Программный комплекс для прогнозирования свойств сложных органических соединений на основе анализа неоднозначных зависимостей "структура-свойство" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.16, кандидат технических наук Боридко, Владимир Станиславович

• Боридко, Владимир Станиславович
• кандидат технических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат технических наук Боридко, Владимир Станиславович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ЗАВИСИМОСТЕЙ "СТРУКТУРА -СВОЙСТВО" ДЛЯ СЛОЖНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.1 Традиционные методы исследования зависимостей «структура-свойство».

1.2 Исследования зависимостей «структура-свойство» для конформационно гибких соединений.

1.3 Математические методы построения моделей зависимости "структура - свойство".

1.4 Прогнозирование свойств сложных органических соединений на основе исследования неоднозначных зависимостей "структура - свойство".

КРАТКИЕ ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 2. АЛГОРИТМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ГИПОТЕЗ О НЕОДНОЗНАЧНЫХ ЗАВИСИМОСТЯХ "СТРУКТУРА - СВОЙСТВО".

2.1 Алгоритмы выбора значимых индексов.

2.2 Построение гипотез об интервалах значений активности нового вещества.

2.3 Методика прогнозирования свойств сложных органических соединений на основе установления неоднозначных зависимостей «структура-свойство».

КРАТКИЕ ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 3. ПРОГРАММНЫЙ КОМПЛЕКС ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СВОЙСТВ СЛОЖНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ УСТАНОВЛЕНИЯ НЕОДНОЗНАЧНЫХ ЗАВИСИМОСТЕЙ «СТРУКТУРА-СВОЙСТВО».

3.1 Назначение и архитектура комплекса. Выбор среды реализации.

3.2 Фиксация двумерной структуры молекул отобранных соединений. Генерация трехмерных структур исследуемых молекул.

3.3 Оптимизация трехмерных структур молекул отобранных соединений по энергетическим критериям. Расчет индексов.

3.4 Выбор энергетически приемлемых конформеров. Подготовка данных для формирования гипотез.

3.5 Выбор значимых индексов.

3.6 Построение гипотез о зависимости «структура - свойство». Тестирование гипотез методом скользящего контроля.

КРАТКИЕ ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 4. ПРИМЕНЕНИЕ ПРОГРАММНОГО КОМПЛЕКСА ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИНТЕРВАЛОВ ЗНАЧЕНИЙ СВОЙСТВ СЛОЖНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

4.1 Прогнозирование анти-ВИЧ активности ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

4.2 Прогнозирование хроматографической активности производных порфирина.

4.3 Прогнозирование степени адсорбции и максимума поглощения тиамонометинцианинов . 55 КРАТКИЕ ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Программный комплекс для прогнозирования свойств сложных органических соединений на основе анализа неоднозначных зависимостей "структура-свойство"»

Одной из наиболее актуальных проблем в области химической и биотехнологии остается направленный синтез химических соединений, позволяющий значительно сократить стоимость исследований и ускорить путь от ряда структур соединений к целевому лекарственному препарату. Прогнозирование таких свойств новых, еще не синтезированных химических соединений, как токсичность, физиологическая и фармакологическая активность и т.п., как правило, выполняется на базе гипотез о зависимости между свойствами веществ и особенностями структуры их молекул. Такие гипотезы могут быть сформированы специалистами-химиками на основе выявления механизмов взаимодействия химических соединений, связанных с проявлениями анализируемого свойства, однако этот путь, в свою очередь, требует долгих и дорогостоящих исследований. Альтернативный подход на протяжении ряда лет развивается на стыке исследований в области химической технологии и прикладной математики и связан с анализом сведений об уже синтезированных и исследованных молекулах соединений того же класса. Наибольшее распространение получили методы, основанные на анализе двумерной структуры молекулы, в частности, на выделении отдельных структурных элементов молекулы. Развитие методов, связанных с расчетом параметров трехмерной структуры молекул, тормозилось в первую очередь недостаточной мощностью средств вычислительной техники. Выполнение таких расчетов за приемлемое время стало возможным совсем недавно. Кроме того, исследование трехмерной структуры молекул требует рассмотрения всего множества пространственных структур, соответствующих одной и той же двумерной структуре, что приводит к неоднозначной зависимости между параметрами, описывающими исследуемые молекулы, и свойствами соответствующих соединений.

В диссертационной работе предложены и реализованы методы построения гипотез о причинно-следственных зависимостях между множеством энергетически приемлемых трехмерных структур молекул сложных органических соединений и свойствами этих соединений.

Целью работы является разработка программных средств для прогнозирования свойств еще не синтезированных органических соединений на основе построения гипотез о неоднозначных причинно-следственных зависимостях между множеством энергетически приемлемых трехмерных структур молекул и свойствами соответствующих соединений.

В этом плане ставятся и решаются следующие задачи:

• анализ методов формирования множества энергетически приемлемых трехмерных структур молекул и расчета структурных и квантово-химических параметров таких структур (индексов);

• разработка алгоритмов отбора значимых индексов с учетом неоднозначности зависимости «структура-свойство»;

• разработка методики построения гипотез об интервальной зависимости значений исследуемого свойства от значений отобранных индексов;

• разработка программного комплекса, реализующего предложенную методику прогнозирования интервальных значений свойств сложных органических соединений;

• реализация и внедрение разработанного программного комплекса.

В основу выполненных в работе исследований положены методы решения задач условной оптимизации, парной линейной регрессии, анализа энергетических характеристик трехмерных структур молекул, расчета структурных и квантово-химических параметров молекул.

В диссертационной работе автором получены следующие научные результаты:

• разработаны алгоритмы отбора значимых индексов для исследования неоднозначных зависимостей "структура-свойство" для сложных конформационно-лабильных органических соединений;

• разработана методика прогнозирования интервала количественных значений исследуемого свойства на основе множества значений индексов;

• разработаны алгоритмы реализации предложенной методики с использованием стандартных оптимизационных программ.

Практическая значимость полученных в работе результатов заключается в следующем:

• разработан и реализован программный комплекс анализа неоднозначных зависимостей "структура - свойство" для сложных конформационно-лабильных органических соединений;

• выполнено прогнозирование биологической активности анти-ВИЧ препаратов -производных тетрагидроимидазобензодиазипенона и фенилэтилтиазолилтиомочевины;

• выполнено прогнозирование степени адсорбции и максимума поглощения тиамонометинцианинов;

• сформированы гипотезы о хроматографической подвижности порфиринов.

Исследования порфиринов выполнены в рамках Международной программы по созданию фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии рака совместно с институтом Биомедицинской химии РАМН.

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на международной научной конференции "Математические методы в технике и технологиях - 12", Великий Новгород, 1999, международной научной конференции «Process Control-99», Словакия, Братислава, 1999, международной научной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы», Санкт-Петербург, 2000.

Разработанный программный комплекс награжден дипломом научно-практической выставки «Информационные технологи в науке», Москва, ВВЦ, 2000.

Полученные в работе результаты изложены в 6 опубликованных работах.

Заключение диссертации по теме «Применение вычислительной техники, математического моделирования и математических методов в научных исследованиях (по отраслям наук)», Боридко, Владимир Станиславович

КРАТКИЕ ВЫВОДЫ

В главе получены следующие результаты:

• выполнено прогнозирование биологической активности анти-ВИЧ препаратов -производных тетрагидроимидазобензодиазипенона и фенилэтилтиазолилтиомочевины;

• выпо лнено прогнозирование степени адсорбции и максимума поглощения тиамонометинцианинов;

• выполнено прогнозирование хроматографической подвижности порфиринов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе получены следующие основные результаты:

• разработаны алгоритмы значимых индексов для исследования неоднозначных зависимостей "структура -свойство" для сложных конформационно-лабильных органических соединений;

• разработана методика прогнозирования интервала количественных значений исследуемого свойства на основе множества значений отобранных индексов;

• разработан и реализован программный комплекс для прогнозирования свойств сложных конформационно-лабильных органических соединений на основе анализа неоднозначных зависимостей "структура - свойство";

• выполнено прогнозирование биологической активности анти-ВИЧ препаратов -производных тетрагидроимидазобензодиазипенона и фенилэтилтиазолилтиомочевины;

• выполнено прогнозирование степени адсорбции и максимума поглощения тиамонометинцианинов;

• выполнено прогнозирование хроматографической подвижности порфиринов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Боридко, Владимир Станиславович, 2000 год

1. Cohen N.C., Blaney J.M., Humblet С., Gund P., Barry D.C., Molecular Modeling Software and Methods for Medicinal Chemistry, J. Med. Chem., 33 (1990) № 3, pp 883-894.

2. Karelson M., Lobanov V.S., Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies, Chem. Rev., 96 (1996), pp 1027-1043.

3. Кларк Т.; Компьютерная химия, М.: Мир, 1990.

4. Cohen N.C., Blaney J.M., Humblet С., Gund Р., Валу D.C., Molecular Modeling Software and Methods for Medicinal Chemistry, J. Med. Chem., 33 (1990) № 3, pp 883-894.

5. Gordeeva E.V., Katrizky A.R.; Rapid Conversion of Graphs to Three-Dimensional Representation Using the MOLGEO Program, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 33 (1993), № 1, pp 102-111.

6. Мекенян О.Г., Тархов A.E. Швец В.И. Учет конформационной гибкости молекул в исследованиях зависимостей «структура свойство» / Вопросы медицинской химии, т.43, вып.З стр.127-138

7. Havel T.F., The Sampling Properties of Some Distance Geometry Algorithms Applied to Unconstrained Polypeptide Chains: A Study of 1830 Independently Computed Conformations., Biopolymers, 29 (1990), pp 1565-1585.

8. Carsky P., Urban M., Ab inito calculations, Lecture Notes in Chemistry, Springer-Verlag, Berlin, 16 (1980).

9. Gruber C., Buss V., Quantum-mechanically calculated properties for the development of quantitative structure-activity relationships (QSAR's). pKa-Values of phenols and aromatic and aliphatic carboxilic acids, Chemosphere, 19, (1989), p 1595

10. Caitier A., Rivali J.-L., Electronic Descriptors in Quantitative Structure-Activity Relationships., Chemom. Intell. Lab. Sys., 1 (1987), p 335

11. Methods in Computational Molecular Physics, Diercksen G.H.F., Wilson S., Eds., D. Reidel Publ. Co., Dordrecht, 1983.

12. Supercomputer Simulations In Quantum Chemistry, Lecture Notes In Chemistry, Springer-Verlag, Berlin, 16 (1980).

13. Filimonov D.A., Poroikov V.V. Design of Bioactive Compounds for Industrial Use, Oxford : Bio. Sci. Publishers, (1996), pp 47-56.

14. Marshall G.R. Binding site modelling of unknown receptors In 3D QSAR in Drug Design : Theory, Methods and Applications; H. Kubinyi, 1993 Escom: Leiden p. 80-116.

15. Тархоз A.E., Швец В.И. Мекенян О.Г. Исследование зависимостей «структура -свойство» для производных ретиналя с учетом их конформационной гибкости /Годишник на висшия химико-технологичен институт гр.Бургас, 1992, т.27, 1997, стр.85-90

16. О.Н. Понаморева, В.Д. Румянцева, А.Ф. Миронов, А.В. Чудинов, Биоорг. химия, 1995,21,4, 296-300.

17. A.F. Mironov, V.D. Rumyantseva, O.N. Ponamoreva, Mend. Commun.,1998,187-188.

18. В.Д. Румянцева, А.Ф. Миронов. Заявка на изобретение №96/103464, БИ №13 от 10.05.98.

19. Т. Wijesekera, D. Dupre, M.S. Cader, D. Dolphin, Bull. Sos. Chim. Fr., 1996,133, 765.

20. P. Hoffmann, A. Robert, B. Meunier, Bull. Sos. Chim. Fr., 1992,129,85-97.

21. Azzouni K., Morin-Allory L. // Chromatography, 1995, vol. 40, p 690.26. 3D QSAR in Drug Design. Theory, Methods and Applications. // Ed. by H. Kubinyi, ESCOM, Leiden, 1993.

22. Silverman B.D., Piatt D.E. Comparative molecular moment analysis (CoMMA): 3D-QSAR without molecular superposition. Journal of Medical Chemistry, 1996, 39, pp.2129-2140

23. Spence RA, et al. Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by nonnucleoside inhibitors. Science. 1995 ;267(5200) pp:988-993.

24. Биглов P.P., Боридко B.C., Бурляева E.B., Тархов A.E. Исследование физико-химических и фотографических свойств тиамонометинцианинов, Сб. "Системы, методы обработки и анализа данных", НПО "Кибернетика" АН РУз, Ташкент, 1997, с.225-230

25. Биглов P.P., Боридко B.C., Бурляев В.В., Мухина О.В. Компьютерное моделирование физико-химических и фотографических свойств полиметиновых красителей Сб. "Обработка и анализ данных" НПО "Кибернетика" АН РУз, Ташкент, 1998, с. 148-152

26. V.V. Burljaev, V.S. Boridko. The "structure-activity" research for polymethine dyes with inductive logic programming Proceedings of the 4-th scientific- technical conference "Process Control-99", vol.1, pp. 290-291

27. Биглов P.P., Боридко B.C., Бурляева Е.В. Комплексная интервальная модель для предсказания количественной активности сложных органических соединений. Русский журнал «ВИЧ/СПИД и родственные проблемы», т.4, № 1,2000, стр.67-68.

28. Юркевич A.M., Бурляев В.В., Боридко B.C., Разливинская С.В. Компьютерное моделирование на примере анти-ВИЧ активности производных ТИБО. Ученые записки МИТХТ, вып.1., МИТХТ, 2000, стр.39-42

29. Авдеева В.И., Шапиро Б.И. Агрегация тиамонометинцианинов в растворе. Тез. Док. IV симпозиума "Физика и химия полиметиновых красителей". М., 1996, 9496.

30. Karelson М., Lobanov V.S., Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies // Chem. Rev., 1996, vol. 96, pp 1027-1043.

31. Hanson S.J., Drastal G.A., Rivest R.L. Computational Learning Theory and Natural Learning Systems. Vol. 1. A Bradford book, 1994

32. De Clercq E Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Farmaco. 1999; 54(1-2) pp:26-45.

33. Di Santo R, et al. 1,2,5-Benzothiadiazepine and pyirolo2,l-d.-[l,2,5]benzothiadiazepine derivatives with specific anti-human immunodeficiency virus type 1 activity. Antivir Chem Chemother. 1998 pp:127-137.

34. Redl G., Cramer R.D.III., Berkoff C.E. // Chem. Soc. Rev., 1974, vol. 3, pp 273-279.

35. Goto H., Osawa E., Corner Flapping: a Simple and Fast Algorithm for Exhaustive Generation of Ring Conformations. // J. Am. Chem. Soc., 1989, vol. 111,24, pp 8950.

36. Дашевский В.Г.; Конформационный анализ органических молекул // М.: Химия, 1982, С. 53-109

37. Allinger N.L., Rahman М., Lii J.-H.; A Molecular Mechanics Force Field (MM3) for alcohols and ethers // J. Am. Chem. Soc., 1990, vol. Ill, 23, p 8293.

38. Dewax M.J.S., Thiel W„ Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Approximations and parametrizations // J. Am. Chem. Soc., 1977, vol. 99, p 4899.

39. Pople J.A., Beveridge D.L., Dobosh P.A., Approximate Self-Consistent Molecular Orbital Theory. V. Intermediate Neglect Of Differential Overlap // J. Chem. Phys., 1967, vol. 47, p 2026

40. Pople J.A., Segal G.A., Approximate Self-Consistent Molecular Orbital Theory. Ill;

41. CNDO Results for AB2 and AB3 systems // J. Chem. Phys., 1966, vol. 44, p 3289.

42. Bingham R.C., Dewar M.J.S., Lo D.H., Ground states of molecules. XXVI. MINDO/3 improved version of the MINDO semiempirical SCF-MO method // J. Am. Chem. Soc., 1975, vol. 97, p 1285.

43. Dewar M.J.S., Zoeblisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P., Development and use of quantum mechanical molecular models. 76. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Am. Chem. Soc., 1985, vol. 107, p 3902.

44. Stewar: J J.P., Optimization Of Parameters for Semiempirical Methods. I. Method // J. Comput. Chem., 1989, vol. 10, p 209.

45. Химические приложения топологии и теории графов: Пер. с англ. под ред. Р. Кинга. // М.: Мир, 1987 560 с.

46. Gutman I., Ruscic В., Trinajstic N., Wilcox C.F., // J. Chem. Phys., 1975, vol. 62, p 3339.

47. Wiener H. // J. Amer. Chem. Soc., 1947, vol. 69, 47, p 2636; J. Chem. Phys., 1947, vol. 151, p 766; J. Chem. Phys., 1948, vol. 52, p 425,1082.

48. Hosoya H. // Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, vol. 44, p 2332.

49. Randic M. // J. Am. Chem. Soc., 1975, vol. 97, p 6609.

50. Bonchev D., Trinajstic N. // J. Chem. Phys., 1977, vol. 67, p 4517.

51. Nakayama A., Hagiwara K., Hashimoto S., Shimoda S. // Quant. Struct.-Act. Relat., 1993, vol. 12, p 251.

52. Fukui K., Yonezawa Т., Nagata C., Interrelations of quantum-mechanical quantities concerning chemical reactivity of conjugated molecules. // J. Chem. Phys., 1957, vol. 27, 1247.

53. Veith G.D., Mekenyan O.G., Synergism Between QSAR Modeling and Physico-chemical Principles. // Quant. Struct.-Act. Relat., 1995, vol. 4, pp 155-165.

54. Martin Y.C., Lin C.T., Hetti C., DeLazzer J., // J. Med. Chem., 1995, vol 38, pp 30093015

55. Salt D.W., Yildiz N., Livingstone D.J., Tinsley C.J., The Use of Artificial Neural Networks in QSAR// Pestic. Sci., 1992, vol. 36, pp 161-170.

56. Ghoshal N., Mukhopadhayay S.N., Ghoshal Т.К., Achari В., Quantitative structure-activity relationships studies using artificial neural networks // Indian J. Chem., 1993, vol. 32b, pp 1045-1050.

57. Takahashi Y., Miyashita Y., et al., Discriminative Structural Analysis using Pattern Recognition Technique in the Structure-Taste Problem of Perillartines // J. Pharm. Sci., 1984, vol. 73, №6, pp 737-741.

58. Marshall GR,1993 Binding site modelling of unknown receptors In 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications; H. Kubinyi, Ed., Escom: Leiden pp. 80-116.

59. Marshall G.R. Binding site modeling of unknown receptors. // In 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications; H. Kubinyi, Ed., Escom: Leiden, 1993 pp. 80-116.

60. King R.D., Muggleton S., Sterberg M.J.E. Relating chemical activity to structure: an examination of ILP success/New Generation Computers, 1995, pp.269-80

61. Sternberg M.J.E. et al. Modelling the structure and funcyion of enzymes by machine learning. Faraday Discussions, 1993, pp. 438-442

62. Burljaeva E., Razlivinskaya S., Tarkhov A. Prognosis of anti-HIV activity of TIBO deriatives with inductive logic programming Procedeening of 12-th conference "Process Control'99", 1999, vol.1, pp. 292-294

63. Разливинская C.B., Тархов A.E. Применение индуктивного логического программирования для прогнозирования анти-ВИЧ активности ТИБО. В сб. трудов 12-й международной конференции «Математические методы в технике и технологиях». Новгород, 1999, с.22-24.