Производные индоксила в синтезе конденсированных гетероциклических систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Рябова, Светлана Юрьевна

• Рябова, Светлана Юрьевна
• доктор химических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор химических наук Рябова, Светлана Юрьевна

Страница

Введение

Глава 1. Синтез, свойства и гетероциклизация про- 16-88 изводных индоксила (обзор литературных данных)

1.1. Методы синтеза

1.2. Физико-химические свойства производных 26 индоксила

1.3. Изомеризации и перегруппировки

1.4. Химические свойства производных индоксила

1.4.1. Химические свойства производных индоксила, 3 5 не связанные с гетероциклизациями

1.4.2. Производные индоксила в синтезе гетероцик- 44 лов

1.4.2.1. Синтез конденсированных индолсодержащих . 45 систем

1.4.2.1.1. Замыкание пятичленных циклов

1.4.2.1.2. Замыкание шестичленных циклов

1.4.2.1.3. Замыкание семичленных циклов

1.4.2.2. Синтез индол содержащих спиросоединений и 75 гетерилиндолов

1.4.2.3. Синтез новых гетероциклических систем в ре- 78 зультате раскрытя пиррольного цикла производных индолинона

1.4.3. Системы, родственные производным индок- 81 сила

1.5. Сведения о биологической активности про- 86 изводных индоксила и соединений, полученных на их основе

Глава 2 Обсуждение экспериментальных результа- 89-245 тов

2.1. Синтез енаминокетонов

2.2. Свойства енаминокетонов

2.2.1. Переаминирование

2.2.2. Гидролиз

2.2.3. Ацилирование и алкилирование. Синтез про- 97 изводных 2-формилиндола и 5-формилпирр0ла

2.2.3.1. Взаимодействие альдегидов индольного ряда с 101 , аминами.

2.2.3.2. Алкилирование производных 2-формилин- 102 дола и 5-формилпиррола

2.2.4. Синтез и некоторые свойства цианопроизвод

- ных индолов и пирролов

2.2.5. Реакции производных индолинона-3 и пирро- 107 лин-2-она-4 с СН-кислотами.

2.2.5.1. Реакции альдегидов ряда индолинона-3 и 107 пирролин-2-она-4 с СН-кислотами.

2.2.5.2. Реакции енаминоиндолинонОв-З с СН-кис- 110 лотами. Синтез замещенных пирроло[ 1,2-а]-индолов.

2.2.5.3. Реакции енаминокетонов ряда индолинона-3, 116 пирролин-2-она-4 и 4,5-дигидротиофенона-4 с малондинитрилом. Синтез диендиаминокето

2.2.6. Реакции ацеталей амидов по ацетильной 122 группе 1-ацетил-2-енаминоиндолинонов и их производных. ~

2.2.6.1. Синтез производных 2-аминометилен-3,9-ди- 122 оксопирроло[1,2-а]индола.

2.2.6.2. Изучение некоторых свойств производных 2- 127 аминометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]индола.

2.2.6.2.1. Переаминирование

2.2.6.2.2. Синтез, алкилирование и структурное иссле- 131 дование 2-винилпроизводных пирроло[ 1,2-а]-индолов.

2.2.6.2.3. 1 Изучение алкилирования 2-пиперидинометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]индола и синтез представителя новой гетероциклической системы 2-амино-3-циано-5Н-4,5-дигид-ропиридо[3',2':4,5]пирроло[1,2-а]индола.

2.3. Взаимодействие М-ацетилиндоксила с ариламинами

2.3.1. Синтез производных 3-ариламиноиндола

2.3.2. Синтез спиросоединений, производных индо- 139 ло[3,2-Ь]хинолина и хиноксалина

2.3.3. Дезацетилирование НЫ-диацильных произ- 144 водных 3-ариламиноиндола.

2.3.4. Некоторые свойства замещенных 3-арилами- 146 ноиндолов.

2.3.4.1. Хлорацетилирование и метилирование 3-(4- 146 нитрофенил)аминоиндола.

2.3.4.2. Изучение дейтерирования замещенных 3-(4-11- 146 фенил)аминоиндола.

2.3.4.3. Формилирование замещенных 3-(4-11-фенил)- 148 аминоиндола

2.3.4.3.1. Формилирование И,Ы-незамещенных 3ариламиноиндолов 1086,е.

2.3.4.3.2. ' Синтез 2-формил-3-(Ы-арил-Ы-хлорацетил)- 149 аминоиндолов.

2.3.4.3.2.1. Формилирование 3-(М-арил-М-хлорацетил)- 150 аминоиндолов.

2.3.4.3.2.2. Хлорацетилирование 2-формил-З-ариламино- 151 индолов.

2.3.4.3.3. Формилирование N-ацетил-З-арилами- 153 ноиндолов. Синтез производных индоло[3,2-Ь]хинолина.

2.3.4.3.3.1. Химические свойства индоло[3,2-Ь]хиноли- 157 нов.

2.3.4.3.3.2. Алкилирование индоло[3,2-Ь]хинолинов.

2.3.4.3.3.3. Восстановление нитропроизводных индо- 159 ло[3,2-Ь]хинолинов. ;>j

2.3.4.3.3.4. Кватернизация индоло[3,2-Ь]хинолинов.

2.3.4.3.3.5. Окисление индоло[3,2-Ь]хинолинов.

2.4. ; Реакции на основе 3-(4-нитрофенил)амино-2формилиндола '

2.4.1. Синтез производных пиридо[3,2-Ь] индола

2.4.1.2. Синтез и некоторые свойства производных пиридо[3,2-Ь]индола

2.4.1.2.1. Изучение метилирования производных 1,2- 169 дигидропиридо[3,2-Ь] индолов. Синтез 1,4-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов.

2.4.1.2.2. Функционализация 1-(4-нитрофенил)-2-оксо- 173 3-циано-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индола

2.4.2. Реакции хлорида 2-диметилиминометил-3-[>Т- 182 (4-нитрофенил)]аминоиндола и 2-формил-З-[К-(4-нитрофенил)]аминоиндола с ацетоуксусным эфиром.

2.4.2.1. Неожиданная рециклизация 1Н-5-карболинов в пирроло[ 1,2-а] индолы

2.5. Реакции на основе 2-формил-3-(Ы-арил-Ы- 190 хлорацетил)аминоиндолов

2.5.1. Реакции З-амино-2-формилиндолов 115 с СН- Л90 кислотами

2.5.2. Синтез [1,4]диазепино[6,5-Ь]индолов и изуче- 191 ние их свойств.

2.5.2.1. Получение 4-оксидов [1,4]диазепино[6,5-Ь]- 191 индолов.

2.5.2.2. Синтез гексагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]- 194 индолов.

2.5.2.3. Синтез тетрагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]- . 195 индола.

2.5.2.4. , Восстановление 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро[ 1,4]диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов формамидиносульфиновой кислотой.

2.6. Синтез и изучение некоторых свойств пирими- 199 до[5,4-Ь] индолов.

2.6.1. Синтез пиримидо[5,4-Ь] индолов.

2.6.2. Изучение свойств 2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро- 202 1Н-пиримидо[5,4-Ь]индола

2.7. Синтез пиридо[3,2-Ь]индолов.

2.7.1. Синтез 3-амино-1-арил-2-оксо-1,2-дигидро- 204 пиридо[3,2-Ь]индолов.

2.7.2. Синтез 1 -арил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро- 207 пиридо[3,2-Ь]индолов.

2.7.3. Некоторые превращения 3-амино-1-арил-2- 208 оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов.

2.8. Синтез индоло[2,3-ЭД1,7]нафтиридинов. у

2.9. Изучение свойств и гетероциклизаций произ- 212 водных индолинона

2.9.1. Усовершенствованный синтез натрия диклофе- 213 нака (ортофена)

2.9.1.2. Изучение реакции 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона с анилином

2.9.2. Синтезы на основе 1-(2', 6-дихлорфенил)индо- 218 линона

2.9.2.1. Синтезы с использованием активного метиле- 218 нового звена в положении 3.

2.9.2.2. Синтез диендиаминов ряда индолинона-2.

2.9.2.3. Синтез конденсированных гетероциклов на 225 основе енаминоиндолинонов

2.9.2.3.1. О-Алкилирование 3-диметиламинометилен- 226 индолинона

2.9.2.3.2. Изучение реакций О-алкилпроизводных

2.10. Краткая характеристика биологической ак- 232 тивности синтезированных соединений

Глава 3 Экспериментальная часть 246

3.1. Синтез енаминокетонов

3.1.1. Синтез енаминокетонов ряда индолинона

3.1.2. Синтез енаминокетонов ряда пирролин-2-она-4 <

3.1.3. Синтез енаминокетонов ряда 4,5- 256 дигидротиофен-2-она

3.2. Синтез альдегидов.

3.2.1. Синтез производных 2-формил-З-оксииндола.

3.2.1.1. Синтез оснований Шиффа 2-формил-З-тозилоксииндола

3.2.2. Синтез производных 5-формил-4-оксипиррола.

3.3. . Синтез цианоиндолов и цианопирролов.

3.4. ' Реакции альдегидов и енаминокетонов с СНкислотами.

3.4.1. Синтез производных (индолил-2)акриловых кислот.

3.4.1.1. Синтез производных (З-оксицндол-2-шшетален)циклогексана и диоксана.

3.4.2. Синтез производных (пирролил-5)акриловых кислот.

3.4.2.1. Синтез производных (4-метоксипиррол-5илметилен)циклогексана и диоксана.

3.4.3. Синтез производных (тиофен-5-ил) акриловых кислот.

3.5. Синтез производных З-амино-9-оксопирроло[ 1,2-а]индола.

3.6. Синтез диендиаминокетонов.

3.6.1. Синтез диендиаминов ряда индолинона-3.

3.6.2. Синтез диендиаминов ряда пирролинона-4 >

3.6.2. Синтез диендиаминов ряда тиофенона-4.'

3.7. Реакции ацеталей амидов по ацетильной группе производных Ы-ацетилиндоксила

3.7.1. Синтез 1 -(/?-диметиламиноакрилоильных) производных индолинона-3.

3.7.2. Синтез производных 2-аминометилен-3,9диоксопирроло[1,2-а]индола.

3.7.2.1. Синтез производных (пирроло[1,2-а]индол-2ил)акриловых кислот.

3.7.2.2. Синтез производных 2-формилпирроло[1,2-а]индола.

3.8. Взаимодействие М-ацетилиндоксила с ариламинами

3.8.1. Синтез производных 3-ариламиноиндола

3.8.1.1. Синтез производных Ы-ацетил-З-ариламиноиндола

3.8. 1.2. Синтез 1 -ацетил-3 - [Ы-арил-Ы-хлорацети л]

• аминоиндолов

3.8.1.3. Синтез 3-ариламиноиндолов.

3.8.1.4. Синтез 3-(Ъ1-арил-Ы-хлорацетил]аминоиндолов

3.8.1.5. Метилирование 3-[Ы-(4-нитрофенил)]аминоиндола (1086).

3.8.2. Синтез производных З-арил-2-формиламиноиндола

3.8.2.1. Синтез З-арил-2-формил аминоиндолов 1136,е.

3.8.2.2. Синтез 3-(Ъ1-арил-Ы-хлорацетил]амино-2формилиндолов.

3.8.2.2.1. Синтез ацеталей 2-формил-3-Р^-арил-К хлорацетил] аминоиндолов

3.8.2.3. Синтез М-ацетил-3-ариламино-2-формилиндолов.

3.8.3. Синтез спиросоединедий и производных хи- 302. ноксалина J

3.8.4. Синтез производных индоло[3,2-Ь]хинолина.

3.8.4.1. Синтез производных 10(Н)-и 10-ацетилин- 303 доло[3,2-Ь]хинолинов.

3.8.4.2. Синтез 10-алкилиндоло[3,2-Ь]хинолинов.

3.8.4.3. Синтез производных 2-аминоиндоло[3,2-Ь]хи- 307 нолина.

3.8.4.4. Синтез производных индоло[3,2-Ь]хинолин-11- 308 онов.

3.8.4.5. Синтез 11-замещенных индоло[3,2-Ь]хино- . , /312 линов.

3.9. Реакции на основе 3-[К(4-нитрофенил)]амино

2-формилиндола

3.9.1. Синтез основания Шиффа и оксима 3-Р^-(4- 313 нитрофенил)]амино-2-формилиндола.

3.9.2. Синтез производных индолил-2-акриловых ки- 314 слот.

3.9.3. Синтез производных пиридо[3,2-Ь]индола

3.9.3.1. Синтез производных 1Н-пиридо[3,2-Ь]индола

3.9.3.2. Синтез производных 5Н-пиридо[3,2-Ь] индол а

3.9.3.3. Синтез производных 1,2-дигидро-5Н-пиридо- 318 [3,2-Ь]индола

3.9.3.4. Синтез 1,4-дигидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]индолов.

3.9.4. Функционализация 1-(4-нитрофенил)-2-оксо-3- 321 циано-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индола.

3.9.5. Реакции хлорида 2-диметилиминометил-3-[М- 326 (4-нитрофенил)]аминоиндола и 2-формил-З-[Ы-(4-нитрофенил)]аминоиндола с ацето- , уксусным эфиром.

3.9.5.1. Неожиданная рециклизация 1Н-5-карболинов в

• пирроло[1,2-а]индолы

ЗЛО. Реакции на основе 2-формил-3-(Ы-арил-Нхлорацетил)аминоиндолов

3.10.1. Синтез [1,4]диазепино[6,5-Ь]индолов и изучение их свойств.

3.10.1.1. Получение 4-оксидов [1,4]диазепино[6,5-Ь]- 330 индолов.

3.10.1.2. Синтез гексагидро[ 1,4] диазепино[6,5-Ь]- 332 индолов.

3.10.1.3: Синтез тетрагидро[1,4]диазепино

6,5-Ь]индолов

3.10.1.4. Восстановление 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетра- 336 гидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов 172а,г формамидиносульфиновой кислотой.

3.10.2. Синтез и изучение некрторых свойств пирими- 336 до[5,4-Ь] индолов. J

3.10.2.1. Синтез пиримидо[5,4-Ь] индолов.

3.10.2.2. Изучение свойств 2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро- 337 1Н-пиримидо[5,4-Ь]индола

3.10.3. Синтез пиридо[3,2-Ь]индолов.

3.10.3.1. Синтез 3-амино-и 3-нитро-1-арил-2-оксо-1,2- 338. дигидропиридо[3,2-Ь]индолов.

3.10.3.2. Свойства 3-амино- и 3-нитро-1-арил-2-оксо- 340 1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов.

3.10.4 Синтез индоло[2,3-£][1,7]нафтиридинов.

3.11. Усовершенствованный синтез ортофена

3.12. Синтезы на основе 1 -(2\6-дихлорфенил)ин- 348 долинона-2.

3.12.1. Синтезы с использованием активного метиле- 348 нового звена в положении 3.

3.12.2. Синтез диендиаминов ряда индолинона

3.12.3. Синтез конденсированных гетероциклов на 355 основе енаминоиндолинонов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Производные индоксила в синтезе конденсированных гетероциклических систем»

Актуальность темы

Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является поиск новых оригинальных подходов к синтезу разнообразных гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных гете-роциклов. Последние, с точки зрения физиологического действия, часто представляют значительно больший интерес, чем составляющие их соответствующие моноциклические соединения. Вариации структуры таких молекул могут осуществляться за счет аннелирования по различным положениям отдельных гетероциклических фрагментов. Решающую роль при этом играет возникновение качественно новых свойств молекулы, увеличение возможности варьирования фармакофорных групп в различных ее положениях, а также способность взаимодействовать с более широким кругом рецепторов, находящихся в различных конформациях.

Среди соединений индольного ряда найдено значительное количество биологически активных веществ и эффективных лекарственных препаратов, что, несомненно, стимулирует исследования, направленные на синтез недоступных ранее функционально замещенных индолов, которые, в свою очередь, могут быть использованы для создания новых индолсодержащих анне-лированных гетероциклов. В этом плане непреходящий интерес вызывают оксопроизводные индола, такие как индоксил (индолинон-3) и оксиндол (ин-долинон-2), структуры которых обеспечивают возможность синтеза многочисленных производных индольного ряда, в том числе три-, тетра- и пентаге-тероциклических систем. Поэтому исследования свойств и превращений 2 и 3-оксопроизводных индола, направленные на создание новых методов синтеза конденсированных индолсодержащих систем являются актуальными.

Цель исследования

Основная цель исследования состояла в создании новых удобных методов синтеза разнообразных функционально замещенных индолов на основе его 2- и 3-оксопроизводных и использовании их для построения конденсированных индолсодержащих систем, изучении их строения, химических и биологических свойств.

Исходная методология, которая применена для выполнения поставленной задачи, формулируется следующим образом: I а) Разработка методов синтеза производных индола, содержащих в своем составе енаминовые фрагменты. б) Трансформация полученных енаминов и синтез разнообразных индолсодержащих гетероциклов. в) Построение на их основе новых полигетероциклов, включающих аннели-рованный индольный фрагмент. г) Изучение химических свойств синтезированных гетероциклических соединений.

Задачи исследования

В конкретные задачи данной работы входило изучение возможности введения новых заместителей по положениям 2 и 3 молекулы Ы-ацетил-индоксила с использованием этих введенных функций для дальнейших превращений.

1. Использование активного метиленового звена Ы-ацетилиндоксила для взаимодействия с такими электрофильными реагентами, как ацетали амидов, с целью получения замещенных 2-аминометилениндолинонов-З, наличие в которых орто-расположенных функциональных групп позволило бы осуществить как синтез новых 2,3-дизамещенных индолов, так и ряд новых гетероциклизаций. и

2. Изучение свойств енаминокетонов - реакций переаминирования, гидролиза, алкилирования и ацилироваиния с выходом к недоступным или мало доступным другими методами производным индола, содержащим ена-миновые (и структурно подобные) фрагменты. л

3. Исследование реакций енаминокетонов и альдегидов с соединениями, имеющими активное метиленовое звено. Синтез производных пирроло[1,2-а]индола и изучение свойств и превращений этих соединений.

4. Исследование конденсаций ариламинов по карбонильной группе индолинона-3, использование получаемых в этих реакциях 3-ариламиноиндо-лов (являющихся «енаминоподобными соединениниями») для синтеза новых индольных производных. Разработка на их основе подходов к получению новых индол Содержащих конденсированных систем, таких как индоло[3,2-Ь]

С/ хинолины, пиридо[3,2-Ь]индолы (8-карболины), [ 1,4]диазепино[6,5-Ь]индолы, хиноксалины и др.

5. Изучение свойств и превращений синтезированных гетероциклов с выходом к новым производным этих гетероциклов, а также изучение их трансформаций в другие гетероциклы, такие как пирроло[1,2-а]индолы, пи-римидо[5,4-Ь]индолы и индоло[2,3-Щ1,7]нафтиридины.

6. Разработка универсального метода синтеза диендиаминов —2-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)индолинонов-3, а также аналогичных соединений в рядах пиррола и тиофена на основе соответствующих дициано-винильных производных.

Исходным пунктом исследования, проведенного в настоящей работе с замещенными оксиндолами, явилась разработка усовершенствованного метода синтеза известного противовоспалительного препарата диклофенака натрия и подробное исследование свойств, превращений и гетероциклизаций ключевого полупродукта его синтеза - 1-(2,б-дихлор)фенилоксиндола. 1. Изучение реакций 1-(2,б-дихлор)фенилоксиндола с электрофильными реагентами - лактимными эфирами и амидацеталями, переаминирование 3енаминового фрагмента и активация 2-амидной функции в 3-амино-метилениндолинонах-2. 2. Синтез ряда новых тетрагетероциклических систем, включающих в свою структуру конденсированный индольный фрагмент.

Научная новизна

Впервые в реакции с ацеталями амидов введены такие гетероциклические СН-активные соединения как Ы-ацетилиндоксил, пирролин-2-он-4 и тиофенон-4. Найдены оптимальные условия синтеза соответствующих ена-минокетонов и изучены их свойства, а именно реакции переаминирования, гидролиза, алкилирования, ацилирования, реакции с СН-кислотами с выходом к недоступным или мало доступным другими способами соединениям.

Обнаружено неизвестное ранее не каталитическое присоединение аминов к нитрильной группе дициановинильных производных индола, пиррола и тиофена, имеющих "кислую" гидроксигруппу в гетероароматическом цикле и установлен общий характер такого присоединения. В результате этой новой реакции получена большая группа соответствующих диендиаминов — 2-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)индолинонов-3, 2-метил-З-этоксикарбо-нил-5-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)пирролин-2-она-4 'и 2-метил-З-этоксикарбонил-5-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)тиофенона-4.

Обнаружена новая реакция - конденсация амидацеталей по метальной группе Ы-ацетильного заместителя 2-аминометилениндолинона-З с последующей циклизацией промежуточных бис-енаминов (1-/?-диметиламиноак-рилоил-2-аминометилениндолинов-З) в новые 2-диалкиламинометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а] индолы, которые оказались удобными объектами для осуществления дальнейшего аннелирования и, на основе которых, получен первый представитель новой гетероциклической системы — пиридо-[3',2':4,5]пирроло[ 1,2-а]индола.

Замещенные 3-ариламиноиндолы впервые использованы как цикличе-• ■ ские енамины для создания оригинальных методов синтеза недоступных ранее производных ряда гетероциклических систем - индоло[3,2-Ь]хинолина, пиридо[3,2-Ь]индола (5-карболина), [1,4]диазепино[6,5-Ь]индола, хиноксали-на и представителя новой гетероциклической системы -пирано[3',4':5,6]-пиридо[3,2-Ь]индола.

Установлено, что кетоны способны присоединяться по четвертому положению 1,2-дигидро-5-карболина с образованием 1,4-дигидро-5-карбо-линов.

Обнаружено превращение 2-арилимино-1-(4-нитрофенил)-3-циано-5-карболинов в 2-диарилимино-3-циано-5-карболины.

Найдены неизвестные ранее рециклизации производных 5-карболина под воздействием аммиака в пирроло[1,2-а]индолы и [1,4]диазепино[6,5-Ь]-индол-4-оксидов под воздействием треххлористого фосфора - в пирими-до[4,5-Ь]индолы.

На основе З-амино-5-карболинов синтезированы производные индоло[2,3-^[1,7]нафтиридин-2-карбоновой кислоты, являющиеся представителями новой гетероциклической системы и гетероаналогами антимикробных хинолонкарбоновых кислот.

Разработан новый оригинальный метод синтеза известного противовоспалительного препарата натрия диклофенака. Разработан-лабораторный регламент получения натриевой соли 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты. Утверждены ФСП на субстанцию натрия диклофенака- натрия [2-(2,6-дихлорфениламино)фенил]ацетата и на его лекарственную форму — таблетки натрия диклофенака 0.025 г, покрытые оболочкой.

Подробно исследованы свойства, превращения и гетероциклизации ключевого полупродукта синтеза натрия диклофенака — 1-(2,6-дихлор)фенилоксиндола: синтезированы диендиамины - 3-(3,3-диамино-2-цианопроп-2-енилиден)индолинона-2, являющиеся изомерами диендиаминов ряда индолинона-3, получены новые производные пиридо[2,3-Ь]индола (акарболина) и на их основе осуществлен синтез производных новой гетеро « циклической системы - пиримидо[4\5':6,5]пиридо[2,3-Ь]индола. Научная и практическая значимость

Осуществлены новые синтезы большой группы pat х проподобные фрагменты. На их основе разработаны новые методы синтеза конденсированных индол содержащих систем - пирроло[1,2-а]индолов, индо-ло[3,2-Ь]хинолинов, пиридо[3,2-Ь]индолов (8-карболинов), [1,4]диазепино-[6,5-Ь]индолов, хиноксалинов, пиримидо[4,5-Ь]индолов, пиридо[2,3-Ь]индо-лов (а-карболинов), а также новых гетероциклических систем - пиридо-[3',2':4,5]пирроло[1,2-а]индолов, пирано[3',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индолов, ин-доло[2,3-ЭД1,7]нафтиридинов и пиримидо[4',5':6,5]пиридо[2,3-Ь]индолов.

Среди диендиаминов индолинона-3 - 2-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)индолинонов-3 - обнаружен ряд веществ, обладающих высокой антигипертензивной активностью. Показано, что диендиамины индольного ряда оказались эффективными донорами оксида азота - ключевого регулятора метаболизма в организме млекопитающих.

Завершено исследование по разработке нового оригинального метода синтеза противовоспалительного препарата натрия диклофенака. Синтез субстанции этого препарата был внедрен в производство на Новокузнецком химико-фармацевтическом заводе - сейчас ОАО "Органика".

Установлено, что большая группа синтезированных соединений обладает выражением биологической активностью: енаминоиндолиноны-3, содержащие гидроксиалкиламинные фрагменты проявили противовирусную активность в опытах in vitro; противовирусной и противоопухолевой актив-ность^обладают некоторые производные 8-карболина и индоло[3,2-Ь]хино-лина;' кардиотоническая активность обнаружена у 2-аминометиленпроиз-водных 3,9-диоксопирроло[1,2-а]индола; 1-(2,6-дихлор)фениленамиизводных индола, пиррола и тиофена, содержащих енаминовые и структурно ноиндолиноны-2 угнетают ЦНС животных, проявляя седативные, противосу-« дорожные, антигипоксические и анальгетические свойства.

Таким образом, полученные результаты настоящего исследования можно трактовать как создание нового направления синтеза индолсодержащих л соединений и, в первую очередь, аннелированных гетероциклов на основе производных индоксила и оксиндола.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Рябова, Светлана Юрьевна

Основные результаты, полученные в главе 2.9.2 являются составной частью обзоров, опубликованных нами в [287, 312].

Материалы диссертации докладывались на конференциях и симпозиумах, тезисы докладов опубликованы [313-319].

2.10. Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений

Как видно из приведенного материала, в процессе осуществления настоящего исследования синтезирован целый ряд различных групп соединений, представляющих несомненный интерес для биологического изучения. Этот интерес связан с наличием в структуре этих веществ индольных фрагментов, включая и конденсированные индолсодержащие системы. Наличие большого числа разнообразных фармакофорных группировок может способствовать проникновению этих соединений в клеточные компартаменты и приводить к взаимодействию их с рецепторами, ответственными за те или иные физиологические ответы.

Определенная часть полученных соединений явилась предметом в той или иной мере подробного биологического изучения.

Биологическое исследование полученных соединений проводилось в лабораториях фармакологии (заведующий - академик АМН СССР, проф. М.Д. Машковский, руководители тем: - проф. Г.Я. Шварц, д.м.н. С.Д. Южаков, к.м.н. В.А. Паршин), и химиотерапии инфекционных заболеваний ВНИХФИ (руководитель -E.H. Падейская).

Изучение цитотоксической активности соединений ряда индолохиноли-на проводилось в отделе экспериментальной химиотерапии Онкологического

Центра г. Москвы под руководством проф. Г.К. Герасимовой. и

Антиспидовая активность изучалась в Национальном Раковом Институте США.

Одним из стратегических путей поиска биологически активных соединений было выбрано направление, связанное с созданием нетрадиционных и не использованных ранее генераторов оксида азота, являющегося ключевым медиатором клеточного метаболизма в организме млекопитающих. Поскольку экзогенным донорам N0 посвящен наш уже опубликованный обзор [320], мы не будем останавливаться здесь подробно на роли, которую играет это соединение в живом организме. Укажем только, что оксид азота участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов, ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках кровеносных сосудов, функционирует в центральной и вегетативной нервной системе, регулируя деятельность органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Широта биологической активности N0 весьма велика. Помимо перечисленного, он участвует в нейротрансмиссии, регуляции иммунитета и защите организма от бактериального поражения. В нашей работе [180] с использованием полярографии было показано, что диендиамины индольного ряда (например, 59к) проявляют способность генерировать оксид азота при окислении.

59к NHCH2Ph

Сама по себе возможность такой генерации была предположена исходя из определенного сходства электронных взаимоотношений, характерных для диендиаминового фрагмента, с одной стороны, и гуанидиновой группы, с другой. Последняя входит в состав аминокислоты Ь-аргинин, являющейся источником N0 в организме [320].

Ь-Аргинин

Подтверждением ЫО-донорной способности диендиаминов является их способность активировать фермент — растворимую гуанилатциклазу, что показано в специальных биохимических экспериментах.

Исходя из этих данных, были изучены антигипертензивные свойства диендиаминов ряда индолинона-3 (59а-е, к-у) и пирролин-2-она-4 (65а-е) [205, 206, 208]. При определении острой токсичности было показано, что их ЬО50 превышает 1000 мг/кг, что позволяет отнести их к малотоксичным соединениям. Результаты по исследованию влияния соединений на артериальное давление (АД) при внутривенном введении представлены в таблице 38. Из приведенных в таблице данных видно, что большинство изученных соединений индольного ряда проявляют отчетливую антигипертензивную активность, в то время как соединения пирролинонового ряда по выраженности действия явно уступают индольным. Это хорошо согласуется с результатами определения NO-донорной активности, приведенными в статье [180]. Не только при внутривенном введении, но и при введении внутрь исследуемые соединения проявили антигипертензивную активность. Следует отметить, что в качестве препарата сравнения в обоих случаях был использован антигипертензивный препарат индольного ряда димекарбин (Таблица 39).

Как следует из этих данных, наиболее активными являются соединения 59а,б,ж, вызывающие при введении внутрь в дозе 50 мг/кг снижение давления на 30-50 мм. рт. ст. в течение 3 часов эксперимента. И здесь диендиами-ны индольного ряда активнее пирролиноновых производных. Отметим, однако, что даже и последние (обладающие антигипертензивным действием) по уровню эффекта и продолжительности действия сопоставимы с препаратом сравнения димекарбином. Что касается наиболее активных соединений индольного ряда, то они по выраженности антигипертензивного эффекта превосходят димекарбин в 2-2.5 раза и действуют более продолжительный период времени.

Следует указать, что способность снижать артериальное давление является одной из характерных черт действия оксида азота и, соответственно, его экзогенных доноров.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Рябова, Светлана Юрьевна, 2005 год

1. Машковский М.Д., Лекарственные средства, изд. 13, Харьков: Торгсин. -1997.

2. Граник В.Г., Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты, Москва: Вузовская книга. 2001. - 406 с.

3. Г. И. Жунгиету, Индоксил, его аналоги и производные, Кишинев: Шти-инца,. 1979.

4. Sugasawa Т., Adchi М., Sasakura К, Kitagawa A., Aminohaloborane in Organic Synthesis. Simple Synthesis of Indoles and l-Acyl-3-indolinones Using Specific Ortho a-Cloroacetylation of Anilines // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44.-№4.-P. 578-586.

5. Пат. 78 79,860 Japan Kokai, l-Acyl-3-Indolinons / Sugasawa Т., Adachi M. // C.A. 1978. - Vol. 89. - 179857r.

6. Merour J.-Y., Coadou J.Y., Tatiobouet F., Syntheses of 2(5)-Substituted 1-Acetyl-3-oxo-2,3-dihydroindoles, 3-Acetoxy-l-acetylindoles, and of 2-Methyl-5-methoxy-l-acethylindole-3-aceticacid // Synthesis.- 1982. -№ 12.-P. 1053-1056.

7. Capdevielle P. and Maumy M., 3-Oxo-3H-Indoles from Dioxygen Copper-Catalised Oxidation of Indole: One-Flask Synthesis of 2-Dialkylamino 3-Oxo 3H-Indoles // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34. - № 18. - P. 2953-2956.

8. Bourlot A.S., Desarbe E., Merour J.-Y., A Convenient Synthesis of 1,2-Dihydro-3H-indol-3-ones and 1,2-Dihydro-2H-indol-2-ones by Baeyer-Villiger Oxidation // Synthesis. 1994. - № 4. - P. 411 -416.

9. Bruni P., Georgini E., Tommasi G., Greci L., Nucleophilic Attack on the Ni-trone Tautomeric Form of l-Hydroxy-2-Phenylindole // Tetrahedron. 1998. -Vol. 54.-№20.-P. 5305-5314.

10. Damiani E., Greci L., Rizzoli C., Reaction of indolinonic aminoxyls with nitric oxide // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2001. - № 7. - P. 1139-1144.

11. Astolfi P., Greci L., Rizzolli C., Sgarabotto P., Marrozu G., Radical Intermediates in the peroxidation of indoles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2001.- № 9. P. 1634-1640.

12. Kawasaki Т., Nonaka Y., Matsumura K., Monai M., Sacamoto M., An Efficient Synthetic Method for 2-Methoxy-l,2-Dihydro-3H-Indol-3-ones // Synth. Communs. 1999. - Vol. 29. - № 18. - P. 3251 -3261.

13. Zhang X., Foote C.S., Dimethyldioxirane Oxidation of Indole Derivatives. Formation of Novel Indole-2,3-epoxides and a Versatile Synthetic Route to Indolinones and Indolines // J. Amer. Chem. Soc. 1993. - Vol. 115. - № 19.- P. 8867-8868.

14. An Z.W., Catellani M., Chiusoli G.P., A new palladium-catalised synthesis indoxil derivatives // J. Organomet. Chem. 1990. - Vol. 397. - № 2. - P. 31-32.

15. Conway S.C., Gribble G.W., Synthesis of l-(Phenylsulfonyl)indol-3-il Tri-fluoromethansulfonate // Heterocycles. 1990. - Vol. 30. - № 1. - P. 627633.

16. Berti С., Greci L., Andruzzi R., Trazza A., New Aspects in the Chlorination of Indoles with 1-Chlorobenzotriasole and 1-Chloroisatin // J. Org. Chem. -1982. Vol. 47. - № 25. - P. 4895-4899.

17. Chien C-S., Hasegawa A., Kawasaki Т., Sakamoto M., A Novel Synthesis of 1-Acylindoxyls // Chem. Pharm. Bull. 1986. - Vol. 34. - № 4. - P. 14931496.

18. Chien C-S., Takahami Т., Kawasaki Т., Sakamoto M., Oxidation of Indoles with Oxodiperoxomoiybdenum (VI), M0O5HMPA. Preparation of 2-Hydroxyindoxyl and Isatogen Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1985. -Vol. 33.-№5.-P. 1843-1848.

19. Kurihara Т., Nasu K., Mizuhara Y.,Hayashi K., Reaction of 3-3-(2-Nitrophenyl)-2-propenylidene.-2,4-pentandione with Hydroxylamine Hydrochloride Formation of 2-Chloromethyleneindolin-3-one // Chem. Pharm. Bull. 1982. - Vol. 30. - № 8. - P. 2742-2746.

20. Malapel-Adrieu В., Merour J-Y., Synthesis and Reactivity of Substituted 3-((Trifluoromethyl)sulfonyl.oxy)-l H-indole-2-carboxylate in Palladium-Catalyzed Reactions // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - № 3. - P. 1 107911094.

21. Malapel-Adrieu В., Merour J-Y., Reactions of 3-((Trifluoro-methyl)sulfonyl.oxy)-lH-indole Derivatives with Diamines and Carbon Nu-cleophiles. Synthesis of 6H-Indolo[2,3-6]quinoxaline Derivatives // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - № 3. - P. 11095-11110.

22. Вележева B.C., Севодин В.П., Ерофеев Ю.В., Генкина Н.К., Козик Т.А., Вампилова В.В., Суворов Н.Н., Производные индола CXI. Введение 3-индолильного радикала в СН-кислоты // Химия гетероцикл. соедин. -1977. № 3. - С. 360-368.

23. Дубоносов А.Д., Ситкина J1.M., Брень В.А., Бушков А.Я., Минкин В.И., Кольчато-цепная таутомерия винилогов 2(3)-аминопроизводных гетероциклических оо кс и альдегидов // Химия гетероцикл. соедин. 1974. - № 9. - С. 1171-1176.

24. Ситкина J1.M., Дубоносов А.Д., Любарская А.Э., Брень В.А., Минкин В.И., Бензоидно-хиноидная таутомерия азометинов. 34. Имины 3гидрокси-1-метилиндол-2-карбальдегида // Химия гетероцикл. соедин. -1985.-№ 7.-С. 921-924.

25. Брень В.А., Влияние гетероатома бензоЬ.аннелированного пятичленно-го гетероцикла на структуру и свойства аминовинилкетонного фрагмента, включенного в цикл // Химия гетероцикл. соедин. 1986. - № 7. - С. 878-882.

26. Рыбалкин В.П., Ситкина Л.М., Брень Ж.В., Брень В.А., Минкин В.И., Обратимые термическая и фотоиндуцируемая E-^Z-изомеризации бензоЬ.аннелированных пятичленных гетероциклических аминовинил-кетонов //Ж. орган, химии. 1990.-Т. 26. -№ 11.-С. 2389-2394.

27. Шепеленко Е.Н., Дубоносов А.Д., Любарская А.Э., Брень В.А., Минкин В.И., Бензоидно-хиноидная таутомерия азометинов и их структурных аналогов. 45. Имины 3-гидрокси-2-ацетил-1-метилиндола // Химия гетероцикл. соедин. 1989. -№ 6. - С. 774-777.

28. Брень В.А., Минкин В.И., Влияние структуры и среды на таутомерные равновесия в азометиновых системах // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 1982. - Т. 25. - № 6. - С. 663-674.

29. Дубоносов А.Д., Шепеленко Е.Н., Любарская А.Э., Фейгельман В.М., Ситкина Л.М., Проявление структурной релаксации в флуоресцентных свойствах 2-аминоэтилиден-1-метилиндол-3(2Н)-онов // Журн. Прикл. Спектроскопии. 1989.-Т. 50.-№2.-С. 321-323.

30. Arai Т., Ikegami М., Novel Photochromic Dye based on Hydrogen Bonding // Chem. Lett. 1999. - № 9. - P. 965-966.

31. Buchardt O., Lohse C., l-Acyl-2,3-dihydroindo!ines: Reinvestigation // Tetrahedron Lett. 1966. - Vol. 7. —№ 36. - P. 4355-4361.

32. Harrison D. M., The Formation of indole derivatives in the photolysis of quinoline N-oxides // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25. - № 52. - P. 60636064.

33. Kawasaki T., Ohtsuka H., Chien C-S., Omata M., Sakamoto M., Ring-Chain Tautomerism and Some Reactions of 2-Hydroxyindoline Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol. 35. - № 4. - P. 1339-1346.

34. Ситкина Л.М., Дубоносов А.Д., Брень В.А., Синтез и изомеризация кетоенаминов на основе 1-алкилиндола // Ж. орган, химии. 1993. - Т. 29.-№ 5.-С. 1083-1084.

35. Гринев А.Н., Рябова С.Ю., Курило Г.Н., Турчин К.Ф., О внутримолекулярной перегруппировке оксима N-ацетилиндоксила // Химия гетероцикл. соедин. 1980.-№ 8.-С. 1068-1070.

36. Вележева B.C., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., О перегруппировке оксима 1-ацетилиндоксила в гидросульфат 1-ацетил-2-ацетокси-3-иминоин-долина // Химия гетероцикл. соедин. 1990. -№ 3. - С. 329-33 1.

37. Вележева B.C., Рябова С.Ю., О перегруппировке оксима 1-ацетил-индоксила в гидрохлорид 1-ацетил-2-хлор-3-иминоиндолина // Химия гетероцикл. соедин. 1990. -№ 5.-С. 617-621.

38. Вележева B.C., Рябова С.Ю., Мельман А.И., Польшаков В.И., Гидрохлорид 1-ацетил-2-хлор-3-иминоиндолина и его N-ацильные производные в реакциях нуклеофильного замещения // Химия гетероцикл. соедин. -1992. № 1.-С. 49-54.

39. Kidwai М., Sapra Р., Dave В., A facile Method for Nucleophilic Aromatic Substitution of Cyclic Amine // Synth. Communss. 2000. - Vol. 30. - № 24.-P. 4479-4488.

40. Berti С., Greci L., Marchetti L., Andruzzi R., Trassa A., Electrochemical, Chemical and Esr Study of the Reduction Mechanism of Substituted Indoxyls in Media with Controlled Proton Availability // J. Chem. Res.(S). 1981. - № 11.-P. 340-341.

41. Beitzke В., Schmidt R.R., Eliminierung an 2-Alkoxy-3-hydroxyindolinen // Chem. Ber. -1985. B. 118.-№4.-S. 1726-1731.

42. Perregaard J., Amt J., Bges K.P., Hyttel J., Sanchez C., Noncataleptogenic, Centrally Acting Dopamine D-2 and Serotonin-5-HT2 Antagonists within a Series of 3-Substituted 1 9U-Fluorophenyl-lH-indoles // J. Med. Chem. -1992.-Vol. 35.-№6.-P. 1092-1101.

43. Merour J.-Y., Piroelhe S., Cossais F., Synthesis of indolol,2-b.isoquinoli-nediones Reduction of 2[(substituted phenyl)methyliden]-3-oxo-2,3-dihydro-indole // Heterocycles 1993. - Vol. 36. - № 6. - P. 1287-1304.

44. O'Sullivan W.I., Rothery E.J., A new Synthesis of 2-arylideneindol-3-(2H)-ones (indogenines) // Chem. Ind. 1972. - № 21. - P. 849.

45. Stetinova J., Kovac J., Synthesis and the properties of Furfuryliden- and Thenylideneindoxyles // Coll. Czechosl. Chem. Communs. 1975. - Vol. 40. - № 6. - P. 1750-1757.

46. Bergman J., Tilstam U., Structure Determination of Candidine, Violet indolic constituent from Culture Solutions of Candida Lipolytica // Tetrahedron. -1985.-Vol. 41.-№ 14.-P. 2883-2884.

47. Turck A., Brument J.-F., Quequiner G., Synthesis of Pyrido3,2-c.pyridaziens // J. Het. Chem. 1983. - Vol. 20. - № 1. - P. 101 -103.

48. Hooper M., Pitkethly W.N., 2-Arylmethyleneindolin-3-ones: Photodimerisa-tion to Cyclobutane Derivatives // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1973. - № 22.-P. 2801-2808.

49. Daisley R.W., Elagbar Z.A., Walker J., Reaction of Indol-3(2H)one Derivatives With Some Active Methylene Compounds // J. Het. Chem. 1982. -Vol. 19. — № 5. - P. 1013-1016.

50. Генкина H.K., Козик Г.А., Суворов H.H., Взаимодействие гетероциклических /?-кетоэфиров с этиленкарбонатом в условиях декарбалкоксили-рования //Ж. орган, химии. 1983.-Т. 19.-№ 8.-С. 1725-1728

51. Генкина Н.К., Суворов Н.Н., Взаимодействие кетенацеталя индольного ряда с алкиламинами // Ж. орган, химии. 1988. - Т. 24. - № 5. - С. 1116-1117

52. Генкина Н.К., Курковская, J1.H., Суворов Н.Н., Реакция гидразина с циклическим кетенацеталем индольного ряда // Ж. орган, химии. 1989. -Т. 25.-№4.-С. 884-885.

53. Wolfbeis O.S., Junek Н., ДД -Diacyl-enamines and -enoles III. Formylation of СНг-acidic Compounds via the Anilinomethylene Derivatives // Z. Naturforsch. 1979. - B. 34b. - № I. - S. 283-289.

54. Вележева B.C., Маршаков В.Ю., Новый метод введения нитро- и аминогрупп в арилметиленовый заместитель l-R-2-арилметилен-З-индоли-нонов// Химия гетероцикл. соедин. 1992. -№ 4. - С. 568-569.

55. Unangst Р.С., Brown R.E., Fabian A., Fontsere F., 2-Indolyl-Ketone Synthesis//J. Heter. Chem. 1979.-Vol. 16.-№4.-P. 661-666.

56. Вележева B.C., Смушкевич В.Ю., Романова О.Б., Курковская Л.Н., Суворов Н.Н., Введение ацильных заместителей в положение 2 индолино-нового кольца // Ж. орган, химии 1986. - Т. 22. - № 11. - С. 2434-2443.

57. Merour J.-Y., Chichereau L., Finet J.P., Arylation of 3-Oxo-2,3-Dihydro-indoles with Arylead Triacetates // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. - № 27.-P. 3867-3870.

58. Пат. DE 4, 215, 718 ФРГ, Disperse dyes, their preparation, dyeing and printing therwith and textiles printed thereby / Adam J.M., Sutler P., // C.A. -1993.-Vol. 118.-235940a.

59. Пат. DE 4, 215, 654 ФРГ, Disperse dyes, their preparation, dyeing and printing therwith and textiles printed thereby / Adam J.M., Sutler P., // C.A. -1993.-Vol. 118.-235941b.

60. Kawassaki Т., Nonaka Y., Uemura M., Sakamoto M., A facile preparations of 3-alkylindoles via Wittig reaction of l-acetylindol-3(2H)ones with stabilized phosphonium ylides // Synthesis. 1991. -№ 9. - P. 701-702.

61. Харкевич Д.А., Фармакология, Москва: ГЭОТАР Медицина. 1999. -664 с.

62. Valette G., Medicaments Organiques de Synthese, Paris Fr.: Masson. -1970.-Vol. 3.-341 p.

63. Buzas A., Merour J.-Y., Synthesis and Reactions of l-Acetyl-2-benzylidene-З-охо-2,3-dihydroindoles // Synthesis. 1989. - № 6. - P. 458-461.

64. Вележева B.C., В., Гунар В.И., Балякина М.В., Суворов Н.Н., Производные индола. CXVI. О получении и некоторых свойствах 3-аминоиндола // Химия гетероцикл. соедин. 1978. - № 7. - С. 939 - 943.

65. Raileanu D., Daniel V., Mosanu Е., Nenitzescu C.D., Oxidative Dimerizationiof Indoxyl Enamines to 2,2-Biindolyl Derivatives // Rev. Roum. Chim. -1967.-№12.-P. 1367-1380.

66. Пат. 2,811,031 ФРГ, 3-Piperazin-3-Indoles / Buras A., Melon J.M., Lavielle G., Champagnac A., // C.A. 1979. - Vol. 90. - P38962m.

67. Merour J.-Y., Savelon Z., Fisher Reaction of l-Acetyl-3-oxo-2,3-dihydro-indole and l(p-Toluenesulfonyloxy)-3-oxo-2,3-Dihydroindole // Heterocy-cles. 1991. -Vol. 32. - № 5. - P. 849-853.

68. Гринев A.H., Суворов H.H., Рябова С.Ю., Курило Г.Н., Турчин К.Ф., Ве-лежева B.C., 1-Ацетилиндоксил в реакциях с гидразином и тиосемикар-базидом // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - № 11. - С. 1486-1488.

69. Tominaga Y., Natsuki R., Matsuda Y., Kobayashi G., Studies on Indole Derivatives XVI Synthesis of Indoxil Derivatives 2 Reactions of l-Acetyl-3-indolinone with Ketenethioacetal Derivatives // Chem. Pham. Bull. 1973. -Vol. 21. — № 8. - P. 1658-1666.

70. Вележева B.C., Севодин В.П., Бару М.Б., Суворов Н.Н., // Производные индола. 118. Синтез производных пирроло1,2-а.индола // Химия гетероцикл. соедин. 1979.-№9.-С. 1228-1230.

71. Filaecmoni G., Parretta G. С., Scalro М., Cerreto F., Study of substances with antitumor activity. Derivatives of 9H-pyrrolol,2-a.indole // Farmaco Ed. Sci. 1982. - Vol. 37. -№ 6. - P. 353-356.

72. Вележева B.C., Невский К.В., Суворов Н.Н., Синтез пирроло1,2-а.индо-ла на основе 2-арилиден-З-индолинонов // Химия гетероцикл. соедин. -1985.-№ 12.-С. 276-277.

73. Vavary I., Adib M., Sayahi M.H., Efficient synthesis of functionalized 3H-pyrro!ol,2-a.indoles // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. 2002. - № 13. - P. 1517-1519.

74. Вележева B.C., Мельман А.И., Смушкевич Ю.И., Польшаков В.И., Ани-симова О.С., 1-Ацетил-2-бром-3-индолинон в реакциях нуклеофильного замещения и синтез пирроло3,2-Ь.индолов // Хим.-фарм. жури. 1990. -Т. 24.-№ 12.-С. 46-51.

75. Гринев А.Н., Рябова С.Ю., Синтез производных пирроло3,2-Ь.индола // Химия гетероцикл. соедин. 1982. - № 2. - С. 201 -205.

76. Гринев А.Н., Рябова С.Ю., Новый метод синтеза производных индоло-3,2-Ь.индола // Химия гетероцикл. соедин. 1982. -№ 2. - С. 199-200.

77. Гринев А.Н., Ломанова Е.В., Трофимкин Ю.И., Синтез новых конденсированных гетероциклов по методу Фишера // Химия гетероцикл. соедин. 1983. -№ 9. - С. 1201-1203.

78. Kawasaki Т., Tang C-Y., Koizumi E., Nakanishi N., Sacamoto M.,

79. Addition-Cyclization of 2-Hydroxy-2,3-Dihydroindol-3-ones with Acetylene-carboxylates: Preparation of Furo2,3-b.indoles // Heterocycles. 1998. -Vol. 48.-№5.-p. 975-980.

80. Вележева B.C., Томчин А.Б., Мельман А.И., Марышева В.В., Производные тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение, превращения, фармакологическая активность. V. Имидазо4,5-Ь.индолы //Ж. орган. Химии -1998. Т. 34. - № 4. - С. 604-617.

81. Sainsbury М., Webb В., Schinazi R., An Improved Synthesis of 6H-Pyrido4,3-b.carbazole Derivatives // J. Chem. Soc. Perk.Trans. 1. 1975. -№ 3. - P. 289-298.

82. Kilminster K.N., Sainsbury M., Configurational an Conformational Isomerism in 2-y-Picolinylidene-indolin-3(2H)one Derivatives // J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1. 1972. - № 19. - P. 2415-2418.

83. Вележева B.C., Севодин В.П., Суворов Н.Н., Аннелирование по Робинсону в ряду индолинона-3. Синтез 15-азатетрацикло7.6.1 |"50.0.2м.гекса-дека-7,9,11,13-тетраенов//Химия гетероцикл. соедин. 1979. - № 6. - С. 847-848.

84. Malapel-Adrieu В., Merour J.-Y., Syntheses of 2-Spiroindoles and Pyrrolo-1,2-a.indoles // J. Het. Chem. 1998. - Vol. 35. - № 2. - P. 421 -428.

85. Dean F.M., Patamapongse C., The l,3-Dihydroxy-5-oxonia-l l-azabenzob.-fluorene Cation; a Synthetic Nitrogenous Anthocyanidin // J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1. 1974. -№ 8. - P. 952-955.

86. Вележева B.C., Невский K.B., Суворов H.H., Новый метод синтеза 8-карболинов из индолинона-3 через пирано3,2-Ь.индолы // Химия гетероцикл. соедин. 1985.-№2. -С. 230-235.

87. Gorlitzer К., Dehne A., Untersuchungen an 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen 20 Mitt. 3-Acyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxopyrano3,2-b.indole // Arch. Pharm.- 1984. В. 317. - № 5. - S. 443-447.

88. Gorlitzer K., Michels K., Darstellung und Reaktionen von 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrano3,2-b.indol-3-carbaldehyden // Die Pharmazie. B. 49. - № 2/3. - S.- 106-115.

89. Пат. 4,028, 383 США, Indolopyrones having antiallergic activity / Brown R.E., Unangst P.C., // C.A. 1977. - Vol. 87. - P102301 n.

90. Unangst P.C., Brown R.E., Herzig D.E., Synthesis and Antiallergy Activity of 4-Oxopyrano3,2-b.indoles // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23. - № 1 1. - P. 1251-1255.

91. Gorlitzer K., Engler E., 4,5-Dihydro-5-alkyl-4-oxo-pyrano3,2-b.indole // Arch. Pharm. 1980. - В. 313. - № 5. - S. 405-416.

92. Unangst P.C., Brown R.E., Indole Esters as Heterocyclic Synthons 11. Preparation of l,3-Oxazino5,6-b.indoles and 3-Substituted-pyrano[3,2-b]indoles // J. Heter. Chem. 1984. - Vol. 21. - № 2. - P. 283-288.

93. Gorlitzer K„ Vogt R., Indenol,2-b.-, Indolo[3,2-b]-, [l]Benzofuro[3,2-b]-und [l]Benzothieno[3,2-b]thiopyrone // Arch. Pharm. 1990. - В. 323. - № 10.-S. 837-839.

94. Gorlitzer K., Vogt R., Darstellung und Reactionen von 3-Formyl-indenol,2-b.[l]benzofuro[3,2-b]-, [l]benzothieno[3,2-b]thiopyronen und 3-Formylthio-pyrono[3,2-b]indolen // Arch. Pharm. 1990. - B. 323.-№ 10.-S. 841-846.

95. Tietze L.F., Domino Reaction in Organic Syntheses // Chem. Rev. 1996. -Vol. 96.-P. 115-136.

96. Merour J.-Y., Mamai A., Malapel-Adrieu В., Gadonneix P., Heterodiene cycloadditions: Synthesis and oxidation of Pyrano3,2-b.indoles into spiro derivatives//Tetrahedron. 1997.-Vol. 53. -№ 3. - P. 987-1002.

97. Ciufolini MA., Byrne N.E., The Total Synthesis of Cystoditins // J. Am. Chem. Soc. 1991. - Vol. 113. - P. 8016-8024.

98. Merour J.-Y., Chichereau L., Gadonneix P., Synthesis and Reactivity of (3-Oxo-2,3-dihydro-lH-indol-2-ylidene)acetic Acid Alkyl Esters in Diels-Alder Reactions // Synthesis. 1996. - № 4. - P. 519-524.

99. Davion Y., Joseph В., Merour J-Y., Intramolecular Hetero Diels-Alder with Inverse Elektron Demand: Synthesis of Pyrano3,2-b.indole Derivatives // Synlett. 1998. - P. 1051-1052.

100. Merour J-Y., Merour A., Synthesis of Substituted Pyrido3,2-b.indoles (5-Carbolines) // Synthesis. 1994. - № 8 - P. 767-769.

101. Семенов А.А., Толстихина В.В., Пиридо2,3-Ь.индолы (5-карболины) // Химия гетероцикл. соедин. 1984. - № 4. - С. 435-447.

102. Пат. 76,136,698, Japan Kokai, Pyridocarboxylic acid derivatives / Minami S., Yamade S., Hisayuki S„ Hirose Т., // C.A. 1977. - Vol. 87.- 5937s.

103. Машковский M. Д., Лекарства XX века, Москва: Новая волна. 1998. -320 с.

104. Estel L., Linard F., Marsais F., Godard A., Queguiner G., Synthesis of ortho-Substituted Aminopyridines Metaiation of Pivaloyl Derivatives // J. Meter. Chem. 1989. - Vol. 26. - № 1. - P. 105-112.

105. Nivoliers F., Decormeille A.,. Godard A., Queguiner G., 6H-Indolo3,2-b.-naphtyridines. Aza-analogues of Ellipticine // Tetrahedron Lett. 1980. -Vol. 21. - № 47. - P. 4485-4486.

106. Севодин В.П., Вележева B.C., Суворов Н.Н., Производные индола 122. Новый синтез 5-карболинов на основе I-ацетилиндолинона-З // Химия гетероцикл. соедин. 1981. - № 3. - С. 368-371.

107. Севодин В.П., Вележева B.C., Ерофеев Ю.В., Суворов H.H., Новый метод синтеза хиндолинов на основе 1,5-дикетонов индолинонового ряда // Химия гетероцикл. соедин.- 1984. — №> 12.-С. 1667-1673.

108. Benson S.C., Gross J.L., Snyder J.K., Indole as a Dienophile in Inverse Electron. Demand Diels-AIder Reactions: Reactions with 1,2,4,-Triazines and 1,2-Diazines // J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55. - № 10. - P. 3257-3269.

109. Burger U. Bringhen A.O., 11. Ciclization Studies with N-Mannich Bases of 2-Substituted Indoles // Helv. Chim. Acta. 1989. - Vol. 72. - № 1. - P. 93100.

110. Hooper M. Pitkethly W.N., 2-Arylmethylenindolin-3-ones: Stereochemistry and Reduction with Sodium Borohydride // J. Chem. Soc. 1972. - № 13. -P. 1607-1613.

111. Padwa A., Waterson A.G., The Thionium N-Acyliminium Ion Cyclization Cascade as a Strategy for the Synthesis of Azapolycyclic Ring Systems // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56.-№52.-P. 10159-10174.

112. Plate R., Theunisse A.W.G., Ottenheijm H.C.J., C-(2)-Functionalized Tryptophans from 3-Acetoxyindoles and Their Possible Implication in Indole Alca-loid Biosynthesis // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - № 3. - P. 370-375.

113. Курило Г.Н., Рябова С.Ю., Гринев А.Н., Синтез замещенных индоло1,2-с.хиназолинов // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - № 6. - С. 832-835.

114. Авт. свид. 690017 СССР, Способ получения замещенных 12-ацетил-аминоиндоло1,2-с.хиназолинов / Курило Г.Н., Рябова С.Ю., Гринев А.Н., (1979), // Б.И. 1979. - № 37. - С. 90.

115. Рябова С.Ю., Гринев А.Н., Алексеева J1.M., Восстановление 12-ацетил-аминоиндоло1,2-с.хиназолинов. Синтез производных новой гетероциклической системы индоло[3,2^][1,3]бензодиазепина // Химия гетероцикл. соедин. 1988. - № 5. - С. 668-673.

116. Рябова С.Ю., Гринев А.Н., Курило Г.Н., N-Ацетилиндоксил в синтезе новых конденсированных гетероциклов // Химия гетероцикл. соедин. -1987. № 10.-С. 1343-1345.

117. Joseph В., Da Costa Н., Merour J.-Y., Leonce S., Synthesis of Pyrido2,3-b.-indole Derivatives via Diels-Alder Reactions of 2- and 3-VynylpyrroIo[2,3-b]pyridines // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - № 20. - P. 3189-3196.

118. Alfonse F-A., Routier S., Coudert G., Merour J-Y., A Straighaorward synthesis of pyridopyrazino2,3-b.indoles and indolo[2,3-b]quinoxaline // Heterocy-cles. -2001. -Vol. 55. -№ 5. P. 925-940.

119. Авт.свид. 1556079 СССР, Получение производных З-амино-4-арилпи-ридазино4,3-Ь.индола / Вележева B.C., Маршаков В.Ю., Трофимкин Ю.И., Егоров С.В., Суворов H.H., // Открытия. 1992. - № 27. - С. 232.

120. Flitsch W., Jones R.A., Hohenhorst М., 3a-Azaazulenones, Containing a Car-bonylgroup in the 5-membered Ring // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. -№ 38. - P. 4397-4398.

121. Flitsch W., Hohenhorst M., 3a-Azaazulenone mit einer Carbonilgruppe im Funfring // Liebigs Ann. Chem. 1990. -№. 5. - S. 449-452.

122. Ruiz J.R., Aran V.J., Asensio J.L., Flores M., Stud M., Synthesis of Quaternary Indoxyl Derivatives by Intramolecular Cyclization of Substituted Aceto-phenons // Liebigs Ann. Chem. 1994. -№. 7. - S. 679-684.

123. Plieninger H., Herzog H., Synthese О- und C-alkylierter Indoxylderivate // Monatsh. Chem. 1967. - B. 98. - № 3. - S. 807-824.

124. Levai A., Patonay Т., Reaction of E-2-Arylidene-l-indanones, Z-Aurones, Z-1-Thioaurones and Z-Arylidene-2,3-dihydro-lH-indol-3-ones with Diazo-methane // J. Het. Chem. 1999. - Vol. 36. - № 3. - P. 747-753.

125. Janosik Т., Bergman J., Stendsland В., Stalhandske R, Thioonation of bisin-dole derivatives with P4 S|0or elementar sulfur // J. Chem Soc. Perkin Trans. I. -2002.-№4.-P. 330-334.

126. Мочалов C.C., Федотов A.H., Юфит Д.С., Стручков Ю.Т., Шабаров Ю.С., Новая перегруппировка в ряду индолин-3-онов // Химия гетеро-цикл. соедин. 1991. - № 7. - С. 929-932.

127. Lin M.-S. Snickus V., Reaction of l-Acetyl-3-piperidinoindole with Acetyleic Esters // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. - № 5. - P. 645-650.

128. Bergman J., Ekiund N., Structure elucidation of some compounds obtained by interaction of indigo with hydrazine // Chem. Scr. 1982. - Vol. 19. - № 5. -P. 193-204.

129. Вележева B.C., Дворкин В.В., Суворов H.H., Синтез 2-амино-З-арил-хинолонов и 2-(аминоарилметилиден)-3-индолинонов на основе 2-арилиден-3-индолинонов // Химия гетероцикл. соедин. 1985. - № 12. - С. 275-276.

130. Вележева B.C., Дворкин В.В., Дмитревская Л.И., Курковская Л.Н., Суворов H.H., Новая перегруппировка 2-арилметилен-З-индолинонов в 2-амино-З-арил-4-хинолоны и 2-(2-аминоарилметилиден)-3-индолиноны // Ж. орган, химии. 1990. - Т. 26. - № 2. - С. 432-441.

131. Вележева B.C., Мельман А.И., Польшаков В.И., Анисимова О.С., Новый синтез 2-Арил-3-окси(алкокси)-4-хинолонов расширением цикла. 1-Ацетил-2-арилметилен-З-индолинонов // Химия гетероцикл. соедин. -1992.-№2.-С. 279-280.

132. Вележева B.C., Маршаков В.Ю., Мельман А.И., Курковская Л.Н., Суворов H.H., Превращение 2-арилметилен-З-индолинонов в 4-(2-ацетилами-нобензоил)-5-арил-1,2,3-триазолы // Ж. орган, химии. 1988. - Т. 24. -№7.-С. 1531-1540.

133. Вележева B.C., Вампилова В.В., Маршаков В.Ю., Суворов H.H., Новый метод превращения 1-Ацетилиндолинона-З и ароматических альдегидов в о-аминофенилкетоны ряда виц-триазолов // Химия гетероцикл. соедин. 1984. -№ 12. - С. 1687-1688.

134. Capuano L., Morsdorf Р., Schedt Н, Neue Synthese und Cycloreactionen der ör-Acyl- und ör-Sulfonylketenimine // Chem. Ber. 1983. - В. 11 6. - № 2. -S. 741-750.

135. Abdel-Rahman R.M., Gendy Z.E., Mahmoud M.B., Synthesis of some new 3-substituted 1,2,4-triazinoindole derivatives and related compounds of potential antifungal activity // Ind. J. Chem., Sect. B. 1990. - Vol. 29B. - № 4. -P. 352-358.

136. Katritzky A.R., Fan W.-Q., Szajda M., Li Q-L., Caster K.C., Conjugated Systems Derived from Piperazine-2,5-dione // J. Heter. Chem. 1988. - Vol. 25. -№ 2. - P. 591-597.

137. Katritzky A.R., Li Q-L., Fan W.-Q., Color and Constitution. Part 8. Some Novel Dyestuffs Containing Indoxyl Residues // J. Heter. Chem. 1988. -Vol. 25. -№ 5. -P. 1287-1292.

138. Katritzky A.R., Fan W.-Q., Koziol A.E., Palenik G.J., 2-ChIoro-3-H-indoI-3-one and its Reactions with Nucleophiles // J. Heter. Chem. 1989. - Vol. 26. - № 3. - P. 821-828.

139. Miller D.J., Scrowston R.M., Kennewell P.D., Westwood R., Reaction of Ni-trile Oxides and Nitrilimines with Imidate Esters, the Nitrogen Atom of which forms Part of a Heterocyclic Ring // Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. - № 17. -P. 5159-5168.

140. Koch T.H., Olesen J., Foy J., Thermal 2+2. Cycloaddition of 1,1-Dimethoxyethene to the Carbonyl of 2-Ethoxy-3-Indolone // J. Org. Chem. -1975. Vol. 40. -№ l.-P. 117-118.

141. Baker J.T., Duke C.C., The Chemistry of Indoleninones III. Reaction of 2-(Methylthio)indoleninones with Diazomethane // Austr. J. Chem. 1976. -Vol. 29. -№ 5. -P. 1023-1030.

142. Adam J.M., Winkler T., Nukleophile Reaktionen an 2-Phenylindolenin-3-onen // Helv. Chim. Acta. 1984. - Vol. 67. - № 8. - P. 2186-2191.

143. Gonzalez A., Galvez C., Preparation of 2-Acylaminobenzonitriles from 3-Hydroxyimino-3H-indoles // Synthesis. 1982. - № 11. - P. 946.

144. Hiremath S.P., Kaddargi S.S., Mruthyunjayaswamy B.H.M., Purohit M.G., Synthesis of 3-Aminoindoles. Ethyl Pyrrolo3,2-b.indole-2-carboxylates // Ind. J. Chem. 1980. - Vol. 19B. - № 9. - P. 767-769.

145. Hiremath S.P., Biradar J.S., Mruthyunjayaswamy B.H.M., Synthesis Reactions of 2-Phenylindol-3-ones // Ind. J. Chem. 1982. - Vol. 2IB. - № 4. - P. 308-310.

146. Kulkarni S.N., Kamath H.V., Bhamare N.K., Enamines Part V. Synthesis of Substituted Phenyl Benzyl Ketones 2-Arylisatogens // Ind. J. Chem. 1988. -Vol. 27B. - № 7. - P. 667-669.

147. Greci L., Acid Treatment of 2-methyI-2-phenyl-3-oxo-indolin-l-oxyl // Tetrahedron. 1983. - Vol. 39.-№ 4. - P. 677-681.

148. Greci L., Homolytic Substitutions in indolinone Nitroxid Radicals III. Reactions with Tetrabutoxy and Methyl Radicals // Tetrahedron. 1982. - Vol. 38. -№ 15.-P. 2435-2439.

149. Berti C., Greci L., 1-Cloroisatin and 2,2-Diphenyl-2,3-dihydro-3-one-l,5,7-trichloroindole: New Oxidants // Synth. Communs. 1981. - Vol. 11. - № 9. -P. 681-686.

150. Pang Z. Sterner O., The Isolation of 2,2 -Biindoline-3,3 -Diones from injured Fruit Bodies of Collybia Peronata and Tricholoma Scalpturation // J. Nat. Prod. - 1994. - Vol. 57. - № 6. - P. 852-857.

151. Mupammad J., Hasan C.M., Anisuzzaman A.T.M., Cemical and biological studies of benzylated indole alkaloides from Uvaria anglensis stem bark // J. Bangladesh Acad. Sci. 1987. - Vol. 11. - № 2. - P. 195-203.

152. Faigle J. W., Stierlin H., Mory H., Winkler T., Krimler H.P., Indoxyl derivatives of drug metabolites // Experienta. 1985. - Vol. 41. - № 4. - P. 476478.

153. FlaT. 60 32, 795 Jpn Kokai, Indoxyl phenylphosphonates as reagents for determination of phosphodiesterase I / Aoyagi Z.I., // C.A. 1985. - Vol. 103. -6515p.

154. Witmer M.R., Falcomer C.M., Weiner M.P., Kay M.S., Begley T.P., Ganem В., Scherada H.A., U-3 -BCIP: a chromogenic substrate for the detection of RNase A in recombinant DNA expression systems // Nucleic Acids Res. -1991.-Vol. 19.-№ l.-P. 1-4. '

155. Пат. 59,141,590 Jpn Kokai, Ammonium (5-iodo-3-indolyl)-5-thymidilate / Fujirebio I., // C.A. 1985. - Vol. 102. - 62265y.i

156. Пат. 59,141,591 Jpn Kokai, Ammonium (5-iodo-3-indolil)-5-thymidilate / Fujirebio I.,//C.A. 1985.-Vol. 102. -46I38d.

157. Pan L., Ding C., Guan Q., Synthesis of 5-(5-Iodoindol-(3)-il)thymidilate by direct conjugation // Shengwu Huaxue Yu Shengwu Wuli Jinshan. 1981. -№ 40. - P.64-65; C. A. - 1982. - Vol. 96. - 85926m.

158. Wu K., Zhang M., Fang Z., Huang L., Potential antileukemic agents. Synthesis of derivatives of indirubin, indigo and isoindigotin // Yaoxue Xuebao. -1985.-Vol. 20.-№ 11.-P. 821-826; C. A. 1987. - Vol. 106.-84327e.

159. Gu Y.C., Li G.L., Yang Y.P., Fu J.P., Li C.Z., Synthesis of some halogenated indirubin derivatives // Yaoxue Xuebao. 1989. - Vol. 24. - № 8. - P. 629632; C. A. - 1990. - Vol. 112. - 178548d.

160. Камышанская H.C., Маршаков В.Ю., Горкин B.3., Новые избирательные ингибиторы мембраносвязанных моноаминооксидаз в ряду производных индолинона-3 // Хим.-фарм. журн. 1991. - Т. 25. -№ 3. - С. 22-23.

161. Пат. 4,028,383 США, Indolopyrones having antialergic activity / Brown R.E., Unangst P.C., // С. A. 1977. - Vol. 87. - 102301 n.

162. Трофимкин Ю.И., Новые циклические производные у5-дикетонов. 5-Алкиламинометилентиофеноны-4 // Тез. докл. VII. Всесоюзная конференция. Химия дикарбонильных соединений. Рига. - 1991. - С. 181.

163. Трофимкин Ю.И., Рябова С.Ю., Алексеева J1.M., Граник В.Г., Синтез и свойства 2-диметиламиновинилпроизводных ряда пирролин-2-она-4 и их циклизация в пирроло3,2-Ь.пиридины // Хим.-фарм. жури. 1997. -Т. 31.-№ 1.-С. 42-45.

164. Полиевктов М. К., Петрищева О. А., Рябова С. Ю., Головко Т. В., Граник В. Г., Ацетали лактамов и амидов кислот. 67. Полярографическое поведение енаминов индольного ряда в безводном ДМФА // Химия гетероцикл. соедин. 1991. - № 5. - С. 642-648.

165. Wolfbeis О. S., Junek Н., Д/7-Diacylenamines and enols. III. Formylation of CH2-acidic compounds via the anilinomethylene derivatives //Z. Naturforsch. - 1979. - Bd 34. - JVh 2. - S. 283-289.

166. Фрейманис Я.Ф., Химия енаминокетонов, енаминоиминов, енамино-тиононов. Рига: Зинатне. - 1974. - 187 с.

167. Geusman М. S; Dubinskii R. A., Gasometric determination of formic and oxalic acids// Anal. Chim. Acta, 1988. - Vol. 212. - № 1-2. - P. 303-308.

168. Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Азимов В.А., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Синтез и изучение реакционной способности 2-формилиндола и 5-формилпиррола // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т. 29. - 2 - С. 46-50.

169. Граник В.Г., Успехи химии енаминов // Успехи химии. 1984. - Т. 53. -№4.-С. 651-689.

170. Leonard N.J., Oki М., Cyclic amino acyloins and amino ketones. VIII. N-Cyclopropyl compounds and electronic limitation of transannular interaction between N and Cco H J- Am. Chem. Soc. // 1955. Vol. 77. - P. 6245-6246.

171. Граник В.Г., Успехи химии амидинов // Успехи химии. 1983. - Т. 52. -№4.-С. 669-703.

172. Stanovnik W., Tisler М., Convenient cyclization of o-difunctional heterocy-cles with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal // Synthesis. 1974. - № 2.-P. 120-122.

173. Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот. 81. Синтез и некоторые свойства нитрилов пиррольного и индол ьного рядов // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т. 29. - № 5. - С. 43-47.

174. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот. 70. Реакции производных 2-аминометилениндолинона-З с СН-кислотами. Синтез замещенных пирроло1,2-а.индолов // Химия гетеро-цикл. соедин. 1991.-№ 9.-С. 1991-1204.

175. Кадушкин А.В., Головко Т.В., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот 54. Новый синтез пиримидо4,5-1.пирролизинов // Химия гетеро-цикл. соедин. 1989. - № 6. - С. 830-832.

176. Юхневич А.Д., Гудриниеце Э.Ю., Конденсация дикарбонильных соединений с малононитрилом. VI. Конденсация 2-аминометилен-1,3-циклогександионов с малононитрилом // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1973. -№ 6. - С. 694-698.

177. Eiden F., Herdeis С. Uber Reaktionen von Enaminoketonen mit CH-aciden Verbindungen// Arch. Pharm. 1978. - Bd. 311. -№ 4. - S. 287-293.

178. Martin J.C., Barton. K.R., Gott P.G., Meen R.H., Ketenes. VIII. Some reactions of l-(dirnethylamino)-4-methyl-l-penten-3-one//J. Org. Chem. 1966. -Vol. 31.-№3.-P. 943-946.

179. Junek H. Stolz G., Schmidt A.R.O., Synthesen mit Nitrilen. 29. Mitt: Die linearen Kondensationsprodukte aus Dimethylaminophenylpropenon und Malonsauredinitril // Monatsh. Chem. 1971. - Bd. 102.-№ l.-S. 154158.

180. Граник В.Г., Влияние величины цикла на свойства и реакционную способность циклических систем // Успехи химии. 1982. - Т. 51. - № 2. -С. 207-238.

181. Красная Ж.А., Стыценко Т.С., Взаимодействие аминалей а,/?-ненасы-щенных /?-диметиламиноальдегидов с циклическими и гетероциклическими кетонами и /?-дикетонами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987. - № 4.-С. 821-828.

182. Ryabova S.Yu., Alekseeva L.M., Granik V.G., A New Approach to the Synthesis of 1,2- and l,4-Dihydropyrido3,2-b.indole Derivatives // Mendeleev Communs. 1995. 3. - P. 107-109.

183. Пат. 2008308 РФ, Производные индолинона-3, обладающие антигипер-тензивной активностью и способ их получения / Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Фаермарк И.Ф., Шварц Г.Я., // Б.И. 1994. -№ 4. - С. 83-86.

184. Рябова С.Ю., Трофимкин ЮИ., Алексеева Л.М., Кербникова И.Ф., Шварц Г.Я., Граник В.Г., Синтез и биологическая активность диендиа-минокетонов индолинона-3 и пирролин-2-она-4 // Хим.-фарм. журн. -1995. Т. 29. - № 9. - С. 22-29.

185. Garigipali R.S., An efficient conversion of nitriles to amidines // Tetrahedron Lett., 1990.-Vol. 31.-№ 14.-P. 1969-1972.

186. Г1ат. 2026287 РФ, Производные пирролин-2-она-4 или индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения / Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Граник В.Г., Фаермарк И.Ф., Шварц Г.Я. // Б.И. 1995. -№ 1.-С. 161-170.

187. Ryabova S.Yu., Granik V.G., New Synthesis of Pyrrolol,2-a.indole Derivatives // Mendeleev Communs. 1992. - № 2. - P. 59-60.

188. Авт. Свид. 1735285, СССР, Способ получения 2-алкиламинометилен-3,9-диоксопирроло1,2-а.индола / Рябова С.Ю., Граник В.Г. // Б.И. -1992. № 19 - С. 197.

189. Рябова С.Ю., Тугушева Н.З., Соловьева Н.П., Южаков С.Д., Денисов А.В., Граник В.Г., Синтез и кардиотоническая активность производных 3,9-диоксопирроло1,2-а.индола // Хим.-фарм. журн. 1993. - Т. 27. - № 11.-С. 21-26.

190. Kametani Т., Takahashi К., Synthesis of pyrrolol,2-a.indoles and related systems // Heterocycles. 1978. - Vol. 9. - № 3. - P. 293-349.

191. Сагитуллин P.С., Глиздинская Jl.B., Ситников Г.В., Сагитуллина Г.П., Рециклизация четвертичных солей диарилнитропиридинов // Тез. докл. Г Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста.-Суздаль.-2001.-С. 10.

192. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Бундель Ю.Г., Превращение солей пирро-ло1,2-а.пиразиния в 8-аминоиндолизины // Химия гетероцикл. соедин. -1991.-№6.-С. 763-766.

193. Hodges J.C., Substituted mitosenes: Synthesis and antineoplastic activity, // Dis. Abstr. Int. В. 1981. - Vol. 41. - № 11. - P. 4132.

194. Mott J., Remers W.A., Mitomycin antibiotics. Synthesis of 7-methoxy-l-(N-pyrrolidino)mitosene // J. Med. Chem. 1978. - Vol. 21. - № 5. - P. 493495.

195. Sugihara H., Matsumoto N., Hamuro Y., Kawamatsu Y., Oral hypoglycemic agents. l-(2-Carboxyphenyl)pyrroles // Arzneimittel-Forch. 1974. - Bd. 24. - № 10. - S. 1560-1563.

196. Пат. 4,134,894, США, Pyrrolol,2-a.indole compounds / Zinnes H., Schwarts M.L., // C. A. 1979. - Vol. 90. - 151987m.

197. Южаков С.Д., Мастафанова Jl.И., Машковский М.Д., Яхонтов Л.Н., Зависимость между структурой и действием кардиотоников негликозид-ной и некатехоламиновой структуры // Хим.-фарм. журн. 1992. - Т. 26. -№ 3-С. 4-17.

198. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Синтез, алки-лирование и структурное исследование 2-винилпроизводных пирроло-1,2-а.индолов // Химия гетероцикл. соедин. 1994. - № 6. - С. 781 -792.

199. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Синтез новой гетероциклической системы 2-амино-3-циано-5Н-4,5-дигидропиридо-3',2':4,5.пирроло[1,2а]индола // Химия гетероцикл. соедин. 1994. - № 8.-С. 919-925.

200. Kalaus G., Malkieh N., Katona I., Kajtar-Peredy M., Koritsanszky Т., Kalman

201. A., Szabo L., Szantay C., Synthesis of Vinca alkaloids and related compounds. 21. Preparation of (±)-eburnamonine, (±)-3-epieburnamonine, and (±)-C-norquebrachamine from a common intermediate // J. Org. Chem. -1985. Vol. 50. - № 20. - P. 3760-3767.

202. Рябова С.Ю., Тугушева H.3., Алексеева Л.М., Граник В.Г., З-Ариламино-индолы в синтезе производных индоло3,2-Ь.хинолина // Хим.-фарм. журн.- 1996.-Т. 30. -№ 7-С. 42-46.

203. Рябова С.Ю., Расторгуева Н.А., Лисица Е.А., Алексеева Л.М., Граник

204. B.Г., Синтез и изучение некоторых свойств 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро1,4.диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов // Изв. АН Сер. хим. 2003. - № 6. - С. 13 i 2-1323.

205. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Анисимова О.С., Граник В.Г., Исследование реакции N-ацетилиндоксила с замещенными анилинами. Синтез производных индоло3,2-Ь.хинолинов // Химия гетеро-цикл. соедин. 2001. - № 7. - С. 962-970.

206. Рорр F.D., The Reaction of Isatin with Aromatic o-diamines // J. Heterocycl. Chem. 1969. - Vol. 6. - № 1. - P. 125-127

207. Popp F.D., Synthesis of Potential Antineoplastic Agents. XXI. Compounds Related to Ellipticine // J. Heterocycl. Chem. 1972. - Vol. 9. - № 6. - P. 1399-1401.

208. Popp F.D., Piccirilli R.M., The Reaction N-Acetylisatin with Amines // J. Heterocycl. Chem. 1971. - Vol. 8. - № 3. - P. 473-475.

209. Piccirilli R.M., Popp F.D., Reaction of isatin with cycloalkylamines // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol. 10.-№4.-P. 671-673.

210. Pummer R., Gottler M., Uber Isatin-anile. III. Leukoverbindungen // Ber. -1910. B. 43. - S. 1376-1386.

211. Hurd C.D., McNamee R.W., Ereen F.O., Benzoylformic acid from styrene // J. Am. Chem. Soc. 1939. - Vol. 61. - P. 2979-2980.

212. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., 2-Формил-З-ариламиноин-долы в синтезе производных 1,2- и 1,4-дигидро-5Н-пиридо3,2-Ь.индола (5-карболина) // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30. - № 9. - С. 29-34.

213. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Синтез и некоторые трансформации производных пиридо3,2-Ь.индола (5-карболина) // Химия ге-тероцикл. соедин. -2001. -№ 8. С. 1086-1094.

214. Альберт Э., Избирательная токсичность, Москва: Мир. 1971. - 239 с.

215. Тугушева H.3., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Исследования в ряду индоло3,2-Ь.хинолина // Химия гетероцикл. соедин. 1998. - № 2.-С. 241-246.

216. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Синтез 2,10,11-тризамещенных индоло3,2-Ь.хинолинов // Химия гетероцикл. соедин.- 2002.-№ 12.-С. 1711-1718.

217. Yakovlev M.Yu., Kadushkin A.V., Solov'eva N.P., Granik V.G., ah Substituted-2-(polyenamino)- or Annelated Nitropyridines from l-(3-Cyano-5-nitropyndyl-2)-pyridinium Salts // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - № 21.- P. 5775 -5780.

218. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г., 1Н-Пиридо3,2-Ь.индолы. Синтез и исследование некоторых спектральных и химических свойств // Химия гетероцикл. соедин. 2000. - № 3. - С. 362-367.

219. Meth-Cohn О., Tarnowski В., Cyclizations under Vilsmeier conditions // Adv. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 31. - P. 207-236.

220. Abramovitch R.A., Adams K.A.N., Notation A.D., Nryptamines, carbolines and related compounds. VIII. Carboline // Can. J. Chem. 1960. - Vol. 38. -P. 2152-2160.

221. Quast H., Ros K.H., Spiegel E., Peters K., Von Schnering H.G., Spirover-bindungen mit nichtplanarem 1,4-Dihydropyridin-Ring aus Diaziridiniminen und Acetylendicarbonsaure-dimethylester // Angew. Chem. 1977. - Vol. 89.- № 3. P. 202-203.

222. Sausins A., Duburs G. Synthesis of 1,4-dihydropyridines by cyclocondensation reaction //Heterocycles 1988.- Vol. 27.-№ l.-P. 269-289.

223. Саусиньш А.Э., Дубур Г.Я., Синтез 1,4-дигидропиридинов в реакциях циклоконденсации // Химия гетероцикл. соедин. 1992. - № 4. - С. 435467.

224. Abramovitch R.A., Spenser I.D. in Advances in Heterocyclic Chemistry, Ed. Katrizky A.R., N-Y-London.: Academie Press. 1964. - Vol. 3. - P. 79.

225. Kantlehner W. in Iminium Salts in Organic Chemistry, Ed. Böhme H., VieHe H.G., John Wiley and Sons, N-Y-London-Sjdney-Toronto. 1979. - Part.2. -P. 6.

226. Bredereck H., Bredereck K., Saureamid-Reaktionen. XXVII. Umsetzungen mit saureamid- Phsphoroxychlorid-Addukten und Amidchloriden // Chem. Ber. 1961. - B. 94. - № 8. - S. 2278-2295.

227. Bredereck H., Gompper R., Klemm K., Rempfer H., Formamid-Reactionen. XIV. Reactionen fon Saureamid-Acylhalogenid-Addukten: Darstellung Substituierter Amidine und Amidrazone // Chem. Ber. 1959. - B, 92. - № 4. -S. 837-849.

228. Bredereck K., Humburger S., Uber ein 4-Dimethylamino-l ,3-dimethyluracil-Phosphoroxychlorid-Addukt // Chem. Ber. 1966. - B. 99. - № 10. - S. 3227-3232.

229. Овчарова И.М., Головчинская E.C., Синтез 10-алкил-6-иминопуринов // Журн. общ. Химии. 1964. - Т. 34. - № 7. - С. 2472-2473.

230. Arnold. Z., Holy A., Synthetic reaction of dimethylformamide. XIV. Some new findings on adducts of the Vilsmeier-Haack type // Collection Czech Chem. Communs. 1962. - Vol. 27. - № 12. - P. 2886-2897.

231. Bosshard H.H., Zollinger H., Die'Synthese von Aldehyden und Vilsmeier-Reagenzien // Helv. Chim. Acta. 1959. - Vol. 42. - № 5. - P. 1659-1671.

232. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Лисица E.A., Шашков А.С., Чернышев В.В., Тихомирова Г.Б., Гойзман М.С., Граник В.Г. Новый подход к функционализации производных £карболина // Изв. АН Сер. хим. -2001. № 8. - С. 1379-1385.

233. Chapman A.W., Imino-aryl ethers. III. The molecular rearrangement of N-phenylbenziminophenyl ether// J. Chem. Soc. 1925. - Vol. 127. - P. 19921998.

234. Wheeler O.H., Roman F., Rosado O.J., Intermolecular nature of the rearrangement of benzimidates // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34. - № 4. - P. 966-968.

235. Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот в синтезе гетероциклических соединений // Химия гетероцикл. соедин. 1992. - № 6. - С. 762781.

236. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Шашков А.С., Граник В.Г., Неожиданная рециклизация 1Н-^-карболинов в пирроло1,2-а.индолы // Химия гетероцикл. соедин. 2003. - № 5. - С. 754-760.

237. Саусиньш А.Э, Дубур Г.Я., Реакции 1,4-дигидропиридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1993. -№ 5. - С. 579-612.

238. Anderson W.K., Corey P.F., 1,3-Dipolar Cicloaddition Reactions with Isatin-N-acetic Acids. Synthesis of Dimethyl 9-Oxo-9H-pyrrolol,2-a.indole-l,2-di-carboxylates // J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42. - № 3. - P. 559-561.

239. Ланцетти Н.А., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Шашков А.С., Граник В.Г., Синтез и свойства 1,4.диазепино[6,5-Ь] индолов // Изв. АН Сер. хим. 2002. - № 3. - С. 470-475.

240. Garcia E.E., Benjamin L.E., Fryer R.I., Acylindoles. III. Synthesis of 1,4.diazepino[6,5-b]indoles // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol. 10.-№ 1. -P. 51-53.

241. Mukhanova T.I., Alekseeva L.M., Kuleshova E.F., Granik V.G., A Novel Synthesis of Benzofuro3,2-c.pyridine Derivatives // Mendeleev Communs. -1993.-№ 3. P. 146-147.

242. Муханова Т.Н., Алексеева Л.М., Кулешова Е.Ф., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов. 76. Новый подход к синтезу бензофуро3,2-с.пири-дина // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30. - № 3. - С. 54-56.

243. Ochiai Е., Recent Japanese work on the Chemistry of piridine 1-oxide and related compounds//J. Org. Chem. 1953.-Vol. 18. -№5.-P. 534-551.

244. Essery J.M., Schofield K., Some Derivatives of 4-amino- and 4-nirtopyridine //J. Chem. Soc. 1960. — № 12.-P. 4953-4959.

245. Wilshire J.F.K., The Reduction of Some 2,2'-Dinitrodiaryl Compounds and Related Compounds by Tiourea S,S-Dioxide (Formamidinesulfinic Acid) // Austr .J. Chem. 1988. - Vol. 41. - № 6. - P. 995-1001.

246. Буданов В.В., Макаров С.В., Химия серусодержащих восстановителем, Москва.: Химия. 1994. - 140 с.

247. Симаков С.В., Вележева B.C., Дворкин В.В., Суворов Н.Н., Синтез и некоторые свойства 5Н-4-оксопиримидо5,4-Ь.- и 1Н, 5Н-2,4-диоксопири-мидо[5,4-Ь]индолов // Химия гетероцикл. соедин. 1985. - № 5. - С. 635639.

248. Jajodzinski Т., Muraszko В., Synthesis of pyrimido4,5-b.indoles and pyri-mido[5,4-b]indoles // Pr. Nauk. Politech. Szezecin. 1985. - Vol. 285. - P. 33-48.

249. Расторгуева H.A., Рябова С.Ю., Лисица E.A., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Синтез 1-арилзамещенных пиримидо5,4-Ь.индолов и изучение их свойств // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38. - № 2. - С. 50-52.

250. Fryer R.I., Rearrangements of 1,4-Benzodiazepine Derivatives // J. Hetero-cycl. Chem. 1972. - Vol. 9. - № 4. - P. 747-758.

251. Iacobescu-Cilianu S., Belu D., Lazarescu M., Neubauer G., Ilie C., Ciuceanu

252. A., Contributii originale in sinteza tranchilizantelor din clasa 1,4-benzodiazepinei//Rev. Chim. 1974.-Vol. 25.-№ 1 l.-P. 869-871.

253. Расторгуева H.A., Рябова С.Ю., Лисица E.A., Алексеева Л.М., Граник

254. B.Г., Синтез производных новой гетероциклической системы -индоло2,3-1.[1,7]нафтиридина // Изв. АН Сер. хим. 2003. - № 10. - С. 2036-2042.

255. Падейская Е.Н., Яковлев В.П., Антимикробные препараты группы фтор-хинолонов в клинической практике, Москва.: Логата. 1998. - 352 с.

256. Литвинов В.П., Роман С.В., Дяченко В.Д., Нафтиридины. Строение физико-химические свойства и общие методы синтеза // Успехи Химии. -2000. Т. 69. - № 3. - С. 218-238.

257. Боровик В.П., Шкурко О.П., Синтез функционально 2-замещенных 4-фенил-9Н-пиримидо4,5-Ь.индолов // Изв. АН сер. хим. 2002. - № 11.-С. 1974-1977.

258. Рябова С.Ю., Граник В.Г., Успехи химии индоксила // Хим.-фарм. жури. 1995. - Т. 29. - № 12. - С. 3-32.

259. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Головко Т.В., Гетероциклизация производных индоксила и оксиндола // Избранные методы синтеза и модификации ге-тероциклов под ред. Карцева В.Г., Москва: IBS PRESS. 2003. - Т. 1. -С. 91-117.

260. Пат. 79 63, 073 Japan Kokai, Substituted indolinone / Hashida I., Ando Y., Kawakami I., Sakoda R., Nagano K., Mori Т. // C.A. 1979. - Vol. 91. -175190t.

261. Пат. 67 05, 987 S. African, Phenylacetamide derivatives / Sallman A., Pfister R.//C.A. 1969.-Vol. 70.-77619m.

262. Пат. 1, 132, 318, Brit., Antiinflammatory phenylacetates / Geigy J.R // C.A. -1969.-Vol. 70.-P. 57455b.

263. Пат. 313740 Eur., Tetrahalocyclohexaneimine and Processes for Preparing 2,2,6,6-Tetrahalocyclohexaneimine derivative and 2,6-dihaloaniline derivative / Saeki Т., Ishikawa H., Oki T. // C.A. 1989. - Vol. 111. - P. 173731 c.

264. Лазьян Ю.И., Боканов А.И., Кузовкин B.A., Дорофеева Н.М., Талантова Ю.Т., Граник В.Г., Лабораторная установка для получения 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона // Хим.фарм журн. 1994. - Т. 28. - № 12. - С. 52-54.

265. Fowles G.W.A., Hoodies R.A., The reaction of Titanium Halides with Tertiary Amines//J. Chem. Soc. 1963.-№ 1.-P. 33-38.

266. Schwartz D., Naegli D., Reaction of tertiary amine hydrochlorides with titanium (IV) chloride // Inorg. Nucl. Chem. Letters. 1966. - Vol. 2. - № 6. -P. 149-152.

267. Левина В.И., Рябова С.Ю., Хмельницкая Е.Ю., Григорьев Н.Б., Контроль полупродуктов производства ортофена методами полярографии // Вопросы биологической и фармацевтической химии 2000. — № 2. - С. 3943.

268. Пат. 2061676 РФ, Способ получения 2,6-дихлордифениламина / Рябова С.Ю., Боканов А.И., Исакович И.П., Кузовкин В.А., Григорьев Н.Б., Левина В.И., Шведов А.И., Граник В.Г.//Б. И. 1996. -№ 16.-С. 196.

269. Лабораторный регламент на производство натрия диклофенака, ФГУП ГНЦА " НИОПИК" 1999.

270. Головко Т.В., Микерова Н.И., Алексеева Л.М., Богданова Г.А., Паршин В.А., Аснина В.В., Паримбетова Р.Б., Граник В.Г., Синтез и фармакологическая активность производных З-аминометилениндолинона-2 // Хим.-фарм. журн. 1994. - Т. 28. - № 4. - С. 22-26.

271. Sarges R., Howard H.R., Кое В.К., Weissman A., A Novel Class of "GABAergic" Agents: l-Aril-3-(aminoalkylidene)oxindoles // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32. - № 2. - P. 437-444.

272. Граевская И.П., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Паршин В.А., Ленина В.В., Машковский М.Д., Синтез и нейротропные свойства производных 1-(2,6-дихлорфенил)-3-амино(алкокси)метилениндолино-на-2. // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32.-№4.-С. 20-23.

273. Головко Т.В., Соловьева Н.П., Богданова Г.А., Шейнкер Ю.Н., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот. Синтез и свойства производных З-аминометилениндолинона-2 //Химия гетероцикл. соедин. 1991.- № 9. С. 1190-1198.

274. Граевская И.П., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Калинкина М.А., Каминка М.Э., Граник В.Г., Синтез и антигипертензивная активность диендиами-нов индолинона-2 // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32. - № 11. - С. 5-8.

275. А.С. 397, 517, СССР, Пиримидо4,5-Ь.индолы / Мамаев В.П., Боровик В.П., // Открытия, изобретения, промышленные образцы, товарные знаки 1973. - Т. 50. -№ 37. - С. 94.

276. Боровик В.П., Филатова JI.C., Мамаев В.П., Пиримидины. XLIX. Синтез 2R-4-Ar и 2-К-4-Аг-9-фенилпиримидо4,5-Ь.индолов // Изв. Сиб. Отд. АН СССР. 1975. -№ 3. - С. 137-141.

277. Hino Н., Nakagawa М., Acaboshi S., 2-Ethoxyindoles and 2-Ethylthioin-doles: their autoxidation and reaction with piperidine // Chem. Communs. -1967. -№ 13.-P. 565-568

278. Головко T.B., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Новый синтез производных /?-(2-алкоксииндолил-3-акриловой кислоты // Хим.-фарм. журн. 1994. -Т. 28,-№5.-С. 48-50.

279. Исакович И.П., Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г., Синтез конденсированных производных индола на основе 1-(2,6-дихлорфенил)-3-диметиламинометилениндолинона-2 // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30. -№ 9.-С. 35-39.

280. Golovko Т.V., Solov'eva N.P., Granik V.G., A New Approach to the Synthesis of Functionally-substituted Pyrido2,3-d.indoles // Mendeleev Communs.- 1995.-№6.-P. 226-227.

281. Граник В.Г., Граевская И.П., Рябова С.Ю., Гетероциклизация производных индолинона-2 (Обзор) // Хим.-фарм. журн. 1997. - Т. 31. - № 12. -С. 20-35.

282. Рябова С.Ю. Новые циклические производные /?-дикетонов. 2-Алкил-аминометилениндолиноны-3 и их реакции с СН-кислотами // Тез. докл. VII. Всесоюзная конференция. Химия дикарбонильных соединений. -Рига.-1991.-С. 170.

283. Рябова С. Ю., Граник В.Г., N-Ацетиленаминоиндолиноны в синтезе 3,9-диоксопирроло1,2-а.индолов // Тез. докл. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов. - 1992. - Т. I. - С. 29.

284. Рябова С.Ю., Исакович И.П., Граник В.Г., Производные индоксила и ок-синдола в синтезе биологически активных соединений // Тез. докл. III. Международная конференция. Наукоемкие химические технологии. —о1. Тверь.- 1995.-С. 83.

285. Makarov V.A., Ryabova S.Yu., Granik V.G. New five member heterociclic donors of mitric oxide // Тез. докл. XVth. International Symposium on Medicinel Chemistry, Edinburg. 1998. - P. 11.

286. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г., Рециклизация 1Н-5-карбо-линов. Синтез производных пирроло1,2-а.индолов // Тез. докл. Iя Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста. -Суздаль.-2001.-С. 335.

287. Rastorgueva N.A., Ryabova S.Yu. New Pyrimido5,4-6.indole Derivatives as Inhibitors of Зог-HSD // Тез. докл. Polish-Austrian-German-Hungarian-Italian Joint Meeting on Medicinal Chemistry. Krakow. — Poland. - 2003. -P. 111.

288. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б., Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии 1977. - Т. 68. - № 8. - С. 792-807.

289. Ganboa J., Palomo С. Reagents and synthetic methods 23. Easily one-flask conversion of aromatic aldehydes to nitriles // Synth. Communs. 1983. -Vol. 13.-№3.- P. 219-224.

290. Bogert M.T., Wise L.E. Some Derivatives of-aminobenzonitrile // J. Am. Chem. Soc. 1910. - Vol. 32. - № 2. - P. 1495-1499.

291. У' Технический директор ОАО «Органика»г^вокузнецкйй'.цнсгцо Ф.В, ГуссуДчЗРГЗШХАУ/// 2004 г.1. АКТоб освоении технологии получения фармакопейной субстанции натрия диклофенака1. Комиссия в составе:

292. Наработано 300 кг фармакопейной субстанции натрия диклофенака, удовлетворяющей требованиям Фармакопейной статьи 42-0047-5096-04.1. Комиссия в составе:1. Подсевалова З.Б.

293. Селезнева Г.Н. Смирнова H.H. Филонов Ю.Н

294. Председатель: Члены комиссии: