Пролапс тазовых органов у женщин : факторы риска, прогнозирование клинического течения заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Дегтярева, Юлия Андреевна

• Дегтярева, Юлия Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дегтярева, Юлия Андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Факторы риска пролапса тазовых органов у женщин.

1.2. Роль дисплазии соединительной ткани в патогенезе пролапса тазовых органов.

1.3. Метаболизм соединительной ткани и его роль в патогенезе пролапса тазовых органов и других заболеваний.

Матриксные металлопротеиназы.

Лизилоксидаза.

N-ацетилтрансфераза.

Глутатион-8-трансфераза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клинические методы исследования пациенток.

2.2. Генетические методы исследования.

2.3 Гистологические методы исследования.

2.4 Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО И ЛАБОРАТОРНОГО МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОК С ПТО.

3.1 Результаты клинико—анамнестического исследования женщин с ПТО

3.2 Результаты гистологического исследования биоптатов ткани влагалища женщин с ПТО.

3.3 Результаты генетического исследования пациенток с ПТО.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пролапс тазовых органов у женщин : факторы риска, прогнозирование клинического течения заболевания»

Актуальность темы. Пролапс тазовых органов (ПТО) является наиболее частой патологией тазового дна [22, 29, 81, 100, 145]. В нашей стране данное заболевание наблюдается у 15-30% женщин [8, 20]. Однако, несмотря на распространенность, единого мнения об этиологии и патогенезе опущения и выпадения внутренних половых органов (ОиВВПО) у женщин в настоящее время нет. Интерес к проблеме опущения тазовых органов неуклонно растет во всем мире, что определяется ее высокой социальной значимостью [22, 34].

У многих женщин при гинекологическом обследовании, как правило, выявляется та или иная степень пролапса гениталий [100]. При прогрессировании заболевание часто сопровождается различными урогенитальными расстройствами, нарушением процесса дефекации и половой функции, что оказывает существенное влияние на качество жизни и требует специального лечения, в том числе хирургического [23, 34, 42, 47, 48, 64, 135]. В структуре гинекологических вмешательств операции по коррекции ОиВВПО занимают третье место после доброкачественных опухолей гениталий и эндометриоза [20]. При этом до 30% женщин, перенесших хирургическое лечение ПТО, нуждаются в повторной операции в связи с развитием рецидива заболевания [20, 128]. Эти данные свидетельствуют не только о, подчас, неадекватном выборе метода оперативной коррекции ПТО, но и о недооценке состояния тканей тазового дна и всех факторов риска, приведших к развитию ПТО.

В последние годы разработаны новые методы оперативного лечения ПТО с применением синтетических материалов, полностью замещающих фасциальные компоненты тазового дна [29, 55, 59, 141, 149]. Однако, четких объективных критериев для выбора метода оперативного лечения опущения тазовых органов, а именно реконструкции тазового дна аутотканями или синтетическими материалами, на сегодняшний день нет, что, очевидно, обусловлено неполным представлением об этиологии и патогенезе заболевания.

Существует ряд теорий развития ПТО, но ни одна из них полностью не объясняет патогенез опущения тазовых органов [37, 94, 100, 102, 112, 113, 129].

Формирование патологии связывают со значительным числом разнообразных макрофакторов [100, 132]. К основным факторам развития ПТО относят: возраст, неоднократные роды, гинекологические операции, особенно гистерэктомию и операции на тазовом дне, а также экстрагенитальную патологию, приводящую к повышению внутрибрюшного давления (ожирение, хронические расстройства функции кишечника и др.)

Особенно широкое распространение получила теория, согласно которой ПТО является формой проявления генерализованной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) на уровне репродуктивной системы [1, 18, 43].

Генетически детерминированные особенности биосинтеза соединительной ткани (СТ) определяют не только индивидуальную предрасположенность к развитию ПТО и различный характер течения заболевания у женщин, имеющих одинаковые внешние факторы (роды через естественные родовые пути, избыточную массу тела и другие), но и позволяют объяснить причину развития ПТО у нерожавших женщин [145].

В то же время эндогенные патогенетические механизмы декомпенсации эластических свойств тканей тазового дна остаются не полностью изученными. Известно, что подверженность человека различным заболеваниям определяется так называемыми «генами предрасположенности» [5]. Изучение «генов предрасположенности» ПТО является важным аспектом ' исследования патогенеза заболевания, необходимым для выявления женщин групп риска по развитию данной патологии, прогнозирования клинического течения заболевания, а также для выбора методов профилактики и оперативного лечения ПТО.

Цель исследования: оптимизировать методы обследования и прогнозирования рецидивов заболевания у больных с пролапсом тазовых органов на основании анализа факторов риска, изучения клинических, морфологических и генетических аспектов заболевания.

Задачи исследования

1. Выявить наиболее значимые акушерско-гинекологические и соматические факторы риска пролапса тазовых органов у женщин.

2. Оценить гистологические изменения структуры стенки влагалища при пролапсе тазовых органов разных стадий.

3. Изучить характер полиморфизма генов NAT2, GST Tl, GST Ml и ММР-1 при пролапсе тазовых органов у женщин и выявить гены — кандидаты, участвующие в патогенезе заболевания.

4. Изучить характер сочетания генотипов по генам NAT2, GST Tl, GST ' Ml и ММР-1 при пролапсе тазовых органов.

5. Определить клинико—лабораторные критерии прогнозирования развития рецидива пролапса тазовых органов у женщин после хирургического лечения.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые проведена комплексная оценка пролапса тазовых органов у женщин с позиции конституционально-детерминированного патогенеза, обусловленного фактором активности ферментов метаболизма соединительной ткани.

Впервые изучены особенности генетически детерминированной активности ферментов NAT2, GST Т1 и GST Ml у пациенток с пролапсом тазовых органов и показана значимость полиморфизма генов этих ферментов в патогенезе заболевания.

Получены новые данные о патогенезе пролапса тазовых органов у женщин, позволяющие обосновать индивидуальный выбор метода его хирургического лечения, а именно, определение показаний к применению синтетических имплантов с целью укрепления или замещения соединительнотканных компонентов тазового дна и снижения таким образом риска рецидива заболевания.

Доказано, что в основе развития пролапса тазовых органов у женщин лежит патология соединительнотканных и мышечных структур поддерживающего аппарата органов малого таза и тазового дна, обусловленная генетическим дефектом метаболизма компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани, а также экзогенными факторами.

Практическая значимость работы

Выявлены наиболее значимые акушерско-гинекологические и соматические факторы риска развития пролапса тазовых органов у женщин, позволяющие определить индивидуальную модель развития заболевания, а также оценить исходное состояние поддерживающих структур органов малого таза и тазового дна пациентки.

Показана причина низкой эффективности методов хирургического лечения пролапса тазовых органов, подразумевающих использование нативных тканей.

Определены новые клинико-лабораторные показатели скрининга женщин групп риска по развитию и прогрессированию пролапса тазовых органов, а также предложены математические модели для расчета вероятности прогрессирования заболевания.

Патогенетически обосновано применение антиоксидантной терапии в комплексном лечении пролапса тазовых органов у женщин.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторами, достоверно ассоциированными с риском пролапса тазовых органов, являются: возраст, менопауза, роды, хирургическое или травматическое повреждение мягких тканей промежности и влагалища в родах, гистерэктомия, сахарный диабет 2 типа.

2. Патогенетическим условием формирования пролапса тазовых органов и увеличения степени тяжести заболевания являются особенности полиморфизма генов фазы II системы детоксикации (NAT2, GST Т1 и GST Ml).

3. Больным с пролапсом тазовых органов III—IV стадий в случае выявления ч генотипа «медленного» N-ацетилирования и сочетанного «нулевого» генотипа по генам GST Т1 и GST Ml патогенетически обоснованным методом выбора при хирургическом лечении являются операции с применением синтетических имплантов.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. '

Материалы диссертации представлены на IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии им. А .Я. Крассовского ВМедА (Санкт-Петербург, 2009); на Всеармейской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы оказания акушерско-гинекологической помощи в Вооруженных Силах» (Санкт-Петербург, 2009); на Европейском конгрессе генетиков (г. Вена, Австрия, 2009); на 4-ом международном научном конгрессе «Оперативная гинекология - новые технологии» (Санкт-Петербург, 2009); на четырнадцатой Санкт-Петербургской ассамблее молодых ученых и специалистов (2009); на окружной научно-практической конференции «Дисплазия соединительной ткани. Проблемы гинекологии, пути решения: новые технологии в тазовой хирургии» (Ханты-Мансийск, 2009).

Работа поддержана грантом Правительства Санкт-Петербурга для студентов, аспирантов вузов и академических институтов, расположенных на территории Санкт-Петербурга 2009 г. (№ 4/04.05/032).

Результаты исследования внедрены в практику гинекологического отделения с операционным блоком НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН и лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 статьи - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Дегтярева, Юлия Андреевна

ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимыми акушерско-гинекологическими факторами риска развития пролапса тазовых органов у женщин являются роды вне зависимости от массы плода (г=0,2; р<0,05); хирургическое или травматическое повреждение мягких тканей промежности и влагалища в родах крупным плодом (г=0,2; р<0,05); менопауза (г=0,4; р<0,0001); гистерэктомия (г=0,2; р<0,05). Соматическим фактором, коррелирующим с развитием пролапса тазовых органов, является сахарный диабет 2 типа (г=0,2; р<0,05). Возраст женщины имеет прямую корреляционную связь с заболеванием (г=0,4; р<0,0001).

2. Сочетанное воздействие на ткани промежности нескольких факторов в родах (крупный плод и перинеотомия, разрывы мягких тканей влагалища и промежности) достоверно определяет развитие декомпенсированных форм пролапса тазовых органов (р<0,05).

3. Патоморфологические изменения в тканях стенки влагалища у больных с пролапсом тазовых органов характеризуются дезорганизацией соединительной ткани (истончением волокон, отеком ткани), дилатацией просвета кровеносных сосудов, истончением мышечного слоя. Выраженность патологических изменений соединительнотканного и мышечного компонентов стенки влагалища женщин определяется стадией заболевания и не имеет достоверных отличий в зависимости от возрастного периода пациенток.

4. Одним из эндогенных патогенетических условий, способствующих формированию и прогрессированию пролапса тазовых органов, является дефект генов фазы II системы детоксикации (NAT2, GST Т1 и GST Ml). Полиморфизм гена ММР-1, ассоциированный с повышенной экспрессией соответствующего фермента, не является патогенетическим фактором формирования пролапса тазовых органов.

5. Генотип «медленного» N-ацетилирования является независимым фактором формирования пролапса тазовых органов (OR=2,01). Двойной нулевой» генотип по генам GST Т1 и GST Ml является фактором, усугубляющим тяжесть течения заболевания (OR=T2,95). При этом наиболее неблагоприятным прогностическим фактором развития декомпенсированных стадий пролапса тазовых органов является комбинация генотипа «медленного» N-ацетилирования и двойного «нулевого» генотипа по генам GSTT1 и GSTM1 (OR= 15,56).

6. К клинико-лабораторным критериям прогнозирования развития декомпенсированных форм и рецидива пролапса тазовых органов у женщин следует относить: принадлежность женщины к пери- и постменопаузальной возрастным группам, нарушение углеводного обмена, гистерэктомию, генотип «медленного» N-ацетилирования и двойной «нулевой» генотип по генам GST Т1 и GST Ml.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления характера опущения тазовых органов у женщин необходимо проводить комплексное обследование, включающее клиническое исследование состояния тазового дна женщин по системе количественной оценки пролапса тазовых органов (POP-Q) (ICS) и инструментальные методы диагностики (УЗИ).

2. При наличии показаний к гистерэктомии у пациенток с пролапсом тазовых органов операцию целесообразно дополнять кольпопексией. При этом непосредственно пролапс тазовых органов, в том числе IV стадии, не является показанием к удалению матки, ввиду высокого риска развития постгистерэктомического опущения тазовых органов.

3. Выбор метода оперативного лечения пролапса тазовых органов должен быть основан на учете суммарного количества всех факторов риска заболевания и рассчитанной вероятности прогрессирования опущения тазовых органов.

4. С целью скрининга женщин групп риска развития и прогрессирования пролапса тазовых органов необходимо проводить анализ полиморфизма генов NAT2, GSTT1 и GST Ml:

- носительство генотипа «медленного» N-ацетилирования является фактором риска развития пролапса тазовых органов;

- наличие двойного «нулевого» генотипа по генам GST Т1 и GST Ml у пациенток с пролапсом тазовых органов является фактором риска прогрессирования заболевания.

5. При наличии у пациенток с пролапсом тазовых органов III - IV стадий сочетания генотипа «медленного» N-ацетилирования и двойного «нулевого» генотипа по генам GST Т1 и GST Ml оперативную коррекцию пролапса тазовых органов целесообразно выполнять с применением синтетических имплантов.

6. С целью уменьшения интенсивности процессов катаболизма компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани и повышения резистентности соединительной ткани к патологическим воздействиям активных форм кислорода в периоде послеоперационной реабилитации больных с пролапсом тазовых органов показано применение антиоксидантов.

116

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дегтярева, Юлия Андреевна, 2010 год

1. Адамян, J1.B. Роль «тканевого фенотипа» в развитии гинекологических заболеваний / JI.B. Адамян, Т.Ю. Смольнова, В.В. Банин // Проблемы репродукции. — 2007. — №4.— С. 6-11.

2. Азиев, О. В. Профилактика эрозии влагалища при лапароскопической промонтофиксации / О. В. Азиев, Н. А. Мусткиви // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — T.LVII, спецвып. — С. 188-189.

3. Акарачкова, Е.С. Магний и его роль в жизни и здоровье человека / Е.С. Акарачкова // Справочник поликлинического врача. — 2005. — № 5. — С. 6-10.

4. Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты 1 и 2 фазы детоксикации у больных эндометриозом / Т.Э. Иващенко и др. // Генетика. — 2003. — Т. 39, № 4. — С. 525-529.

5. Баранов, B.C. Генетические аспекты старения / B.C. Баранов, Е.В. Баранова // Успехи геронтол. — 2007. — Т. 20, № 2.— С. 26-34.

6. Баранов, B.C. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины / B.C. Баранов. — СПб.: Н - Л, 2009. — 528 с.

7. Благосклонная, Я.В. Эндокринология: учебник для медицинских вузов / Я.В.Благосклонная, Е.В.Шляхто, А.Ю.Бабенко. — СПб.: СпецЛит, 2004 398 с.

8. Буянова, С.Н. Роль ДСТ в патогенезе пролапса гениталий / С.Н. Буянова, С.В. Савельев, А.А. Федоров // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — Спецвып. — С. 8-11.

9. Ващенко, В.И. Церулоплазмин — от метаболита до лекарственного средства / В.И. Ващенко, Т.Н. Ващенко // Психофармакология и биологическая наркология. — 2006. — Т. 6., Вып. 3. — С. 1254-1269.

10. Дмитриева, А.И. Роль полиморфных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и гена р53 в патогенезе онкологических заболеваний: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. — Томск, 2009. — 43 с.

11. И.Доброхотова, Ю.Э. Гистерэктомия в репродуктивном возрасте (системные изменения в организме женщины и методы их коррекции): автореф. дис. д-ра. мед. наук. — М., 2000.

12. Н.Доброхотова, Ю.Э. Синдром постгистерэктомии: учебно-методическое пособие / Ю.Э. Доброхотова. — М.: РГМУ, 2006. — 20 с.

13. Исследование фенотипа ацетилирования у больных миомой матки / Н.М. Побединский и др. // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 4. —С. 42-43.

14. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани, руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. — СПб.: ЭЛБИ, 2009. — 704 с.

15. Клюковкина, А.С. Элонгация шейки матки: вопросы патогенеза, клинико-морфологическая характеристика: дис. . канд. мед. наук. — СПб., 2007. — 140 с.

16. Костюк, В.А. Биорадикалы и биоантиоксиданты / В.А.Костюк, А.И. Потапович. — Минск: БГУ, 2004. — 174 с.

17. Краснопольская, И.В. Хирургическое лечение и профилактика пролапса гениталий после гистерэктомии: автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2004.

18. Кулавский, В.А. Влияние неблагоприятных факторов образа жизни на развитие несостоятельности мышц тазового дна и пролапса тазовых органов / В.А. Кулавский, A.M. Зиганшин // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2009. — № 4. — С. 36-40.

19. Кулаков, В.И. Эндоскопия в гинекологии: руководство для врачей / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян. —М.: Медицина, 2000. — 384 с.

20. Лоран, О.Б. Оценка качества социальной и сексуальной жизни пациенток, перенесших оперативное вмешательство на промежности / О.Б.Лоран, Е.В. Анциферова // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — Спецвып. — С. 37.

21. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д. Р. Лоуренс, П. Н. Бенитт. — М., Медицина, 1993. — 672 с.

22. Мамаева, А.В. Клиническое прогнозирование и возможности профилактики постгистерэктомического пролапса гениталий: автореф. дис. канд. мед. наук. — Уфа, 2007. — 23 с.

23. Маматова, Н.Э. Оптимизация хирургической коррекции пролапса органов малого таза у женщин: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Бишкек, 2008. — 22 с.

24. Михайлин, Е.С. Анализ нулевых вариантов генов GSTT1 и GSTM1 у женщин с гестозом и их новорожденных детей / Е.С. Михайлин, Т.Э. Иващенко // Материалы III регионального научного форума «Мать и дитя». — М., 2009.— С. 180-181.

25. Москалев, АА. Старение и гены / А.А. Москалев. — СПб.: Наука, 2008. — 358 с.

26. Опыт применения трансвагинальных синтетических имплантов Prolift при реконструктивно — пластических операциях на тазовом дне / Э.К.

27. Айламазян и др. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. — М., 2007. — С. 349-350.

28. Полиморфизм генов системы детоксикации и предрасположенность к болезни двигательного нейрона в российской популяции / В.И. Скворцова и др. // Журнал неврологии и психиатриии. — 2006. — № 1. —С. 4-13.

29. Прогнозирование эффективности консервативного лечения адгезивного отита / С.Г. Журавский и др. // Российская оториноларингология. — 2003. — № 3 (6). — С. 67-70.

30. Реконструктивные и пластические операции при опущении и выпадении половых органов / В.И. Краснопольский и др. // Акушерство и генекология. —1993. — № 5. — С. 46-48.

31. Ремиш, В.В. Повреждение основных компонентов стромальных биоструктур организма и его фармакологическая коррекция: автореф. дис. . д-рахабилитат. фарм. наук. — Кишинев, 2005.

32. Роль дисплазии соединительной ткани в патогенезе пролапса гениталий и недержания мочи / С.Н. Буянова и др. // Российский вестник акушера — гинеколога. — 2005. — Т. 5, № 5. — С. 19—23.

33. Роль дисплазии соединительной ткани в патогенезе пролапса гениталий и недержания мочи / С.В. Савельев и др. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. — М., 2005. —С. 254-255.

34. Роль реакции ацетилирования в патогенезе спаечного процесса малого таза у гинекологических больных / Н.М. Побединский и др. // Акушерство и гинекология. — 1997. —№4. — С. 28-29.

35. Роль фенотипа медленного ацетилирования в индивидуальной чувствительности к ототоксическому действию аминогликозидных антибиотиков / С.Г. Журавский и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2004. — № 3. — С. 4245.

36. Русина, Е.И. Клинико — фенотипические проявления и генеалогические особенности у пациенток с пролапсом гениталий / Е.И. Русина, М.В. Кречмар, В.Ф. Беженарь // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т. LVII, спецвып. — С. 182 183.

37. Русина, Е.И. Комплексное уродинамическое исследование при осложненных формах пролапса тазовых органов у женщин/ Е.И. Русина, В.Ф. Беженарь // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — Т. LVIII, спецвып. — С. М45-46.

38. Салуквадзе, Т.С. Хирургическое лечение опущения и выпадения внутренних половых органов и качество жизни женщин: дис. . канд. мед. наук. — СПб., 2007. — 158 с.

39. Смольнова, Т.Ю. Патогенетическое обоснование выбора метода хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1999.—22 с.

40. Смольнова, Т.Ю. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с пролапсом гениталий / Т.Ю. Смольнова, JI.B. Адамян, Л.И. Титченко // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. — М., 2007. — С. 368-370.

41. Смольнова, Т.Ю. Клинико — патогенетические аспекты опущения и выпадения внутренних половых органов и патологии структур тазовогокомплекса у женщин при дисплазии соединительной ткани. Тактика ведения: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. — М., 2009. — 57 с.

42. Стрижакова, М.А. Современные подходы к диагностике и хирургическому лечению опущения женских половых органов: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. — М., 2001. -— 61 с.

43. Субботин, Д.Н. Качество жизни женщин с опущением и выпадением внутренних половых органов после экстраперитонеального неофасциогенеза / Д.Н.Субботин // Медицинский альманах. — 2009. — №4(9). —С. 155-157.

44. Хворов, В.В. Сравнительная оценка методов восстановления ректовагинальной перегородки и тела промежности в лечении ректоцеле: : автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2007. — 18 с.

45. Чижова, Г.В. Роль реакции ацетилирования в формировании патологических нарушений в постменопаузальном периоде / Г.В.Чижова, С.Ш. Сулейманов, Л.Б. Виноградова // Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. — 2001. — № 2. — С. 26-29.

46. Ящук, А.Г. Научное обоснование и реализация лечебно — реабилитационных мероприятий у женщин с пролапсом гениталий (клинико генетические аспекты): автореф. дис. . д-ра. мед. наук. — М., 2009. —37 с.

47. Abnormal spinal curvature and its relationship to pelvic organ prolapse / T.F. Mattox et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 183, N 6. — P. 1381-1384.

48. Acute cigarette smoke-induced connective tissue breakdown requires both neutrophils and macrophage metalloelastase in mice / A. Churg et al. // American journal of respiratory cell and molecular biology. — 2002. — Vol. 27. — P. 368-374.

49. Arylamine N-acetyltransferase activity in man / I. Cascorbi et al. // Drug Metabolism Reviews. — 1999. — Vol. 31, № 2. — P. 489-502.

50. Association of a specific haplotype across the genes MMP1 and MMP3 with radiographic joint destruction in rheumatoid arthritis / S. Dorrl et al. // Arthritis Research and Therapy. — 2004. — Vol. 6, № 3. — P. 199-207.

51. Association of MMP-1 promoter variant with stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women / S. Vishwajit et al. URL http://www.icsoffice.org/ASPNETMembership/Membership/Abstracts/Pub Hsh/47/000294.pdf (дата обращения 25.12.09)

52. Atiemo, H. Surgical innovations in pelvic organ prolapse and incontinence / H. Atiemo, F. Daneshgari // Clin. Geriatr. Med. — 2006. — Vol. 22. — P. 605-621.

53. Barber M.D. Contemporary views on female pelvic anatomy / M.D. Barber // Cleveland clinic journal of medicine. — 2005. — Vol. 72, Suppl. 4. — P. S3-S11.

54. Birkedal-Hansen H. Proteolytic remodeling of extracellular matrix / H. Birkedal-Hansen // Current Opinion in Cell Biology. — 1995. — Vol. 7. — P. 728-735.

55. Board, P.G. Biochemical genetics of glutathione-S-transferase in man / P.G. Board // Am. J. Hum. Genet. — 1981. — Vol. 33. — P. 36-43. 63

56. Burrows L.J. Pelvic symptoms in women with pelvic organ prolapse / L.J. Burrows et al. // Obstetrics ang gynecology. — 2004. — Vol. 104, N 5, Pt 1. —P. 982-988.

57. Carley, M.E. Urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women with Marfan or Ehlers-Danlos syndrome / M.E. Carley, J. Schaffer // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 182, N 5. — P. 1021-1023.

58. Changes in the extracellular matrix in the anterior vagina of women with or without prolapse / L. Sheng-Yen et al. // Int. Urogynecol. J. — 2007. — Vol. 18.—P.43-48.

59. Chen, B.H. Collagen metabolism and turnover in women with stress urinary incontinence and pelvic prolapse / B.H. Chen, Y. Wen, H. Li // International urogynecology journal. — 2002. — Vol. 13. — P. 80-87.

60. Chvapil, M. Pharmacology of fibrosis and tissue injury / M. Chvapil // Environmental health perspectives. — 1974. — Vol. 9. —P. 283-294.

61. Clark, A. A biomechanical model for tissue injury in pelvic organ prolapse / A. Clark, Q. Liu, M. Shea. URL http://www.asbweb.org/conferences /2004/pdf/298.pdf (дата обращения 25.12.09)

62. Collagen content of nonsupport tissue in pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence / M.Y. Wong et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003.—Vol. 189, №6. —P. 1597-1600.

63. Collagen fibril formation / K.E. Kadler et al.// Biohem. J. — 1996. — Vol. 316. —P. 1-11.

64. Continence / G.H. Badlani et al.. — London.: Springer-Verlag, 2009. -— 544 p.

65. Copper, lysyl oxidase, and extracellular matrix protein cross-linking / R.B. Rucker et al. // The American journal of clinical nutricion. — 1998. — Vol. 67, Suppl. — P. S996-1002.

66. Curry, Т.Е. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle / Т.Е. Curry, K.G. Osteen // Endocrine Reviews. — 2003. — Vol. 24, № 4. p. 428465.

67. Dietz, H.P. Do Asian women have less pelvic organ mobility than Caucasians? / H.P. Dietz // Int. Urogynecol. J. — 2003. — Vol. 14. — P. 250-253.

68. Dietz, H.P. Ultrasound in the quantification of female pelvic organ prolapse / H.P.Dietz, B.T. Haylen, J. Broome // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2001.1. Vol. 18. —P. 511-514.

69. Dietz, H.P. Quantification of major morphological abnormalities of the levator ani / H.P .Dietz // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol. 29.1. P. 329-334.

70. Different organization of collagen fibrils in stress-incontinent women of fertile age / C. Falconer et al. // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. — 1998. — Vol. 77. — P. 87-94.

71. Distribution and concordance of iV-Acetyltransferase genotype and phenotype in an American population / M. Gross et al. // Cancer epidemiology, biomarkers and prevention. — 1999. — Vol. 8. — P. 683 -692.

72. Does pregnancy affect pelvic organ mobility? / H.P. Dietz et al. // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2004. —Vol. 44. —P. 517-520.

73. Drutz, H. Pelvic organ prolapse: demographics and future growth prospects / H. P. Drutz, M. Alarab // Int. Urogynecol. J. — 2006. — Vol. 17, suppl. — P. S6-9.

74. Estrogen Enhances Cystatin С Expression in the Macaque Vagina / Ov.D. Slayden et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. —2004.—Vol. 89, № 2. —- P. 883-891.

75. Evans, D.A. Genetic factors in drug therapy: clinical and molecular pharmacogenetics / D.A. Evans. — Cambridge: Cambridge University Press, 1994.

76. Frequencies of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms in a Brazilian population / A. Rossini et al. // Genetics and molecular research. — 2002.

77. Vol. 1, № 3. — P. 233-240.

78. Genetic covariation of pelvic organ and elbow mobility in twins and their sisters / N.K. Hansell et al. // Twin Research. — 2004. — Vol. 7, № 3. — P. 254-260.

79. Genetic variation in human stromelysin gene promoter and common carotid geometry in healthy male subjects / A. Gnasso et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 1600-1605.

80. Glutathione S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological studies / M. Habdous et al. // Ann. Biol. Clin.2004. — Vol. 62. — P. 15-24.

81. Glutathione-s-transferase Ml and Tl polymorphisms and associations with type 1 diabetes age-at-onset / L.M. Bekris et al. // Autoimmunity. — 2005.

82. Vol. 38, № 8. — P. 567-75.

83. Hein, D.W. jV-acetyltransferase 2 genetic polymorphism: Effects of carcinogen and haplotype on urinary bladder cancer risk / D.W. Hein // Oncogene. — 2006. — Vol. 25, № 11. — P. 1649-1658.

84. Hilton, P. Pathophysiology of urinary incontinence and pelvic organ prolapse / P. Hilton, L.M. Dolan //BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2004. — Vol. Ill, Suppl. 1. — P. 5-9.

85. Histopathological evaluation of the connective tissue of the vaginal fascia and the uterine ligaments in women with and without pelvic relaxation / A. Kok?u et al. // Arch Ginecol. Obstet. — 2002. — Vol. 266. — P. 75-78.

86. Hoon, S.H. Genetic Defects in Copper Metabolism / S.H.Hoon, Z.L. Harris // The journar of nutrition. — 2003. — Suppl. — P. SI 527-1531.

87. Impact of matrix metalloproteinase-1 gene variations on risk of acute coronary syndrome / Han Y. et al. // Pathophysiology and natural history. Coronary Artery Disease. — 2008. — Vol. 19, № 4. — P. 227-230.

88. Jelovsek, J.E. Pelvic organ prolapse / J.E. Jelovsek, C. Maher, M.D. Barber // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 1027-1038.

89. Karasick, S. The role of parity and hysterectomy on the development of pelvic floor abnormalities revealed by defecography / S. Karasick, C.M. Spettell//A.J.R. — 1997. — № 169. —P. 1555-1558.

90. Kerkhof, M. H. Changes in connective tissue in patients with pelvic organ prolapse — a review of the current literature / M. H. Kerkhof, L. Hendriks, H. A. M. Brolmann // Int. Urogynecol. J. — 2009. —Vol. 20. — P. 461-474.

91. Kulikov, V.Y. Role of Oxidative Stress in Mechanisms of Premature Aging in Shift Labor Workers / V.Y. Kulikov, Y.M. Fridman, A.N. Fomin // Alaska Medicine. — 2007. — Vol. 49, N 2, suppl. — P. 81-84.

92. Liu, J. Measuring the space between vagina and rectum as it relates to rectocele / J. Liu et al. // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, N 24. —P. 3051-3054.

93. Lucero, H.A. Lysyl oxidase: an oxidative enzyme and effector of cell function. Review / H.A. Lucero, H.M. Kagan // Cellular and Molecular Life Sciences. — 2006. — Vol. 63. —P. 2304-2316.

94. Mant, J. Epidemiolody of genital prolapse: observation from the Oxford family planning association study / J. Mant, R. Painter, M. Vessey // Br. J. Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol. 104. — P. 579-585.

95. Matrix metalloproteinases and diabetic vascular complications / N.P. Kadoglou et al. // Angiology. — 2005. — 56, N 2. — P. 173-189.

96. Panchenko et al. // The journal of biological chemistry. — 1999. —- Vol. 271, № 12.—P. 7113-7119.

97. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms / D.W. Hein et al. // Cancer epidemiology, biomarkers and prevention. — 2000. — Vol. 9. — P. 29^12.

98. Morphometric analysis of smooth muscle in the anterior vaginal wall of women with pelvic organ prolapse / M.K. Boreham et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 187, № 1. — P. 56-63.

99. Morphometric properties of the posterior vaginal wall in women with pelvic organ prolapse / M.K. Boreham et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002,—Vol. 187, № 6. — P. 1501-1509.

100. Morphologic study on levator ani muscle in patients with pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence / L. Zhu et al. // Int. Urogynecol. J.— 2005,—Vol. 16,—P. 401—404.

101. Parry, S. Premature rupture of the fetal membranes / S. Parry, J.F. Strauss // The New England Journal of Medicine. — 1998. — Vol. 338, № 10. — P. 663-670.

102. Patel, P.D. Pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence: a review of etiological factors / P.D. Patel, K.V. Amrute, G.H. Badlani // Indian J. Urol. —2007. —Vol. 23. —P. 135-41.

103. Pelvic organ prolapse in fibulin-5 knockout mice pregnancy-induced changes in elastic fiber homeostasis in mouse vagina / G. Peter et al. // The American Journal of Pathology. — 2007. — Vol. 170, N 2. — P. 578 589.

104. Pelvic organ prolapse in the Women's Health Initiative: Gravity and gravidity / S. Hendrix et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 186, N 6. — P. 1160-1166.

105. Pelvic organ prolapse surgery following hysterectomy on benign indications / D. Altman et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 198. —P. 572.el-572.e6.

106. Polymorphisms of COLIA1 and MMP-9 and risk of pelvic organ prolapse / P.Pifarotti et al. URL http://www.icsoffice.org/ASPNETMembership/ Membership/Abstracts/Publish/46/000173.pdf (дата обращения 25.12.09)

107. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population / E.A. Gaikovitch et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 59. — P. 303-312.

108. Prevalence of severe pelvic organ prolapse in relation to job description and socioeconomic status: a multicenter cross-sectional study / P.J. Woodman et al. // Int. Urogynecol. J. — 2006. — Vol. 17. — P. 340-345.

109. Pelvic floor damage and childbirth: a neurophysiological study / R.E. Allen et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1990. — Vol. 97, № 9. — P. 770779.

110. Przybylowska, K. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 gene promoter in colorectal cancer / K. Przybylowska, J. Blasiak // Experimental oncology. — 2002. — Vol. 24. — P. 25-27.

111. Racial characteristics of women undergoing surgery for pelvic organ prolapse in the United States / A.D. Shah et al. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. — 2007. — Vol. 197. — P. 70.el-70.e8.

112. Rahmanou, P. Role of imaging in urogynaecology / P. Rahmanou, C. Chaliha, V. Khullar // BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2004. — Vol. Ill, Suppl. 1. — P. 24-32.

113. Read R. C. Signs of herniosis in women with vaginal prolapse and/or stress incontinence / R. C. Read // Hernia. — 2008. — Vol. 12. — P. 449-452.

114. Regulation of Elastolytic Proteases in the Mouse Vagina During Pregnancy, Parturition, and Puerperium / C.K. Wieslander et al. // Biology of reproduction. — 2008. — Vol. 78. — P. 521-528.

115. Remodeling of vaginal connective tissue in patients with prolapse / P.A. Moalli et al. // Obstetrics and gynecology. — 2005. — Vol. 106, № 5, pt. 1. —P. 953-963.

116. Rinne, K.M. What predisposes young women to genital prolapse? / K.M. Rinne, P.P. Kirkinen // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. — 1999. — Vol. 84. — P. 23-25.

117. Risk Factors Associated With Pelvic Floor Disorders in Women Undergoing Surgical Repair / Moalli P.A. et al. // Obstetrics and gynecology. — 2003. — Vol.101, №5, pt. 1. — P.869 874.

118. Romero, A.A. Are single nucleotide polymorphisms associated with pelvic organ prolapse? / A.A. Romero, M.G. Jamison, A.C. Weidner // Journal of Pelvic Medicine and Surgery. — 2008. — Vol. 14, № 1. — P. 37-43.

119. Shim, H. Genetic Defects in Copper Metabolism / H. Shim, Z.L. Harris // The journal of nutricion.— 2003. — Vol. 133, suppl. —P. S 1527-1531.

120. Smith, P.P. Pelvic organ prolapse and the lower urinary tract: the relationship of vaginal prolapse to stress urinary incontinence / P.P. Smith, R.A. Appell // Current Urology Reports. — 2005. — Vol. 6. — P. 340-347.

121. Smith-Mungo, L.I. Lysyt Oxidase: Properties, regulation and multiple functions in biology / L.I. Smith-Mungo, H.M. Kagan // Matrix Biology. — 1997. — Vol. 16. — P. 387-398.

122. Smoking, genetic polymorphisms of glutathione S-transferases and biological indices of inflammation and cellular adhesion in the STANISLAS study / M. Habdous et al. // EXCLI Journal. — 2004. — Vol. 3. — P. 5867.

123. Smoking is a Risk Factor for Pelvic Organ Prolapse / C.K. Wieslander et al. // UroToday. — 2009. — Vol. 7. — P. 3.

124. Structural and catalytic properties of copper in lysyl oxidase / S.N. Gacheru et al. // The journal of biological chemistry. — 1990. — Vol. 265, №31. —P. 19022-19027.

125. Surgical management of pelvic organ prolapse in women (Review) / C. Maher et al. // The Cochrane Library. — 2009, Issue 3. — P. 1-129.

126. Sze, E.H.M. Pregnancy, labor, delivery, and pelvic organ prolapse / E.H.M. Sze, G.B. Sherard, J.M. Dolezal // Obstetrics and Gynecology. — 2002, —Vol. 100, N 5, pt. 1.—P. 981 -986.

127. Tasa, G. Polymorphic lutathione S — transferases biolody and role in modifying genetic susceptibility to senile cataract and primary open angle glaucoma: dissertation of doctor of medicine / G. Tasa. — Tartu, 2004. — 137 p.

128. The appearance of levator ani muscle abnormalities in magnetic resonance images after vaginal delivery / J.O.L. DeLancey et al. // Obstetrics and gynecology. —2003.—Vol. 101, N. 1.—P. 46-53.

129. The epidemiology, social burden, and genetics of pelvic organ prolapse / C. Twiss et al. // Current bladder disfunction reports. — 2008. — Vol. 3.1. P. 90-94.

130. The expression profile of matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs) in lesions and normal appearing white matter of multiple sclerosis / R.L.P. Lindberg et al. // Brain. — 2001. — Vol. 124, No. 9. —1. P. 1743-1753.

131. The standardization of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction / R.C. Bump et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. —Vol. 175, № 1. —P. 10-17.1. S> У)

132. Trackman, P.C. Nonpeptidyl amine inhibitors are substrates of lysyl oxidase / P.C. Trackman, H.M. Kagan // The journal of biological chemistry. — 1979. —Vol. 254, № 16. —P. 7831-7836.

133. Vaginal surgery for pelvic organ prolapse using mesh and a vaginal support device / M. Carey et al. // BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2008. Vol. 115,N3, — C.391-397.

134. Vishwajit, S. The biochemistry of wound healing in the pelvic floor: what have we learned? / S. Vishwajit, C. Fuelhase, G.H. Badlani // Current bladder dysfunction reports. — 2009. — Vol. 4. — P. 13-19.

135. Visse, R. Matrix Metalloproteinases and Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry / R. Visse, H. Nagase // Circulation Research. — 2003. — Vol. 92. — P. 827-839.

136. Weber, A.M. Anterior vaginal prolapse: review of anatomy and techniques of surgical repair / A.M. Weber, M.D. Walters // Obstetrics and gynecology. — 1997. —Vol. 89, N. 2. —P. 311-318.

137. Woessner, J.F. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling / J.F. Woessner // The FASEB Journal. — 1991. — Vol. 5,—P. 2145-2154.