Производные алкалоида секуринина и изоалантолактонов в качестве потенциальных нейропротекторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Неганова, Маргарита Евгеньевна

• Неганова, Маргарита Евгеньевна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Неганова, Маргарита Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы. Физико-химические и биохимические 9 основы антиоксидантных и митонаправленных стратегий фармакологического воздействия на нейродегенеративные процессы

1.1. Роль окислительного стресса в процессах нейродегенерации

1.1.1. Активные формы кислорода. Образование свободных радикалов в 9 электронтранспортной цепи митохондрий.

1.1.2. Этапы развития процесса перекисного окисления липидов в живых 16 системах.

1.1.3. Свободнорадикальные механизмы нейродегенерации

1.1.4. Физиологическое значение свободных радикалов в организме

1.1.5. Роль металлов переменной валентности в патогенезе

нейродегенеративных заболеваний.

1.2. Роль митохондрий в гибели клетки при нейродегенеративных 33 нарушениях.

1.2.1. Роль митохондрий в гибели клетки при нейродегенеративных 33 нарушениях.

1.2.2. Пора скачка митохондриальной проницаемости

1.2.3. Митохондрии и бета-амилоид. 41 1.3. Современные подходы к фармакологической коррекции 49 нейродегенеративных заболеваний.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Исследуемые соединения

3.2. Изучение антиоксидантной активности производных алкалоида 73 секуринина и изоалантолактонов.

3.2.1. Изучение влияния производных секуринина и изоалантолактонов

на интенсивность перекисного окисления липидов гомогената мозга крыс, инициированное различными окислителями.

3.2.2. Установление механизма антиоксидантного действия исследуемых 79 веществ.

3.3. Изучение влияния производных секуринина и 83 изоалантолактонов на функциональные характеристики митохондрий.

3.4. Изучение нейропротекторных свойств вещества-лидера 88 алломаргаритарина на клеточных моделях нейротоксичности.

3.5. Изучение влияния секуринина и алломаргаритарина на 91 судорожную активность и ряд характеристик in vivo.

3.5.1. Изучение влияния алломаргаритарина на судорожную активность 91 при экспериментальной эпилепсии.

3.5.2. Краткая характеристика влияния секуринина и алломаргаритарина 100 на поведенческие характеристики животных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

104

ВЫВОДЫ ЛИТЕРАТУРА

105

106

Список сокращений

12НЕТЕ 12-гвдроксиэйкозатетраеновая кислота

ABAD алкогольдегидрогеназа

ACh ацетилхолин

ANT белок транслоказы адениновых нуклеотидов

ск креатинкиназа

Ср церулоплазмин

CsA циклоспорин

cypD белок циклофилин Д

DMT1 транспортер двухвалентных металлов

Fpl ферропортин

Hit Н-ферритин

HftR рецептор Н-ферритина

HK гексокиназа

Hp гефастин

IAP ингибиторы каспаз

IDE инсулин деградирующий фермент человека

Lf лактоферрин

LfR рецептор лактоферрина

MnSOD супероксиддисмутаза митохондриального матрикса

mt-Frt митохондриальный ферритин

NADP никотинамвдадениндинуклеотидфосфат

NFkB универсальный фактор транскрипции

NOS NO-синтаза

NTBI нетрансферинсвязанный путь

NTs нейрофибрилярные пучки

PBR периферический бензодиазепиновый рецептор

PreP presequence protease

SH-SY5Y клетки нейробластомы человека

Tf железо-содержащий трансферин

TfR рецептор железо-содержащого трансферина

TNF фактор некроза опухоли

TOM транслоказный комплекс

VDAC потенциалзависимый анионный канал

Ap Р-амилоид

АИФ апоптоз индуцирующий фактор

AKM активированные кислородные метаболиты

АТФ аденозинтрифлсфорная кислота

АФ атаксия Фридриха

АФК активные формы кислорода

АХЭ ацетилхолинэстераза

БА болезнь Альцгеймера

БАС боковой амиотрофический склероз

ГАМК у-Аминомасляная кислота

дмсо диметилсульфоксид

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ДФПГ 2,2-дифенил-1 -пикрилгидразил

ИАЛ изоаланталактон

лг липоксигеназа

МДА малоновый диальдегид

мтт 3-(4,5-диметилтиазолил-2-ел)-2,5-дифенилтетразолиум бромид

нм нейромеланин

ПАП предшественник амилоидного пептида

ПОЛ перекисное окисление липидов

птз пентилентетразол

СКР секуринин

СКР-АМ алламаргариторин

смп скачок митохондриальной проницаемости

смч субмитохондриальные частицы

сод супероксиддисмутаза

т-БГП трет-бутилгидропероксид

ТБК тиобарбитуровая кислота

ТХУ трихлоруксусная кислота

ФС фосфатидилсерин

ЦНС центральная нервная система

эИАЛ эпоксиизоаланталактон

ЭЭГ электроэнцефалография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Производные алкалоида секуринина и изоалантолактонов в качестве потенциальных нейропротекторов»

Введение

Общее увеличение продолжительности жизни, связанное с успехами медицины в лечении сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний все в большей степени выводит на верхние строчки в статистике смертности нейродегенеративные заболевания. Малые возможности, а часто полное бессилие современной медицины в оказании помощи таким больным ложатся трагическим бременем на личность, семью и все современное общество, являясь, одновременно, вызовом и важнейшим по своей актуальности социальным заказом медико-биологической науке 21 века.

В основе своей нейродегенерация представляет собой прогрессивно нарастающий процесс гибели анатомически и физиологически обособленной группы (популяции) нервных клеток, функциональное предназначение которой определяет клинические проявления соответствующего конкретного заболевания. Таким образом, основой патогенеза таких широко распространенных заболеваний как болезни Альцгеймера (БА) и Паркинсона, а также целого ряда менее известных расстройств является нейродегенеративный процесс, локализованный в том или ином отделе центральной нервной системы.

В последнее десятилетие прошлого века во всем мире были развернуты комплексные научные исследования, направленные на выяснение физико-химических, цитогенетических и биохимических механизмов нейродегенерации. Объемы выделяемых финансовых средств и широкие масштабы исследований имеют конкретную цель, состоящую в создании фундаментальной научной базы для последующей постановки задач в области биохимической фармакологии, решение которых имело бы уже прямой выход в сферу фармакологической индустрии.

В данное время фундаментальные исследования, направленные на выявление механизмов конкретных нейродегенеративных заболеваний далеки от завершения и активно продолжаются. Тем не менее, существуют многочисленные данные, свидетельствующие о роли дисфункции

митохондрий и оксидативного стресса в развитии нейродегенерации. Более того, эти два явления, первоначально выглядевшие независимыми и относящимися к разным уровням организации живой клетки, оказались глубоко взаимосвязанными и, в известной мере, взаимно порождают друг друга. Данный вывод поставил в практическую плоскость решение задачи о целенаправленном фармакологическом воздействии на вышеуказанные элементы ранних стадий нейродегенерации, что послужило фундаментальной предпосылкой для постановки настоящей работы.

Современная индустрия лекарственных средств имеет в качестве научной базы многоуровневую систему биологических исследований. Начальным звеном этой системы является выбор мишеней и первичный скрининг (тестирование) химических соединений на биологическую активность в отношении этих мишеней. Результаты первичного скрининга позволяют создать специальные библиотеки биологической активности химических соединений. В дальнейшем отобранные вещества проходят ряд дополнительных этапов исследований на последовательно усложняющихся биологических моделях, результатом чего является выявление веществ-лидеров, предшественников лекарственных средств. Следующей необходимой стадией является оптимизация структуры с целью повышения эффективности, улучшения фармакокинетики. Полученные таким образом химические структуры вновь проходят последовательные стадии испытаний. В результате отбираются новые вещества-лидеры, кандидаты в лекарственные средства, обладающие оптимальными терапевтическими свойствами, для дальнейшего развития в качестве потенциальных лекарственных средств.

Целью данной работы был поиск потенциальных нейропротекторов в ряду новых синтетических производных алкалоида секуринина и изоалантолактонов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать антиоксидантные свойства в ряду производных алкалоида секуринина и изоалантолактонов на модели перекисного окисления липидов гомогената мозга крыс.

2. Определить механизмы антиоксидантного действия изучаемых веществ.

3. Исследовать влияние производных природного алкалоида секуринина и изоалантолактонов на функциональные характеристики митохондрий.

4. Исследовать нейропротекторную активность веществ-лидеров на различных клеточных моделях нейротоксичности.

5. Провести первичную оценку веществ-лидеров в экспериментах in vivo.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Неганова, Маргарита Евгеньевна

выводы

1. Впервые в ряду новых производных алкалоида секуринина и изоалантолаьсгонов были выявлены соединения, обладающие высокой антиоксидантной активностью.

2. Синтезированный новый аддукт секуринина и триптамина алломаргаритарин эффективно увеличивает порог чувствительности

2+ митохондрий к Са - и АР- индуцированному скачку митохондриальной проницаемости, не оказывая влияния на трансмембранный потенциал митохондрий.

3. Алломаргаритарин защищает нейроны коры головного мозга крыс з+ от глутамат-, Fe - и АР-инициированной токсичности.

4. В отличие от секуринина, алломаргаритарин не проявляет судорожной активности и общей токсичности in vivo.

5. Триптаминовые аддукты секуринина и изоалантолактонов, в частности алломаргаритарин, представляют интерес в качестве основы для разработки новых современных нейропротекторных препаратов с полифункциональным спектром действия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Окислительный стресс и дисфункция митохондрий как патогенетические составляющие ранних стадий нейродегенерации одновременно рассматривались нами в качестве мишеней фармакологического воздействия на нейродегенеративные процессы. В соответствии с этим, в основу первичного отбора потенциальных нейропротекторов были положены антиоксидантная и митопротекторная активности. В результате проведенных исследований было выделено соединение, проявляющее одновременно выраженное антиоксидантное и митопротекторное действие — алломаргаритарин. Дальнейшие исследования этого соединения, уже непосредственно на моделях клеточной нейротоксичности, выявили у него наличие нейропротекторных свойств, что позволило рекомендовать его в качестве основы для создания нейропротекторных препаратов. Результаты данной работы важны не только своей потенциально высокой практической значимостью, но, прежде всего, как подтверждение высокой эффективности впервые реализованного в ее рамках методического подхода к поиску потенциальных нейропротекторов, ориентированного на комплексную фармакологическую коррекцию ранних стадий нейродегенерации.

1 П/1

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Неганова, Маргарита Евгеньевна, 2012 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Alam Z.I., Halliwell B., Jenner P. No Evidence for Increased Oxidative Damage to Lipids, Proteins, or DNA in Huntington's Disease // J. Neurochem.75. 2000. p. 840-846

2. Anandatheerthavarada HK, Biswas G, Robin MA, Avadhani NG Mitochondrial targeting and a novel transmembrane arrest of Alzheimer's amyloid precursor protein impairs mitochondrial function in neuronal cells//J Cell Biol. 2003.161(1).41—54

3. Anandatheerthavarada HK, Devi L Amyloid precursor protein and mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease. //Neuroscientist. 2007.13(6).626-63

4. Anderson PR, Kirby K, Hilliker AJ and Phillips JP: RNAi-mediated suppression of the mitochondrial iron chaperone, frataxin, in Drosophila.//Hum Mol Genet. 2005.14:3397.405

5. Arosio P, Ingrassia R, Cavadini P (2009) Ferritins: a family of molecules for iron storage, antioxidation and more. //Biochim Biophys Acta 1790:589-599

6. Aruoma O.I., Halliwell B., Gajewski E., Dizdaroglu M. Copper-ion dependent damage to the basesin DNA inthepresence of hydrogenperoxide // BiochemJ. 1991 Feb 1;273 (Pt3):601-604

7. Attard A, Ranjith G, Taylor D: Delirium and its treatment. //CNS Drugs. 2008. 22:631-44.

8. Karlsson I: Drugs that induce delirium. Dement Geriatr Cogn Disord. 1999.10:412-5.

9. Babady NE, Carelle N,Wells RD, Rouault TA, Hirano M, Lynch DR, Delatycki MB, Wilson RB, Isaya G and Puccio H: Advancements in the pathophysiology of Friedreich's Ataxia and new prospects for treatments.//Mol Genet Metab 2007. 92:23-35

10. Bachurin S.O. Focused design, synthesis and study of novel neuroprotectors and cognition-enhancers in series of glutamate receptors ligands // Drugs Future. 2004. Vol. 29. suppl. A. P. 296.

11. Bachurin S.O., BukatinaE.E., GrigorievV.V., GrigorievaLV., IvanovJu.Y., LukoyanovN.V., TkachenkoS.E., ZefirovN.S. //Neurobiol. Aging. 1998. Suppl.4S. p:S180.

12. Baines CP, Kaiser RA, Purcell NH, Blair NS, Osinska H, Hambleton MA, Brunskill EW, Sayen MR, Gottlieb RA, Dorn GW, Robbins J, Molkentin JD. Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death. //Nature. 2005.434:658-662.

1 ПА

13. Baines CP, Kaiser RA, Sheiko T, Craigen WJ, Molkentin JD. Voltagedependent anion channels are dispensable for mitochondrial-dependent cell death. //Nat Cell Biol 2007. 9:550-555

14. Ballard C, Waite J: The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in Alzheimer's disease.//Cochrane Database Syst Rev. 2006. CD003476.

15. Bartzokis G, Lu PH, Tishler TA, Peters DG, Kosenko A, Barrall KA, Finn JP, Villablanca P, Laub G, Altshuler LL, Geschwind DH, Mintz J, Neely E, Connor JR. Prevalent iron metabolism gene variants associated with increased brain ferritin iron in healthy older men. //J Alzheimers Dis. 2010.20(1):333-41.

16. Behl, C., Davis, J., Cole, G. M. and Schubert, D., Vitamin E protects nerve cells from amyloid fi protein toxicity //Biochem. Biophys. Res. Commun. 186. 944.1992.

17. Behl, C., Davis, J., Lesley, R. and Schubert, D., Hydrogen peroxide mediates amyloid B protein toxicity//Cell. 77.817.1994.

18. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, Egrie JC, Nissenson AR, Okamoto DM, Schwab SJ and Goodkin DA: The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. //NEnglJMed 1998. 339:584-90

19. Betarbet R, Sherer TB, MacKenzie G, Garcia-Osuna M, Panov AV, Greenamyre JT. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. //Nat Neurosci. 2000 Dec. 3(12): 1301-6.

20. Beutler J.A., Karbon E.W., Brubaker A.N., Malik R., Curtis D.R., Enna S. J., Securinine alkaloids: a new class of GABA receptor antagonist // Brain Res. 1985. V. 330. P. 135-140.

21. Bezprozvanny I, Mattson MP Neuronal calcium mishandling and the pathogenesis of Alzheimer's disease//Trends Neurosci. 2008. 31(9):454-463

22. Brand-Williams W., M. E. Cuvelier and C. Berset* Use of a Free Radical Method to Evaluate Antioxidant Activity. //Lebensm-Wiss. u.-Technol., 28.25-30 (1995)

23. Brewer GJ. and Walliman T.W. Protective Effects of the Energy Precursor Creatine Against Toxicity of Glutamate and B-Amyloid in Rat Hippocampal Neurons, //ournai of Neurochamistry. 2000. vol.74. №.5,.P 1968-1978.

24. Budd SL, Nicholls DG. Mitochondria in the life and death of neurons. //Essays Biochem 1998;33:43-52; Finkel T. Radical medicine: treating ageing to cure disease. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:971-976.

1 fV7

25. Butterfield, D. A., Hensley, K., Harris, M., Mattson, M. and Carney, J., fi-Amyloid peptide free radical fragments initiate synaptosomal lipoperoxidation in a sequence-specific fashion: implications to Alzheimer's disease/ZBiochem. Biophys. Res. Commun.. 200. 710,1994.

26. Campuzano V, Montermini L, Lutz Y, Cova L, Hindelang C, Jiralerspong S, Trottier Y, KishSJ,FaucheuxB,TrouillasP, Authier FJ, Duit A, Mandel JL, Vescovi A, Pandolfo M and Koenig M: Frataxin is reduced in Friedreich ataxia patients and is associated with mitochondrial membranes. //Hum Mol Genet 1997, 6:1771-80

27. Cardoso SM, Proenca MT, Santos S, Santana I, Oliveira CR Cytochrome c oxidase is decreased in Alzheimer's disease platelets/ZNeurobiol Aging. 2004. 25(1): 10511

28. Carlson NG, Rose JW. Antioxidants in multiple sclerosis: do they have a role in therapy? //CNS Drugs. 2006;20:433-41

29. Carri MT, Grignaschi G and Bendotti C: Targets in ALS: designing multidrug therapies. //Trends Pharmacol Sci 2006,27:267-73.

30. Casley CS, Canevari L, Land JM, Clark JB, Sharpe MA Beta-amyloid inhibits integrated mitochondrial respiration and key enzyme activities. //J Neurochem. 2002. 80(1):91—100

31. Castellani RJ, Lee HG, Zhu X, Nunomura A, Perry G, Smith MA Neuropathology of Alzheimer disease: pathognomonic but not pathogenic // Acta Neuropathol. 2006 Jun;l 11(6):503-9. Epub 2006 Apr 27

32. Cavadini P, O'Neill HA, Benada O and Isaya G: Assembly and iron-binding properties of human frataxin, the protein deficient in Friedreich ataxia. //Hum Mol Genet 2002,11:217-27

33. Chen Q, Vazquez EJ, Moghaddas S, Hoppel CL, Lesnefsky EJ. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central role of complex HI. //J Biol Chem. 2003 Sep 19;278(38):36027-31. Epub 2003 Jul 2.

34. Chiara F, Castellaro D, Marin O, Petronilli V, Brusilow WS, Juhaszova M et al. Hexokinase II detachment from mitochondria triggers apoptosis through the permeability transition pore independent of voltagedependent anion channels//PLoS ONE 2008;3:el852.

35. Chiarugi P, Fiaschi T: Redox signalling in anchorage-dependent cell growth. //CellSigna! 2007,19:672-682

36. Chinnici CM, Yao Y, Pratico D. The 5-lipoxygenase enzymatic pathway in the mouse brain: young versus old. //Neurobiol. Aging 2007;28:1457-1462

1 no

37. Choi, D.W. Excitotoxic cell deaMJ. Neurobiol. 1992,23,1261-1276.

38. Chu J, Pratico D. 5-lipoxygenase as an endogenous modulator of amyloid ß formation in vivo. //Ann Neurol. 2011 Jan;69(l):34-46.

39. Cohen Dalia; Gaither Larry Alexander// Cyclosporins to treat Alzheimer's disease. Patent AU2005261838 (AI) - (NOVARTIS AG), 2006-01-19.

40. Cozzi A, Rovelli E, Frizzaie G et al Oxidative stress and cell death in cells expressing L-ferritin variants causing neuroferritinopathy. //Neurobiol. 2010. Dis 37:7785

41. Craft JM, Watterson DM and Van Eldik LJ: Neuroinflammation: apotential therapeutic target//Expert Opin Ther Targets 2005,9:887-900.

42. Crompton M, Barksby E, Johnson N, Capano M. Mitochondrial intermembrane junctional complexes and their involvement in cell death. //Biochimie. 2002;84:143-152.; Halestrap AP. Calcium, mitochondria and reperfusion injury: A pore way to die. Biochem. Soc. Trans. 2006;34:232-237.

43. Davies K.J. Oxidativestress: Theparadoxofaerobiclife // Biochem. Soc. Symp-1995.- Vol. 61P. 1-31

44. DeFeudis F: Ginkgo Biloba Extract (Egb761) //Pharmacological Act and Clinical Application. 1991

45. Devi L, Prabhu BM, Galati DF, Avadhani NG, Anandatheerthavarada HK Accumulation of amyloid precursor protein in the mitochondrial import channels of human Alzheimer's disease brain is associated with mitochondrial dysfunction. //J Neurosci. 2006. 26(35):9057-9068

46. DeWitt D.L. Prostaglandin endoperoxide synthase: regulation of enzyme expression//Biochim. Biophys. Acta. -1991. -V. 1083. -P. 121-134

47. Dexter DT, Holley AE, Flitter WD, Slater TF, Wells FR, Daniel SE, Lees AJ, Jenner P, Marsden CD. Increased levels of lipid hydroperoxides in the parkinsonian substantia nigra: an HPLC and ESR study. // Mov Disord. 1994 Jan; 9 (1) :92-7.

48. Dhar-Mascareno M, Mascareno E., Golde D.W. Early signaling by vascular endothelial growth factor and placental growth factor in human bone marrow-derived endothelial cells is mediated by superoxide // J. Vase. Res. - 2009. - V. 46. -P. 601-608.

49. Douglas B Kell. Iron behaving badly: inappropriate iron chelation as a major contributor to the aetiology of vascular and other progressive inflammatory and degenerative diseases. //BMC Medical Genomics 2009,2:2

50. Du H, Guo L, Fang F, Chen D, Sosunov AA, McKhann GM, Yan Y, Wang C, Zhang H, Molkentin JD, Gunn-Moore FJ, Vonsattel JP, Arancio O, Chen JX, Yan SD.

mo

Cyclophilin D deficiency attenuates mitochondrial and neuronal perturbation and ameliorates learning and memory in Alzheimer's disease.//Nat. Med. 2008;14:1097.1105.

51. Eikelenboom P, Bate C, Van Gool WA, Hoozemans JJ, Rozemuller JM, Veerhuis R and Williams A: Neuroinflammation in Alzheimer's disease and prion disease. //Glia 2002,40:232-9.

52. Esposito L, Raber J, Kekonius L, Yan F, Yu GQ, Bien-Ly N, Puolivali J, Scearce-Levie K, Masliah E, Mucke L. Reduction in mitochondrial superoxide dismutase modulates Alzheimer's disease-like pathology and accelerates the onset of behavioral changes in human amyloid precursor protein transgenic mice. //J. Neurosci. 2006;26:5167-5179.

53. FaJkevaJl A, Alikhani N, Bhushan S, Pavlov PF, Busch K, Johnson KA, Eneqvist T, Tjernberg L, Ankarcrona M, Glaser E Degradation of the amyloid beta-protein by the novel mitochondrial peptidasome, PreP//J Biol Chem. (2006) 281(39):29096-29104

54. Farlow MR, Graham SM, Alva G: Memantine for the treatment of Alzheimer's disease: tolerability and safety data from clinical trials. //Drug Saf. 2008,31:577-85.

55. Felgner PL, Messer JL, Wilson JE. Purification of a hexokinase-binding protein from the outer mitochondrial membrane//J Biol Chem 1979;254:4946-4949

56. Fiskum G. Mitochondrial participation in ischemic and raumatic neural cell death. //J Neurotrauma 2000;17:843-855.

57. Foury F: Human genetic diseases: A cross-talk between man and yeast. //Gene 1997,195:1-10

58. Fridovich I. Oxygen toxicity: A radical explanation // J. Exp. Biol- 1998-Vol.201- P. 1203-1209

59. Funamoto S., Morishima-Kawashima M., Tanimura, Y., Hirotani, N., Saido, T. C., and Ihara, Y. Truncated carboxyl-terminal fragments of beta-amyloid precursor protein are processed to amyloid beta-proteins 40 and 42. //Biochemistry, 2004, v.43, pp. 13532-13540.

60. Garber K: The elusive ALS genes//Science 2008,319:20.

61. George-Hyslop St., P. H., Tanzi, R. E., Polinsky, R. J. et a!., The genetic defect causing familial Alzheimer s disease maps on chromosome 21//Science, 235, 885,1987.

62. Gibson GE, Zhang H, Sheu KF, Bogdanovich N, Lindsay JG, Lannfelt L, Vestling M, Cowburn RF Alpha-ketoglutarate dehydrogenase in Alzheimer brains bearing the APP670/671 mutation//Ann Neurol .(1998) 44(4):676-681

1 1 A

63. Gill SS, Rochon PA, Herrmann N, Lee PE, Sykora K, Gunraj N, Noimand SL, Gurwitz JH, Marras C, Wodchis WP, Mamdani M: Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke: population based retrospective cohort study//BMJ. 2005,330:445.

64. Gille L, Nohl H. The ubiquinol/bcl redox couple regulates mitochondrial oxygen radical formation. //ArchBiochemBiophys. 2001 Apr l;388(l):34-8.

65. Glenner GG, Wong CW Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein/ZBiochem Biophys Res Commun .(1984) 120 (3):885-890

66. Gopalakrishna R., Jaken S. Protein kinase C signaling and oxidative stress //Free Radic. Biol. Med. — 2000. — 28. —P. 1349-1361.

67. Goniall A.G., Bardavill C.J., Maxims D. Detemination of serum proteins by means of the biuret reaction. // J.B.C. 1949,177, 751-766

68. Gornall A.G., Bardavill C.J., Maxims D. Detemination of serum proteins by means of the biuret reaction.//J.B.C. 1949,177,751-766

69. Gouras GK, Almeida CG, Takahashi RH Intraneuronal Abeta accumulation and origin of plaques in Alzheimer's disease. //Neurobiol Aging(2005) 26 (9): 1235-1244

70. Groves J.T. Peroxinitrite: Reactive, invasive and enigmatic // Curr. Opin. Chem. Biol-1999- Vol.3.- P.226-235

71. Gu Y., Chen F., Sanjo, N., Kawarai, T., Hasegawa, H., Duthie, M., Li, W, Ruan, X., Luthra, A., Mount, H. T., Tandon, A., Fraser, P. E., and St George-Hyslop, P. API 1-1 interacts with mature and immature forms of presenilins and nicastrin and may play a role in maturation of presenilin.nicastrin complexes. //J.Biol.Chem., 2003, v.278, pp.7374 -7380.

72. Gulcin I., V.Mshvidadze, AGepdiremen Screening of antiradical and antioxidant activity of monodesmosides and crude extract from Leontice smirnowii tuber. //Phytomedicine 13 (2006) 343-351

73. Gundersen L.L., Malterud K.E., Negussie A.H., Rise F., Teklu S., 0stby O.B. 2003. Indolizines as novel potent inhibitors of 15-lipoxygenase. //Bioorganic Med Chem 11:5409-5415

74. Gunter TE, Pfeiffer DR. Mechanisms by which mitochondria transport calcium. //Am J Physiol. 1990 May;258(5 Pt l):C755-86.

75. Gutteridge, J. M. C. Hydroxyl radicals, iron, oxidative stress and neurodegeneration. //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, 738,201-213.

76. Hald A and Lotharius J: Oxidative stress and inflammation in Parkinson's disease: Is there a causal link? //Exp Neurol 2005,193:279-290

77. Halestrap AP, McStay GP, Clarke SJ. The permeability transition pore complex: another view. //Biochimie. 2002 Feb-Mar;84(2-3): 153-66.

78. Hall E.D., SpringerJ.E. Neuroprotection and acute spinal cord injury: a reappraisal //NeuroRx. 2004;1:80-100

79. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radical in Biology and Medicine, 3rd Ed. Oxford University Press New York,: pp 936,1999.

80. Halliwell B.; Gutteridge, J. M C. Iron and free radical interac-tions, two aspects of antioxidant protection. //Trends Biochem. Sei. 1986,11,372-375.

81. Halliwell B: Reactive oxygen species and the central nervous system. //J Neurochem 1992,59:1609-1623

82. Hansson CA, Frykman S, Farmery MR, Tjernberg LO, Nilsberth C, Pursglove SE, Ito A, Winblad B, Cowburn RF, Thyberg J, Ankarcrona M. "Nicastrin, presenilin, APH-1, and PEN-2 form active gamma-secretase complexes in mitochondria"//J. Biol. Chem. (December 2004)279 (49): 51654-60.

83. Hansson Petersen CA, AükhaniN, BehbahaniH,Wiehager B, Pavlov PF, Alafuzoff I, Leinonen V, Ito A,Winblad B, Glaser E, AnkarcronaM The amyloid beta-peptide is imported into mitochondria via the TOM import machinery and localized to mitochondrial cristae/ZProc Natl Acad Sei U S A .(2008) 105(35): 1314550

84. Hardy J, Selkoe DJ The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics//Science .(2002) 297(5580):353-356

85. Hardy JA, Higgins GA Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. //Science (1992) 256(5054): 184-185

86. Hauptmann S, Scherping I, Drose S, Brandt U, Schulz KL, Jendrach M, Leuner K, Eckert A, Müller WE Mitochondrial dysfunction: an early event in Alzheimer pathology accumulates with age in AD transgenic mice//Neurobiol Aging.(2008)

87. Hawkins B.J., Solt L.A, Chowdhury I., Kazi A.S., Abid M.R., Aird W.C., May M.J., Foskett J.K., Madesh M. G protein-coupled receptor Ca2+-linked mitochondrial reactive oxygen species are essential for endothelial/leukocyte adherence // Mol. Cell Biol.-2007. - V. 27. - P. 7582-7593

88. Hayashi T, Shishido N, Nakayama K, Nunomura A, Smith MA, Perry G, Nakamura M: Lipid peroxidation and 4-hydroxy-2-nonenal formation by copper ion bound to amyloid-beta peptide. //Free Radic Biol Med. 2007,43:1552-9.;

89. Heeimovic S., Wang J., Dolios, G., Martinez, M., Wang, R, and Goate, A. M. Mutations in APP have independent effects on Abeta and CTFgamma generation. //Neurobiol.Dis., 2004, v.17, pp.205-218.

90. Hensley, K., Carney, J. M., Mattson, M. P.,Aksenova, M., Harris, M., Wu, J. F., Floyd, R. A. and Butterfield, D. A., A model for fi-amyloid aggregation and neurotoxicity based on free radical generation by the peptide: relevance to Alzheimer s disease //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,3270,1994.

91. Herdegen F., Skene P, Bauhr M. The c-Jun transcription factor-bipotential mediator ofneuronal death, survival and regeneration// TINS, 1997. v. 20, p. 227-231.

92. Hirai K, Aliev G, Nunomura A, Fujioka H, Russell RL, Atwood CS, Johnson AB, Kress Y, Vinters HV, Tabaton M, Shimohama S, Cash AD, Siedlak SL, Harris PL, Jones PK, Petersen RB, Perry G, Smith MA Mitochondrial abnormalities in Alzheimer's disease//J Neurosci.(2001) 21(9):3017-3023

93. Huang T.T., Carlson E.J., Epstein L.B., Epstein C.J. The role of superoxide anions in the establishment of an interferon-alpha-mediated antiviral state // Free Radic. Res. Commun. -1992. -V. 17. - P. 59-72.

94. Huang X, Moir RD, Tanzi RE, Bush AI and Rogers JT: Redoxactive metals, oxidative stress, and Alzheimer's disease pathology. //AnnNYAcadSci 2004, 1012:15363.

95. Hunter DR, Haworth RA. The Ca2+-induced membrane transition in mitochondria. I. The protective mechanisms. //Arch Biochem Biophys. 1979 Jul;195(2):453-9.

96. Hussain I., Powell D.J., Howlett, D. R., Chapman, G. A., Gilmour, L., Murdock, P. R., Tew, D. G., Meek, T. D., Chapman, C., Schneider, K., Ratcliffe, S. J., Tattersall, D., Testa, T. T., Southan, C., Ryan, D. M., Simmons, D. L., Walsh, F. S., Dingwall, C., and Christie, G. ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the beta-secretase site//Mol.Cell Neurosci., 2000, v. 16, pp.609-619.

97. Ignarro L.G. Endothelium-derived oxide: actions and properties //FASEB. — 1989.—№3.—P. 31-36.

98. Isaac MG, Quinn R, Tabet N: Vitamin E for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment//Cochrane Database Syst Rev. 2008

99. Isao Kubo, Noriyoshi Masuoka, Tae Joung Ha, Kazuo Tsujimoto Antioxidant activity of anacardic acids. //Food Chemistry 99 (2006) 555-562

100. Ischiropoulos H., al-Mehdi A.B. Peroxinitrite-mediated oxidative protein modifications // FEBS Lett.-1995,- Vol.364.- P.279-282

101. Iuliano L., Pedersen J.Z., Pratico D., Rotilio G., Violi F. Role of hydroxyl radicals in the activation of human platelets // Eur. J. Biochem. -1994. - V. 221. - P. 695-704

102. Jeandel, C., Nicolas, M. B., Dubois, F., Nabet-Belleville, F., PeninF. and Cuny, G., Lipid peroxidation and free radical scavengers inAlzheimer s disease//Gerontology, 35,275,1989.

103. Jiang D, Dinh KL, Ruthenburg TC, Zhang Y, Su L, Land DP, Zhou F. A kinetic model for beta-amyloid adsorption at the air/solution interface and its implication to the beta-amyloid aggregation process//J Phys Chem B. 2009 Mar 12; 113(10):3160-8.

104. Jimenez, A.; Selga, A.; Torres, J. L.; Julia\ L. Reducingactivityofpolyphenols with stable radicals of the TTM series. Electron transfer versus H-abstraction reactions in flavan-3-ols. //Org. Lett.2004,6,4583 4586.

105. Jo WJ, Loguinov A, Chang M, Wintz H, Nislow C, Arkin AP, Giaever G and Vulpe CD: Identification of genes involved in the toxic response of Saccharomyces cerevisiae against iron and copper overload by parallel analysis of deletionmmutants. //Toxicol Sci 2008,101:140-51

106. Johnson KA, Bhushan S, Stahl A, Hallberg BM, Frohn A, Glaser E, Eneqvist T The closed structure of presequence protease PreP forms a unique 10,000 Angstroms3 chamber for proteolysis //EMBO J. 2006. 25 (9):1977-1986

107. Jope RS, Morrisett RA, Snead OC, Characterization of lithium potentiation of pilocarpine-induced status epilepticus in rats //Exp Neurol. 1986;91:471-80.

108. Kamata H, Hirata H. Redox regulation of cellular signalling. Cell Signal. 1999 Jan;ll(l):l-14. Review

109. Kametani F. Secretion of long Abeta-related peptides processed at epsilon-cleavage site is dependent on the alpha-secretase pre-cutting//FEBS Lett., 2004, v.570, pp.73-76

110. Kann O, Kovacs R. Mitochondria and neuronal activity. //Am J Physiol Cell Physiol. 2007 Feb; 292 (2):C641-57.

111. Katzman, R., Alzheimer s disease, N. Engl. //J. Med., 314,964,1986.

112. Kimberly WT, Wolfe MS Identity and function of gamma-secretase.(2003) //J Neurosci Res 74:353-360

113. Kishimoto J., Tsuchiya T., Emson P.C., Nakayama Y. Immobilizationinduced stress activates neuronal nitric oxide synthase (nNOS) mRNA and protein in hypothalamic-pituitary-adrenal axis in rats //Brain Res. 1996. № 720. P. 159-171.

114. Klebanoff S.J.,Clark R.A. The niutrophil: function and clinical disorders. //Amsterdam: North-Holland. 1978. 313

1-1 A

115. Klepac N., Relja M., Klepac R., Hecimovic S., Babic T., Trkulja V. Oxidative stress parameters in plasma of Huntington's disease patients, asymptomatic Huntington's disease gene carriers and healthy subjects // J Neurol (2007) 254:1676-1683

116. Klochkov S.G., Afanas'eva S.V., Grigor'ev V.V. // Chemistry of Natural Compounds. -2008. -V. 44. - P. 197-202.

117. Klochkov, S. Shevtsova, E.F. Afanas'eva, S.V. Neganova, M.E. Serkova, T.P. , //European Neuropsychopharmacology, 2008,18, p.S514-S515

118. Kojima S., Ona S., Iizuka I., Arai T., Mori H., Kubota K. Antioxidative activity of 5,6,7,8-tetrahydrobiopterin and its inhibitory effect on paraquat-induced cell toxicity in cultured rat hepatocytes // Free Radical Res.-1995,- Vol.23.- < 5,- P.419-430

119. Kokoszka JE, Waymire KG, Levy SE, Sligh JE, Cai J, Jones DP et al. The ADP/ATP translocator is not essential for the mitochondrial permeability transition pore. //Nature 2004;427:461-465.

120. KostofF RN and BriggsMB: Literature-Related Discovery (LRD): potential treatments for Parkinson's disease. // Technol. Forecast. Soc. Change 2007.

121. Kottke M, Adam V, Riesinger I, Bremm G, Bosch W, Brdiczka D et al. Mitochondrial boundary membrane contact sites in brain: points of hexokinase and creatine kinase location, and control of Ca2+ transport/ZBiochim Biophys Acta 1988;935:87-102

122. Koutnikova H, Campuzano V, Foury F, Dolle P, Cazzalini O and Koenig M: Studies of human, mouse and yeast homologues indicate a mitochondrial function for frataxin/ZNat Genet 1997,16:345-51

123. Koväcs R., Schuchmann S., Gabriel S., Kann O., Kardos J., Heinemann U. // J. Neurophysiol. 2002. V. 88. P. 2909-2918.

124. Ksenzenko M, Konstantinov AA, Khomutov GB, Tikhonov AN, and Ruuge EK. Effect of electron transfer inhibitors on superoxide generation in the cytochrome bcl site of the mitochondrial respiratory chain//FEBS Lett 155:19-24,1983.

125. Kume H., Maruyama K., and Kametani, F. Intracellular domain generation of amyloid precursor protein by epsilon-cleavage depends on C-terminal fragment by alpha-secretase cleavage. //MJ.Mol.Med, 2004, v. 13, pp. 121-125

126. Kushnareva Y, Murphy AN, Andreyev A. Complex I-mediated reactive oxygen species generation: modulation by cytochrome c andNAD(P)+ oxidation-reduction state. //Biochem J. 2002 Dec 1;368 (Pt 2):545-53.

1 1 r

127. LebeauA, TerroF, RosteneW, PelapratD.Blockadeof 12-lipoxygenase expression protects cortical neurons from apoptosis induced bybeta-amyloidpeptide. //Cell Death Differ 2004;11:875-84

128. Levy S.L., Burnham W.M., Bishai A., Hwang P.A. The anticonvulsant effects of vitamin E: a further evaluation // Can. J. Neurol. Sci. -1992. - V. 19. - P. 201-203.

129. Lill R and Muhlenhoff U: Maturation of iron-sulfur proteins in eukaryotes: mechanisms, connected processes, and diseases//Annu Rev Biochem 2008,77:669-700

130. Liu D., Wen J., Liu J., Li L. The roles of free radicals in amyotrophic lateral sclerosis: reactive oxygen species and elevated oxidation of protein, DNA, and membrane phospholipids // FASEB J 1999; 13:2318-2328

131. Liu G, Men P, Harris PL, Rolston RK, Perry G, Smith MA: Nanoparticle iron chelators: a new therapeutic approach in Alzheimer disease and other neurologic disorders associated with trace metal imbalanceZZNeurosci Lett. 2006,406:189-93.

132. Loschen G, Flohe L, and Chance B. Respiratory chain linked H202 production in pigeon heart mitochondria. //FEBS Lett 18:261-264,1971;

133. Lucas, D.R.; Newhouse, J.P. The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina. //Arch. Ophthal. 1957,58,193-201.

134. MaedaS, etal. RedoxRep. 2011;16(3):114-20.

135. Manczak M, Anekonda TS, Henson E, Park BS, Quinn J, Reddy PH Mitochondria are a direct site of A beta accumulation in Alzheimer's disease neurons: implications for free radical generation and oxidative damage in disease progression/ZHumMol Genet .(2006) 15(9): 1437-1449

136. Manfredi G, Beai MF The role of mitochondria in the pathogenesis of neurodegenerative diseases/ZBrain Pathol .(2000) 10(3):462-472

137. Maria S.S., Lee J. Groves J.T. Peroxinitrite rapidly permeates phospholipid membranes//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1997,-Vol.94.-P. 14243-14248

138. Martin, L.J. Excitotoxicity. In Encyclopedia of Neuroscience, CD-ROM; Adelman, G., Smith B.H., Eds; Elsevier Science: Amsterdam, //The Netherland, 2004.

139. Martin, L.J. The apoptosis-necrosis cell death continuum in CNS development, injury and disease: contributions and mechanisms. //In Neuroprotection. 2002

140. Mattson MP Pathways towards and away from Alzheimer's disease/ZNature .(2004)430:631-639

141. Mecocci, P., MacGarvey, U. and Beai, M. F., Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer s diseaseZZAnn Neurol., 36,747,1994.

142. Meda, L., Cassatella, M., Szendrei, G., Otvos, L., Baron, P. et al. Activation of microglial cells by ß-amyloid protein and interferonZZNature, 374,647,1995.

143. Meyer-Luehmann M, Spires-Jones TL, Prada C, Garcia-Alloza M, de Calignon A, Rozkalne A, Koenigsknecht-Talboo J, Holtzman DM, Bacskai BJ and Hyman BT: Rapid appearance and local toxicity of amyloid-beta plaques in a mouse model of Alzheimer's disease/ZNature 2008,451:720-4

144. Michael S, Petrocine SV, Qian J, Lamarche JB, Knutson MD, Garrick MD and Koeppen AH: Iron and iron-responsive proteins in the cardiomyopathy of Friedreich's ataxiaZZCerebellum 2006,5:257-67

145. Millán-Plano S., E. Piedrafita, F. J. Miana-Mena, L. Fuentes-Broto, E. Martínez-Bailarín, L. López-Pingarrón, M. A. Sáenz, J. J. Garcia, Int. J. Mol. Sei., 2010,11,312.

146. Millán-Plano Sergio, Eduardo Piedrafita 1, Francisco J. Miana-Mena 1, Lorena Fuentes-Broto 1. ZZ J. Mol. Sei. 2010,11,312-328

147. Miwa S, Brand MD. Mitochondrial matrix reactive oxygen species production is very sensitive to mild uncouplingZZBiochem Soc Trans. 2003 Dec;31(Pt 6):1300-1.

148. Moberg P, Stahl A, Bhushan S, Wright SJ, Eriksson A, Bruce BD, Glaser E Characterization of a novel zinc metalloprotease involved in degrading targeting peptides in mitochondria and chloroplastsZZPlant J. (2003)

149. Moreira PI, SantosMS, Oliveira CR. Alzheimer's disease: a lesson from mitochondrial dysfunctionZZAntioxidRedox Signal 2007;9:1621-1630

150. Morelli L, Llovera RE, Mathov I, Lue LF, Frangione B, Ghiso J, Castaño EM Insulin-degrading enzyme in brain microvessels: proteolysis of amyloid {beta} vasculotropic variants and reduced activity in cerebral amyloid angiopathyZZJ Biol Chem 2004279(53):56004-5601

151. Morishima N, Nakanishi K, Takenouchi H, Shibata T, Yasuhiko Y. Anendoplasmicreticulumstress-specificcaspasecascadeinapoptosis. Cytochrome c-independent activation of caspase-9 by caspase-12. ZZJ Biol Chem. 2002 Sep 13 ;277(37):34287-94. Epub 2002 Jul 3.

152. Mosconi L, Tsui WH, De Santi S, Li J, Rusinek H, Convit A, Li Y, Boppana M, de Leon MJ Reduced hippocampal metabolism in MCI and AD: automated FDG-PET image analysis.(2005) ZZNeurology 64(11): 1860-1867

153. Mzhavia N, Berman YL, Qian Y, Yan L, Devi LA Cloning, expression, and characterization of human metalloprotease 1: a novel member of the pitrilysin family of metailoendoproteases ZZDNA Cell Biol .(1999)18(5):369-380

154. Nakamura M, Shishido N, Nunomura A, Smith MA, Perry G, Hayashi Y, Nakayama K, Hayashi T: Three histidine residues of amyloid-beta peptide control the redox activity of copper and iron/Mochemistry (Mosc). 2007, 46:12737-43.

155. Niks M., Otto M. Towards an optimized MTT assay. // J Immunol. - 1900. -V. 130, №1.-p. 149-151

156. Nukina N, Шага Y One of the antigenic determinants of paired helical filaments is related to tau protein//J Biochem.(1986) 99(5): 1541-1544

157. Olney, J.W. Glutamate-induced neuronal necrosis in the infant mouse hypothalamus. An electron microscopic study//! Neuropathol. Exp. Neurol. 1971, 30, 75-90.

158. Ong WY, Farooqui AA. Iron, neuroinflammation, and Alzheimer's disease. ZZJ Alzheimers Dis. 2005 Nov;8(2): 183-200; discussion 209-15.

159. Oyama Y, Fuchs PA, Katayama N, Noda K: Myricetin and quercetin, the flavonoid constituents of Ginkgo biloba extract, greatly reduce oxidative metabolism in both resting and Ca(2+)-loaded brain neurons/ZBrain Res. 1994,635:125-9.

160. Palacios HH, Yendluri BB, Parvathaneni 1С, Shadlinski VB, Obrenovich ME, Leszek J, Gokhman D, G^siorowski K, Bragin V, Aliev G. Mitochondrion-Specific Antioxidants as Drug Treatments for Alzheimer Disease. //CNS Neurol Disord Drug Targets. 2011 Jan 11

161. Palmer, A. M. and Buerns, M. A., Selective increase in lipid peroxidation in the inferior temporal cortex in Alzheimer s disease/ZBrain Res., 645,338,1994.

162. Pamplona R, Portero-Otin M, Requena J, Gredilla R, Barja G.Mech Ageing Dev. Oxidative, glycoxidative and lipoxidative damage to rat heart mitochondrial proteins is lower after 4 months of caloric restriction than in age-matched controls. 2002 Sep;123(ll): 1437-46.

163. Pan J., Chang Q., Wang X., Son Y., Zhang Z., Chen G., Luo J., Bi Y., Chen F., Shi X. ZZ Chem. Res. Toxicol. -2010. V. 23. P. 568-577

164. Panov A, Dikaiov S, Shalbuyeva N, Hemendinger R, Greenamyre JT, and Rosenfeld J. Species-and tissue-specific relationships between mitochondrial permeability transition and generation of ROS in brain and liver mitochondria of rats and miceZZAm J Physiol Cell Physiol 292: C708-718,2007.

165. Panov A, Dikaiov S, Shalbuyeva N, Taylor G, Sherer T, and Greenamyre JT. Rotenone model of Parkinson disease: multiple brain mitochondria dysfunctions after short term systemic rotenone intoxicationZZJ Biol Chem 280: 42026-42035,2005.

1 1 n

166. Park S, Gakh O, Mooney SM and Isaya G: The ferroxidase activity of yeast frataxin/^ Biol Chem 2002,277:38589-95

167. Pastorino JG, Chen ST, Tafani M, Snyder JW, Farber JL. The overexpression of Bax produces cell death upon induction of the mitochondrial permeability transition//!. Biol. Chem. 1998;273:7770-7775.

168. Patrick M. Abou-Sleiman, Miratul M. K. Muqit & Nicholas W. Wood. Expanding insights of mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease. //Nature Reviews Neuroscience 7,2006,207-219.

169. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. //San Diego: Academic press, 1998.

170. Perrig WJ, Perrig P, Stähelin HB: The relation between antioxidants and memory performance in the old and very old//J Am Geriatr Soc. 1997,45:718-24.

171. Peters-Golden M, Henderson WR (2007) Mechanisms of diseases:leukotriens. //New Engl J Med 357:1841-1854

172. PivovarovaNB, Andrews SB. //FEBS J. -2010-v.277(18)-P.3622-36.

173. Pratico D, Zhukareva V, Yao Y, Uiyu K, Funk CD, Lawson JA, et al. 12/15-lipoxygenase is increased in Alzheimer's disease: possible involvement in brain oxidative stress. //Am J Pathol 2004; 164:1655-62

174. Raha S and Robinson BH: Mitochondria, oxygen free radicals, disease and ageing. Trends Biochem Sei 2000,25:502-8.

175. Ramsay RR, Singer TP. Relation of superoxide generation and lipid peroxidation to the inhibition of NADH-Q oxidoreductase by rotenone, piericidin A, and MPP+.//Biochem Biophys Res Commun. 1992 Nov 30;189(l):47-52.

176. Resat Apak, Kubilay Guclu, Mustafa Ozyurek, and Saliha Esin Karademir Novel Total Antioxidant Capacity Index for Dietary Polyphenol and Vitamins C and E, Using Their Cupric Ion Reducing Capability in the Presence of Neocuproine: CUPRAC Method. //J. Agric. Food Chem. 2004,52,7970-7981

177. Reynolds, I. J. Mitochondrial membrane potential and the permeability transition in excitotoxicity. //Ann. NY. Acad. Sei. 1999, 893,33^11.

178. Rötig A, Sidi D, Munnich A and Rustin P: Molecular insights into Friedreich's ataxia and antioxidant-based therapies. //Trends Mol Med 2002,8:221-4

179. Saliha Esin Karademir Novel Total Antioxidant Capacity Index for Dietary Polyphenol and Vitamins C and E, Using Their Cupric Ion Reducing Capability in the Presence of Neocuproine: CUPRAC Method. // J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 7970-7981

1 1 A

180. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman M, Woodbuiy P, Growdon J, Cotman CW, Pfeiffer E, Schneider LS, Thal LJ: A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer's disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. N Engl//J Med. 1997,336:1216-22.

181. Scarpa, A., Brinley, F.J., Tiffert, T., Dubyak, G.R., Metallochromic indicators of ionized calcium. //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1978. 307, 86-112

182. Schneider Oliveira M., Flavia Furian A., Freire Royes L.F., Rechia Fighera M., de Carvalho Myskiw J., Gindri Fiorenza N., Mello C.F. // Neuroscience. - 2004. - V. 128. -P. 721-728.

183. Schousboe A., Meier E., Dreidger J., Hertz L.. // In: A dissection and tissue culture manual of the nervous sistem. Eds. A. Shahar et a!, New York; Alan R. Liss, Inc., 1989, P. 203-206

184. Selkoe DJ. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy.(2001) //Physiol Rev 81(2):741-766

185. Shah S, Reichman WE: Treatment of Alzheimer's disease across the spectrum of severity. //Clin Interv Aging. 2006,1:131-42.

186. Sharman W.M., Allen C.M., van Lier J.E. Photodynamic therapeutics: Basic principles and clinical applications // Drug Discovery Today- 1999 - Vol.4.- <11-P.507-517

187. Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, Tang WJ Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substrate recognition mechanism.(2006) //Nature 443 (7113):870-874

188. Shevtsova E.P., Grigoriev V.V., Kireeva E.G., Koroleva I.V., Bachurin S.O.. Dimebon as mitoprotective and antiaging drug. //Biochimica et Biophysia Acta. 2006. Vol. 14. P. 454.

189. Shin E.J., Ko K.H., Kim W.K., Chae J.S., Yen T.P., Kim H.J., Wie M.B., Kim H.C. Role of glutathione peroxidase in the ontogeny of hippocampal oxidative stress and kainate seizure sensitivity in the genetically epilepsy-prone rats // Neurochem Int. 2008 May;52(6): 1134-47

190. Simpson E.P., Henry Y.K., Henkel J.S., Smith R.G., Appel S.H. Increased lipid peroxidation in sera of ALS patients: A potential biomarker of disease burden // Neurology. 2004;62:1758-65

191. Sims NR., Rapid isolation of metabolically active mitochondria from rat brain and subregions using Percoll density gradient centrifiigation//J Neurochem. 1990; 55(2):698-707.

1 AA

192. Sinha S., Anderson J.P., Barbour, R., Basi, G. S., Caccavello, R., Davis, D., Doan, M., Dovey, H. F., Frigon, N., Hong, J., Jacobson-Croak, K., Jewett, N., Keim, P., Knops, J., Lieberburg, I., Power, M., Tan, H., Tatsuno, G., Tung, J., Schenk, D., Seubert, P., Suomensaari, S. M., Wang, S., Walker, D., John, V. Purification and cloning of amyloid precursor protein beta-secretase from human brain. //Nature, 1999, v.402, pp.537-540.

193. Skulachev V.P. How proapoptotic proteins can escape from mitochondria? Free Radic Biol Med. 2000 Nov 15;29(10): 1056-9. No abstract available.

194. Smith, C. D., Carney, J. M, Starke-Reed, P. E., Oliver, C. N., Stadtman, E. R., Floyd, R. A. and Markesbury, W. R., Excess brain protein oxidation and enzyme dysfunction in normal aging and Alzheimer s disease, Proc. //Natl. Acad. Sci. USA, 88, 10,540,1991

195. Snyder AM; Connor JR: Iron, the substantia nigra and related neurological disorders. //Biochimica et biophysica acta 2009; 1790(7):606-14.

196. Somerville, M. J., Percy, M. P., Bergeron, C., Yoong, L. K. K.,Grima, E. A. and McLachlan, D. R. C., Localization and quantitation of 68 kDa neurofilament and superoxide dismutase-1 mRNA in Alzheimer s brain, //Mol. Brain Res., 9,1,1991.

197. Taylor SW, Fahy E, Zhang B, Glenn GM, Warnock DE, Wiley S, Murphy AN, Gaucher SP, Capaldi RA, Gibson BW, Ghosh SS Characterization of the human heart mitochondrial proteome.(2003) //Nat Biotechnol 21(3):281-286

198. Tejada S., Sureda A., Roca C., Gamundi A., Esteban S. // Brain Res. Bull. - 2007. -V.71.-P. 372-375

199. Thannickal VJ, Farnburg BL: Reactive oxygen species in cell signaling. //Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000,279:L1005-L1028

200. Thompson KJ, Shoham S and Connor//JR: Iron and neurodegenerative disorders. Brain Res Bull 2001,55:155-64.

201. Velez-Pardo C, Del Rio MJ, Verschueren H, Ebinger G and Vauquelin G: Dopamine and iron induce apoptosis inPC12 cells. //Pharmacol Toxicol 1997, 80:76-84.

202. Velisek L., H. Kubova, M. Pohl, L. Stankova, P. Mares, andR. Schikverova, "Pentylenetetrazol-induced seizures inrats: anontogenetic study," Naunyn Schmiedebergs //Arch. Pharmacol., 346,588-591 (1992)

203. Visapaa I, Fellman V, Vesa J, Dasvarma A, Hutton JL, Kumar V, Payne GS, Makarow M, Van Coster R, Taylor RW, Turnbull DM, Suomalainen A and PeltonenL: GRACILE syndrome, a lethal metabolic disorder with iron overload, is caused by a point mutation in BCS 1L//Am J Hum Genet 2002,71:863-76

1 -i

204. Vyssokikh MY, Goncharova NY, Zhuravlyova AV, Zorova LD, Kirichenko VV, Krasnikov BF et al. Proteinaceous complexes from mitochondrial contact sites. //Biochemistry (Mosc) 1999;64:390-398

205. W. Brand-Williams, M. E. Cuvelier and C. Berset* Use of a Free Radical Method to Evaluate Antioxidant Activity. //Lebensm.-Wiss. u.-Technol., 28.25-30 (1995)

206. Wada K, Ishigaki S, Ueda K, Take Y, Sasaki K, Sakata M, Haga M: Studies on the constitution of edible and medicinal plants. I. Isolation and identification of 4-0-methylpyridoxine, toxic principle from the seed of Ginkgo biloba L. //Chem Pharm Bull (Tokyo). 1988,36:1779-82

207. Wang X, Su B, Siedlak SI, Moreira PI, Fujioko H, Wang Y, Casadesus G, Zhu X Amyloid-beta overproduction causes abnormal mitochondrial dynamics via differential modulation of mitochondrial fission/fusion proteins. (2008) //Proc Natl Acad Sci USA 105 (49).!9318-19323

208. Weidemann A., Eggert S., Reinhard, F. B., Vogel, M., Paliga, K., Baier, G., Masters, C. L., Beyreuther, K., and Evin, G. A novel epsilon- cleavage within the transmembrane domain of the Alzheimer amyloid precursor protein demonstrates homology with Notch processing. //Biochemistry, 2002, v.41, pp.2825-2835/

209. Wen GY, Yang SY, Kaczmarski W, He XY, Pappas KS Presence of hydroxysteroid dehydrogenase type 10 in amyloid plaques (APs) of Hsiao's APP-Sw transgenic mouse brains, but absence in APs of Alzheimer's disease brains.(2002) //Brain Res 954(1): 115-122

210. West, M. J., Coleman, P. D., Flood, D. G. and Troncoso, J. C., Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal ageing and Alzheimer s disease/ZLancet, 344,769,1994.

211. Whitting LA. In Free radicals in Biology. - V. 4. - P 295-320. - N. -Y.: Academic press, 1980.

212. Williams T.I., Lynn B.C., Markesbery W.R., Lovell M.A. Increased levels of 4-hydroxynonenal and acrolein, neurotoxic markers of lipid peroxidation, in the brain in mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease // Neurobiol Aging. 2006;27:1094-9

213. Wilson JE. Isozymes of mammalian hexokinase: structure, subcellular localization and metabolic function. //J Exp Biol 2003;206:2049-2057.

214. Wilson RB and Roof DM: Respiratory deficiency due to loss of mitochondrial DNA in yeast lacking the frataxin homologue//Nat Genet 1997,16:352-7

215. WoMsoaN. WflburK., BemheimF. Lipidperoxide formatid ftinre generation liverofrat I I Exptl. CellRess. 1956. Vol. 10. P. 556

216. Xu, P.; Cheng, W.; Ma, L.; Dai, T. Int. J. Anesthesiol.Resuscitat. 2010,31,13-15

217. Yang H, Zhuo JM, Chu J, Chinnici C, Pratico D. Amelioration of the Alzheimer's disease phenotype by absence of 12/15-lipoxygenase//Biol Psychiatry, 2010

218. Yao Y, Clark CM, Trojanowski JQ, Lee VM, Pratico D. Elevation of 12/15 lipoxygenase products in AD and mild cognitive impairment. //Ann Neurol 2005;58:623-6

219. Yonekawa W.D., Harvey J.K., Woodbury D.M. Relationship between Pentylenetetrazol-Induced Seizures and Brain Pentylenetetrazol Levels in Mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980,214: 589-593

220. Youdim MB, Ben-Shachar D, Riederer P. Acta Neurol Scand Suppl. Is Parkinson's disease a progressive siderosis of substantia nigra resulting in iron and melanin induced neurodegeneration? 1989;126:47-54.

221. Zamboni P: The Big Idea: Iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis. //JRSocMed 2006,99:589-593

222. Zamzami N, Larochette N, Kroemer G. Mitochondrial permeability transition in apoptosis and necrosis//Cell Death Differ. 2005; 12 Suppl. 2:1478-1480.

223. Zhang et al.: APP processing in Alzheimer's disease. Molecular Brain 2011 4:3.

224. Zoccarato F, Cavallini L, Bortolami S, and Alexandre A. Succinate modulation of H202 release at NADH:ubiquinone oxidoreductase (Complex I) in brain mitochondria. //Biochem J 406:125-129,2007

225. Zoratti M, Szabo I. The mitochondrial permeability transition. //Biochim Biophys Acta 1995 Jul 17;1241(2):139-76.

226. Артюхов В.Г., Наквасина M.A., Биологические мембраны: структурная организация, функции, модификация физико-химическими агентами. -Воронеж: Изд. ВГУ, 2000.-296 с.

227. Барабой В. А, Брехман И. И., Голотин В. Г., Кудряшов Ю. Б. Перекисное окисление и стресс, 1992. Наука, СПб, С. 176

228. Бачурин С.О., Дубова Л.Г., Киреева Е.Г., Шевцова Е.Ф. Патент № 2005138847 (2007.06.20). Способ определения влияния соединений на процесс скачка митохондриальной проницаемости и мембранный потенциал митохондрий.

229. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М.: Изд-во МГУ, 1998. 320 с

л лл

230. Болдырев A.A., Кяйвяряйнен Е.И., Илюха В.А. Биомембранология. Петрозаводск: Изд-во КарНЦРАН, 2006.226 с

231. Верболович П.А., Утешев А.Б. «Железо в животном организме», А-Ата, 1967.

232. Владимиров Ю. А., Рощупкин Д. И., Потапенко А. Д., Деев А. И. //Биофизика. М.: Медицина, 1983.

233. Воронина Т.А., Островская Р.У. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2000. С. 153-158

234. Горрен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология энзимология сингазы оксида азота //Биохимия. 1998. Т. 63. №7. С. 870-880. 24.

235. Зенков Н. К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.З., Меньгцикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные антиоксиданты. Новосибирск, СОРАМН, 2003 г. 328 с

236. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Менщикова Е.Б. Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. 343с

237. Зефиров Н.С., Афанасьев А.З., Афанасьева С.В. и др. Средство для лечения болезни Альцгеймера. Патент. № 2106864. РФ. 1998.

238. Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В., Воронко В.А., Коваленко В.М., Пронина И.Г., Кигаева Л.В. Содержание продуктов перекисного окисления липидов и свободных жирных кислот в плазме крови и спинномозговой жидкости у больных эпилепсией // Журн. неврол. и психиатр. - 1984. - Т. 84. - №6. - С. 806809.

239. Ланкин В.3„ Тез. симпозиума "Св. радикалы и биостабилизаторы", София, 1987, с.82,

240. Ланкин, В.З. Ферментативное перекисное окисление липидов // Украинский биохим. журн. 1984. Т. 56, №3. С. 317-331. 47.

241. Лермонтова H.H., Лукоянов Н.В., Серкова Т.П., Лукоянова Е.А., Бачурин С.О. (2000). //Бюлл. эксп. биол. мед., 129, с:640-642.

242. Лермонтова H.H., Редкозубов А.Е., Шевцова Е.Ф. и др. Димебон и такрин ингибируюг нейротоксическое действие ß-амилоида в культуре и блокируют Са2+-каналы L-типа // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. Т. 132, № 11. С. 545-550.

243. Лю Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апопгоза и возможные варианты его механизма // Усп. совр. биологии. — 2001. — Т. 121, № 5. — С. 488501

244. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современной биологии. 1993. Т. 113. № 4. С. 442-455.

245. Петров В.Н. «Физиология и патология обмена железа », Л., 1982.

246. Розин Г.Д. Сравнительная оценка токсичности хлорпроизводных углеводородов жирного ряда по гексеналовому тесту на белых мышах // Фарм. и токсикол. -1964.-N5.-С. 613-614

247. Тупеев И.Р., Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В., Бордюков М.М., Юзефова С.М. Антиоксидантная система в динамике комплексного лечения больных эпилепсией традиционными прогивосудорожными препаратами и ангиоксидантом - а-токоферолом // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1993. - Т. 116. -№10.-С. 362-364.

248. Турова А.Д., Алешкина Я.А., К фармакологии нового алкалоида секуринина // Фармакол. и токсикол. -1956. - Т. 19. - № 4. - С. 11-17.

249. Шевцова Е.Ф., Киреева Е.Г., Бачурин С.О. Митохондрии как мишень действия нейропротекторных препаратов // Вестн. РАМН. 2005. № 9. С. 13-17.

л г\ с