Производные хлорофилла а и порфиринаты переходных металлов на их основе: синтез и закономерности «структура-цитотоксичность» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пылина Яна Игоревна

• Пылина Яна Игоревна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Пылина Яна Игоревна

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Общие представления о порфиринах

1.2 Порфирины как фотонезависимые цитотоксические агенты

1.3 Порфирины как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии онкологических заболеваний

1.3.1 Механизм фотосенсибилизации

1.3.2 Основные виды клеточной смерти в результате фотоиндуцированного воздействия фотосенсибилизатора

1.3.3 Известные фотосенсибилизаторы и новые агенты для фотодинамической терапии онкологических заболеваний, в том числе с адресной ^ доставкой

1.3.4 Закономерности «структура - фотодинамическая активность»

ГЛАВА 2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1 Объекты исследования и анализируемые факторы

2.2 Синтез производных хлорофилла а

2.3 Темновая (фотонезависимая) цитотоксичность производных хлорофилла а

и порфиринатов переходных металлов на их основе

2.4 Фотоиндуцированная цитотоксичность производных хлорофилла а и

порфиринатов переходных металлов на их основе

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Синтез соединений

3.2 Культивирование клеток

3.3 Флуориметрический цитотоксический анализ в микрокультурах (БМСА)

3.4 Оценка уровня повреждений ДНК методом "ДНК-комет"

3.5 Измерение активности каспазы-3

3.6 Оценка проницаемости соединений через плазматическую мембрану

3.7 Анализ экспрессии генов систем стресс-ответа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

CMPI - 2-хлор-^-метилпиридиний йодид DMAP - 4-Диметиламинопиридин FBS - сыворотка крови эмбрионов телят

FMCA (The fluorometric microculture cytotoxicity assay) - флуориметрический цитотоксический анализ в микрокультурах

IC50 - концентрация полумаксимального ингибирования роста клеток

ferrylHb - феррилгемоглобин

metHb - метгемоглобин

oxyHb - оксигемоглобин

PBS - фосфатно-солевой буферный раствор

ДМСО - диметилсульфоксид

ДЭГ - диэтиленгликоль

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ФС - фотосенсибилизатор

ФДТ - фотодинамическая терапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Производные хлорофилла а и порфиринаты переходных металлов на их основе: синтез и закономерности «структура-цитотоксичность»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Разнообразие молекулярных структур соединений порфиринового ряда обуславливает многообразие физико-химических свойств этой группы макрогетероциклических соединений и открывает широкие возможности для использования порфиринов в различных областях практической деятельности, в том числе в медицине. Перспективной платформой для синтеза новых биологически активных соединений являются производные хлорофилла а. Эти макрогетероциклические соединения, как правило, обладают тропностью к злокачественным новообразованиям, флуоресценцией в видимой области света, а также способностью выступать в качестве фотокатализаторов окислительных реакций [1-4]. Благодаря этим свойствам ряд производных хлорофилла а применяют в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний, а также диагностических препаратов в онкологии [5-9].

Среди направлений, в которых проводится оптимизация структуры и свойств противоопухолевых ФС на основе производных хлорофилла а, наиболее значимыми являются повышение тропности к злокачественным новообразованиям, снижение темновой токсичности и повышение биодоступности.

Кроме того, в литературе имеются сведения о положительных результатах, полученных при изучении фотонезависимой (темновой) цитотоксичности некоторых порфиринов и их производных по отношению к опухолевым клеткам [10-15]. Это дает основание рассматривать порфириновые соединения не только как перспективные ФС, но и как потенциальные фотонезависимые (темновые) цитотоксические агенты по отношению к клеткам злокачественных новообразований, преимуществом которых является тропность к опухолям. Решению этих и других задач может способствовать информация о влиянии природы периферических заместителей и, в случае комплексов, центрального атома металла на цитотоксичность производных хлорофилла а, что делает такого рода исследования актуальными.

Степень разработанности. Применение производных хлорофилла а в качестве ФС для ФДТ онкологических заболеваний общеизвестно, в то же время данные, имеющиеся в литературе, свидетельствуют о возможности использования этой группы соединений не только в качестве ФС, но и в качестве фотонезависимых (темновых) цитотоксических

агентов по отношению к опухолевым клеткам. Однако систематические исследования фотонезависимой (темновой) цитотоксичности производных хлорофилла а не проводились и в литературе встречаются лишь отрывочные сведения. Следовательно, исследование фотонезависимой (темновой) цитотоксичности производных хлорофилла а позволит выявить не только потенциальные фотонезависимые (темновые) агенты, но и отобрать соединения, перспективные с точки зрения дальнейшего их исследования в качестве ФС для ФДТ.

Целью работы является поиск и изучение перспективных соединений для фотодинамической и химиотерапии онкологических заболеваний среди новых производных хлорофилла а.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) на основе метилфеофорбида а синтезировать хлорины с атомами хлора на периферии макроцикла;

2) синтезировать порфиринаты меди, цинка и никеля на основе производных хлорофилла а с различными заместителями на периферии хлоринового макроцикла;

3) провести оценку темновой и фотоиндуцированной цитотоксичности производных хлорофилла а в экспериментах in vitro;

4) выявить характер влияния структуры исследуемых соединений на фотонезависимую (темновую) цитотоксичность;

5) выявить среди исследованных соединений перспективные фотонезависимые (темновые) цитотоксические агенты и ФС для ФДТ онкологических заболеваний;

6) исследовать особенности молекулярно-клеточного механизма действия наиболее перспективных производных хлорофилла а.

Научная новизна работы.

Синтезированы новые порфиринаты переходных металлов на основе хлоринов с фрагментом диэтиленгликоля в различных положениях макроцикла. Синтезированы новые производные хлорофилла а, содержащие атом хлора в молекуле.

Систематически исследована темновая цитотоксичность синтезированных в настоящей работе и описанных в литературе производных хлорофилла а (выборка более 100 соединений, количественная мера цитотоксичности - величина ICs^^) в экспериментах in vitro. Показано, что мономерные хлорины без экзоцикла, такие как, хлорин е6, его 15,17 диметиловый эфир и 13-амидные производные вне зависимости от

заместителя при 13-амидном атоме азота, а так же заместителей в положениях 3, 15 и 17 обладают, как правило, наибольшей цитотоксичностью (Ю^^н) < 10 мкмоль/л).

Установлено, что величина ГС^емн) при темновом воздействии большинства мономерных безметалловых форбиновых производных находится в диапазоне от 10 до 100 мкмоль/л, а наличие на периферии макроцикла форбинового производного полярных заместителей, таких как карбоксильная группа и 1,2-дигидроксиэтильный заместитель, приводит к повышению токсичности (ГС^емн) < 10 мкмоль/л).

Для темновой токсичности исследованных в настоящей работе хлоринов с фрагментами олигоэфиров, в целом, сохраняются тенденции, характерные для аналогичных хлоринов без олигоэфирного фрагмента. Влияние длины олигоэфирной цепочки явно прослеживается только в ряду эфиров пирофеофорбида а: увеличение длины олигоэфирной цепочки приводит к постепенному повышению темновой цитотоксичности производного от низкой (ГС^емн) > 100 мкмоль/л) у эфира с диэтиленгликолем до высокой (ГС^емн) < 10 мкмоль/л) у эфиров с пента и гексаэтиленгликолями.

Установлено, что внедрение атома хлора на периферию макроцикла как форбиновых, так и хлориновых производных хлорофилла а приводит к снижению темновой цитотоксичности. Показано, что внедрение катиона металла в координационную сферу хлорина существенно влияет на темновую цитотоксичность. Внедрение катиона цинка во всех случаях приводит к существенному усилению цитотоксичности, если в качестве лигандов выступают низкотоксичные хлорины. Напротив, внедрение катионов меди и никеля, как правило, способствует снижению цитотоксичности.

Установлено, что подавляющее большинство исследованных в настоящей работе безметалловых производных хлорофилла а показали достаточно выраженную фотоиндуцированную цитотоксичность на клетках линии HeLa при концентрации 1 мкмоль/л. Высокие значения соотношений темновой и фотоиндуцированной цитотоксичности (ГС^емн/ТС^фото)) наблюдаются для соединений как с низкой, так и с высокой цитотоксичностью.

Показано, что ряд димерных производных с олигоэфирным спейсером между макроциклами 88-89, 91, 93-94 имеет низкую темновую цитотоксичность и высокие

значения IC50(темн)/IC50(фото).

Показано, что порфиринаты меди на основе производных хлорофилла а наряду с безметалловыми производными обладают выраженной фотоиндуцированной цитотоксичностью в экспериментах на клетках линии HeLa и способны генерировать синглетный кислород при действии света.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в установлении влияния строения производных хлорофилла а на цитотоксичность; выявлении особенностей молекулярно-клеточного механизма действия новых производных хлорофилла а, которые в перспективе могут быть использованы как действующие агенты при создании препаратов для терапии онкологических заболеваний.

Выявленный характер зависимости темновой и фотоиндуцированной цитотоксичности исследованных соединений от их структуры может быть использован в дальнейшем для планирования и осуществления направленного синтеза соединений -эффективных агентов для создания противоопухолевых препаратов. Полученные данные по темновой и фотоиндуцированной цитотоксичности позволили выявить из ряда исследованных соединений потенциальные фотонезависимые (темновые) цитотоксические агенты и новые ФС для ФДТ онкологических заболеваний.

Методология и методы исследования. Для доказательства химического строения исследованных соединений использованы методы электронной (UV-Vis), ИК и ЯМР спектроскопии, а также масс-спектрометрии. Для оценки цитотоксичности производных хлорофилла а на линиях опухолевых (HeLa, A549) и нормальных (ФЛЭЧ-104) клеток использован флуориметрический метод в микрокультурах (FMCA). Анализ активности эффекторного фермента апоптоза осуществлен путём оценки скорости разложения специфического субстрата с флуоресцентной меткой. Исследование генотоксического действия химических соединений проведено методом ДНК-комет (Comet-assay). Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с этапом обратной транскрипции измерены уровни экспрессии соответствующих генов различных систем стресс-ответа клетки (SOD2, GSR, BBC3, BAX, CDKN1A, CDKN2A, CDKN2D, TNFSF10, PBP74). Исследование гемолитической активности соединений осуществлено на эритроцитах крови Mus musculus L. Способность соединений проникать внутрь клеток оценена с помощью флуоресцентной микроскопии. Для оценки статистической достоверности полученных результатов использованы современные

методы статистической обработки данных при помощи программ Microsoft Excel, Statistica 6.0.

На защиту выносятся следующие положения:

1) синтез порфиринатов меди, цинка и никеля с различными заместителями на периферии хлоринового макроцикла и производных хлорофилла а с атомами хлора на периферии макроцикла;

2) влияние на темновую цитотоксичность исследуемых производных хлорофилла а и порфиринатов переходных металлов на их основе следующих факторов: наличие/отсутствие экзоцикла в макроциклической молекуле, природа заместителей в положениях 13(1) и 13(2) форбинового скелета; для хлоринов без экзоцикла природа заместителей в положениях 13, 15 и 17, для металлопорфиринов - природа центрального атома;

3) соединение Zn-хлорин е6 13(1)-Ы-метиламид-15(2),17(2)-диметиловый эфир 37 имеет пороговый характер зависимости цитотоксического эффекта от концентрации. Цитотоксическое действие соединения 37 как на клетках HeLa, так и на эритроцитах обусловлено повреждением биологических мембран;

4) высокие значения 1С50(темн)/1С50(фото) наблюдаются для соединений: метилфеофорбид d 12, димерные производные хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей в качестве спейсеров между макроциклами 88-89, 91, 93-94, хлорсодержащие производные 102, 105, диэтиленгликолевый эфир пирофеофорбида а 66;

5) среди производных хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей на периферии макроцикла наибольшим потенциалом в качестве ФС обладает соединение пирофеофорбид а 17-диэтиленгликолевый эфир 66, который способен быстро проникать в клетки HeLa, индуцировать под действием света (Х=660 нм) каспаза-зависимый апоптоз и сенсибилизировать фотоокисление биомолекул;

6) форбин-хлориновый димер с триэтиленгликольным фрагментом в качестве спейсера между макроциклами 91 обладает низкой темновой цитотоксичностью и высоким фотоиндуцированным эффектом. Анализ степени гемолиза эритроцитов млекопитающих в результате фотоиндуцированного воздействия соединения 91 показал, что вероятной его мишенью являются плазматические мембраны;

7) порфиринаты меди на основе производных хлорофилла а обладают выраженной фотоиндуцированной цитотоксичностью и способны генерировать синглетный кислород при действии света.

Личный вклад автора. Соискатель принимал непосредственное участие в постановке цели и задач исследования, планировании, выполнении эксперимента, интерпретации, обсуждении результатов, подготовке публикаций.

Степень достоверности результатов. Достоверность полученных результатов работы обеспечена использованием стандартных физико-химических методов определения структур соединений (ЯМР-, ИК и ИУ-У18 спектроскопии и масс-спектрометрии). Исследования фотонезависимой (темновой) и фотоиндуцированной цитотоксичности производных хлорофилла а в работе осуществлены современными и общепринятыми методами молекулярной биологии, в достаточном количестве биологических и технических повторов с применением соответствующих методов статистической обработки. Методики всех проведённых в рамках работы исследований детально описаны в главе «Экспериментальная часть», что позволяет полностью их воспроизвести.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научной конференции «Химия и фармакология растительных веществ» (Сыктывкар, 2014), XXXI Российском семинаре по химии порфиринов и их аналогов (Иваново, 2014), Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы биологии и экологии» (Сыктывкар, 2014, 2015, 2016), XV Всероссийской молодежной школе-конференции по актуальным проблемам химии и биологии (Владивосток, 2014), Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Москва, 2015), XII Международной конференции «Синтез и применение порфиринов и их аналогов» (Иваново, 2016), 20-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2016), VIII Международной школе молодых учёных по молекулярной генетике «Генетическая организация и молекулярные механизмы функционирования живых систем» (Москва-Звенигород, 2018).

По материалам диссертации опубликовано 11 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, из них девять в журналах, индексируемых в международных

базах данных Web of Science и Scopus, и 13 тезисов докладов на всероссийских и международных конференциях.

Работа выполнена в рамках договора о сотрудничестве между Институтом химии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН и Институтом биологии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН и в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИХ ФИЦ Коми НЦ УрО РАН по темам «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (№ гос. регистрации 01.2.00950779)», «Разработка инновационных фармакологических субстанций и материалов медицинского назначения на основе компонентов природного происхождения для лечения социально-значимых заболеваний» (№ гос. регистрации 115041410119); а также частично при финансовой поддержке РФФИ (проект № 14-0301061 А, проект № 18-34-00002).

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Общие представления о порфиринах

Порфирины - макрогетероциклические соединения, широко распространенные в природе и участвующие в важных процессах жизнедеятельности растительных и животных организмов [16-18]. С химической точки зрения, общая структура порфирина 1 представляет собой макрогетероцикл, состоящий из четырех пиррольных ядер, которые связаны между собой метиновыми мостиками (рисунок 1). Данные соединения вызывают интерес исследователей благодаря их уникальным физико-химическим и биологическим свойствам, которые и обуславливают использование порфиринов в различных областях практической деятельности, например, в пищевой

промышленности, в фотохимии и фотоэлектронике, в медицине [8, 18-27].

5

1

Рисунок 1. Общая структура порфирина

Согласно литературным данным эти вещества являются перспективными исходными соединениями для синтеза лекарственных препаратов и биологически активных веществ. В частности, некоторые хлорины, полученные из хлорофилла а, представляют собой перспективные диагностические [28-32] и противоопухолевые препараты в онкологии [6, 33-40]. В основном, это ФС для ФДТ онкологических заболеваний [6, 33-34, 36-37, 39, 41-43]. Кроме фотосенсибилизирующего действия, порфирины могут оказывать радиосенсибилизирующее противоопухолевое действие [38, 44]. Хлорины с карборановыми фрагментами на периферии макроцикла исследуются как препараты для совместного применения фотодинамической и бор-нейтронзахватной терапии [35, 40, 45-46]. Для некоторых порфиринов обнаружены антимикробная и противогрибковая активность [27, 47-51], радиопротекторная активность [52], а также противовирусное действие [15, 53].

1.2 Порфирины как фотонезависимые цитотоксические агенты

Использование порфиринов и родственных им соединений в качестве ФС для ФДТ онкологических заболеваний общеизвестно, в то же время литературные данные свидетельствуют о возможности использования порфиринов не только в качестве ФС, но и в качестве фотонезависимых (темновых) цитотоксических агентов по отношению к клеткам злокачественных новообразований. Однако этот вопрос изучен относительно мало. Так, имеются сведения о высокой темновой цитотоксичности цинковых комплексов производных хлорофилла а по отношению к опухолевым клеткам человека [10]. В этой же работе имеются сведения о том, что некоторые безметалловые производные хлорофилла а могут вызывать двунитевые разрывы ДНК, что позволяет рассматривать данные соединения как потенциальные цитотоксические агенты.

В качестве перспективных фотонезависимых цитотоксических агентов также могут выступать комплексные соединения золота. В работах [11-12] описан синтез комплексных соединений золота 2-6, исследована цитотоксичность и механизм действия наиболее перспективного соединения 2 (рисунок 2).

у

у

С1

2: у = Н 3: У = СН3 4: У = ОСН3 5: У = Вг 6: У = С1

Рисунок 2. Комплексные соединения золота, исследованные в работах [11-12]

Результаты цитотоксического анализа показали, что соединение 2 проявляет, по меньшей мере, в 10 раз большую цитотоксичность по отношению к раковым клеткам, нежели к нормальным. Диапазон концентрации соединения 2, эффективный для уничтожения опухолевых клеток, но безопасный для нормальных клеток составил от 0.1 до 1.0 мкмоль/л. Протеомные исследования выявили изменения в экспрессии ряда цитоплазматических белков - белков окислительно-восстановительных процессов (тиредоксинпероксидазы), производства энергии (3-фосфоглицерат дегидрогеназы), а

+

у

У

также белков, участвующих в защите клеток от окислительного стресса (пероксиредоксины). Изменения экспрессии этих белков показывает, что митохондрии могут сыграть решающую роль в апоптозе опухолевых клеток. Было показано, что экспрессия регулятора апоптоза Вс1-2 была подавлена вскоре после действия веществом 2, возможно это и привело к снижению трансмембранного потенциала митохондрий. Нарушение трансмембранного потенциала митохондрий, как известно, приводит к высвобождению цитохрома с и апоптоз-индуцирующего фактора (А1Б) из митохондрий в цитоплазму, что в свою очередь приводит к запуску каспаза-зависимого и каспаза-независимого апоптозов [54].

В работе [14] получены десять замещенных триазиновых порфиринов и определена их цитотоксичность в экспериментах на клетках аденокарциномы молочной железы МСБ-7. Установлено, что все исследуемые соединения 7-16 показали высокую цитотоксичность в отношении клеток линии МСБ-7 (1С50 = 8.5 ^ 19.0 мкмоль/л) (рисунок 3).

7: Р1 = Р2 = ОСН3 8: Р1 = Р2 = ОСН2СН3 9: Р1 = ОСН2СН2СН3, Р2 = С1 10: Р1 = ОСН(СН3)2, Р2 = С1 11: Р1 = Р2 = 1ЧНСН3

12: R1 = R2 = N(CH3)2

O

М

/)—R1 13: R1 = R2 = NHCH2CH3 14: R1 = R2 = NHCH2CH2Cl 15: R1 = R2 = N(CH2CH2Cl)2

16:

5: r1 = r2 = -fty-q

Рисунок 3. Замещенные триазиновые порфирины, исследованные в работе [14]

В исследовании [13] в экспериментах in vivo было показано, что комплексы водорастворимых катионных порфиринов с цинком 19 и серебром 18 обладают большей противоопухолевой активностью по сравнению с безметалловым порфирином 17 и порфиринатом кобальта 20, и индуцируют апоптоз опухолевых клеток (рисунок 4).

В работе [15] были синтезированы мезо-тетрапиразолилпорфирины 21-33 и исследована их биологическая активность, в том числе и противоопухолевая (рисунок 4). Установлено, что соединение 22 имеет более высокую активность в экспериментах in vitro. Авторы объясняют этот факт наличием в структуре данного соединения помимо пиразолильных колец пиррольных колец, содержащих один гетероатом. Соединения 23, 26, 28 показали умеренную активность, вероятно, из-за большого размера

гетероциклических колец. Кроме того, наличие конденсированного гетероциклического кольца приводило к снижению активности. Соединения 25, 29, 30, содержащие гидроксильную группу в различных положениях фенильного радикала, также проявили умеренную активность, причем активность снижалась в ряду: 25>30>29.

р\

,РИ

> I N

./=\ г^к. I N

мо^

17 М = 2М

18 М = Ад

19 М = Ип

20 М = Со

21-33

21: Лг = РЬ, 22: Лг = пиррол-2-ил, 23: Лг = индол-3-ил, 24: Лг = 4-тол-1-ил, 25: Лг = 4-гидроксифенил, 26: Лг = пиридин-2-ил, 27: Лг = 1-

бифенил, 28: Лг = пиридин-4-ил, 29: Лг = 2-гидроксифенил, 30: Лг = 3-гидроксифенил, 31: Лг = 3-аминофенил, 32: Лг = 4-ацетилфенил, 33: Лг = циклогексен-1 -ил.

Рисунок 4. Структурные формулы порфиринов, исследованные в работах [13, 15]

В работе [55] было показано, что супрамолекулярный комплекс на основе порфирина 34 и циклодекстрина является потенциальным противоопухолевым средством с адресной доставкой в клетки меланомы А375, индуцируя апоптоз этих клеток (рисунок 5).

80зБпВи3

ЛЛ/|м\Л

лл^ллл

Ви38п038

<лл/|>\л/>

^ #-80з^из

<лл1ллл

803БПВи3

34

Рисунок 5. Структурная формула порфирина 34, исследованного в работе [55]

Таким образом, анализ литературных данных показал, что механизму фотонезависимой (темновой) цитотоксичности порфиринов уделяется недостаточно внимания. Можно отметить, что среди возможных мишеней цитотоксического действия в исследованиях выделяют ДНК [10, 56], митохондрии [57], мембранные структуры [58] и индивидуальные сигнальные каскады, например, нарушение взаимодействия белков MDM2 и р53 [59]. В целом, имеющиеся в литературе данные позволяют заключить, что порфирины и их производные могут быть перспективными фотонезависимыми (темновыми) цитотоксическими агентами.

1.3 Порфирины как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии

онкологических заболеваний 1.3.1 Механизм фотосенсибилизации

Фотосенсибилизация - это повышение чувствительности клеток или организма к воздействию света. Предполагаемые механизмы фотохимических и фотофизических процессов с участием ФС описаны в ряде обзоров [4-5, 7-8, 20, 60-63].

Первым этапом во всех фотохимических реакциях является поглощение кванта света

ФС, поскольку благодаря энергии поглощенного света осуществляется переход

1 *

молекулы ФС из основного состояния в синглетное состояние ( ФС ). Однако время жизни синглетного состояния ФС относительно небольшое, поэтому молекула ФС претерпевает интеркомбинационную конверсию и, как следствие, переходит в

3 *

долгоживущее триплетное состояние (3ФС). Далее, если в биологической системе присутствует кислород, то может осуществляться два конкурирующих типа реакций -реакции I типа, в которой осуществляется взаимодействие возбужденной молекулы ФС

3 *

( ФС ) с субстратом клетки (С), и II типа, в которой происходит взаимодействие

3 *

возбужденной молекулы ФС ( ФС ) с кислородом.

Механизм реакций I типа заключается на первом этапе во взаимодействии

3 *

возбужденной молекулы ФС, находящейся в триплетном состоянии ( ФС ), с субстратом (С) путем переноса электронов или водорода. В результате данных процессов образуются ион-радикалы или нейтральные радикалы (реакции 1-4), которые могут принимать участие в других реакциях. При взаимодействии окисленных форм ФС и субстрата с кислородом образуются пероксильные радикалы (реакции 5, 6). Реакции

взаимодействия анион-радикалов ФС и субстрата с кислородом являются источниками супероксид анион-радикалов (реакции 7, 8). Супероксид анион-радикал (02 ) далее может вступать во взаимодействия с образованием активных форм кислорода (реакции 9-11), которые способны окислять различные биологические молекулы, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. При отсутствии кислорода ион-радикалы и нейтральные радикалы ФС и субстрата могут взаимодействовать друг с другом (реакция 12, 13).

(1) 3ФС* + С ФС" + С +

(2) 3ФС* + С ФС + + С"

(3) 3ФСН* + С ФС + от

(4) 3ФС* + СН ФСН + С

(5) С + 02 ->С00^

(6) С00^ + СН С + С00Н

(7) ФС" + 02 ФС + 02^"

(8) С" + 02 -»С + 02 •"

(9) 02 • + Н+ ^ Н02^

(10) Н02 + 0^ + Н+ Н202 + 02

(11) Н202 + 02 • ^0Н + 0Н " + 02

(12) ФС" + С + -> ФС - С

(13) С + С - С

Механизм реакции II типа заключается в переносе энергии от возбужденного

3 *

триплетного состояния ФС ( ФС ) к молекуле кислорода (реакция 14). В результате данного взаимодействия молекула ФС переходит в основное состояние, а молекула кислорода, благодаря поглощенной энергии, в синглетное состояние (102). Молекула кислорода, находящаяся в синглетном состоянии, является активной формой кислорода, способной быстро окислять биомолекулы клетки.

3 *

Также возможно взаимодействие ФС ( ФС ) с молекулой кислорода путем переноса электрона, что приводит к образованию супероксид-анион-радикала (02 ) и катион-радикала ФС (ФС +) (реакция 15).

(14) 3ФС* + 02 -> ФС + 102

(15) 3ФС* + 02 ФС+ + 02 "

Важно отметить, что именно синглетный кислород (102) играет доминирующую

роль в процессах фотосенсибилизации, вызванных многими ФС, в том числе и порфиринами [60].

Таким образом, при фотоиндуцированном воздействии ФС за счет образования активных форм кислорода могут происходить повреждения органелл клеток, окисление

и повреждение белков и клеточных мембран, что в конечном итоге приводит к гибели клеток [58, 60, 62-64].

1.3.2 Основные виды клеточной смерти в результате фотоиндуцированного

воздействия фотосенсибилизатора

Реакция клетки на фотоиндуцированное воздействие зависит от многих факторов, в частности, от концентрации и времени инкубации, интенсивности воздействия, повреждаемых клеточных структур и др. [7]. Синглетный кислород (1O2), являющийся ключевым участником процесса фотосенсибилизации порфиринами, диффундирует в клетке не более, чем на 10-20 нм [7]. Поэтому окислению подвергаются только биомолекулы, находящиеся вблизи от молекул ФС, а, следовательно, ответ клетки в значительной степени зависит от локализации ФС внутри нее [7]. Именно этот момент, вероятно, определяет мишень фотоиндуцированного воздействия [7]. ФС может сорбироваться на плазматической мембране, накапливаться в лизосомах, в митохондриях, в аппарате Гольджи, эндоплазматическом ретикулуме и других клеточных органеллах, и в зависимости от локализации вызывать гибель клетки по тому или иному механизму [7, 62, 65].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пылина Яна Игоревна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lipson, R. L., Baldes, E. J., Olsen, A. M. The Use of a Derivative of Hematoporphyrin In Tumor Detection / R. L. Lipson, E. J. Baldes, A. M. Olsen // J. of the National Cancer Institute. - 1961. - V. 26. - No.1. - P. 1-11.

2. Moan, J., Berg, K., Photochemotherapy of cancer: experimental research / J. Moan, K. Berg // Photochemistry and Photobiology. - 1992. - V. 55. - P. 931-948.

3. Henderson, B. W., Dougherty, T. J. How does photodynamic therapy work? / B. W. Henderson, T. J. Dougherty // Photochemistry and Photobiology. - 1992. - V. 55. - No. 1. - P. 145-157.

4. Macdonald, I. J., Dougherty, T. J. Basic principles of photodynamic therapy / I. J. Macdonald, T. J. Dougherty // J. of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2001. - V. 5. - P. 105-129.

5. Bonnett, R. Chemical Aspects of Photodynamic Therapy / R. Bonnett. - Amsterdam : Gordon and Breach Science Publishers, 2000. - 305 р.

6. Nyman, E. S., Hynninen, P. H. Research advances in the use of tetrapyrrolic photosensitizers for photodynamic therapy / E. S. Nyman, P. H. Hynninen // J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2004. - V. 73. - P. 1-28.

7. Узденский, А. Б. Клеточно-молекулярные механизмы фотодинамической терапии / А. Б. Узденский. - Санкт-Петербург : Наука, 2010. - 326 с.

8. Миронов, А. Ф. Фотодинамическая терапия рака - новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей / А. Ф. Миронов // Соросовский образовательный журнал. - 1996. - № 8. - С. 32-40.

9. Трухачева, Т. В., Шляхтин, С. В., Исаков, Г. А., Истомин, Ю. П. Фотолон - новое средство для фотодинамической терапии / Т. В. Трухачева, С. В. Шляхтин, Г. А. Исаков, Ю. П. Истомин. - Минск : РУП «Белмедпрепараты», 2009. - 64 с.

10. Wongsinkongman, P., Brossi, A., Wang, H. - K. et al. Antitumor agents. Part 209: Pheophorbide - a derivatives as photo-independent cytotoxic agents / P. Wongsinkongman, A. Brossi, H. - K. Wang, K. F. Bastow, K. - H. Lee // Bioorganic & Medicinal Chem. - 2002. - V. 10. - P. 583-591.

11. Wang, Y., He, Q. - Y., Sun, R. et al. Cellular pharmacological properties of gold (III) porphyrin 1a, a potential anticancer drug lead / Y. Wang, Q. - Y. He, R. W. - Y. Sun, C. -M. Che, J. - F. Chiu // European Journal of Pharmacology. - 2007. - V. 554. - P. 113-122.

12. Sun, R. W. - Y., Che, C. - M. The anti-cancer properties of gold (III) compounds with dianionic porphyrin and tetradentate ligands / R. W. - Y. Sun, C. - M. Che // Coordination Chemistry Reviews. - 2009. - V. 253. - P. 1682-1691.

13. Karapetyan, N. H., Torosyan, L. V., Ananyan, G. V., Muradyan, R. E. DNA damage and anti-tumor activity induced by Zn, Ag and Co containing meso-tetra(4-N-oxyethylpyridyl)porphyrins in vivo / N. H. Karapetyan, L. V. Torosyan, G. V. Ananyan, R. E. Muradyan // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2010. - V. 14. - P. 349-353.

14. Xiao, S. - C., Liu, C. - Z., Liu, W. - K. et al. Selective synthesis and biological activity of triazine-porphyrins as potential anti-cancer agents / S. - C. Xiao, C. - Z. Liu, W. - K. Liu, W. - Z. Xie, W. - Y. Lin, G. - F. Jiang, C. - C. Guo // J. Porphyrins Phthalocyanines. -2010. - V. 14. - P. 123-127.

15. Fadda, A. A., El-Mekawy, R. E., El-Shafei, A. I. Synthesis, antiviral, cytotoxicity and antitumor evaluations of A type of porphyrin derivatives / A. A. Fadda, R. E. El-Mekawy, A. I. El-Shafei // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2015. - V. 19. - P. 1-16.

16. Lemberg, R. Porphyrins in Nature. Progress in the Chemistry of Organic Natural Products / A. Albert, K. Brückner, R. B. Corey, K. Freudenberg, H. H. Inhoffen, R. Lemberg, L. Pauling, S. Peat, H. Schmid, W. A. Schroeder (auth.), L. Zechmeister (eds.). - Wien -Springer - Verlag, 1954. - P. 299-349.

17. Ravikanth, M., Chandrashekar, T. K. Nonplanar Porphyrins and Their Biological Relevance: Ground and Excited State Dynamics [Электронный ресурс] / M. Ravikanth, T. K. Chandrashekar // - Режим доступа: http://sci-hub.cc/10.1007/BFb0036827.

18. Grimm, B., Porra, R. J., Rüdiger, W., Scheer, H. Chlorophylls and Bacteriochlorophylls. Biochemistry, Biophysics, Functions and Applications // B. Grimm, R. J. Porra, W. Rüdiger, H. Scheer. - Netherlands : Published by Springer, 2006. - 605 p.

19. Голубчиков, О. А., Березин, Б. Д. Прикладные аспекты химии порфиринов / О. А. Голубчиков, Б. Д. Березин // Успехи химии. - 1986. - Вып.8. - С. 1361-1389.

20. Milgrom, L. R., O'Neill, F. The Chemistry of Natural Products. Porphyrins // R. H. Thomson (ed.). - London : Blackie Academic & Professional, 1993. - P.329-381.

21. Alekseev, A. S., Tkachenko, N. V., Tauber, A. Y. et al. Vectorial photoinduced electron transfer in alternating Langmuir-Blodgett films of phytochlorm-[60]fullerene dyad and regioregular poly(3-hexylthiophene) / A. S. Alekseev, N. V. Tkachenko, A. Y. Tauber, P. H. Hynninen, R. Osterbacka, H. Stubb, H. Lemmetyinen // Chemical Physics. - 2002. -V. 275. - P. 243-251.

22. Gryglik, D., Miller, J. S., Ledakowicz, S. Solar energy utilization in degradation of 2 -chlorophenol by immobilized photosensitizers / D. Gryglik, J. S. Miller, S. Ledakowicz // Solar Energy. - 2004. - V. 77. - P. 615-623.

23. Sasaki, S., Kotegawa, Y., Tamiaki, H. Trifluoroacetyl - chlorin as a new chemosensor for alcohol/amine detection / S. Sasaki, Y. Kotegawa, H. Tamiaki // Tetrahedron Lett. - 2006.

- V. 47. - P. 4849-4852.

24. Ефимов, А. А., Белова, Т. П., Ефимова, М. В. Обоснование использования сине-зеленых водорослей для выделения хлорофилла и фикобилипротеинов как пищевых красителей и биологически активных веществ / А. А. Ефимов, Т. П. Белова, М. В. Ефимова // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 11. - C. 77-80.

25. Странадко, Е. Ф., Кулешов, И. Ю., Караханов, Г. И. Фотодинамическое воздействие на патогенные микроорганизмы (Современное состояние проблемы антимикробной фотодинамической терапии) / Е. Ф. Странадко, И. Ю. Кулешов, Г. И. Караханов // Лазерная медицина. - 2010. - Т. 14. - Вып. 2. - C. 52-56.

26. Senthilkumar, S., Hariharan, R., Suganthi, A. et al. Synergistic photodynamic action of ZnO nanomaterials encapsulated meso-tetra(4-sulfonatophenyl) porphyrin / S. Senthilkumar, R. Hariharan, A. Suganthi, M. Ashokkumar, M. Rajarajan, K. Pitchumani // Powder Technology. -2013. - V. 237. - P. 497-505.

27. Hanakova, A., Bogdanova, K., Tomankova, K. et al. The application of antimicrobial photodynamic therapy on S. aureus and E. coli using porphyrin photosensitizers bound to cyclodextrin / A. Hanakova, K. Bogdanova, K. Tomankova, K. Pizova, J. Malohlava, S. Binder, R. Bajgar, K. Langova, M. Kolar, J. Mosinger, H. Kolarova // Microbiological Research. - 2014. - V. 169. - P. 163-170.

28. Megnin, F., Faustino, P. J., Lyon, R. C. et al. Studies on the mechanism of selective retention of porphyrins and metalloporphyrins by cancer cells / F. Megnin, P. J. Faustino, R. C. Lyon, P. I. Lelkes, J. S. Cohen // Biochimica et Biophysica Acta. - 1987. - V. 929.

- P. 173-181.

29. Chin, W. W. L., Lau, W. K. O., Bhuvaneswari, R. et al. Chlorin e6-polyvinylpyrrolidone as a fluorescent markerfor fluorescence diagnosis of human bladder cancer implanted on the chick chorioallantoic membrane model / W. W. L. Chin, W. K. O. Lau, R. Bhuvaneswari, P. W. S. Heng, M. Olivo // Cancer Letters. - 2007. - V. 245. - P. 127-133.

30. Liang, X., Li, X., Jing, L. et al. Theranostic porphyrin dyad nanoparticles for magnetic resonance imaging guided photodynamic therapy / X. Liang, X. Li, L. Jing, X. Yue, Z. Dai // Biomaterials. - 2014. - V. 35. - P. 6379-6388.

31. Imran, M., Ramzan, M., Qureshi, A. K. et al. Emerging Applications of Porphyrins and Metalloporphyrins in Biomedicine and Diagnostic Magnetic Resonance Imaging [Электронный ресурс] / M. Imran, M. Ramzan, A. K. Qureshi, M. A. Khan, M. Tariq // Biosensors. - 2018. - Режим доступа: https://www.mdpi.com/2079-6374/8/4/95.

32. Aggarwal, A., Samaroo, D., Jovanovic, I. R. et al. Porphyrinoid-based photosensitizers for diagnostic and therapeutic applications: An update / A. Aggarwal, D. Samaroo, I. R. Jovanovic, S. Singh, M. P. Tuz and M. R. Mackiewicz // J. Porphyrins Phthalocyanines. -2019. - V. 23. - P. 729-765.

33. Spikes, J. D. New trends in photobiology chlorines as photosensitizers in biology and medicine (Invited Review) / J. D. Spikes // J. of Photochemistry and Photobiology, B: Biology. - 1990. - V. 6. - P. 259-274.

34. Миронов, А. Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов / А. Ф. Миронов // Росс. Хим. Журн. - 1998. - № 5. - C. 2326.

35. Bregadze, V. I., Sivaev, I. B., Gabel, D., Wohrle, D. Polyhedral boron derivatives of porphyrins and phthalocyanines / V. I. Bregadze, I. B. Sivaev, D. Gabel, D. Wohrle // J. Porphyrins and Phthalocyanines. - 2001. - V. 5. - P. 767-781.

36. DeRosa, M. C., Crutchley, R. J. Photosensitized singlet oxygen and its applications / M. C. DeRosa, R. J. Crutchley // Coordination Chemistry Reviews. - 2002. - V. 233-234. - P. 351-371.

37. Konan, Y. N., Gurny, R., Allemann, E. State of the art in the delivery of photosensitizers for photodynamic therapy / Y. N. Konan, R. Gurny, E. Allemann // J. of Photochemistry and Photobiology, B: Biology. - 2002. - V. 66. - P. 89-106.

38. Schaffer, M., Schaffer, P. M., Corti, L. et al. Photofrin as a specific radiosensitizing agent for tumors: studies in comparison to other porphyrins, in an experimental in vivo model /

M. Schaffer, P. M. Schaffer, L. Corti, M. Gardiman, G. Sotti, A. Hofstetter, G. Jori, E. Dumke // J. of Photochemistry and Photobiology, B: Biology. - 2002. - V. 66. - P. 157164.

39. Brown, S. B., Brown, E. A., Walker, I. The present and future role of photodynamic therapy in cancer treatment / S. B. Brown, E. A. Brown, I. Walker // Lancet Oncol. - 2004.

- V. 5. - P. 497-508.

40. Ol'shevskaya, V. A., Nikitina, R. G., Savchenko, A. N. et al. Novel boronated chlorin e6-based photosensitizers: Synthesis, binding to albumin and antitumour efficacy / V. A. Ol'shevskaya, R. G. Nikitina, A. N. Savchenko, M. V. Malshakova, A. M. Vinogradov, G. V. Golovina, D. V. Belykh, A. V. Kutchin, M. A. Kaplan, V. N. Kalinin, V. A. Kuzmin, A. A. Shtil // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2009. - V. 17. - P. 1297-1306.

41. Миронов, А. Ф., Грин, М. А. Сенсибилизаторы бактериохлоринового ряда: перспективы использования в фотодинамической терапии / А. Ф. Миронов, М. А. Грин // Вестник МИТХТ. - 2006. - № 4. - С. 5-28.

42. Аминодов, С. А. и др. Первый опыт проведения фотодинамической терапии в условиях регионального онкологического диспансера / С. А. Аминодов, И. П. Аминодова, Э. Н. Рябова, В. В. Соловьев // Российский биотерапевтический журнал.

- 2008. - № 4. - С. 4-6.

43. Abrahamse, H. and Hamblin, M. R. New photosensitizers for photodynamic therapy // H. Abrahamse, M. R. Hamblin / Biochem. J. - 2016. - V. 473. - P. 347-364.

44. Бабаян, Н. С. Исследование in vitro зависимости структура/активность новых порфиринов как радиосенсибилизаторов / Н. С. Бабаян // Ученые записки Ереванского государственного университета. - 2011. - № 2. - C. 34-38.

45. Vicente, M. G. H., Nurco, D. J., Shetty, S. J. et al. Synthesis, dark toxicity and induction of in vitro DNA photodamage by a tetra(4-nido-carboranylphenyl)porphyrin / M. G. H. Vicente, D. J. Nurco, S. J. Shetty, J. Osterloh, E. Ventre, V. Hegde, W. A. Deutsch // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2002. - V. 68. - P. 123-132.

46. Morris, G. M., Coderre, J. A., Micca, P. L. et al. Porphyrin - Mediated Boron Neutron Capture Therapy: A Preclinical Evaluation of the Response of the Oral Mucos / G. M. Morris, J. A. Coderre, P. L. Micca, M. M. Nawrocky, J. W. Hopewell, M. Miura // Radiation Research. - 2005. -V. 163. - P. 72-78.

47. Rajesh, K., Rahiman, A. K., Bharathi, K. S. et al. Synthesis, characterization and bioactive evaluation of copper(II) 5,10,15,20-tetrakis[a,a,a,a-2-(2,6-bis(4-methylpiperazine-1-yl-methyl)-4-iminomethylphenol)phenyl] porphyrin: A picket - fence porphyrin / K. Rajesh, A. K. Rahiman, K. S. Bharathi, S. Sreedaran, V. Gangadevi, V. Narayanan // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2010. - V. 77. - P. 652-660.

48. Ringot, C., Saad, N., Granet, R. et al. Meso-functionalized aminoporphyrins as efficient agents for photo-antibacterial surfaces / C. Ringot, N. Saad, R. Granet, P. Bressollier, V. Sol, P. Krausz // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2010. - V. 14. - P. 925-931.

49. Feese, E., Sadeghifar, H., Gracz, H. S., Argyropoulos, D. S., Ghiladi, R. A. Photobactericidal Porphyrin - Cellulose Nanocrystals: Synthesis, Characterization, and Antimicrobial Properties / E. Feese, H. Sadeghifar, H. S. Gracz, D. S. Argyropoulos, R. A. Ghiladi // Biomacromolecules. - 2011. - V. 12. - P. 3528-3539.

50. Kustov, A. V., Kustova, T. V., Belykh, D. V. et al. Synthesis and investigation of novel chlorin sensitizers containing the myristic acid residue for antimicrobial photodynamic therapy [Электронный ресурс] / A. V. Kustov, T. V. Kustova, D. V. Belykh, I. S. Khudyaeva, D. B. Berezin // Dyes and Pigments. - 2020. - Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.dyepig.2019.107948.

51. Beyene, B. B., Mihirteu, A. M., Ayana, M. T., Yibeltal, A. W. Synthesis, characterization and antibacterial activity of metalloporphyrins: Role of central metal ion // Results in chemistry. - 2020. - V. 2. - P. 100073.

52. Mao, X. W., Crapo, J. D., Gridley, D. S. Mitochondrial Oxidative Stress-Induced Apoptosis and Radioprotection in Proton-Irradiated Rat Retina / X. W. Mao, J. D. Crapo, D. S. Gridley // Radiation Research. - 2012. - V. 178. - P. 118-125.

53. Banerjee, I., Douaisi, M. P., Mondal, D., Kane, R. S. Light - activated nanotube -porphyrin conjugates as effective antiviral agents / I. Banerjee, M. P. Douaisi, D. Mondal, R. S. Kane // Nanotechnology. - 2012. - V. 23. - P. 1-7.

54. Galluzzi, L., Vitale, I., Abrams, J. M. et al. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012 / L. Galluzzi, I. Vitale, J. M. Abrams, E. S. Alnemri, E. H. Baehrecke, M. V. Blagosklonny, T. M. Dawson, V. L. Dawson, W. S. El - Deiry, S. Fulda, E. Gottlieb, D. R. Green, M. O. Hengartner, O. Kepp, R. A. Knight, S. Kumar, S. A. Lipton, X. Lu, F. Madeo, W. Malorni,

P. Mehlen, G. Nunez, M. E. Peter, M. Piacentini, D. C. Rubinsztein, Y. Shi, H. - U. Simon, P. Vandenabeele, E. White, J. Yuan, B. Zhivotovsky, G. Melino, G. Kroemer // Cell Death and Differentiation. - 2012. - V. 19. - P. 107-120.

55. Mazzaglia, A., Bondi, M. L., Scala, A. et al. Supramolecular Assemblies Based on Complexes of Nonionic Amphiphilic Cyclodextrins and a meso-Tetra(4-sulfonatophenyl)porphine Tributyltin(IV) Derivative: Potential Nanotherapeutics against Melanoma / Mazzaglia, M. L. Bondi, A. Scala, F. Zito, G. Barbieri, F. Crea, G. Vianelli, P. Mineo, T. Fiore, C. Pellerito, L. Pellerito, M. A. Costa // Biomacromolecules. - 2013. - V. 14. - P. 3820-3829.

56. Дутикова, Ю. В., Ольшевская, В. А., Штиль, А. А., Калюжный, Д. Н. Не только фотодинамическая терапия: порфирины и их производные как противоопухолевые ДНК-лиганды / Ю. В. Дутикова, В. А. Ольшевская, А. А. Штиль, Д. Н. Калюжный // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - № 4. - Т. 10. - С. 47-53.

57. Wang, Y., He, Q. - Y., Sun, R. W. - Y. et al. Gold(III) Porphyrin 1a Induced Apoptosis by Mitochondrial Death Pathways Related to Reactive Oxygen Species / Y. Wang, Q. - Y. He, R. W. - Y. Sun, C. - M. Che, J. - F. Chiu // Cancer Res. - 2005. - V. 65. (24). - P. 11553-11564.

58. Belykh, D. V., Shevchenko, O. G., Tarabukina, I. S. Erythrocytes Membrane Photodestruction Sensitized by Chlorophyll a Derivatives: Some Structure-Activity Regularities / D. V. Belykh, O. G. Shevchenko, I. S. Tarabukina // Macroheterocycles. -2014. - V. 7 (1). - P. 79-87.

59. Zawacka-Pankau, J., Krachulec, J., Grulkowski, I. et al. The p53-mediated cytotoxicity of photodynamic therapy of cancer: Recent advances / J. Zawacka-Pankau, J. Krachulec, I. Grulkowski, K. P. Bielawski, G. Selivanova // Toxicology and Applied Pharmacology. 2008. - V. 232. - P. 487-497.

60. Aveline, B. M. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnosis in Dermatology. Primary processes in photosensitization mechanisms. / P. - G. Calzavara - Pinton, R. - M. Szeimies, B. Ortel (Ed.). - Elsevier Science, 2001. - P.17-37.

61. Wijesekera, T. P., Dolphin, D. Methods in Porphyrin Photosensitization. Some preparations and properties of porphyrins / D. Kessel (ed.). - New York : Plenum Press, 1985. - P.229-266.

62. Castano, A. P., Demidova, T. N., Hamblin, M. R. Mechanisms in photodynamic therapy: part one - photosensitizers, photochemistry and cellular localization / A. P. Castano, T. N. Demidova, M. R. Hamblin // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2004. - V. 1. -P. 279-293.

63. Straten, D. van, Mashayekhi, V., Bruijn, H. S. de et al. Oncologic Photodynamic Therapy: Basic Principles, Current Clinical Status and Future Directions [Электронный ресурс] / D. van Straten, V. Mashayekhi, H. S. de Bruijn, S. Oliveira, D. J. Robinson // Cancers. - 2017.

- Режим доступа: doi:10.3390/cancers9020019.

64. Oleinick, N. L., Morris, R. L., Belichenko, I. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: what, where, why, and how / N. L. Oleinick, R. L. Morris, I. Belichenko // Photochem. Photobiol. Sci. - 2002. - V. 1. P. 1-21.

65. Rapozzi, V., Jori, G. Resistance to Photodynamic Therapy in Cancer / V. Rapozzi, G. Jori.

- Switzerland : Springer International Publishing, 2015. - 248 p.

66. Granville, D. J., Cassidy, B. A., Ruehlmann, D. O. et al. Mitochondrial Release of Apoptosis-Inducing Factor and Cytochrome c During Smooth Muscle Cell Apoptosis / D. J. Granville, B. A. Cassidy, D. O. Ruehlmann, J. C. Choy, C. Brenner, G. Kroemer, C. van Breemen, P. Margaron, D. W. Hunt, B. M. McManus // American Journal of Pathology. -2001. - Vol. 159. - No. 1. - P. 305-311.

67. Castano, A. P., Demidova, T. N., Hamblin, M. R. Mechanisms in photodynamic therapy: part two - cellular signaling, cell metabolism and modes of cell death / A. P. Castano, T. N. Demidova, M. R. Hamblin // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2005. - V. 2. - P. 1-23.

68. Reiners, J. J., Agostinis, P., Berg, K. et al. Assessing autophagy in the context of photodynamic therapy / J. J. Reiners, P. Agostinis, K. Berg, N. L. Oleinick, D. Kessel // Autophagy. - 2010. - V. 6 (1). - P. 7-18.

69. Kiesslicha, T., Tortik, N., Pichler, M. et al. Apoptosis in cancer cells induced by photodynamic treatment - a methodological approach / T. Kiesslicha, N. Tortik, M. Pichler, D. Neureiter, K. Plaetzer // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2013. - V. 17. - P. 197-209.

70. Kessel, D., Luo, Y. Mitochondrial photodamage and PDT- induced apoptosis / D. Kessel, Y. Luo // J. of Photochemistry and Photohiology B: Biology. - 1998. - V. 42. - 89-95.

71. Elmore, S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death / S. Elmore // Toxicologic Pathology. - 2007. - V. 35. - P. 495-516.

72. Kerr, J. F. R., Wyllie, A. H., Currie, A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide - ranging implications in tissue kinetics / J. F. R. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie // Br. J. Cancer. - 1972. - V. 26. - P. 239-257.

73. Leist, M., Single, B., Castoldi, A. F. et al. Intracellular Adenosine Triphosphate (ATP) Concentration: A Switch in the Decision Between Apoptosis and Necrosis / M. Leist, B. Single, A. F. Castoldi, S. Kühnle, P. Nicotera // J. Exp. Med. - 1997. - V. 185. - No. 8. -P. 1481-1486.

74. Renehan, A. G., Booth, C., Potten, C. S. What is apoptosis, and why is it important? / A. G. Renehan, C. Booth, C. S. Potten // BMJ. - 2001. - V. 322. - P. 1536-1538.

75. Wajant, H. The Fas Signaling Pathway: More Than a Paradigm / H. Wajant // Science. -2002. -V. 296. - P. 1635-1636.

76. Galluzzi, L., Maiuri, M. C., Vitale, I. et al. Cell death modalities: classification and pathophysiological implications / L. Galluzzi, M. C. Maiuri, I. Vitale, H. Zischka, M. Castedo, L. Zitvogel, G. Kroemer // Cell Death and Differentiation. - 2007. - V. 14. - P. 1237-1266.

77. Мартынова, Е. А. Регуляция активности каспаз в апоптозе / Е. А. Мартынова // Биоорганическая химия. - 2003. - Т. 29. - № 5. - С. 518-543.

78. Baker, S. J., Reddy, E. P. Modulation of life and death by the TNF receptor superfamily / S. J. Baker, E. P. Reddy // Oncogene. - 1998. - V. 17. - P. 3261-3270.

79. Meylan, F., Richard, A. C., Siegel, R. M. TL1A and DR3, a TNF family ligand-receptor pair that promotes lymphocyte costimulation, mucosal hyperplasia, and autoimmune inflammation / F. Meylan, A. C. Richard, R. M. Siegel // Immunological Reviews. - 2011. - V. 244. - P. 188-196.

80. Nicholson, D. W. Caspase structure, proteolytic substrates, and function during apoptotic cell death / D.W. Nicholson // Cell Death and Differentiation. - 1999. - V. 6. - P. 10281042.

81. Ковалева, О. В., Шитова, М. С., Зборовская, И. Б. Аутофагия: клеточная гибель или способ выживания? / О. В. Ковалева, М. С. Шитова, И. Б. Зборовская // Клиническая онкогематология. - 2014. -Т. 7. - № 2. - С. 103-113.

82. Kim, H. - R. C., Luo, Y., Li, G., Kessel, D. Enhanced Apoptotic Response to Photodynamic Therapy after bcl-2 Transfection / H. - R. C. Kim, Y. Luo, G. Li, D. Kessel // Cancer Research. - 1999. - V. 59. - P. 3429-3432.

83. Granville, D. J., Carthy, C. M., Jiang, H. et al. Rapid cytochrome c release, activation of caspases 3, 6, 7 and 8 followed by Bap31 cleavage in HeLa cells treated with photodynamic therapy / D. J. Granville, C. M. Carthy, H. Jiang, G. C. Shore, B. M. McManus, D. W. C. Hunt // FEBS Letters. - 1998. - V. 437. - P. 5-10.

84. Granville, D. J., McManus, B. M., Hunt, D. W. C. Photodynamic therapy: shedding light on the biochemical pathways regulating porphyrin-mediated cell death / D. J. Granville, B. M. McManus, D. W. C. Hunt // Histol Histopathol. - 2001. - V. 16. - P. 309-317.

85. Usuda, J., Chiu, S. - M., Azizuddin, K. et al. Promotion of Photodynamic Therapy-Induced Apoptosis by the Mitochondrial Protein Smac/DIABLO: Dependence on Bax / J. Usuda, S. - M. Chiu, K. Azizuddin, L. - Y. Xue, M. Lam, A. - L. Nieminen, N. L. Oleinick // Photochemistry and Photobiology. - 2002. - Vol. 76. - P. 217-223.

86. Teiten, M. - H., Marchal, S., D'Hallewin, M. A. et al. Primary Photodamage Sites and Mitochondrial Events after Foscan® Photosensitization of MCF-7 Human Breast Cancer Cells / M. - H. Teiten, S. Marchal, M. A. D'Hallewin, F. Guillemin, L. Bezdetnaya // Photochemistry and Photobiology. - 2003. - V. 78 (1). - P. 9-14.

87. Vandenabeele, P., Galluzzi, L., Berghe, T. V., Kroemer, G. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion / P. Vandenabeele, L. Galluzzi, T. V. Berghe, G. Kroemer // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2010. - V. 11. - P. 700-714.

88. Bellnier, D. A., Greco, W. R., Loewen, G. M. et al. Population Pharmacokinetics of the Photodynamic Therapy Agent 2-[1-Hexyloxyethyl]-2-devinyl Pyropheophorbide-a in Cancer Patients / D. A. Bellnier, W. R. Greco, G. M. Loewen, H. Nava, A. R. Oseroff, R. K. Pandey, T. Tsuchida, T. J. Dougherty // Cancer Research. - 2003. - V. 63. - P. 18061813.

89. Chen, X., Hui, L., Foster, D. A., Drain, C. M. Efficient Synthesis and Photodynamic Activity of Porphyrin - Saccharide Conjugates: Targeting and Incapacitating Cancer Cells / X. Chen, L. Hui, D. A. Foster, C. M. Drain // Biochemistry. - 2004. - V. 43. - P. 1091810929.

90. Moisenovich, M. M., Ol'shevskaya, V. A., Rokitskaya, T. I. et al. Novel Photosensitizers Trigger Rapid Death of Malignant Human Cells and Rodent Tumor Transplants via Lipid

Photodamage and Membrane Permeabilization / M. M. Moisenovich, V. A. Ol'shevskaya, T. I. Rokitskaya, A. A. Ramonova, R. G. Nikitina, A. N. Savchenko, V. V. Tatarskiy, M. A. Kaplan, V. N. Kalinin, E. A. Kotova, O. V. Uvarov, I. I. Agapov, Y. N. Antonenko, A. A. Shtil // PLoS ONE. - 2010. - V. 5. - I. 9. - e12717. - P.1-13.

91. Kondo, Y., Kanzawa, T., Sawaya, R. Kondo, S. The role of autophagy in cancer development and response to therapy / Y. Kondo, T. Kanzawa, R. Sawaya, S. Kondo // Nat. Rev. Cancer. - 2005. - V. 5. - P. 726-734.

92. Chen, N., Debnath, J. Autophagy and Tumorigenesis / N. Chen, J. Debnath // FEBS Lett. -2010. - V. 584 (7). - P. 1427-1435.

93. Dougherty, T. J., Kaufman, J. E., Goldfarb, A. et al. Photoradiation Therapy for the Treatment of Malignant Tumors / T. J. Dougherty, J. E. Kaufman, A. Goldfarb, K. R. Weishaupt, D. Boyle, A. Mittleman // Cancer Research. - 1978. - V.38. - P. 2628-2635.

94. Dougherty, T. J. Photosensitizers: Therapy and detection of malignant tumors / T. J. Dougherty // Photochemistry and Photobiology. - 1987. - V. 45. - P. 879-889.

95. Copley, L., Watt, V. der, Wirtz, K. W. et al. Photolon™, a chlorin e6 derivative, triggers ROS production and light-dependent cell death via necrosis / L. Copley, V. der Watt, K. W. Wirtz, M. I. Parker, V. D. Leaner // The Int. J. of Biochemistry & Cell Biol. - 2008. -V. 40. - P. 227-235.

96. Huang, Z. A Review of Progress in Clinical Photodynamic Therapy / Z. Huang // Technol. Cancer Res. Treat. - 2005. - V. 4 (3). - P. 283-293.

97. Xu, D. - Y. Research and development of photodynamic therapy photosensitizers in China / D. - Y. Xu // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2007. - V. 4. - P. 13-25.

98. Juzeniene, A., Moan, J. The history of PDT in Norway Part one: identification of basic mechanisms of general PDT / A. Juzeniene, J. Moan // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2007. - V. 4. - P. 3-11.

99. Huang, Z. An update on the regulatory status of PDT photosensitizers in China / Z. Huang // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2008. - V. 5. - P. 285-287.

100. Filonenko, E. V., Sokolov, V. V., Chissov, V. I. et al. Photodynamic therapy of early esophageal cancer / E. V. Filonenko, V. V. Sokolov, V. I. Chissov, E. A. Lukyanets, G. N. Vorozhtsov // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2008. - V. 5. - P. 187-190.

101. Шляхтин, С. В., Трухачева, Т. В. Возможности и перспективы использования производных хлорофилла для создания эффективных и безопасных

фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии. Обзор литературы / С. В. Шляхтин, Т. В. Трухачева // Вестник фармации. - 2010. - № 2 (48). - С. 1-20.

102. Allison, R. R., Sibata, C. H. Oncologic photodynamic therapy photosensitizers: A clinical review / R. R. Allison, C. H. Sibata // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2010. - V. 7. -P. 61-75.

103. Kochneva, E. V., Filonenko, E. V., Vakulovskaya, E. G. et al. Photosensitizer Radachlorin®: Skin cancer PDT phase II clinical trials / E. V. Kochneva, E. V. Filonenko, E. G. Vakulovskaya, E. G. Scherbakova, O. V. Seliverstov, N. A. Markichev, A. V. Reshetnickov // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2010. - V. 7. - P. 258-267.

104. Nava, H. R., Allamaneni, S. S., Dougherty, T. J. et al. Photodynamic Therapy (PDT) Using HPPH for the Treatment of Precancerous Lesions associated with Barrett's Esophagus / H. R. Nava, S. S. Allamaneni, T. J. Dougherty, M. T. Cooper, W. Tan, G. Wilding, B. W. Henderson // Lasers Surg Med. - 2011. - V. 43 (7). - P. 705-712.

105. Санарова, Е. В., Ланцова, А. В., Дмитриева, М. В. и др. Фотодинамическая терапия - способ повышения селективности и эффективности лечения опухолей / Е. В. Санарова, А. В. Ланцова, М. В. Дмитриева, З. С. Смирнова, Н. А. Оборотова // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - № 3. - Т. 13. - С. 109-118.

106. Azzouzi, A. - R., Lebdai, S., Benzaghou, F., Stief, C. Vascular - targeted photodynamic therapy with TOOKAD® Soluble in localized prostate cancer: standardization of the procedure / A.- R. Azzouzi, S. Lebdai, F. Benzaghou, C. Stief // World J. Urol. - 2015. -V. 33. - P. 937-944.

107. Kawczyk-Krupka, A., Wawrzyniec, K., Musiol, S. K. et al. Treatment of localized prostate cancer using WST-09 and WST-11 mediated vascular targeted photodynamic therapy - A review / A. Kawczyk-Krupka, K. Wawrzyniec, S. K. Musiol, M. Potempa, A. M. Bugaj, A. Sieron // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2015. - V. 12. - P. 567-574.

108. Allison, R. R., Downie, G. H., Cuenca, R. et al. Photosensitizers in clinical PDT / R. R. Allison, G. H. Downie, R. Cuenca, X. - H. Hu, C. J. H. Childs, C. H. Sibata // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2004. - V. 1. - P. 27-42.

109. Srivatsan, A., Missert, J. R., Upadhyay, S. K., Pandey, R. K. Porphyrin - based photosensitizers and the corresponding multifunctional nanoplatforms for cancer -

imaging and phototherapy / A. Srivatsan, J. R. Missert, S. K. Upadhyay, R. K. Pandey // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2015. - V. 19. - P. 109-134.

110. Peng, C. - L., Lai, P. - S., Chang, C. - C. et al. The synthesis and photodynamic properties of meso-substituted, cationic porphyrin derivatives in HeLa cells / C. - L. Peng, P. - S. Lai, C. - C. Chang, P. - J. Lou, M. - J. Shieh // Dyes and Pigments. - 2010. - V. 84. - P. 140-147.

111. Wang, J. - J., Lia, J. - Z., Lia, Y. - W. et al. Synthesis of isoxazoline-linked chlorins and their in vitro cell viabilities / J. - J. Wang, J. - Z. Lia, Y. - W. Lia, J. Jakus, Y. K. Shim // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2010. - V. 14. - P. 859-865.

112. Wang, J. J., Li, J. Z., Jakus, J., Shim, Y. K. Synthesis of long-wavelength chlorins by chemical modification for methyl pyropheophorbide-a and their in vitro cell viabilities / J. J. Wang, J. Z. Li, J. Jakus, Y. K. Shim // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2012. - V. 16. -P. 122-129.

113. Antonenko, Y. N. Kotova, E. A., Omarova, E. O. et al. Photodynamic activity of the boronated chlorin e6 amide in artificial and cellular membranes / Y. N. Antonenko, E. A. Kotova, E. O. Omarova, T. I. Rokitskaya, V. A. Ol'shevskaya, V. N. Kalinin, R. G. Nikitina, J. S. Osipchuk, M. A. Kaplan, A. A. Ramonova, M. M. Moisenovich, I. I. Agapov, M. P. Kirpichnikov // Biochimica et Biophysica Acta. - 2014. - V. 1838. - P. 793-801.

114. Ke, H., Ma, W., Wang, H. et al. Synthesis, singlet-oxygen photogeneration, two-photon absorption, photo-induced DNA cleavage and cytotoxic properties of anamphiphilic ß-Schiff-base linked Ru(II) polypyridyl - porphyrin conjugate / H. Ke, W. Ma, H. Wang, G. Cheng, H. Yuan, W. - K. Wong, D. W. J. Kwong, H. - L. Tam, K. - W. Cheah, C. - F. Chan, K. - L. Wong // Journal of Luminescence. - 2014. - V. 154. - P. 356-361.

115. Lu, Y., Chen, Z., Yu, B. et al. Water-soluble porphyrin-phosphonate conjugates as potential photodynamic therapy photosensitizers / Y. Lu, Z. Chen, B. Yu, K. Yan, Z. Li // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2015. - V. 19. - P. 1-7.

116. Wang, H. M., Jiang, J. Q., Xiao, J. H. et al. Porphyrin with amino acid moieties: A tumor photosensitizer / H. M. Wang, J. Q. Jiang, J. H. Xiao, R. L. Gao, F. Y. Lin, X. Y. Liu // Chemico -Biological Interactions. - 2008. - V. 172. - P. 154-158.

117. Li, D., Diao, J., Wang, D. et al. Design, synthesis and biological evaluation of folate-porphyrin: a new photosensitizer for targeted photodynamic therapy / D. Li, J. Diao, D. Wang, J. Liu, J. Zhang // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2010. - V. 14. - P. 547-555.

118. Sakuma, S., Otake, E., Torii, K. et al. Photodynamic therapy with glycoconjugated chlorine photosensitizer / S. Sakuma, E. Otake, K. Torii, M. Nakamura, A. Maeda, R. Tujii, H. Akashi, H. Ohi, S. Yano, A. Morita // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2013. - V. 17. - P.1-12.

119. Battogtokh, G., Liu, H. - B., Bae, S. - M. et al. In vitro phototoxicity and dark - toxicity of a novel synthesized pyropheophorbide - a - paclitaxel conjugate against cancer cell lines / G. Battogtokh, H. - B. Liu., S. - M. Bae, P. K. Chaturvedi, Y. - W. Kim, I. - W. Kim, W. S. Ahn // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2012. - V. 16. - P. 1006-1014.

120. Battogtokh, G., Liu, H. - B., Bae, S. - M. et al. Synthesis of di-pyropheophorbide-a-platinum(II) complex and the in vitro cytotoxicity against TC-1 tumor cells / G. Battogtokh, H. - B. Liu, S. - M. Bae, P. K. Chaturvedi, Y. - W. Kim, I. - W. Kim, W. S. Ahn // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2012. - V. 16. - P. 1024-1031.

121. Lee, E. J., Kong, H. J., Kim, Y. - J. et al. Enhanced in vitro photocytotoxicity of water-soluble dendritic pheophorbide-a / E.J. Lee, H.J. Kong, Y. - J. Kim, J. S. Park, M. - S. Choi // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2015. - V. 19. - P. 830-837.

122. Sharma, S. K., Krayer, M., Sperandio, F. F. et al. Synthesis and evaluation of cationic bacteriochlorin amphiphiles with effective in vitro photodynamic activity against cancer cells at low nanomolar concentration / S. K. Sharma, M. Krayer, F. F. Sperandio, L. Huang, Y. - Y. Huang, D. Holten, J. S. Lindsey, M. R. Hamblin // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2013. - V. 17. - P. 73-85.

123. Grin, M. A., Reshetnikov, R. I., Yakubovskaya, R. I. et al. Novel bacteriochlorophyll -based photosensitizers and their photodynamic activity / M. A. Grin, R. I. Reshetnikov, R. I. Yakubovskaya, E. A. Plotnikova, N. B. Morozova, A. A. Tsigankov, A. V. Efremenko, D. E. Ermakova, A. V. Feofanov, A. F. Mironov // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2014. - V. 18. - P. 129-138.

124. Bugaj, A. M. Targeted photodynamic therapy - a promising strategy of tumor treatment / A. M. Bugaj // Photochem. Photobiol. Sci. - 2011. - V. 10. - P. 1097-1109.

125. Wieder, M. E., Hone, D. C., Cook, M. J. et al. Intracellular photodynamic therapy with photosensitizer - nanoparticle conjugates: cancer therapy using a «Trojan horse» / M. E.

Wieder, D. C. Hone, M. J. Cook, M. M. Handsley, J. Gavrilovic, D. A. Russell // Photochem. Photobiol. Sci. - 2006. - V. 5. - P. 727-734.

126. Wang, X., Wang, Y., Chen, Z. (G.), Shin, D. M. Advances of Cancer Therapy by Nanotechnology / X. Wang, Y. Wang, Z. (G.) Chen, D. M. Shin // Cancer Res Treat. -2009. - V. 41 (1). - P. 1-11.

127. Chen, J. - X., Wang, H. - Y., Li, C. et al. Construction of surfactant-like tetra-tail amphiphilic peptide with RGD ligand for encapsulation of porphyrin for photodynamic therapy / J. - X. Chen, H. - Y. Wang, C. Li, K. Han, X. - Z. Zhang, R. - X. Zhuo // Biomaterials. - 2011. - V. 32. - P. 1678-1684.

128. Wang, Z. - J., Chauvin, B., Maillard, P. et al. Glycodendrimeric phenylporphyrins as new candidates for retinoblastoma PDT: Blood carriers and photodynamic activity in cells / Z. - J. Wang, B. Chauvin, P. Maillard, F. Hammerer, D. Carez, A. Croisy, C. Sandre, S. Chollet - Martin, P. Prognon, J. - L. Paul, J. Blais, A. Kasselouri // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2012. - V. 115. - P. 16-24.

129. Drbohlavova, J., Chomoucka, J., Adam, V. et al. Nanocarriers for Anticancer Drugs -New Trends in Nanomedicine / J. Drbohlavova, J. Chomoucka, V. Adam, M. Ryvolova, T. Eckschlager, J. Hubalek, R. Kizek // Current Drug Metabolism. - 2013. - V. 14. - P. 547564.

130. Li, D., Li, P., Lin, H. et al. A novel chlorine - PEG - folate conjugate with higher water solubility, lower cytotoxicity, better tumor targeting and photodynamic activity / D. Li, P. Li, H. Lin, Z. Jiang, L. Guo, B. Li // J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology. -2013. - V. 127. - P. 28-37.

131. Yoon, H. - J., Jang, W. - D. Nanotechnology - based photodynamic therapy / H. - J. Yoon, W. - D. Jang // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2013. - V. 17. - P. 16-26.

132. Carter, K. A., Shao, S., Hoopes, M. I. et al. Porphyrin - phospholipid liposomes permeabilized by near - infrared light [Электронный ресурс] / K. A. Carter, S. Shao, M. I. Hoopes, D. Luo, B. Ahsan, V. M. Grigoryants, W. Song, H. Huang, G. Zhang, R. K. Pandey, J. Geng, B. A. Pfeifer, C. P. Scholes, J. Ortega, M. Karttunen, J. F. Lovell // Nature Communication. - Режим доступа: http://sci-hub.cc/10.1038/ncomms4546.

133. Федотчева, Т. А., Оленин, А. Ю., Старостин, К. М. и др. Перспективы применения наночастиц золота, серебра и оксида железа для повышения эффективности химиотерапии опухолевых новообразований / Т. А. Федотчева, А. Ю. Оленин, К. М.

Старостин, Г. В. Лисичкин, В. В. Банин, Н. Л. Шимановский // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49. - № 4. - С. 11-22.

134. Makarov, V. I., Vasil'chenko, S. Yu., Ryabova, A. V. et al. Photodynamic Effect of Iron (III) Oxide Nanoparticles Coated with Zinc Phthalocyanine / V. I. Makarova, S. Yu. Vasil'chenko, A. V. Ryabova, V. I. Konov, E. N. Shevchenko, E. A. Lukyanets, A. E. Ermakov, V. B. Loschenov // Russian Journal of General Chemistry. - 2015. - V. 85. -No. 1. - P. 338-340.

135. Sharman, W. M., van Lier, J. E., Allen, C. M. Targeted photodynamic therapy via receptor mediated delivery systems / W. M. Sharman, J. E. van Lier, C. M. Allen // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2004. - V. 56. - P. 53-76.

136. Имянитов, Е. Н. Общие представления о таргетной доставке / Е. Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11. - № 3. - C. 123-130.

137. Mazzaglia, A., Micali, N., Scolaro, L.M. et al. Design of photosensitizer/cyclodextrin nanoassemblies: spectroscopy, intracellular delivery and photodamage / A. Mazzaglia, N. Micali, L. M. Scolaro, M. T. Sciortino, S. Sortino, V. Villari // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2010. - V. 14. - P. 661-677.

138. Senge, M. O. mTHPC - A drug on its way from second to third generation photosensitizer? / M. O. Senge // Photodiagnosis and Photodyn. Ther. - 2012. - V. 9. - P. 170-179.

139. Cohen, B. A., Bergkvist, M. Targeted in vitro photodynamic therapy via aptamer -labeled, porphyrin - loaded virus capsids / B. A. Cohen, M. Bergkvist // J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2013. - V. 121. - P. 67-74.

140. Wiehe, A., Stollberg, H., Runge, S. et al. PDT - related photophysical properties of conformationally distorted palladium(II) porphyrins / A. Wiehe, H. Stollberg, S. Runge, A. Paul, M. O. Senge, B. Roёder // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2001. - V. 5. - P. 853860.

141. Alvarez, M. G., Prucca, C., Milanesio, M. E. et al. Photodynamic activity of a new sensitizer derived from porphyrin - C60 dyad and its biological consequences in a human carcinoma cell line / M. G. Alvarez, C. Prucca, M. E. Milanesio, E. N. Durantini, V. Rivarola // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2006. - V. 38. -P. 2092-210.

142. Feng, L., Tianjun, L., Li, W. Synthesis, Characterization and Cell - uptake of Porphyrin

- capped Gold Nanoparticle / L. Feng, L. Tianjun, W. Li // Chapter 7th Asian - Pacific Conference on Medical and Biological Engineering of the series IFMBE Proceedings. -2008. - Vol. 19. -P.186-189.

143. Bae, B. - C., Li, F., Ling, D., Na, K. Self-organized nanogel from pullulan/pheophorbide - A conjugate as a macromolecular photodynamic agent / B. - C. Bae, F. Li, D. Ling, K. Na // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2010. - V. 14. - P. 851-858.

144. Deda, D. K., Uchoa, A. F., Carita, E. et al. A new micro/nanoencapsulated porphyrin formulation for PDT treatment / D. K. Deda, A. F. Uchoa, E. Carita, M. S. Baptista, H. E. Toma, K. Araki // Int. J. of Pharmaceutics. - 2009. - V. 376. - P. 76-83.

145. Smith, K., Malatesti, N., Cauchon, N. et al. Mono- and tri-cationic porphyrin-monoclonal antibody conjugates: photodynamic activity and mechanism of action / K. Smith, N. Malatesti, N. Cauchon, D. Hunting, R. Lecomte, J. E. van Lier, J. Greenman, R. W. Boyle // Immunology. - 2010. - V. 132. - P. 256-265.

146. Lkhagvadulam, B., Kim, J. H., Yoon, I., Shim, Y. K. Synthesis and photodynamic activities of novel water soluble purpurin-18-^-methyl-D-glucamine photosensitizer and its gold nanoparticles conjugate / B. Lkhagvadulam, J. H. Kim, I. Yoon, Y. K. Shim // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2012. - V. 16. - P. 331-340.

147. Ma, D., Liu, Z. - H., Zheng, Q. - Q. et al. Star-Shaped Polymer Consisting of a Porphyrin Core and Poly(L-lysine) Dendron Arms: Synthesis, Drug Delivery, and In Vitro Chemo/Photodynamic Therapy / D. Ma, Z. - H. Liu, Q. - Q. Zheng, X. - Y. Zhou, Y. Zhang, Y. - F. Shi, J. - T. Lin, W. Xue // Macromol. Rapid Commun. - 2013. - V. 34. - P. 548-552.

148. Ma, D., Lin, Q. - M., Zhang, L. - M. et al. A star-shaped porphyrin-arginine functionalized poly(L-lysine)copolymer for photo-enhanced drug and gene co-delivery / D. Ma, Q. - M. Lin, L. - M. Zhang, Y. - Y. Liang, W. Xue // Biomaterials. - 2014. - V. 35.

- P. 4357-4367.

149. Pereira, P. M. R., Carvalho, J. J., Silva, S. et al. Porphyrin conjugated with serum albumins and monoclonal antibodies boosts efficiency in targeted destruction of human bladder cancer cells / P. M. R. Pereira, J. J. Carvalho, S. Silva, J. A. S. Cavaleiro, R. J. Schneider, R. Fernandes, J. P. C. Tome // Org. Biomol. Chem. - 2014. - V. 12. - P. 18041811.

150. Temizel, E., Sagir, T., Ayan, E. et al. Delivery of lipophilic porphyrin by liposome vehicles: preparation and photodynamic therapy activity against cancer cell lines / E. Temizel, T. Sagir, E. Ayan, S. Isik, R. Ozturk // Photodiagnosis Photodyn Ther. - 2014. -V. 11 (4). - P.537-545.

151. Park, J. - H., Ban, S. - J., Ahmed, T. et al. Development of DH-I-180-3 loaded lipid nanoparticle for photodynamic therapy / J. - H. Park, S. - J. Ban, T. Ahmed, H. S. Choi, H. - E. Yoon, J. - H. Yoon, H. - K. Choi // International Journal of Pharmaceutics. -2015. - V. 491. - P. 393-401.

152. Акимова, А. В., Рычков, Г. Н., Грин, М. А. и др. Комплексообразование с альбумином как фактор фотодинамической активности новых производных бактериопурпуринимида / А. В. Акимова, Г. Н. Рычков, М. А. Грин, Н. А. Филипповa, Г. В. Головина, Н. А. Дурандин, А. М. Виноградов, Т. А. Кокрашвили, А. Ф. Миронов, А. А. Штиль, В. А. Кузьмин // Acta Naturae. - 2015. - Т. 7. - № 1 (24). - C. 116-123.

153. Penon, O., Patino, T., Barrios, L. et al. A New Porphyrin for the Preparation of Functionalized Water-Soluble Gold Nanoparticles with Low Intrinsic Toxicity / O. Penon, T. Patino, L. Barrios, C. Nogues, D. B. Amabilino, K. Wurst, L. Perez-Garsia // Chemistry Open. -2015. - V. 4. - P. 127-136.

154. Evensen, J. F., Sommer, S., Rimington, C., Moan, J. Photodynamic therapy of C3H mouse mammary carcinoma with haematoporphyrin diethers as sensitizers / J. F. Evensen, S. Sommer, C. Rimington, J. Moan // Br. J. Cancer. - 1987. - V. 55. - P. 483-486.

155. Pandey, R. K., Shiau, F. - Y., Sumlin, A. B. et al. Structure/activity relationships among photosensitizers related to pheophorbides and bacteriopheophorbides / R. K. Pandey, F. -Y. Shiau, A. B. Sumlin, T. J. Dougherty, K. M. Smith // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1992. - V.2. - No. 5. - P. 491-496.

156. Pandey, R. K., Sumlin, A. B., Constantine, S. et al. Alkyl Ether Analogs of Chlorophyll-a Derivatives: Part 1. Synthesis, Photophysical Properties and Photodynamic Efficacy / R. K. Pandey, A. B. Sumlin, S. Constantine, M. Aoudia, W. R. Potter, D. A. Bellnier, B. W. Henderson, M. A. Rodgers, K. M. Smith, T. J. Dougherty // Photochemistry and Photobiology. - 1996. - V. 64. - No. 1. - P. 194-204.

157. Pavani, C., Uchoa, A. F., Oliveira, C. S. et al. Effect of zinc insertion and hydrophobicity on the membrane interactions and PDT activity of porphyrin

photosensitizers / C. Pavani, A. Uchoa, C. S. Oliveira, Y. Iamamoto, M. S. Baptista // Photochem. Photobiol. Sci. - 2009. - V. 8. - P. 233-240.

158. Gushchina, O. I., Larkina, E. A., Nikolskaya, T. A., Mironov, A. F. Synthesis of amide derivatives of chlorin e6 and investigation of their biological activity [Электронный ресурс] / O. I. Gushchina, E. A. Larkina, T. A. Nikolskaya, A. F. Mironov // J. of Photochemistry and Photobiology. - 2015. - Режим доступа: http://sci-hub.cc/10.1016/j.jphotobiol.2015.09.007.

159. Meunier, I., Pandey, R. K., Senge, M. O. et al. Benzoporphyrin derivatives: synthesis, structure and preliminary biological activity / I. Meunier, R. K. Pandey, M. O. Senge, T. J. Dougherty, K. M. Smith // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1994. - V. 1. - P. 961-969.

160. Pandey, R. K., Potter, W. R., Meunier, I. et al. Evaluation of new benzoporphyrin derivatives with enhanced PDT efficacy / R. K. Pandey, W. R. Potter, I. Meunier, A. B. Sumlin, K. M. Smith // Photochemistry and Photobiology. - 1995. - V. 62. - No. 4. - P. 764-768.

161. Pandey, R. K., Zheng, G., Lee, D. A. et al. Comparative in vivo Sensitizing Efficacy of Porphyrin and Chlorin Dimers Joined with Ester, Ether, Carbon-Carbon or Amide Bonds / R. K. Pandey, G. Zheng, D. A. Lee, T. J. Dougherty, K. M. Smith // Journal of Molecular Recognition. - 1996. - V. 9. - P. 118-122.

162. Феофанов, А. В., Назарова, А. И., Кармакова, Т. А. и др. Фотобиологические свойства 13,15-Ы-(карбоксиметил)- и 13,15--Ы-(2-карбоксиэтил)циклоимидных производных хлорина p6 / А. В. Феофанов, А. И. Назарова, Т. А. Кармакова, А. Д. Плютинская, А. И. Гришин, Р. И. Якубовская, В. С. Лебедева, Р. Д. Рузиев, А. Ф. Миронов, Ж. - К. Моризо, П. Вини // Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30. - № 4. - С. 417-428.

163. Назарова, А. И., Феофанов, А. В., Кармакова, Т. А. и др. Влияние заместителей на фотохимические и биологические свойства 13,15-Ы-циклоимидных производных хлорина p6 / А. И. Назарова, А. В. Феофанов, Т. А. Кармакова, Г. В. Шаронов, А. Д. Плютинская, Р. И. Якубовская, В. С. Лебедева, А. Ф. Миронов, Ж. - К. Моризо, П. Вини // Биоорганическая химия. - 2005. - Т. 31. - № 5. - С. 535-548.

164. Liu, J. - Z., Li, J., Yang, G. - M. et al. Synthesis and photodynamic activity of new meso-tetranaphthylporphyrins derivatives / J. - Z. Liu, J. Li, G. - M. Yang, D. Sun, X. - F.

Lu, M. - Y. Duan, Y. Luo, G. - P. Yao, R. del Sole, G. Vasapollo // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2010. - V. 14. - P. 722-726.

165. Rungta, A., Zheng, G., Missert, J. R. et al. Purpurinimides as Photosensitizers: Effect of the Presence and position of the Substituents in the In Vivo Photodynamic Efficacy / A. Rungta, G. Zheng, J. R. Missert, W. R. Potter, T. J. Dougherty, R. K. Pandey // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2000. - V. 10. - P. 1463-1466.

166. Serra, A. C., Pineiro, M., Rocha Gonsalves, A. M. d'A. et al. Halogen atom effect on photophysical and photodynamic characteristics of derivatives of 5,10,15,20-tetrakis(3-hydroxyphenyl)porphyrin / A. C. Serra, M. Pineiro, A. M. d'A. Rocha Gonsalves, M. Abrantes, M. Laranjo, A. C. Santos, M. F. Botelho // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2008. - V. 92. - P. 59-65.

167. Banfi, S., Caruso, E., Buccafurni, L. et al. Comparison between 5,10,15,20-tetraaryl-and 5,15-diarylporphyrins as photosensitizers: synthesis, photodynamic activity, and quantitative structure -activity relationship modeling / S. Banfi, E. Caruso, L. Buccafurni, R. Murano, E. Monti, M. Gariboldi, E. Papa, P. Gramatica // J. P. Med Chem. - 2006. - V. 49 (11). - P. 3293-304.

168. Pereira, N., Serra, A. C., Pineiro, M. et al. Synthetic porphyrins bearing P-propionate chains as photo sensitizers for photodynamic therapy / N. Pereira, A. C. Serra, M. Pineiro, A. M. d'A. R. Gonsalves, M. Abrantes, M. Laranjo, F. Botelho // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2010. - V. 14. - P. 438-445.

169. Mikata, Y., Shibata, M., Baba, Y. et al. Synthesis and photodynamic properties of maltohexaose-conjugated porphyrins / Y. Mikata, M. Shibata, Y. Baba, T. Kakuchi, M. Nakaic, S. Yano // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2012. - V. 16. - P. 1177-1185.

170. Sarrazy, V., Garcia, G., MBakidi, J. P. et al. Photodynamic effects of porphyrin -polyamine conjugates in human breast cancer and keratinocyte cell lines / V. Sarrazy, G. Garcia, J. P. MBakidi, Le C. Morvan, G. Bégaud - Grimaud, R. Granet, V. Sol, P. Krausz // J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2011. - V. 103. - P. 201-206.

171. Weimin, S., Gen, Z., Guifu, D. et al. Synthesis and in vitro PDT activity of miscellaneous porphyrins with amino acid and uracil / S. Weimin, Z. Gen, D. Guifu, Z. Yunxiao, Z. Jin, T. Jingchao // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2008. - V. 16. - P. 5665-5671.

172. Тарабукина, И. С., Пылина, Я. И., Велегжанинов, И. О. и др. Синтез и цитотоксическая активность новых порфиринатов переходных металлов на основе производных хлорофилла а / И. С. Тарабукина, Я. И. Пылина, И. О. Велегжанинов, О. М. Старцева, Д. М. Шадрин, Д. В. Белых // Бутлеровские сообщения. - 2015. - Т. 43. - № 7. - С. 18-23.

173. Пылина Я. И., Худяева И. С., Осипова Е. А. и др. Синтез, цитотоксическая и генотоксическая активность новых хлорсодержащих производных хлорофилла а / Я. И. Пылина, И. С. Худяева, Е. А. Осипова, Д. М. Шадрин, И. О. Велегжанинов, Е. С. Белых, Д. В. Белых // Бутлеровские сообщения. - 2018. - Т. 55. - № 8. - С. 10-15.

174. Старцева, О. М., Пылина, Я. И., Шадрин, Д. М. и др. Синтез производных хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей и оценка их цитотоксичности / О. М. Старцева, Я. И. Пылина, Д. М. Шадрин, И. О. Велегжанинов, Д. В. Белых // Материалы докладов всероссийской научной конференции «Химия и фармакология растительных веществ». - Сыктывкар, 2014. - С. 187-189.

175. Пылина, Я. И., Старцева, О. М., Расова, Е. Е., Белых, Д. В. Синтез и цитотоксическая активность порфиринатов переходных металлов с фрагментом диэтиленгликоля на периферии макроцикла / Я. И. Пылина, О. М. Старцева, Е. Е. Расова, Д. В. Белых // Макрогетероциклы. - 2019. - Т. 12. - № 2. - С. 165-170.

176. Пылина, Я. И., Худяева, И. С., Белых, Д. В. Темновая и фотоиндуцированная цитотоксичность производных хлорофилла а и их аналогов по отношению к клеткам HeLa: некоторые закономерности «структура-активность» / Я. И. Пылина, И. С. Худяева, Д. В. Белых // Макрогетероциклы. - 2022. - Т. 15. - № 1. - С. 25-33.

177. Startseva, O. M., Pylina, Y. I., Shadrin D. M. et al. Dimeric derivatives of chlorophyll a with fragments of oligoethylene glycols as spacers between macrocycles: Synthesis, dark and photoinduced cytotoxic activity / O. M. Startseva, Y. I. Pylina, D. M. Shadrin, E. S. Belykh, O. G. Shevchenko, I. O. Velegzhaninov and D. V. Belykh // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2022. - Vol. 26. - P. 91-103.

178. Belykh, D. V., Tarabukina, I. S., Matveev, Yu. S., Kuchin, A. V. Nickel Complexes of Chlorophyll Derivatives / D. V. Belykh, I. S. Tarabukina, Yu. S. Matveev, A. V. Kuchin // Russian Journal of General Chemistry. - 2007. - V. 77. - No. 7. - P. 1300-1307.

179. Mazaletskaya, L. I., Sheludchenko, N. I., Tarabukina, I. S., Belykh, D. V. Inhibition Activity of the Chlorophyll a Derivatives and their Zink and Cobalt Complexes in the

Ethylbenzene Oxidation / L. I. Mazaletskaya, N. I. Sheludchenko, I. S. Tarabukina, D. V. Belykh // Petroleum Chemistry. - 2014. - V. 54. - P. 309-315.

180. Старцева, О. М., Белых, Д. В., Шегера, В. М., Тулаева, Л. А. Новые димерные производные хлорофилла а с фрагметами ди-, три- и тетраэтиленгликолей в качестве спейсеров между макроциклами / О. М. Старцева, Д. В. Белых, В. М. Шегера, Л. А. Тулаева // Бутлеровские сообщения. - 2014. - Т. 38. - № 6. - С. 43-48.

181. Belykh, D. V., Startseva, O. M., Patov, S. A. Novel pH-Independent Amphiphilic Chlorophyll a Derivatives with Oligoethylene Glycol Substituents as a Hydrophilic Part: Synthesis and Hydrophilicity Estimation / D. V. Belykh, O. M. Startseva, S. A. Patov // Macroheterocycles. - 2014. - V. 7 (4). - P. 401-413.

182. Tarabukina, I. S., Startseva, O. M., Patov, S. A., Belykh, D. V. Novel Dicationic Chlorin e6 Derivatives / I. S. Tarabukina, O. M. Startseva, S. A. Patov, D. V. Belykh // Macroheterocycles. - 2015. - V. 8 (2). - P. 168-176.

183. Mal'shakova, M. V., Pylina, Y. I., Frolova, L. L. et al. New ^brm-Terpene Conjugates: Synthesis, Photoinduced and Dark Cytotoxicity / M. V. Mal'shakova, Y. I. Pylina, L. L. Frolova, J. H. Alekseev, S. A. Patov, D. M. Shadrin, A. V. Kuchin, I. O. Velegzhaninov, D. V. Belykh // Macroheterocycles. - 2016. - V. 9 (3). - P. 238-243.

184. Mal'shakova, M. V., Pylina, Y. I., Belykh D. V. Novel hydrophilic galactose-conjugated chlorin e6 derivatives for photodynamic therapy and fluorescence imaging / M. V. Mal'shakova, Y. I. Pylina, D. V. Belykh // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2019. - Vol. 29. - P. 2064-2069.

185. Belykh, D. V., Tarabukina, I. S., Gruzdev, I. V., Kuchin, A. V. Aminomethylation of chlorophyll a phorbine derivatives using bis(N,N-dimethylamino)methane / D. V. Belykh, I. S. Tarabukina, I. V. Gruzdev, A. V. Kuchin // Macroheterocycles. - 2010. - V. 3. - No 23. - P. 145-149.

186. Belykh, D. V., Tarabukina, I. S., Gruzdev, I. V. et al. Aminomethylation of chlorophyll a derivatives using bis(N,N-dimethylamino)methane / D. V. Belykh, I. S. Tarabukina, I. V. Gruzdev, M. I. Kodess, A. V. Kuchin // J. Porphyrins and Phthalocyanines. 2009. - V. 13. - Р. 949-956.

187. Гуринович, Г. П., Севченко, А. Н., Соловьев, К. Н. Спектроскопия хлорофилла и родственных ему соединений. - Минск: Наука и техника, 1968. - 518 с.

188. Songca, S. P. In-vitro activity and tissue distribution of new fluorinated meso-tetrahydroxyphenylporphyrin photosensitizers / S. P. Songca // J. of Pharmacy and Pharmacology. - 2001. - V. 53. - P. 1469-1476.

189. Appel, R. Tertiary Phosphane/Tetrachloromethane, a Versatile Reagent for Chlorination, Dehydration, and P-N Linkage / R. Appel // Angew. Chem. Internat. Edit. -1975. - V. 14. - No. 12. - P. 801-811.

190. Belykh, D. V., Ashikhmina, E. V. Hydroxymethylation of Methylpheophorbide a Exocyclic Ring / D. V. Belykh, E. V. Ashikhmina // Macroheterocycles. - 2014. - V. 7. -No 1. - P. 88-90.

191. Белых, Д. В., Карманова, Л. П., Спирихин, Л. В., Кучин, А. В. Синтез амидных производных хлорина е6 / Д. В. Белых, Л. П. Карманова, Л. В. Спирихин, А. В. Кучин // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43. - Вып. 1. - С. 120-128.

192. Белых, Д. В., Мальшакова, М. В., Клецков, А. В. и др. Цитотоксические производные хлорина е6 с одним и двумя 4,5-дихлор-1,2-тиазольными фрагментами / Д. В. Белых, М. В. Мальшакова, А. В. Клецков, Е. С. Иванова, Ю. В. Дутикова, В. И. Поткин, А. А. Штиль // Макрогетероциклы. - 2018. - Т. 11. - Вып. 3. - С. 269-272.

193. Pylina, Y. I., Shadrin, D. M., Shevchenko, O. G. et al. Cytotoxicity of new metal porphyrinates based on chlorophyll a derivatives / Y. I. Pylina, D. M. Shadrin, O. G. Shevchenko, I. S. Khudyaeva, D. V. Belykh, I. O. Velegzhaninov // Macroheterocycles. -2017. - Vol. 10 (3). - P. 279-288.

194. Пылина, Я. И., Велегжанинов, И. О., Шадрин, Д. М. и др. Синтез и цитотоксическая активность новых порфиринатов переходных металлов на основе производных хлорофилла а / Я. И. Пылина, И. О. Велегжанинов, Д. М. Шадрин, И. С. Тарабукина, Д. В. Белых // Материалы докладов всероссийской научной конференции «Химия и фармакология растительных веществ». - Сыктывкар, 2014. -С. 168-171.

195. Пылина, Я. И., Велегжанинов, И. О., Шадрин, Д. М. и др. Цитотоксическая активность новых производных хлорофилла а / Я. И. Пылина, И. О. Велегжанинов, Д. М. Шадрин, И. С. Тарабукина, Д. В. Белых // Материалы докладов всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы биологии и экологии». -Сыктывкар, 2014. - С. 353-358.

196. Пылина, Я. И., Велегжанинов, И. О., Шадрин, Д. M. и др. Цитотоксическая активность новых металлокомплексных соединений на основе производных хлорофилла а / Я. И. Пылина, И. О. Велегжанинов, Д. M. Шадрин, И. С. Тарабукина, Д. В. Белых // Тезисы докладов XV всероссийской молодежной школы-конференции по актуальным проблемам химии и биологии. - MЭС ТИБОХ, г. Владивосток, 2014. - С. 41.

197. Шадрин, Д. M., Велегжанинов, И. О., Пылина, Я. И. и др. Перспективные химиотерапевтические агенты на основе металлопорфиринов / Д. M. Шадрин, И. О. Велегжанинов, Я. И. Пылина, И. С. Тарабукина, Д. В. Белых // Mатеpиалы докладов XXII всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы биологии и экологии». - Сыктывкар, 2015. - С. 249-233.

198. Пылина, Я. И., Шадрин, Д. M., Велегжанинов, И. О. и др. Цитотоксическая активность порфиринатов переходных металлов на основе производных хлорофилла а / Я. И. Пылина, Д. M. Шадрин, И. О. Велегжанинов, О. Г. Шевченко, И. С. Худяева, Д. В.Белых // Тезисы докладов XII международной конференции «Синтез и применение порфиринов и их аналогов» (ICPC-12), X Школы молодых ученых стран СИГ по химии порфиринов и родственных соединений. - Иваново, 2016. - С. 64.

199. Пылина, Я. И., Велегжанинов, И. О., Шадрин, Д. M. и др. Порфиринаты переходных металлов как потенциальные противоопухолевые цитостатики / Я. И. Пылина, И. О. Велегжанинов, Д. M. Шадрин, О. Г. Шевченко, И. С. Худяева, Д. В. Белых // Тезисы докладов 20-ой международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века». - Пущино, 2016. - С. 186.

200. Pylina, Y. I., Shadrin, D. M., Shevchenko, O. G. et al. Dark and Photoinduced Cytotoxic Activity of the New Chlorophyll-a Derivatives with Oligoethylene Glycol Substituents on the Periphery of Their Macrocycles [Электронный ресурс] / Y. I. Pylina, D. M. Shadrin, O. G. Shevchenko, O. M. Startseva, I. O. Velegzhaninov, D. V. Belykh, I. O. Velegzhaninov // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Режим доступа: http://www.mdpi.com/l422-0067/l8/l/l03.

201. Пылина, Я. И., Шадрин, Д. M., Велегжанинов, И. О. и др. Оценка цитотоксичности производных хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей на периферии макроцикла / Я. И. Пылина, Д. M. Шадрин, И. О. Велегжанинов, О. M.

Старцева, Д. В. Белых // Материалы докладов XXXI Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов. - Иваново, 2014. - С. 82-84.

202. Пылина, Я. И., Шадрин, Д. М., Велегжанинов, И. О. и др. Цитотоксический эффект новых производных хлорофилла а и их комплексных соединений / Я. И. Пылина, Д. М. Шадрин, И. О. Велегжанинов, И. С. Тарабукина, Д. В. Белых // Тезисы докладов 18 международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века». - Пущино, 2014. - С. 156.

203. Пылина, Я. И., Шадрин, Д. М. Велегжанинов, И. О. и др. Перспективные субстанции для фотодинамической терапии онкологических заболеваний на основе производных хлорофилла а / Я. И. Пылина, Д. М. Шадрин, И. О. Велегжанинов, И. С. Тарабукина, О. М. Старцева, Д. В. Белых // Материалы докладов XXII всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы биологии и экологии». -Сыктывкар, 2015. - С. 231-236.

204. Шадрин, Д. М., Пылина, Я. И., Велегжанинов, И. О. Производные хлорофилла а с фрагментами олигоэтиленгликолей на периферии макроцикла как перспективные ФС для ФДТ онкологических заболеваний / Д. М. Шадрин, Я. И. Пылина, И. О. Велегжанинов, О. Г. Шевченко, О. М. Старцева, Д. В. Белых // Тезисы докладов 20-ой международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология -наука XXI века». - Пущино, 2016. - С. 194.

205. Мальшакова, М. В., Фролова, Л. Л., Белых, Д. В. И др. Синтез новых хлорин-терпеновых производных» / М. В. Мальшакова, Л. Л. Фролова, Д. В. Белых, И. Н. Алексеев, С. А. Патов, Я. И. Пылина, Д. М. Шадрин, И. О. Велегжанинов, А. В. Кучин // Тезисы докладов XII международной конференции «Синтез и применение порфиринов и их аналогов» (ГСРС-12), X Школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. - Иваново, 2016. - С. 59.

206. Пылина, Я. И., Шадрин, Д. М., Белых Е. С., и др. Поиск новых ФС для ФДТ онкологических заболеваний среди димерных производных хлорофилла а / Я. И. Пылина, Д. М. Шадрин, Е. С. Белых, И. О. Велегжанинов, О. М. Старцева, Д. В. Белых // «Генетическая организация и молекулярные механизмы функционирования живых систем»: VIII Международная школа молодых учёных по молекулярной генетике. - Москва-Звенигород, 2018. - С. 99.

207. Belykh, D. V., Kozlov, A. S., Khudyaeva, I. S. et al. Copper complexes of chlorin derivatives of chlorophyll a as potential photosensitizers for medical purposes / D. V. Belykh, A. S. Kozlov, I. S. Khudyaeva, Y. I. Pylina, A. S. Benditkis, A. A. Krasnovsky // Macroheterocycles. - 2019. - T. 12. - № 1. - P. 68-74.

208. Pylina, Y. I., Khudyaeva, I. S., Startseva, O. M. et al. Dark and photoinduced cytotoxicity of cationic chlorin e6 derivatives with different numbers of charged groups / Y. I. Pylina, I. S. Khudyaeva, O. M. Startseva, D. M. Shadrin, O. G. Shevchenko, I. O. Velegzhaninov, N. V. Kukushkina, D. B. Berezin, D. V. Belykh // Macroheterocycles. -2021. - T.14. - № 4. - C. 317-322.

209. van Maanen, J. M. S., Retel, J., de Vries, J., Pinedo, H. M. Mechanism of Action of Antitumor Drug Etoposide / J. M. S. van Maanen, J. Retel, J. de Vries, H. M. Pinedo // J. of the Natl. Cancer Inst. - 1988. - V. 80. - P. 1526-1533.

210. Olive, P. L., Frazer, G., Banath, J. P. Radiation-induced apoptosis measured in TK6 human B lymphoblast cells using the comet assay / P. L. Olive, G. Frazer, J. P. Banath // Radiat. Res. - 1993. - V. 136. - P. 130-136.

211. Fairbairn, D. W., Olive, P. L., O'Neill, K. L. The comet assay: a comprehensive review / D.W. Fairbairn, P. L. Olive, K. L. O'Neill // Mutat. Res. - 1995. - V. 339. - P. 37-59.

212. Montecucco, A., Biamonti, G. Cellular response to etoposide treatment / A. Montecucco, G. Biamonti // Cancer Lett. - 2007. - V. 252. - P. 9-18.

213. Kaufmann, S. H. Cell death induced by topoisomerase-targeted drugs: more questions than answers / S. H. Kaufmann // Biochimica et Biophysica Acta. - 1998. - V. 1400. - P. 195-211.

214. Westphal, D., Kluck, R. M., Dewson, G. Building blocks of the apoptotic pore: how Bax and Bak are activated and oligomerize during apoptosis / D. Westphal, R. M. Kluck, G. Dewson // Cell Death and Differentiation. - 2014. - V. 21. - P. 196-205.

215. Hikisz, P., Kilianska, Z. M., PUMA, A critical mediator of cell death - one decade on from its discovery / P. Hikisz, Z. M. Kilianska // Cell. & Mol. Biol. Lett. - 2012. - V. 17. -P. 646-669.

216. Azahri, N. S. M., Kavurma, M. M. Transcriptional regulation of tumour necrosis factor - related apoptosis - inducing ligand / N. S. M. Azahri, M. M. Kavurma // Cell. Mol. Life Sci. - 2013. - V. 70. - P. 3617-3629.

217. Sancar, A., Lindsey - Boltz, L. A., Unsal - Kacmaz, K., Linn, S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints / A. Sancar, L. A. Lindsey -Boltz, K. Unsal - Kacmaz, S. Linn // Annu. Rev. Biochem. - 2004. - V. 73. - P. 39-85.

218. Rayess, H., Wang, M. B., Srivatsan, E. S. Cellular senescence and tumor suppressor gene p16 / H. Rayess, M. B. Wang, E. S. Srivatsan // Int. J. Cancer. - 2012. - V. 130. - P. 1715-1725.

219. Carnero A., Hannon, G. J. Current Topics in Microbiology and Immunology. Cyclin Dependent Kinase (CDK) Inhibitors. The INK4 Family of CDK Inhibitors / P. K. Vogt, S. I. Reed (Eds.). - Berlin, Heidelberg : Springer - Verlag, 1998. - P. 43-55.

220. Candas, D., Li, J. J. MnSOD in Oxidative Stress Response - Potential Regulation via Mitochondrial Protein Influx / D. Candas, J. J. Li // Antioxid. & Redox Signal. - 2014. - V. 20. - P. 1599-1617.

221. Zhu, H., Cao, Z., Zhang, L. et al. Glutathione and glutathione-linked enzymes in normal human aortic smooth muscle cells: chemical inducibility and protection against reactive oxygen and nitrogen species-induced injury / H. Zhu, Z. Cao, L. Zhang, M. A. Trush, Y. Li // Mol. and Cell. Biochemistry. - 2007. - V. 301. - P. 47-59.

222. Flachbartova, Z., Kovacech, B. Mortalin - a multipotent chaperone regulating cellular processes ranging from viral infection to neurodegeneration / Z. Flachbartova, B. Kovacech // Acta virologica. - 2013. - V. 57. - P. 3-15.

223. Vardapetyan, H. R., Martirosyan, A. S., Tiratsuyan, S. G., Hovhannisyan, A. A. Interaction between hypericin and hemoglobin / H. R. Vardapetyan, A. S. Martirosyan, S. G. Tiratsuyan, A. A. Hovhannisyan // J. of Photochemistry and Photobiology B: Biol. -2010. - V. 101. - P. 53-58.

224. Findlay, J. B. C., Evans, W. H. Biological membranes: A practical approach / J. B. C. Findlay, W. H. Evans. - IRL Press, McLean, VA. 1987. - 304 p.

225. Prete, P. S. C., Domingues, C. C., Meirelles, N. C. et al. Multiple stages of detergent -erythrocyte membrane interaction - A spin label study / P. S. C. Prete, C. C. Domingues, N. C. Meirelles, S. V. P. Malheiros, F. M. Goni, E. de Paula, S. Schreier // BBA -Biomembranes. - 2011. - V. 1808. - P. 164-170.

226. Rodi, P. M., Trucco, V. M., Gennaro, A. M. Factors determining detergent resistance of erythrocyte membranes / P. M. Rodi, V. M. Trucco, A. M. Gennaro // Biophysical Chem. -2008. - V. 135. - P. 14-18.

227. Pashkovskaya, A. A., Sokolenko, E. A., Sokolov, V. S. et al. Photodynamic activity and binding of sulfonated metallophthalocyanines to phospholipid membranes: Contribution of metal-phosphate coordination / A. A. Pashkovskaya, E. A. Sokolenko, V. S. Sokolov, E. A. Kotova, Y. N. Antonenko // Biochimica et Biophysica Acta. - 2007. - V. 1768. - P. 24592465.

228. Венедиктов, Е. А., Красновский, А. А. Эффективность генерации люминесценции синглетного кислорода порфиринами // Журнал прикладной спектроскопии. - 1982. -36 (1). - C. 152-154.

229. Джагаров, Б. М., Салохиддинов, К. И. Тушение молекулярным кислоородом триплетного состояния порфиринов и металлопорфиринов // Оптика и спектроскопия. - 1981. - Т. 51. - № 5. - С.841-847.

230. Джагаров, Б. М., Гуринович, Г. П. Механизмы релаксационных процессов в молекулах хлорофилла и родственных соединений // Возбужденные молекулы. Кинетика превращений / Ленинград: «Наука». 1982. - С. 59-74.

231. Simaremare, E. S., Djalil, A. D., Tjahjono, D. H. Photophysical and physicochemical properties of Cu(II)chlorin e4 and Cu(II)chlorin e6 as a lead compound of photosensitizer for PDT / E. S. Simaremare, A. D. Djalil, D. H. Tjahjono // Indonesian J. Pharm. - 2015. -V. 26 (1). - P. 29-36.

232. Lindhagen, L., Nygren, P., Larsson, R. The fluorometric microculture cytotoxicity assay / L. Lindhagen, P. Nygren, R. Larsson // Nature protocols. - 2008. - V. 3 - No. 8. - P. 1364-1369.

233. Sharma, A. K., Ali, A., Gogna, R. et al. p53 Amino-terminus region (1-125) stabilizesand restores heat denatured p53 wild phenotype / A. K. Sharma, A. Ali, R. Gogna, A. K. Singh, U. Pati // PLoS One. - 2009. - V. 4 (10). - e7159.

234. Cheng, K. C., Huang, H. C., Chen, J. H. et al. Ganoderma lucidum polysaccharides in human monocytic leukemia cells: from gene expression to network construction / K. C. Cheng, H. C. Huang, J. H. Chen, J. W. Hsu, H. C. Cheng, C. H. Ou, W. B. Yang, S. T. Chen, C. H. Wong, H. F. Juan // BMC Genomics. - 2007. - V. 8. - P. 411.

235. Ghosh, S., Krishna, M. Role of Rad52 in fractionated irradiation induced signaling in A549 lung adenocarcinoma cells / S. Ghosh, M. Krishna // Mutat. Res. - 2012. - V. 729. -P. 61-72.

236. Marconett, C. N., Zhou, B., Rieger, M. E. et al. Integrated transcriptomican depigenomic analysis of primary human lung epithelial cell differentiation [Электронный ресурс] / C. N. Marconett, B. Zhou, M. E. Rieger, S. A. Selamat, M. Dubourd, X. Fang, S. K. Lynch, T. R. Stueve, K. D. Siegmund, B. P. Berman, Z. Borok, I. A. Laird - Offringa // PLOS Genetics. - 2013. - Режим доступа: http://sci-hub.cc/10.1371/journal.pgen.1003513.

237. Corrales, R. M., Galarreta, D., Herreras, J. et al. Antioxidant enzyme mRNA expression in conjunctival epithelium of healthy human subjects / R. M. Corrales, D. Galarreta, J. Herreras, M. Calonge, F. Chaves // Canadian J. Ophthalmology. - 2007. - V. l. - P. 35-39.

238. Bian, Q., Fernandes, A. F., Taylor, A. et al. Expression of K6W - ubiquitinin lens epithelial cells leads to up regulation of a broad spectrum of molecular chaperones / Q. Bian, A. F. Fernandes, A. Taylor, M. Wu, P. Pereira, F. Shang // Mol. Vis. - 2008. - V. 14.

- P. 403-412.

239. Ding, K. - K., Shang, Z. - F., Hao, C. et al. Induced expression of the IER5 gene by gamma-ray irradiation and its involvement incell cycle checkpoint control and survival / K.

- K. Ding, Z. - F. Shang, C. Hao, Q. - Z. Xu, J. - J. Shen, C. J. Yang, Y. H. Xie, C. Qiao, Y. Wang, L. L. Xu, P. K. Zhou // Radiat. and Environmental Biophysics. - 2009. - V. 48. - P. 205-213.

240. Ye, J., Coulouris, G., Zaretskaya, I. et al. Primer-BLAST: A tool to design target-specific primers for polymerase chain reaction / J. Ye, G. Coulouris, I. Zaretskaya, I. Cutcutache, S. Rozen, T. Madden // BMC Bioinformatics. - 2012. - V. 13. - P. 134.