC) и глутатиона (GSH) [Held, Biaglow, 1994; Kwak et al., 1995; Held et al., 1996; Chan et al., 2001; Thibodeau et al., 2001; Sagrista et al., 2002, Borisenko et al, 2004; Farombi et al., 2004], цистеина [Yang et al., 2000], цистеамина и других низкомолекулярных тиолов [Jeitner et al., 1998] генерировать активные формы кислорода (АФК) в реакции с ионами переходных металлов (Fe, Си), либо с другими радикалами и самим становиться тиильными радикалами, что в итоге ведет к повреждению ДНК и других биомолекул [Long, Halliwell, 2001]. Аналогично этому окислительный стресс и цитотоксическое действие вызывают сочетания витаминов С и В^ь [Акатов с соавт., 2000, Akatov et al., 2000], или витамина С с фталоцианинами кобальта [Акатов с соавт., 2001], которые в последние годы внедряются в онкологию как противоопухолевые препараты [Вольпин с соавт., 1998], а также витамина С с менадионом [Jamison et al., 2004]. Недавно мы обнаружили усиление прооксидантного действия сочетания витаминов С и В^ь добавлением дитиотреитола [Соловьева и др., 2005] и предположили, что в комбинации с Со , входящим в состав витамина В^ь, тиолы, как и аскорбиновая кислота [Akatov et al., 2000], способны выступать в качестве прооксиданта. Антиоксиданты, и в том числе тиолы, зачастую используются в медицине одновременно с витаминными препаратами, в частности с В^ь- Как подчеркивают некоторые авторы, в антиоксидантной терапии нередко не учитывается сопутствующее поступление соединений прооксидантного действия, что может привести к понижению её эффективности и даже к повреждающему воздействию на клетки и ткани организма [Бобырев и др., 1994]. С другой стороны, цитотоксический эффект сочетания тиолов с витамином Bi2b может быть взят за основу при разработке новых лекарственных (противоопухолевых) средств. Поэтому изучёние воздействия на клетки витамина Bi2b в сочетании с тиол-содержащими агентами является актуальным.

Целью данной работы было исследование прооксидантного и цитотоксического эффекта тиолов в сочетании с витамином Виь на опухолевые клетки in vitro.

В соответствии с целью были поставлены основные задачи:

1. Изучение цитотоксического эффекта тиолов в сочетании с витамином Bi2b на опухолевые клетки in vitro.

2. Изучение типа гибели клеток, индуцируемой действием витамина В^ь в сочетании с тиолами.

3. Исследование прооксидантного эффекта сочетаний тиолов с Bi2b и установление роли активных форм кислорода в цитотоксическом действии этих сочетаний.

4. Выяснение механизма клеточной гибели.

Научная новизна.

Впервые показано, что антиоксиданты тиолы в сочетании с витамином Впь образуют прооксидантные системы и вызывают гибель клеток. Синергизм цитотоксического действия тиолов в сочетании с витамином Впь выявляется при таких концентрациях веществ, при которых они в отдельности нетоксичны. Установлено, что цитотоксическое действие системы тиол+В^ь обусловлено генерацией и . накоплениием перекиси водорода во внеклеточной среде, что вызывает внутриклеточный окислительный стресс и повреждение окислительно-восстановительной системы клеток. Обнаружено, что система тиол+В^ь оказывает генотоксическое действие на опухолевые клетки и индуцирует апоптоз в клетках НЕр-2, HL-60 и NIH ЗТЗ. Установлено, что гибель клеток осуществляется при участии внутриклеточного железа. Обнаружено, что ранними событиями в клетках в результате повреждающего действия тиолов в сочетании с витамином Bi2b являются дестабилизация лизосом, однонитевые разрывы ДНК и перекисное окисление липидов клеточных мембран.

Практическая ценность работы.

Данное исследование представляет практический интерес для онкологии и фармакологии, а также для корректного использования витаминных и антиоксидантных препаратов в медицине. Работа вносит вклад в развитие представлений о молекулярных и клеточных механизмах цитотоксического действия новых прооксидантных систем.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Фасхутдинова, Алсу Амировна

выводы

1. Обнаружен синергизм цитотоксического действия тиолов GSH, NAC и DTT в бинарных сочетаниях с витамином В^ь- Витамин Bi2b многократно, до 100 раз, усиливает цитотокеичность тиолов.

2. Время инициации гибели клеток сочетаниями NAC+B^'b и GSH+B^b и DTT+B]2b составляет 30-60 мин.

3. Витамин В 12ь катализирует восстановление кислорода и генерацию перекиси водорода во внеклеточной среде в сочетаниях NAC+B^b, GSH+B]2b и DTT+B]2b- Сочетание DTT+B]2b генерирует гидроксил радикал. Не обнаружена генерация гидроксил радикала системами NAC+Bi2b и GSH+Bi2b

4. Внеклеточная перекись водорода, генерируемая сочетаниям тиол+В]2ь вызывает внутриклеточный окислительный стресс.

5. Подавление аккумуляции перекиси водорода в среде антиоксидантами каталазой и пируватом предотвращает токсичность бинарных систем тиол +b]2bj

6. Сочетания тиол+В^ь, во время инициации гибели клеток, вызывают дестабилизацию лизосом, повреждение ДНК и перекисное окисление липидов, но не повреждение митохондрий.

7. Хелаторы железа предотвращают повреждение ДНК, ПОЛ и апоптотическую гибель клеток, но не предотвращают окислительный стресс и дестабилизацию лизосом, вызванные бинарными системами ТИ0Л+В]2Ь

8. На основе полученных результатов сформулировано представление о механизме цитотоксического действия бинарных каталитических систем генерации АФК тиол+В]2ь- Ключевыми моментами в механизме инициации апоптотической гибели клеток сочетаниями тиол/В^ь являются генерация перекиси водорода бинарными системами тиол+В^ы ее проникновение в клетку, дестабилизация лизосом, выход лизосомально^ железа в цитозоль, образование гидроксил радикала, в результате взаимодействия перекиси водорода с восстановленным железом, повреждение ДНК, усиление ПОЛ и инициация апоптоза. г

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Фасхутдинова, Алсу Амировна, 2008 год

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. М.: Наука. 1985. 150 с.

2. Андреева Л.И., Иванова Л.И., Титова М.В., Петрова B.C. Биохимические механизмы апоптоза. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука. 1996. с. 51-71.

3. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Методические рекоменднации. СПб.: Фолиант. 2000. 104 с.

4. Барышникова А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Эдиториал УРСС. 2002. 320 е.I

5. Борисенкова С.А., Гиренко Е.Г., Калия O.JI. Механизмы окисления аскорбиновой кислоты и проблемы каталитической (темновой) терапии рака. Российск. химич. жури. 1998. Т. 42, № 5, с. 111-115.

6. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.Н. Свободные радикалы в живых системах. Биофизика. Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1991. Т. 29, с. 1-252.

7. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. Всстн. РАМН. 1998. №7, с. 43-51.

8. Вольпин М.Е., Крайнова Н.Ю., Левитин И.Я., Митяева З.Я.,I

9. Новодарова Г.Н., Оганезов В.К., Панкратов А.А., Чиссов В.И., Якубовская Р.И. Соединения ряда Вп в сочетании с аскорбиновой кислотой как потенциальные противоопухолевые агенты. Российск. химич. журн. 1998. 42(5): 116-127.

10. Гамалей И.А., Клюбин И.В. Перекись водорода как сигнальная молекула. Цитология. 1996. Т. 38, № 12, с. 1233-1247.

11. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Апоптоз программированная смерть клеток. М.: «Медпресс». 2000. 180 с.

12. Еропкин М.Ю., Еропкина Е.М. Культуры клеток как модельнаяiсистема исследования токсичности и скрининга цитопротекторных препаратов. СПб.: МОРСАР АВ, 2003. 240 с.

13. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификацииантиоксидантов прямого действия. Эксперим. клин, фармакол. 2003. Т.66, № 4, с. 66-70.

14. Залесский В.Н., Гавриленко Т.Д., Фильченков А.А. Апоптоз при ишемии — реперфузии миокарда. Врач. дело. 2002. №1, с. 8-15.

15. Залесский В.Н., Великая Н.В. Механизмы цитотоксических эффектов активных молекул кислорода и развитие апоптоза. Соврем, пробл. токсикол. 2003. № 1, с. 42-53.

16. Зенков Н.К., Панкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика". 2001. 343 с.I

17. Кокряков В.Н. Биохимические основы антимикробной активности нейтрофильных гранулоцитов. Л.: ИЭМ. 1988. с. 12-51.

18. Коршунов A.M., Преображенская И.С. Виды смерти клеток -Программированная смерть клеток Апоптоз. Неврологический журнал. 1998. №1, с. 40-47.

19. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: Ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия. 2000. Т. 65, № 1, с. 5-33.

20. Костина Е.М., Крылова Н.Ю. Лечение дисциркуляторных расстройств различного генеза. Гедеон Рихтер в СНГ. Научно-информационный медицинский журнал. 2002. № 4(12).

21. Лушников У.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина. 2001. 192 с.

22. Новикова B.C. Программированная клеточная гибель. СПб: Наука. 1996. 276 с.

23. Овчинников Ю.А. Биорганическая химия. М.: Просвещение. 1987. 815 с.

24. Осипов А. Н., Азизова О. А., Владимиров Ю. А. Активные формы кислорода и их роль в организме. Успехи биол. химии. 1990. Т. 31, с. 180208.

25. Рыжов С.В., Новиков В.В. Молекулярные механизмы1апоптотических процессов. Рос. Биотерапевт. Журн. 2002. Т. 1, № 3, с. 733.

26. Сафронов Г.А., Пшенкина Н.Н., Ивницкий Ю.Ю., Панина Е.В. Возможные пути влияния химических агентов и ионизирующих излучений на процессы апоптоза. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука. 1996. с. 209-216.

27. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. Соросовский образовательный журнал. 1996. №3, с. 4-10.

28. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма. Биохимия. 1999. Т. 64, №12, с. 1679-1688. |

29. Скулачев В.П. Явления запрограмированной смерти. Митохондрии,клетки и органы: роль активных форм кислорода. Соросовскийtобразовательный журнал. 2001. Том 7, № 6, с. 4-10.

30. Соловьева М.Е., Акатов B.C., Лещенко В.В., Кудрявцев А.А. Механизм гибели клеток миеломы NS/0 в культуре. Изв. Акад. Наук, сер. биол. 1998. №2, с. 194-199.

31. Соловьева М.Е., Соловьев В.В., Фасхутдинова А.А., Кудрявцев А.А., Акатов B.C. Прооксидантное и цитотоксическое действие тиолов и витамина В,2ь- Докл. Акад. Наук. 2005. 404(5):704-706.

32. Тронов В.А. Репарация ДНК и апоптоз. Цитология. 1999. 41(5): 405411.

33. Фильченков А.А., Завелевич М.Н., Бутенко З.А. Индукция апоптоза в злокачественных лимфоидных клетках человека ДНК-повреждающими препаратами с различным механизмом действия. Эксперементальная онкология. 2001. № 23, с. 170-174.

34. Фильченков А.А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других функций. Биохимия. 2003. 68(4): 453-466.

35. Якутова Э.Ш., Осипов А.Н., Костенко О.В. Взаимодействие гипохлорита с оксигемоглобином приводит к освобождению железа в каталитически активной форме. Биофизика. 1992. 37(6): 1021-1028.

36. Adamson I.Y.R. Sienko A., Tehenbein М. Pulmonary toxicity of deferoxamine in iron-poisoned mice. Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1993. Vol. 120, p. 13-19. '

37. Ahammadsahib K.I., Jinna, R.R., Desaiah D. Protection against cadmium toxicity and enzyme inhibition by dithiothreitol. Cell. Biochem. Funct. 1989. Vol. 7, p. 185-192.

38. Akatov V.S., Solov'eva M.E., Leshchenko V.V., Teplova V.V. Oxidativestress in HEp-2 human laryngeal carcinoma cells induced by combination ofvitamins Bi2b and C. Bull Exp Biol Med. 2003. Vol. 136(3), p. 279-82.

39. Akgun E. Caliskan C., Celik H.A., Ozutemiz A.O., Tuncyurek M., Aydin H.H. Effects of N-acetylcysteine treatment on oxidative stress in acetic acid-induced experimental colitis in rats. J. Int. Med. Res. 2005. Vol. 33(2), p. 196206.

40. Antunes, F., Cadenas, E., Brunk, U.T. Biochem. J. 2001. Vol. 356, p. 549-555.

41. Arends M.Y., Morris R.G., Wyllie A.N. Apoptosis: The role of endonuclease. Am. J. Pathol. 1990. Vol. 136, 593 p.

42. Ashkenazi A., Dixit V.M. Death receptors: Signaling and modulations. Science. 1998. Vol. 281, p. 1305-1308.

43. Auroma O.I. Characterization of drugs as antioxidant prophylactics. Free Radic.Biol.Med. 1996. Vol. 20, p. 675-705.

44. Auroma О. I. Free radicals, oxidative stress and antioxidants in human health and disease. JAOCS. 1998. Vol. 75(2), p. 199-212.

45. Balla G., Jacob H.S. Ferritin-a cytoprotective antioxidant strategem of endothelium. J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267, p. 18148-18153.

46. Bast A., Haenen G.R.M.M., Doelman C.J.A. Oxidants and antioxidants: State of the art. Amer. J. Med. 1991. Vol. 91, p. 2S-13S.

47. Bates S., Vousden K.H. Mechanisms of p53-mediated apoptosis. Cell. Mol. Life Sci. 1999. Vol. 55, p. 28-37. (

48. Beeh K.M., Beier J., Koppenhoefer N., Buhl R.Increased. Glutathione disulfide and nitrosothiols in sputum supernatant of patients with stable COPD. Chest. 2004. Vol. 126(4), p. 1116-1122.

49. Bissonnette R.P., Echeverri F., Mahoubi A., Green D.R. Apoptotic cell death induced by c-myc is inhibited by bcl-2. Nature. 1992. Vol. 359, p. 552554.

50. Bono D.P., Yang W.D. Exprosure to loul concentrations of hydrogen peroxide cayses delayed endotnelial cell death and inhibits proliferation of surviving cells. Atherosclerosis. 1995. Vol. 114, p. 235-240.

51. Bortner C.D., Oldenberg N.B.E., Cidlowski J.A. The role of DNA fragmentation in apoptosis. Trends Cell Biol. 1995. Vol. 5., p. 21-26.

52. Brunk UT., Zhang H., Dalen H., Ollinger K. Exposure of cclls to nonlethal concentrations of hydrogen peroxide induces degeneration-repair mechanisms involving lysosomal destab'ilization. Free Radic Biol Med. 1995.I1. Vol. 19(6), p. 813-22.

53. Brunk U., Neuzil J., Eaton L. Lisosomal involvement in apoptosis. Redox. Rep. 2001. Vol. 6, p. 91-97.

54. Bryan S.E., Vizard D.L., Beary D.A. Partitioning of zinc and copper within subnuclear particles. Nucl. Acids Res. 1981. Vol. 9, p. 5811-5823.

55. Bustamante J., Slater A.F.G., Orrenius S. Antioxidant ingibition ofithymocyte apoptosis by dihydrolipoic acid. Free Radical Biology & Medicine. 1995. Vol. 19(3), p. 339-347.i

56. Byrnes R.W. Evidence for involvement of multiple ,iron species in DNA single-strand scission by H2O2 in HL-60 cells. Free Rad. Biol. Med. 1996. Vol. 20, p. 399-406.

57. Calderon P.В., Cadrobbi J., Marques C., Hong-Ngoc N., Jamison J.M., Gilloteaux J., Summers J.L., Taper H.S. Potential therapeutic application of the association of vitamins С and КЗ in cancer treatment. Curr Med Chem. 2002. Vol. 9(24), p. 2271-85.1

58. Carmody R.J., Cotter T.G. Signalling apoptosis a radical approach. Redox Rep. 2001. Vol. 6, p. 77-90.

59. Chan E.D., Riches D.W., White C.W. Redox paradox: effect of N-acetylcysteine and serum on oxidation reduction-sensitive mitogen-activated protein kinase signaling pathways. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001. Vol. 24 (5), p. 627-632.

60. Christensen J.G., Goldsworthy T.L., Cattley R.S. Dysregulation of apoptosis by c-myc in transgenic hepatocytes and effect of growth factors and nongenotoxic carcinogens. Mol. Carcinogen. 1999. Vol. 25, p. 273-284.

61. Cleland, W.W., Dithiothreitol, a new protective reagent for SH groups. Biochemistry. 1964. Vol. 3, p. 480-482.

62. Сое J.P., Rahman I., Sphyris N., Clarke A.N. Glutathion and p53 independently mediated responses against oxidative stress in cells. Free Radic Biol Med. 2002. Vol. 32(2), p. 187-96.

63. Coles H.S.R., Burne J.F., Raff M.C. Large-scale normal cell death in the developing rat kidney and its reduction by epidermal grwth factor. Development. 1993. Vol. 118, p. 777-784.

64. Conrad M.E., Umbreit J.H. Iron Absoiption and Transport. Am.J.Hematol. 2000. Vol. 64, p.287-298.

65. Dayuan G., Makoto H., Hiroyuki У., Hiromu S. Direct reaction between shikonin and thiols induces apoptosis in HL60 cells. Biol. Pharm. Bull. 2002. Vol 25(7), p. 827-832.

66. De Flora S., Izzotti A., DAgostini F. Balansky R. Mechanism of N-acetylcysteine in the prevention of DNA damage and cancer, with special reference to smoking-related end-points. Carcinogenesis. 2001. Vol. 22, p. 9991013.t

67. Doulias PT, Barbouti A, Galaris D, Ischiropoulos H. SIN-1-inducedj

68. DNA damage in isolated human peripheral blood lymphocytes as assessed by single cell gel electrophoresis (comct assay). Free Radic Biol Med. 2001. Vol. 30(6), p. 679-85.

69. Duke R.C., Cohen J.J. IL-2 addiction: Withdrawal of growth factor activates a suicide program in dependent T cells. Limphokine Res. 1986. Vol. 5, p. 289-294.

70. Eaton J.W. Catalases and peroxidases and glutathione and hydrogeniperoxide: Mysteries of the besiary. J. Lab. and Clin.Med. 1991. Vol. 118, p. 3-4.

71. Eisenstein R.S. Iron regulatory proteins and the molecular control of mammalian iron metabolism. Ann. Rev. l^utr. 2000. Vol. 20, p. 627-62.

72. Ercal N., Treeratphan P., Lutz P., Hammond T.C., Matthews R.H. N-acetylcysteine protects Chinese hamster ovary (CHO) cells from lead-indused oxidative stress. Toxicology. 1996. Vol. 108(1-2), p. 57-64.

73. Enokicdo Y., Araki Т., Tanaka K. Involvement of p53 in DNA strand break-induced apoptosis in postmitotic CNS neurons. Eur. J. Neurosci. 1996. Vol. 8(9), p. 1812-1821.

74. Farombi E.O., Moller P., Dragsted L.O. Ex-vivo and in vitro protective effects of kolaviron against oxygen-derived radical-induced DNA damage and oxidative stress in human lymphocytes and rat liver cells. Cell Biol. Toxicol. 2004. Vol. 20(2), p. 71-82.

75. Ferrari R., Ceconi C., Curello S. Oxygen free radicals and miocardial damage: Protective role of thiol-containing agents. Amer. J. Med. 1991. Vol. 91, p. 95-105.J

76. Flora S.J., Pande M., Kannan G.M., Mehta A. A lead induced oxidative stress and its recovery following co-administration of melatonin or N-acetylcysteine during chelation with succimer in male rats. Cell Mol Biol. 2004. Vol. 50, p. OL543-OL551.

77. Frank J., Giordano C. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J Clin Invest. 2005. Vol. 115(3), p. 500-508.

78. Freeman B.D. Biological sites and mechanisms of free radical production. Free Radicals Molecular Biology, Aging and Disease. N.Y.: Raven Press, 1984. P.43-52.i

79. Gamaley I.A., Klyubin I.V. Roles of reactive oxygen species: signaling and regulation of cellular function. Int. Rev. Cytol. 1999. Vol. 188, p. 203-255.

80. Girotti A.W. Lipid hydroperoxide generation, turnover and effector action in biological system. J. Lipid. Res. 1998. Vol. 39, p. 1529-1542.

81. Gilloteaux J., Jamison J.M., Arnold D., Taper H.S., Summers J.L.

82. Ultrastructural aspects of autoschizis: a,new cancer cell death induced by theisynergistic action of ascorbate/menadione on human bladder carcinoma cells. Ultrastruct Pathol. 2001. Vol. 25(3), p. 183-92.

83. Guerin J.C., Leophonte P., Lebas F.X., Terrioux P., Boulanger P. Oxidative stress in bronchpulmonary disease: contribution of N-acetylcysteine (NAC). Rev. Pneumol. Clin. 2005. Vol. 61(1), p. 16-21.г

84. Gutteridge J. M. C., Paterson S. K., Segal A. W., Halliwell B. Inhibition of lipid peroxidation by the iron-binding protein lactoferrin. Biochem. J. 1981. Vol. 99, p. 259-261.

85. Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.C. Apoptosis: Mol'ecilar regulation of cell death. Europ. J. Biochem. 1996. Vol. 236, p. 1-26.

86. Halliwell В., Gutteridge J. M. C. Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease. Biochem J. 1984. Vol. 219, p. 1-14.

87. Halliwell В., Gutteridge J.M.C. Oxygen free radicals and an iron in relation to biology and medicine: some problems and concepts. Arch. Biochem. Biophys. 1986. Vol. 246, p. 501-514.

88. Halliwell В., Gutteridge J.M. Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease: an overview. Methods Enzymol. 1990. Vol. 186, p. 1-85.

89. Halliwell В., Gutteridge J.M., Crofes C.E. Free radicals, antioxidants andihuman disease: where are we now? J.Lab.Clin.Med. 1992. Vol. 119(6), p. 598620.

90. Halliwell В., Gutteridge J.M. Antioxidant defences. Free Radicals in Biology and Medicine. 3rd ed. Oxford: Clarendon Press; 1999. P. 105-245.

91. Hamada Т., Sasaguri Т., Tanimoto A. Apoptosis of human kidney 293 cells is promoted by polymerized cadmium-metallothionein. Biophysical Research Communications. 1996. Vol. 219(3), p. 829-34.

92. Harrison P.M., Banyard S.H., Hoare R.J., Russell S.M., Treffry A. The structure and function of ferritin. Ciba. Found. Symp. 1976. Vol. 7-9;(51), p. 19з

93. Healy A., Dempsey M., Lally C., Ryan M.P. Apoptosis and necrosis: Mechanisms of cell death induced by Cyclospoprine A in a renal proximal tubular cell line. Kidney International. 1998. Vol. 54, p. 1955-1966.

94. Held K.D., Biaglow J.E. Mechanisms for the oxygen radical-mediated toxicity of various thiol- containing compounds in cultured mammalian cells. Radiat. Res. 1994. Vol. 139 (1), p. 15-23/i

95. Held K.D., Sylvester F.C., Hopcia K.L., Biaglow J.E. Role of Fenton chemistry in thiol-induced toxicity and apoptosis. Radiat. Res. 1996. Vol. 145 (5), p. 542-553.

96. Henle E. S. Formation, prevention, and repair of DNA damage by iron/hydrogen peroxide. The Journal of Biological Chemistry. 1997. Vol. 272(31), p. 19095-19098.

97. Higuchi Y., Matsukawa S. Active oxygen mediated chromosomal 1-2 Mbp giant DNA fragmentatin into internucleosomal DNA fragmentation inapoptosis of glioma cells indused by glutamate. Free radical biology and<

98. Medicine. 1998. Vol. 24(3), p. 418-426. .

99. Honda K., Smith M.A., Zhu X. Ribosomal RNA in Alzheimer disease is oxidised by bound redox-active iron. J Biol Chem. 2005. Vol. 280, p. 20978-86.

100. Ни H., Moller G., Abedi-Valugerdi M. Thiol compounds inhibit mercury-induced immunological and immunopathological alterations in susceptible mice. Clin. Exp. Immunol. 1997. Vol. 107, p. 68-75.

101. James S.J., Melnyk S., New E., Pogribna M., Jernigan S. Thimerosal neurotoxicity is associated with glutathione depletion: protection with glutathione. Neurotoxicology. 2005. Vol. 26(1), p. 1-8.

102. Jamison J.M., Gilloteaux J., Nassiri M.R., Vcnugopal M., Neal D.R., Summers J.L. Cell cycle arrest and autoschizis in a human bladder carcinoma cell line following Vitamin С and Vitamin КЗ treatment. Biochem Pharmacol. 2004. Vol. 67(2), p. 337-351.

103. Jeitner T.M., Delikatny E.J., Bartier W.A., Capper H.R., Hunt N.H. Inhibition of drug-naive and -resistant leukemia cell proliferation by low molecular weight thiols. Biochem. Pharmacol. 1998. Vol. 55, p. 793-802.

104. Jendrossek V., Handrick R., Belka C. Celecoxib activates a novel mitochondrial apoptosis signaling pathway. FASEB. J. 2003. Vol. 17(11), p. 1547-1549.

105. Jones D.P., Brown L.A.S., Sternberg P. Variability in glutathione-dependent detoxication in vivo and its relevance to detoxication of chemical mixtures. Toxicology. 1995. Vol. 105(2-3), p. 267-274.t

106. Jonson R.J., Alpers C.E., Pruchno C., Schulze M, Baker P.J., Pritzl P., Couser W.G. Mechanisms and kinetics for platelet and neutrophil localization in immune complex nephritis. Kidney Int. 1989. Vol. 36, p. 780789.

107. Kachur A.V., Held D.K., Koch C.J., Biaglow E. Mechanizm of production of hydroxy 1 radicals in the copper-catalyzed oxidation of dithiothreitol. Radiat. Reseach. 1997. Vol. 147, p. 409-415.

108. Kehrer J.P. Cause-effect of oxidative stress and apoptosis. Teratology. 2000. Vol. 62, p. 235-246.

109. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer. 1972. Vol. 26, p. 239-257.

110. Kim H.Y., Yokozawa Т., Cho E.J., Yamabe N. Protective effects of the Chinese prescription Hachimi-jio-gan against diabetic oxidative stress. Sheng Li Ke Jin Zhan. 2004. Vol. 56(10), p. 1299-1305.

111. Kohen R., Nyska A. Oxidation of biological systems: oxidative stressIphenomena, antioxidants, redox reactions, and methods for their quantification. Toxicologic Pathology. 2002. Vol. 30, p. 620 650.

112. Koksel О., Ozdulger A., Ercil M., Tamer L., Ercan В., Atik U., Cinel L.,

113. Cinel I., Kanik A. Effects of N-acetylcysteine on oxidant-antioxidant balance inioleic acid-induced lung inj'ury. Exp Lung Res. 2004. Vol. 30(6), p. 431-446.

114. Kondo, H., Iseki, Т., Goto, S., Ohto, M., Okuda, K. Effects of cobalamin, cobalamin analogues and cobalamin binding proteins on P388D. mouse leukemic cells in culture. Intern. J. Hemat. 1992. Vol. 56, p. 167-177.

115. Kotamraju S., Hogg N., Joseph J., Keefer L. Inhibition of oxidized low-density lipoprotein-induced apoptosis in endothelial cells by nitric oxide. J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, p. 17316-17323.

116. Koury M.J., Bondurant M.C. Eritropoetin retards DNA breakdown and prevents programmed death in eritroid progenitor cells. Science. 1990. Vol. 246, p. 378-380.

117. Kurz Т., Leake A., Von Zglinicki Т., Brunk UT. Relocalized redox-active lysosomal iron is an important mediator of oxidative-stress-induced DNA damage. Biochem J. 2004. Vol. 378, p.1039-1045.

118. Kurz Т., Gustafsson В., Brunk UT. Intralysosomal iron chelation protects against oxidative stress-induced cellular damage. FEBS J. 2006. Vol. 273(13), p. 3106-3117.

119. Kurz Т., Terman A., Gustafsson В., Brunk T. Lysosomes in iron metabolism, ageing and apoptosis. Histochem. Cell Biorn. 2008. Vol. 129, p. 389-406.

120. Kwak H.S., Yim H.S., Chock P.В., Yim M.B. Endogenous intracellular glutathionyl radicals are generated in neuroblastoma cells under hydrogen peroxide oxidative stress. Proc Natl Acad Sci USA. 1995. Vol. 92(10), p. 45824586.

121. Lazebnik Y.A., Kaufman., Desnoyers S. Cleaveage of poly(ADF-ribose) polymerase by proteinase with properties like ICE. Nature. 1994. Vol. 376, p. 346-347.

122. Li W., Dehnade F., Zafarullah M. Thiol antioxidant, N-acetylcysteine, activates extracellular signal-regulated kinase signalling pathway in articular chondrocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. Vol. 275, p. 789-794.

123. Lieberthal W., Levine S. Mechanisms of apoptosis and its potential role in renal tubular epithelial cell injui;. Am.J.Physiol. 1996. Vol. 271, p. F477-F488.

124. Liu J., Shen HM., Ong C.N. Role of intracellular thiol depletion, mitohondrial disfunction and reactive oxygen species in Salvia miltiorrhiza-induced apoptosis in human hepatoma HepG2 cells. Life Sci. 2001. Vol. 69(16), p. 1833-1850.

125. Long L.H., Halliwell B. Oxidation and generation of hydrogen peroxide by thiol compounds in commonly used cell culture media. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. Vol. 286, p. 991-994.

126. Loschen G., Azzi A., Richter C., Flohe L. Superoxide radicals as precursors of mitihondrial hydrogen peroxide. FEBS Lett. 1974. Vol. 42, p.68-72.

127. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, and necrosis: an overview of ccll death. Am. J. Pathol. 1995. Vol. 146, p. 3-15.

128. Makris A., Powles T.J., Dowsett M. P53 protein overexpression and chemosensitivity in breast canser. Lancet. 1995. Vol. 245, p. 1181-1182.

129. Manevich Y., Held K., Biaglow J. Coumarin-3-carb6xylic acid as detector for hydroxyl radicals generated chemically and by gamma radiation. Radiation res. 1997. Vol. 148, p. 580-591,.t

130. Maulik N., Yoshida Т., Das D.K. Oxidative stress developed during the reperfusion of ischemic myocardium induces apoptosis. Free Radic. Biol. Med. 1998. Vol. 24, p. 869-875.

131. Mercille, S., Massie, B. Induction of apoptosis in nutrient-deprived culture of hybridoma and myeloma cells. Biotech. Bioeng. 1994. Vol. 44, p. 1140-1154.

132. Morita A., Werfel Т., Stege H. Evidence that singlet oxygens induced human T-helper cell apoptosis is the basic mechanism of ultraviolet A radiation phototherapy. J. Exptl. Med. 1997. Vol. 186, p. 1763-1769.

133. Munday R. Toxicity of thiols and disulphides: involvement of free-radicals species. Free Radic. Biol. Med. 1989. Vol. 7, p. 659-673.

134. Murray D., Prager A., Vanankeren S.C., Altschuler E.M., Kerr M.S., Terry N.H., Milas L. Comparative effect of the thiols dithiothrcitol, cysteamine and WR-151326 on survival and on the induction of DNA damage in cultured

135. Chinese hamster ovary cells exposed to gamma-radiation. J Radiat Biol. 19901. Vol. 58(1), p. 71-91.

136. Nackerdien Z., Olinski R., Dizdaroglu M. DNA base damadge in chromatin of y-irradiation cultured human cells. Free Radical Res. Commun. 1992. Vol. 16, p. 259-273.

137. Nagata S. Apoptotic DNA fragmentation. Exp. Cell Res. 2000. Vol. 256, p. 12-18.

138. Namavati U.B., Pawliezak R., Doniger J. Oxidant-induced cell death inrespiratory epithelial cells is due to DNA damage and loss of ATP. Exp. Lung Res. 2002. Vol. 28(2), p. 591-607.

139. Narasimhan P., Fujimura M., NoshitaN. Role of superoxide in poly(ADPribose)polymerase upregulation after transient cerebral ischemia. Brain Res.

140. Mol. Brain Res. 2003. Vol. 113, p. 28-36.

141. Neal R., Matthews R.H., Lutz P., Ercal N. Antioksidant role of N-acetylcysteine isomers followong high dose irradiation. Free Radical Biology & Medicine. 2003. Vol. 34(6), p. 689-695.

142. Oliver F.J., Menissier-de Murcia J., Nacci C. Resistance to endotoxic shock as a consequence of defective NF-kappaB activation in poly(ADP-ribosc)polymerase-1 deficient mice. EMBO L. 1999. Vol. 18(16), p. 4446-4454.

143. Packham G., Bello-Fernandez C., Cleveland J.L. Position and orientation independent transactivation by c-Myc. Cell. Mol. Biol. Res. 1994. Vol. 40, p. 699-706. ,

144. Pantopoulos K., Mueller S., Atzberger A., Ansorgc W., Stremmel W.,

145. Hentze M.W. Differences in regulation of iron regulatory protein-1 (IRP-1) byiextra- and intracellular oxidative stress. J. Biol. Chem. 1997j Vol. 272,p. 98029808.

146. Pantopoulos K, Hentze MW. Activation of iron regulatory protein-1 by oxidative stress in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1998. Vol. 95(18), p. 1055910563.

147. Persson HL., Yu Z., Tirosh O., Eaton JW., Brunk UT. Prevention of oxidant-induced cell death by lysosomotropic iron chelators. Free Radic Biol Med. 2003. Vol. 34(10), p. 1295-1305. 1

148. Pezzano H., Podo F. Structure of binary complexes of mono- and polynucleotides with metal ions of the first transition group. Chem. Rev. 1980. P. 787-791.

149. Pryor W.A. Oxy-radicals and related spesies: their formation, lifetimes and reactions. Annu. Rev. Physiol. 1986.,Vol. 48, p. 657-667.t

150. Puppo A., Halliwell B. Formation of hydroxyl radicals in biological systems. Does myoglobin stimulate hydroxyl radical formation from hydrogen peroxide? Free Radical Res. Commun. 1988. Vol. 4, p. 415-422.

151. Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation: the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide. Arch. Biochem. Biophys. 1991. Vol. 288(2), p. 481-487.

152. Raff M.C. Social controls on cell survival and cell death. Nature. 1992. Vol. 356, p. 397-400.

153. Ren J.-G., Xia H.-L., Just Т., ^ai Y.-R. Hydroxyl radical-induccd apoptosis in human tumor cells is associated with telomere' shortering but not telomerase inhibition and caspase activation. FEBS Lett. 2001. Vol. 488, p. 123-132.

154. Ribeiro M.G.L., Pedrenho A.R., Hasson-Voloch A. Electrocyte (Na+ K+)ATPase inhibition indused by zinc is reverted by dithiothreitol. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2002. Vol. 34(5), 516524.

155. Richard M.J. Micronutriments et radicaux libres. Alcoologie. 1996. Vol. 18(2), p. 137-143.i

156. Rinne D.B., Larebeke N. Endogenose DNA damage in humans: a review of quantitative data. Mutegenesis. 2004. Vol. 19(3), p. 169-185.

157. Safa O., Hensley K., Smirnov M.D. Lipid oxidation enhances the function of activated proteinkinase C. J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, p. 1829-1836.

158. Sagrista M.L., Garcia A.E., Africa De Madariaga M., Mora M. Antioxidant and pro-oxidant effect of the thiolic compounds N-acetyl-L-cysteineJand glutathione against free radical-induced lipid peroxidation. Free Radic Res. 2002. Vol. 36(3), p. 329-340.

159. Sandstrom P.A., Tobbey P.W. Lipid hidrope roxides induce apoptosis in T cell displaying a HIV-associated glutatione peroxidase deficiency. J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269, p. 798-804.

160. Saton K., Ida Y., Hosaka M., Arakawa H., Maeda M., Ishihara M., Kunii Y., Tguchi M., Sakagami H. Inducyion of apoptosis by cooperative action vitamins С and E. Anticancer Res. 1998. ,Vol. 18(6A), p. 4371-4375.

161. Savill J. Apoptosis and the Kidney. J.Am.Soc Nephrol. 1994. Vol. 5, p. 12-21.

162. Sies C. Oxidative stress-From basic research to clinical application. Amer. J. Med. 1991. Vol. 91, p. S31-S38.

163. Skulachev V. P. Why arc mitochondria involved in apoptosis? Permeability transition pores and apoptosis as selective mechanisms to eliminate supcroxide-producing mitochondria and cell. FEBS Lett. 1996.' Vol. 397(1), p. 7-10.

164. Solovieva M.E., Soloviev V.V., Akatov V.S. Vitamin В.2ь increases theicytotoxicity of short-time exposure to ascorbic acid, inducing oxidative burst and iron-dependent DNA damage. Eur J Pharmacol. 2007. Vol.566(1-3), p.206-214.

165. Spear N., Aust S.D. The effects of different buffers on the oxidation of DNA by thiols and ferric iron. J. Biochem. Mol. Toxicol. 1998. Vol. 12(2), p. 125-132.

166. Stoiana I., Orosb A., Moldoveanub E. Apoptosis and Free Radicals. Biochemical and Molecular Medicine. 1996. Vol. 59, p. 93-97.

167. Suh Y., Arnold R.S., Lasseque B. Cell transformation by the superoxide-generating oxidase. MOX-1. Nature. 1999. Vol. 401, p. 79-82.I

168. Sugiyama H., Kashihara N., Makino H., Yamasaki Y., Ota Z. Apoptosis in glomerular sclerosis. Kidney International. 1996. Vol. 49, p. 103-111.»

169. Takahashi A., Earnshaw W.C. ICE-related proteases in apoptosis. Curr. Opin. Develop. 1996. Vol. 6, p. 50-55.

170. Tartier L., McCarey Y.L., Biaglow J.E., Kochevar I.E., Held K.D. Apoptosis induced by dithiothreitol in HL-60 cells shows early activation ofcaspase 3 and is independent of mitochondria. Cell Death Differ. 2000. Vol. 7t10., p. 1002-1010.

171. Tenopoulou M., Doulias PT., Barbouti A., Brunk U., Galaris D. Role of compartmentalized redox-active iron in hydrogen peroxide-induced DNA damage and apoptosis. Biochem J. 2005. Vol. 387(Pt 3), p.703-710.

172. Thibodeau P.A., Kocsis-Bedard S., Courteau J., Niyonsenga Т., Paquette B. Thiols can either enhance or suppress DNA damage induction by catecholestrogens. Free Radic. Biol. Med. 2001. Vol. 30 (1), p. 62-73.

173. Thornberry N.A., Lazebnik Y. Caspases: enemies within. Science. 1998. Vol. 281, p. 1312-1316.i

174. Tian H., Zhang G., Li H., Zhang Q. Antioxidant NAC and AMPA/KA receptor antagonist DNQX inhibited JNK3 activation following global ischemia in rat hippocampus. Neuroscience Research. 2003. Vol. 46(2), p. 191-197.

175. Toyokuni S., Sagripanti J.L. Iron-mediated DNA damage: sensitive detection of DNA strand breakage catalyzed by iron. J. Inorg. Biochem. 1992. Vol. 47(3-4), p. 241-248.

176. Troy C.M., Shelansky M.L. Down-regulation of copper/zinc superoxide dismutase causes apoptotic death in PC 12 neuronal cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol.14, p. 6384-6387.

177. Udupi V. Rice- С. Thi'oJ«c,omp£>unds as protective agents in erythrocyte under oxidative stress. Free Radical Res. Commun. 1992. Vol. 16, p. 315-323.

178. Uedaa J. Saitob N., Ozawaa T. Detection of Free Radicals Produced from Reactions of Lipid Hydroperoxide Model Compounds with Cu(II) Complexes by ESR Spectroscopy. Archives of Biochemistry and Biophysics. 1996. Vol. 325, p. 65-76.

179. Valentine J.S., Wertz D.L., Lyons, T.J., Liou L.L., Goto J.J., Gralla E.B. The dark side of dioxygen biochemistry. Curr.Opin.Chem. Biol. 1998. Vol. 2, p. 253-262.

180. Venugopal M., Jamison J.M., Gilloteaux J., Koch J.A., Summers M., Hoke J., Sowick C., Summers J.L. Synergistic antitumour activity of vitamins С and КЗ against human prostate carcinoma cell lines. Cell Biol Int. 1996. Vol. 20(12), p.787-797.

181. Von Gruenigen V.E., Jamison J.M., Gilloteaux J., Lorimer H.E., Summers M., Pollard R.R., Gwin C.A., Summers J.L. The in vitro antitumor activity of vitamins С and КЗ against ovarian carcinoma. Anticancer Res. 2003. Vol. 23(4), p. 3279-3287.

182. Widmann C., Gerwins P., Jonson N.L. MEK kinase 1, a substrate for DEVD-directed caspases, is involved in genotoxin-induced apoptosis. Mol. Cell. Boil. 1998. Vol. 18(4), p. 2416-2429.

183. Wolff S. Ferrous ion oxidation in presence of feme ion indicator xylenol orange for measurement of hydroperoxides. Methods of enzymology. Vol. 233, p. 182-189.

184. Wu J., Muldon L.^-^euweJiL E. The chemoprotectve agen N-acetylcysteine blocks cisplantin-induced apoptosis through caspase signalling pathway. . Pharmacol. Exp. Ther. 2005. Vol. 312, p. 424-431.

185. Yan LJ. Traber M.G., Kobuchi H., Matsugo S., Tritschler H.J., Packer L. Efficacy of hypochlorous acid scavengers in the prevention of protein carbonyl formation. Arch Biochem Biophys. 1996. Vol. 327(2), p. 330-334.

186. Yang E.Y., Campbell A., Bondy S.C. Configuration of thiols dictates their ability to promote iron-induced reactive oxygen species generation. Redox. Rep. 2000. Vol. 5(6), p. 371-375.i

187. Yu B.P. Cellular defenses against damage from reactiVe oxygen species. Physiol. Revs. 1994. Vol. 74, p. 139-162.

188. Yu Z., Persson L., Eaton J., Brunk U. Intralysosomal iron: a major determinant of oxidant-induced cell death. Free Rad. Biol. And Med. 2003. Vol. 34(10), p. 1243-1252.

189. Zachwieja J., Zaniev M., Bobkowski W. Beneficial in vitro effect of N-acetyl-cysteine on oxidative stress and apoptosis. Pediatr Nephrol. 2005. Vol. 20(6), p. 725-31.

190. Zafarullah Y., Li W., Sylvester J.,f Ahmad M. Molecular mechanisms of N-acetylcysteine actions. Cell Mol Life Sci. 2003. Vol. 60, p.6-20.

191. Zdolsek JM., Svensson I. Effect of reactive oxygen species on lysosomal membrane integrity. A study on a lysosomal fraction. Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol. 1993. Vol. 64(6), p. 401-406.

192. Zoratti M. Szabo I. The mitochondrial permeability transition. Biochim. Biophys. Acta. 1995. Vol. 1241(2), p. 139-176.

193. Qanungo S., Wang M., Nieminen A.L. N-Acetyl-L-cysteine enhances apoptosis through inhibition of nuclear factor in hypoxic murine embryonic fibroblasts. J. Biol. Chem. 2004. Vol. 27^(48), p. 50455-50464.

194. Список работ, опубликованных по теме диссертации1. Статьи I

195. Соловьева М.Е., Соловьев В.В., Фасхутдинова А.А., Кудрявцев А.А., Акатов B.C. Прооксидантное и цитотоксическое действие тиолов и витамина В^ь- Докл. Акад. Наук. 2005. 404(5): 704-706.

196. Соловьева М.Е., Соловьев В.В., Фасхутдинова А.А., Кудрявцев А.А., Акатов B.C. Исследование прооксидантного и цитотоксического действия тиолов NAC и GSH в сочетании с витамином В 12ь- Цитология, 2007, №: 1, 70-78.

197. Фасхутдинова А.А., Акатов B.C., Соловьева М.Е., Соловьев B.C., Чайлахян JI.M. Механизм цитотоксического действияIацетилцистеина в сочетании с витамином В^ь- Докл. Акад. Наук. 2008. 422(4): {в печати).

198. Фасхутдинова А.А. Сочетание антиоксидантов-тиолов с витамином Впь индуцирует апоптоз в клетках HL-60. Тезисы докладов XIV международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007», секцияI

199. Биология», Москва, Россия, 2007. стр. 151.

200. Фасхутдинова А.А. N-ацетилцистеин является прооксидантом в сочетании с витамином В.2ь. Тезисы докладов XV международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008», секция «Биология», 8-11 апреля, Москва, Россия, 2008. стр. 247.