Программный экстракорпоральный фотоферез в комплексном лечении ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Мануилов Андрей Сергеевич

• Мануилов Андрей Сергеевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Мануилов Андрей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Личное участие автора

Апробация работы

Внедрение результатов работы

Структура и объем диссертации

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные концепции патогенеза ревматоидного артрита

1.2. Современные принципы терапии ревматоидного артрита

1.3. Экстракорпоральный фотоферез

1.3.1. Механизмы экстракорпорального фотофереза

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования

2.2.2. Иммунологические методы

2.3. Схемы применения процедур экстракорпорального фотофереза

2.4. Технические особенности экстракорпорального фотофереза

2.5. Методика проведения экстракорпорального фотофереза

2.6. Методика исследования уровней апоптоза лимфоцитов

2.7. Методика статистического анализа полученных данных

ГЛАВА 3. УРОВНИ АПОПТОЗА ЛИМФОЦИТОВ КАК КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ФОТОФЕРЕЗА

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ПРОГРАММНОГО ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ФОТОФЕРЕЗА НА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

4.1. Противоспалительный эффект программного экстракорпорального фотофереза

4.2. Влияние программного экстракорпорального фотофереза на лабораторные показатели пациентов с ревматоидным артритом

4.3. Иммуномодулирующий эффект программного экстракорпорального фотофереза

ГЛАВА 5. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ, СВЯЗАННЫХ СО ЗДОРОВЬЕМ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ ПРОГРАММНОГО ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ФОТОФЕРЕЗА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Программный экстракорпоральный фотоферез в комплексном лечении ревматоидного артрита»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Совершенствование существующих и поиск новых методов лечения ревматических заболеваний (РЗ) является важнейшей задачей современной ревматологии [17]. Классическим примером гетерогенного РЗ является ревматоидный артрит (РА). Применение патогенетической противоревматической терапии существенно оптимизировало прогноз трудоспособности и жизни пациентов, страдающих РА [111]. Даже оптимально подобранная базисная противоревматическая терапия не в состоянии скорректировать клеточный гомеостаз организма, поэтому в лечении РА необходимо использование не только лекарственных средств, но и методов, связанных с селективной обработкой клеток периферической крови [109].

Наиболее активно развивающимся и перспективным направлением современной медицины является экстракорпоральная гемокоррекция [75]. Экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) занял свое место в комплексном лечении пациентов с аутоиммунными заболеваниями (атопический дерматит, псориаз, болезнь Крона, сахарный диабет 1-го типа, системная склеродермия, дерматомиозит, системная красная волчанка), Т-клеточной лимфомы кожи, острые и хронической формы реакции трансплантат против хозяина [77]. Целесообразность его применения определяется выраженным иммуномодулирующим действием при хорошей переносимости [56]. Хотя ЭКФ широко используется в терапии многих заболеваний и синдромов с нарушением иммунореактивности, механизм его лечебного действия крайне сложен и остается не до конца изученным [49].

Известно, что микроциркуляторные и реологические расстройства наблюдаются почти при всех РЗ [66]. Причина этих расстройств связана с развитием системного васкулита, патогенез которого ассоциирован с

дефектами в иммунной системе [65]. Таким образом, методики эфферентной терапии (ЭТ), направленные на коррекцию иммунитета, могут оказать значительное влияние на регресс хронического иммунного воспаления [36].

Недостаточная эффективность и побочные эффекты лекарственных средств требуют развития новых технологий в ЭТ, обусловливающих селективное воздействие на мононуклеарные клетки периферической крови [100].

Использованию ЭКФ в терапии аутоиммунных заболеваний посвящено значительное количество публикаций, однако их данные противоречивы, а исследования применения ЭКФ в комплексном лечении РА представлены единичными публикациями. Все это определяет актуальность проводимого исследования.

Степень разработанности темы

В мировой медицине уделяется все больше внимания методам комплексного лечения пациентов с РА [121].

Оценка клинико-лабораторных эффектов ЭКФ в комплексном лечении РА была продиктована необходимостью дальнейшего совершенствования терапии ревматоидного артрита как одного из самых инвалидизирующих заболеваний [59].

В настоящем исследовании продолжено изучение воздействия ультрафиолетового облучения на лимфоциты периферической крови. Остаются не до конца изученными критерии эффективности ЭКФ, и на данный момент времени не разработан единый стандартный протокол для их оценки.

Цель исследования

Изучить клинико-патогенетическую значимость программного экстракорпорального фотофереза в комплексном лечении пациентов с ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Исследовать уровни апоптоза лимфоцитов как критерии эффективности экстракорпорального фотофереза.

2. Выполнить сравнительную оценку клинико-лабораторных показателей на фоне программного экстракорпорального фотофереза и метотрексата в комплексном лечении пациентов с ревматоидным артритом с монотерапией метотрексатом.

3. Оценить влияние программного экстракорпорального фотофереза в сочетании с метотрексатом на показатели качества жизни, связанные со здоровьем пациентов с ревматоидным артритом в сравнении с монотерапией метотрексатом.

Научная новизна

Проведено углубленное клинико-иммунологическое обследование пациентов с РА до и после применения каждого цикла (две процедуры через день) ЭКФ. Впервые выполнена сравнительная оценка клинико-лабораторных эффектов у пациентов с РА, получавших комплексное лечение программным ЭКФ и метотрексатом (МТ) (основная группа) и монотерапией МТ (контрольная группа). Изучены показатели качества жизни, связанные со здоровьем, у пациентов с РА на фоне комплексной терапии с применением программного ЭКФ и МТ.

На основании результатов диссертационного исследования впервые разработана схема программного применения ЭКФ в комплексном лечении РА, а также определены показания для его использования в клинической практике.

С помощью проточной цитофлюориметрии исследованы уровни апоптоза лимфоцитов in vitro, как критерии эффективности ЭКФ.

Теоретическая и практическая значимость

Разработана на клеточном (лимфоцитарном) уровне схема комплексного лечения РА с программным ЭКФ. Определена потребность в количестве процедур ЭКФ, их периодичность в комплексной терапии РА, что позволяет купировать высокую активность заболевания и обеспечить более длительную ремиссию.

Методология исследования

Диссертационное исследование проводилось в соответствии с планом.

В исследование было включено 47 пациентов с РА, находившихся на лечении в клиниках факультетской терапии, нефрологии и эфферентной терапии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова в 2016-2019 гг.

Исследования было одобрено независимым этическим комитетом Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (протокол № 217 от 25.12.2018 г.) и соответствовало требованиям Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных и медицинских исследований с участием человека», утвержденных приказом № 200н Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 года.

Настоящее исследование представлено обсервационным, продольным дизайном с проспективным видом направленности. Изучено влияние ЭКФ на

патогенетические механизмы, клинико-лабораторные данные и показатели качества жизни, связанные со здоровьем пациентов с РА в течение года программного лечения (вид исследования - «случай-контроль»).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ревматоидным артритом уровни раннего и позднего апоптоза лимфоцитов являются критериями эффективности экстракорпорального фотофереза.

2. Программный экстракорпоральный фотоферез является эффективным методом в составе комплексного лечения пациентов с высокой степенью активности ревматоидного артрита позволяющий ускорить наступление ремиссии в сравнении с монотерапией метотрексатом.

3. Комплексное лечение с применением программного экстракорпорального фотофереза значимо улучшает показатели качества жизни, связанные со здоровьем у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Личное участие автора

Автором сформулированы и разработаны дизайн, цель, задачи и гипотеза исследования. Работа выполнена на основании результатов обследования и лечения 47 пациентов с РА. В ходе диссертационного исследования автором разработана схема программного применения ЭКФ в комплексном лечении РА и определены показания к ней. Самостоятельно выполнены отбор пациентов для включения в исследование, углубленное клинико-лабораторное обследование до и после каждого цикла ЭКФ; назначение и коррекция базисной противоревматической терапии; наблюдение пациентов в динамике; оценка клинико-лабораторных показателей и переносимости лечения. Все

полученные материалы автором проанализированы и обработаны статистическими методами; сформулированы основные положения, практические рекомендации и выводы.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены на III конференции Национального общества специалистов в области гемафереза и экстракорпоральной гемокоррекции с международным участием «Лечебный гемаферез и экстракорпоральная гемокоррекция: достижения и надежды» (Санкт-Петербург, 2017 г.); XIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2018 г.); IV конференции Национального общества специалистов в области гемафереза и экстракорпоральной гемокоррекции с международным участием «Лечебный гемаферез и экстракорпоральная гемокоррекция: достижения и надежды» (Самара, 2019 г.); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в терапии» (Санкт-Петербург, 2019 г.).

По результатам диссертационного исследования опубликовано 4 научные работы, из них две статьи в журналах, рекомендованных ВАК для опубликования основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиник нефрологии и эфферентной терапии, факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова.

Основные научно-практические положения диссертации используются в учебном процессе для теоретической и практической подготовки врачей различных специальностей.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы и списка литературы. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 17 таблицами. Список литературы содержит 128 источников (34 - на русском языке и 94 - на иностранном (английском) языке).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные концепции патогенеза ревматоидного артрита

Ревматические заболевания представлены значительным количеством нозологий и интегрируются в группу по общим особенностям патогенеза и методам лечения [122]. Эти заболевания имеют гетерогенные, мультифакториальные клинические проявления, характеризуются нарушением регуляции иммунной системы и полиморбидным вариантом осложнений.

Заболеваемость ревматоидным артритом в мире составляет от 0,5 до 2 % [97]. В начале XXI века наблюдается тенденция к распространенности РА среди взрослого населения в Российской Федерации. Согласно последним статистическим данным Минздрава России за 2017 год, зарегистрирован 301 221 случай болезни (256,9 на 100 тыс.) [16].

Течение РА характеризуется прогрессирующим поражением соединительной ткани, преимущественно периферических суставов, с формированием нарушений в опорно-двигательной системе [55].

«Классическим» представителем РЗ является ревматоидный артрит [19]. Как особая нозология ревматоидный артрит впервые описан французским врачом Якобом Ландре-Бовэ в 1800 году, а термин предложил английский терапевт Garrod в 1859 году [7].

Ревматоидный артрит является значимой медико-социальной проблемой во всем мире, так как затрагивает наиболее трудоспособную группу населения, преимущественно женского пола, и без своевременно оказанной медицинской помощи приводит к стойкой нетрудоспособности, а также требует дорогостоящего лечения и длительной реабилитации [38].

При РА возникает утрата толерантности Т- и В-лимфоцитов к аутоантигенам (АГ), что ведет к их активации с возникновением системного воспалительного ответа и поражению собственных тканей и органов [21].

Е. Л. Насонов и коллеги вводят термин «аутоиммунитет», основой которого является способность мононуклеарных клеток распознавать аутоантигены (АГ) и отвечать иммунной реакцией для их уничтожения. Данное понятие рассматривается как необходимое условие для полноценного функционирования иммунной системы [18]. По современным данным, иммунный ответ, определяющий возможности развития воспаления, зависит от активации Т-клеточного звена лимфоцитов (периферических СD 4+) [20].

Особенностью РА является дисбаланс цитокинового профиля с преобладанием синтеза «провоспалительных» медиаторов макрофагальной природы (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), фактора, ингибирующего миграцию макрофагов) и снижения «противоспалительных» медиаторов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимые а-ФНО-рецепторы, растворимый антагонист ИЛ-1) [27, 72]. Продукция цитокинов существенно меняется в зависимости от стадии и степени активности РА: в поздней стадии заболевания увеличивается количество Т-лимфоцитов, синтезирующих ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10 [9]. Интерлейкин-18 также рассматривается как основной медиатор индукции ангиогенеза посредством стимуляции межклеточного взаимодействия M2-опосредованных макрофагов с эндотелием сосудов зоны воспаления [83]. Увеличение концентрации ИЛ-4 и ИЛ-5, отражающих активацию Т-клеточного звена иммунитета по второму типу, ассоциируется с благоприятным прогнозом течения болезни [6].

Иммунная система (ИС) для поддержания клеточного гомеостаза элиминирует патогены через специфические рецепторы, которые способны распознавать собственные клетки и принимают активное участие в развитие иммунного ответа для поддержания иммунной толерантности (ИТ).

Самая важная задача ИС - отличить патогены от собственных клеток и устранить формировании аутоиммунной патологии. Совокупность внешнесредовых генетических факторов нарушают ИТ, основу которой составляет баланс между регуляторными эффекторными компонентами ИС.

Механизм поддержания ИТ - это угнетение клеточного ответа Т-регуляторными лимфоцитами (ТРЛ) [85]. ТРЛ представляют собой функциональную субпопуляцию Т-клеток модулирующую иммунный ответ и поддерживающую толерантность к собственным АГ для развития аутоиммунитета.

Функциональные или количественные нарушения в системе Т-регуляторов способствуют развитию иммунодефицита и аутоиммунной патологии. Т-регуляторные клетки (CD4+, CD25+) экспрессируют транскрипционный фактор Foxp3+ на своей поверхности и подавляют аберрантный иммунный ответ. Выявлена положительная связь между экспрессией фактора Foxp3+ и отсутствием её у CD127-. Фенотип CD4+CD25+CD127- может помочь отделить активированные CD4+ от ТРЛ [95].

У больных РА в синовиальной жидкости уровень ТРЛ значительно выше, чем у здоровых лиц и они прекращают ингибировать синтез провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-17 и интерферон-гамма) Т-эффекторами, но сохраняют способность сдерживать пролиферацию этих клеток [48]. Опубликованы данные о том, что при ревматоидном артрите Т-эффекторы резистентны к супрессии ТРЛ. Установлено, что Т-регуляторные клетки в синовиальной жидкости у пациентов с РА, не тормозят развитие воспалительного процесса, вызванного ИЛ-6 и ФНО-а [91]. ФНО-а ингибирует

супрессивную функцию как естественных CD4+CD25+, так и бета1-фактора роста опухоли индуцированного CD4 + CD25 + ^регуляторных клеток через рецепторы ФНО-а 2 типа. У пациентов с РА определяется преобладание уровня ^П-лимфоцитов по отношению к ТРЛ периферической крови, что ассоциировано с активностью заболевания [44].

В иммунопатогенезе РА существенную роль играют дефекты апоптоза, так как он выполняет ключевую функцию в процессах регуляции иммунной системы, а именно в механизмах цитотоксичности и синтеза лимфоцитов [3].

Апоптоз - это генетически запрограммированный процесс клеточной гибели, основной целью которого является поддержание клеточного гомеостаза организма [4]. Этот механизм программируемой клеточной смерти принципиально отличается от некроза, который возникает под воздействием патогенных факторов [5]. При некрозе возникает нарушение проницаемости клеточной мембраны с последующей её деструкцией и выходом цитоплазматического содержимого во внеклеточное пространство, что сопровождается воспалением [30]. Апоптоз обеспечивает в организме равновесие между процессами пролиферации, дифференцировки и элиминации Т и В-клеток [85].

В настоящее время исследовано два механизма индукции программируемой клеточной гибели: рецепторный и митохондриальный.

Одним из первых «рецепторов апоптоза» был выявлен лиганд FasR (СD 95), который экспрессируется почти на всех клетках [61]. В дальнейшем изучен специфический белок (лиганд FasL) из семейства TNF-цитокинов, который экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах [41]. Взаимодействие между этими лигандами образует сигнальный комплекс между мембраной рецептора и внутриклеточными белками, который активирует первоначально инициаторные каспазы, а затем и эффекторные каспазы, формирующие «апоптозные тельца».

Внутриклеточным сигнальным путем к апоптозу является изменение мембранного потенциала митохондрий при участии семейства белков внутриклеточного фактора (Bcl-2) с формированием апоптосомы, которая активирует каскад каспаз [86].

В дополнение к этим двум путям, отвечающим за апоптоз активированных Т-лимфоцитов после иммунного ответа, существуют еще другие пути, которые не зависят от семейства цистеиновых протеаз (инициаторные и эффекторные каспазы) [98].

Нарушение механизмов программируемой клеточной гибели, а именно «дефицит апоптоза» активированных лимфоцитов представлено как ведущее патогенетическое звено РА [30]. Доказана ведущая роль апоптоза в осуществлении цитотоксического эффекта NK-клеток и цитотоксических лимфоцитов, путем реализации иммунного ответа [90]. На сегодняшний день активно ведутся исследования о возможности фармакологического воздействия на регуляцию апоптоза. К индукторам апоптоза относят все лекарственные средства, которые нарушают клеточный цикл, активируют апоптотические рецепторы, повреждают митохондриальную мембрану [51].

Установлено, что при РА нарушена регуляция гуморального звена иммунитета, аутореактивные В-лимфоциты вырабатывают провоспалительные медиаторы и аутоантитела, которые поддерживают воспаление костно-суставного аппарата человека [9].

По данным V.M. Corrigal и G.S. Panayi ревматоидный фактор - это гетерогенная группа антител, участвующих в формировании всех видов иммунных комплексов и вызывающих иммунное воспаление в синовиальной оболочке суставов [60].

Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП) - это более чувствительные и специфические серологические маркеры РА, распознающие молекулы белков, содержащих аминокислоту цитруллин,

которая представляет собой посттрансляционную модификацию аргинина, синтезированную в процессе иммунного воспаления или программируемой клеточной гибели [114]. АЦЦП имеют важное прогностическое значение, поскольку их синтез может предшествовать появлению клинических симптомов у пациентов с РА и ассоциируется с рентгенологическим прогрессированием [128]. Таким образом, исследование РФ и АЦЦП в сыворотке крови в дополнение к клиническим и рентгенологическим данным играют значимую роль в оценке прогноза заболевания и назначения адекватной противоревматической терапии.

Для определения степени активности РА в ревматологии используют универсальный модифицированный клинико-лабораторный индекс DAS 28, основанный на оценке припухлости и болезненности 28 суставов (коленных, локтевых, плечевых, лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых), интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и одного из лабораторных показателей (скорость оседания эритроцитов или С-реактивный белок), характеризующих воспалительную активность [25]. F. Wolfe исследовал у 774 пациентов с РА корреляционные связи показателей скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивного белка (СРБ) с клиническими признаками активности и выявил, что коэффициенты корреляции были выше у СРБ [124].

Стойкий хронический воспалительный синдром приводит к повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний (ранний атеросклероз, артериальная гипертензия и др.), а побочные эффекты иммуносупрессивных препаратов осложняют их течение [28].

У 20 % пациентов с РА наблюдается доброкачественное течение болезни с редкими обострениями, у 70 % отмечается умеренное прогрессирование с неустойчивыми ремиссиями и периодическими обострениями, и около 10 % пациентов имеют прогрессирующее течение заболевания с полиартритом и

тяжелыми системными проявлениями [58]. У лиц, страдающих РА, при раннем формировании функциональной недостаточности суставов, частых затяжных обострениях и прогрессировании коморбидной патологии отмечается повышение летальности [12].

Данные клинических исследований подтверждают, что ранняя агрессивная терапия у пациентов с РА снижает потерю трудоспособности и инвалидизацию, а также позволяет улучшить прогноз заболевания [119].

Даже несмотря на прогресс в современной фармакологии, назначенная в соответствии с современными стандартами базисная противоревматическая терапия только у 20-40 % пациентов с РА приводит к стойкой ремиссии [96]. Вот почему комплексное лечение ревматоидного артрита остается одной из наиболее актуальных проблем современной ревматологии [22].

1.2. Современные принципы терапии ревматоидного артрита

Современная фармакотерапия РА представлена большим количеством лекарственных препаратов с разнородной химической структурой и различными механизмами фармакологического действия, которые объединяет способность угнетать иммунное воспаление.

Определены основные положения медикаментозного лечения РА [53,

111]:

- основной целью терапии является достижение ремиссии болезни или минимальной активности;

- лечение противоревматическими препаратами необходимо начинать сразу после постановки окончательного диагноза;

- терапия должна быть агрессивной, при необходимости с коррекцией схемы лечения для достижения максимального терапевтического эффекта.

Согласно рекомендациям EULAR (2016) препаратом «первой линии» базисной противоревматической терапии РА является метотрексат (МТ), как

наиболее эффективная и экономически доступная составляющая новой парадигмы в ревматологии - «лечение до достижения цели» («Treat to target»). [110]. Основной целью этого направления - достижение ремиссии или минимальной активности РА для предупреждения дальнейшего его прогрессирования [26]. В последние двадцать лет МТ является самым назначаемым противоревматическим препаратом в лечении РА [11].

Метотрексат относится к классу цитостатических препаратов, за счет основного механизма действия - ингибирование ферментов фолатного цикла, требуемых для клеточной репликации и синтеза ДНК. Метотрексат in vitro активирует дифференцировку мононуклеаров и экспрессию Fas-лиганда, что в свою очередь индуцирует синтез «противовоспалительных» цитокинов и блокирует выработку «провоспалительных» медиаторов [23]. Увеличение дифференцировки мононуклеаров связано с усилением их чувствительности к индуцированному ФНО-а апоптозу, а следовательно, уменьшается продолжительность жизненного цикла этих клеток в очагах воспаления [117]. Особенность фармакокинетики МТ - его свойство аккумулироваться в синовиальной оболочке пораженных суставов, что способствует высокому лечебному эффекту [105].

Терапевтическая эффективность МТ в лечении РА развивается в течение 1-2 месяцев и имеет определенный дозозависимый эффект [8]. Согласно клиническим рекомендациям, стартовая дозировка МТ составляет 10-15 мг/нед и постепенно ее увеличивают до 25-30 мг/нед в зависимости от клинико-лабораторного ответа и переносимости у конкретного пациента [23]. По данным K. Halilova и коллег у 30-40% пациентов с РА формируется резистентность к стандартным дозировкам МТ, а у другой части больных развиваются побочные эффекты, вызванные антифолатным механизмом действия препарата [70].

При назначении МТ у 10-43% пациентов с РА развивается токсический гепатит, проявляющийся цитолитическим синдромом (повышение уровней печеночных трансаминаз) и поражением желудочно-кишечного тракта в виде синдрома желудочной (тошнота, рвота) и кишечной (диарея, метеоризм) диспепсии [99].

Самым опасным побочным эффектом МТ является угнетение кроветворения с развитием у 12 % пациентов с РА тромбоцитопении и лейкопении, а в редких случаях у 0,8 % больных - панцитопении [88].

Из наиболее редких возникающих у 0,5 % пациентов с РА, но наиболее тяжелых осложнений для МТ, является поражение легочной ткани (пневмонит), возникающий в большинстве случаев в первые годы терапии и требующий отмены препарата [104].

Длительное лечение МТ нарушает метаболизм костной ткани, так как подавляются функции остеобластов и снижается плотность кости, что приводит к преждевременному развитию остеопороза.

В современной ревматологии активно применяются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) для более раннего и эффективного достижения ремиссии или низкой степени активности РА, при отсуствие ответа на монотерапию МТ [29].

Одним из первых моноклональных препаратов, ингибирующих ФНО-а, является инфликсимаб (ИФ). T. Stamm показал, что 32 % пациентов с РА, получавших комплексную терапию ИФ и МТ, и 14 % пациентов, которым назначалась монотерапия МТ, достигли устойчивой ремиссии через 54 недели лечения [113].

S. Bae и коллеги опубликовали данные метаанализа сравнения эффективности ГИБП (тоцилизумаба, сарилумаба и сирукумаба) на основании 14 рандомизированных клинических исследований (РКИ), включающих 9753 пациентов с РА. Наиболее эффективной схемой лечения показала себя

комбинация тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг/месяц с MT 15-20 мг в неделю для более быстрого достижения клинического ответа по критерию ACR 50 [45].

R. Alfonso-Cristancho и коллеги по результатам сетевого метаанализа (68 РКИ) обнаружили, что монотерапия тоцилизумабом более эффективна, чем МТ, через 26 недель лечения, а комбинация тоцилизумаба и МТ - чем монотерапия МТ и плацебо по всем критериям ACR через 26 и 52 недели исследования [39].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мануилов Андрей Сергеевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрианова, И. А. Комплексная оценка качества жизни больных ревматоидным артритом (результаты I этапа многоцентрового исследования качества жизни при ревматоидном артрите — «МИРАЖ») / И. А. Андрианова, В. Н. Амирджанова, О. А. Кричевская и др. // Научно-практ. ревм. - 2006. - № 2. - С. 47-52.

2. Амирджанова, В. Н. Методология оценки качества жизни в практике ревматолога / В. Н. Амирджанова, Г. М. Койлубаева // Научно-практ. ревм. - 2003. - № 2. - С. 72-81.

3. Арефьева, А. С. Роль апоптоза в развитии системных аутоиммунных заболеваний / А. С. Арефьева // Иммун. - 2014. - № 2. - С. 103-107.

4. Богданов, А. Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита. Сообщение 1 / А. Н. Богданов, Т. А. Камилова, В. Н. Цыган, Е. Н. Цыган // Научно-практ. ревм. - 2005. - № 6. - С. 56-62.

5. Богданов, А. Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита. Сообщение 2 / А. Н. Богданов, Т. А. Камилова, В. Н. Цыган, Е. Н. Цыган // Научно-практ. ревм. - 2006. - № 1. - С. 40-47.

6. Воронина, М. С. Диагностические маркеры и цитокиновый профиль при ревматоидном артрите на фоне базисной терапии: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.01.22 / Воронина Мария Сергеевна. - Яр., 2011. - 31 с.

7. Гаврилов, О. К. Задачи современной коагулологии / О. К. Гаврилов // Иммун. и трансфуз. - 1989. - № 6. - С. 3-7.

8. Гриднева, Г. И. Вопросы оптимизации терапии метотрексатом у больных ревматоидным артритом / Г. И. Гриднева, Ю. В. Муравьев, Е. Л. Лучихина и др. // Научно-практ. ревм. - 2017. - Т. 55, № 1. - С. 41-47.

9. Занин, С. А. «Цитокиновый шторм» в патогенезе ревматоидного артрита и деформирующего остеоартроза крупных суставов [Электронный ресурс] /

С. А. Занин, В. В. Онищук, А. Х. Каде и др. // Совр. проб. науки и обр. -

2017. - https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26398.

10. Зоткин, Е. Г. Влияние плазмафереза на состояние тромбоцитарного звена гемостаза у больных ревматоидным артритом и некоторыми диффузными заболеваниями соединительной ткани: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.00.05 / Зоткин Евгений Германович. - СПб, 1992. - 23 с.

11. Каратеев, Д. Е. Применение подкожной формы метотрексата для лечения больных активным ревматоидным артритом (исследование РЕМАРКА) / Д. Е. Каратаев, Е. Л. Лучихина, Н. В. Демидова и др. // Научно-практ. ревм. - 2016. - Т. 54, № 2. - С. 138-144.

12. Каратеев, Д. Е. Острые вопросы стратегии лечения ревматоидного артрита / Д. Е. Каратеев // Совр. ревм. - 2015. - Т. 9, № 1. - С. 84-92.

13. Кобзарь, А. И. Прикладная математическая статистика. Для инженеров и научных работников. 2-е изд. - М.: Физматлит, 2012. - 820 с.

14. Койлубаева, Г. М. Качество жизни больных ревматоидным артритом и фармакоэкономические аспекты заболевания: дис. .канд. мед. наук: 14.00.39 / Койлубаева Гулазик Маликовна. - М., 2005. - 156 с.

15. Козлов, А. В. Роль экстракорпорального фотофереза в лечении острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.21; 14.01.12 / Козлов Андрей Вадимович. - СПб, 2014. - 19 с.

16. Министерство здравоохранения Российской Федерации, Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения, ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России. Заболеваемость всего населения России в 2017 году. Статистические материалы. - М.,

2018. - 210 с.

17. Насонов, Е. Л. Стратегия развития ревматологии: от научных достижений к практическому здравоохранению / Е. Л. Насонов, А. М. Лила, Е. А. Галушко и др. // Научно-практ. ревм. - 2017. - Т. 55, № 4. - С. 339343.

18. Насонов, Е. Л. Аутоиммунные ревматические заболевания: итоги и перспективы научных исследований / Е. Л. Насонов, Е. Н. Александрова, А. А. Новиков // Научно-практ. ревм. - 2015. - Т. 53, № 3. - С. 230-237.

19. Насонов, Е. Л. Аутоиммунные ревматические заболевания — проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии / Е. Л. Насонов, Е. Н. Александрова, А. А. Новиков // Вестн. РАМН. - 2015. - Т. 70, № 2. -С. 169-182.

20. Насонов, Е. Л. Т-регуляторые клетки при ревматоидном артрите / Е. Л. Насонов, Е. Н. Александрова, А. С. Авдеева и др. // Научно-практ. ревм. - 2014. - Т. 52, № 4. - С. 430-437.

21. Насонов, Е. Л. Ревматоидный артрит: проблемы ремиссии и резистентности к терапии / Е. Л. Насонов, Ю. А. Олюнин, А. М. Лила // Научно-практ. ревм. - 2018. - Т. 56, № 3. - С. 263-271.

22. Насонов, Е. Л. Перспективы фармакотерапии ревматоидного артрита: новые возможности и рекомендации / Е. Л. Насонов // Тер. арх. - 2016. - Т. 88, № 12. - С. 4-10.

23. Насонов, Е. Л. Метотрексат при ревматоидном артрите - 2015: новые факты и идеи / Е. Л. Насонов // Научно-практ. ревм. - 2015. - Т. 53, № 4. -С. 421-433.

24. Новик, А. А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А. А. Новик, Т. И. Ионова. - СПб.: Нева; М.: ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир, 2002. - 321 с.

25. Олюнин, Ю. А. Оценка активности заболевания при ревматоидном артрите: рекомендации и практика / Ю. А. Олюнин // Совр. ревм. - 2014. -Т. 8, № 2. - С. 15-20.

26. Орлова, Е. В. Лечение ревматоидного артрита до достижения цели (Treat to Target): российская версия международных рекомендаций для пациентов / Е. В. Орлова, Д. Е. Каратеев, Н. А. Булгакова // Научно-практ. ревм. - 2013.

- Т. 51, № 3. - С. 246-254.

27. Попкова, Т. В. Ингибирование интерлейкина-6 и сердечно-сосудистая патология у больных ревматоидным артритом / Т. В. Попкова, Д. С. Новикова, Е. Л. Насонов // Тер. арх. - 2016. - Т. 88, № 5. - С. 93-101.

28. Попкова, Т. В. Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите: новые данные / Т. В. Попкова, Д. С. Новикова, Е. Л. Насонов // Научно-практ. ревм. - 2016. - Т. 54, № 2. - С. 122-128.

29. Ревматология: клинические рекомендации / под редакцией Е. Л. Насонова.

- 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 738 с.

30. Сибиряк, С.В. Апоптоз и иммунная система/ С. В. Сибиряк, О. М. Капулер, Н. Н. Курчатова и др. // Мед. Вестн. Башк. - 2006. - Т. 1, № 1. - С. 127-133.

31. Соколов, А.А. Эфферентные методы интенсивной терапии аутоиммунных и метаболических заболеваний (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.37 / Соколов Алексей Альбертович. - СПб, 2007. - 50 с.

32. Чудецкая, В. Р. Качество жизни больных ревматоидным артритом и его динамика на фоне противовоспалительной терапии: дис. .канд. мед. наук: 14.00.05 / Чудецкая Вероника Рудольфовна. - Ив., 2006. - 168 с.

33. Шевченко, Ю. Л. Концепция клеточной терапии аутоиммунных заболеваний / Ю. Л. Шевченко, С. А. Бойцов, А. А. Новик и др. // Вестн. РАМН. - 2004. - № 9. - С. 40-44.

34. Эрдес, Ш. Вопросник SF-36 и использование его при ревматоидном артрите / Ш. Эрдес, К. Ш. Эрдес // Научно-практ. ревм. - 2003. - № 2. - С. 47-52.

35. Abreu, M. Extracorporeal photopheresis for the treatment of refractory Crohn's disease: results of an open-label pilot study / M. Abreu, C. Von Tirpitz, R. Hardi et al. // Inf. Bowel. Dis. - 2009. - Vol. 15, № 6. - P. 829-836.

36. Adamski, J. Extracorporeal photopheresis for the treatment of autoimmune diseases / J. Adamski, T. Kinard, T. Ipe et al. // Trans. Apher. Sci. - 2015. - Vol. 52, № 2. - P. 171-82.

37. Aletaha, D. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative / D. Aletaha, T. Neogi, A. Silman et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2010. -Vol. 69, № 9. - P. 1580-1588.

38. Aletaha, D. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis: a review / D. Aletaha, J. Smolen // JAMA - 2018. - Vol. 320, № 13. - P. 1360-1372.

39. Alfonso-Cristancho, R. Comparative effectiveness of biologics for the management of rheumatoid arthritis: systematic review and network meta-analysis / R. Alfonso-Cristancho, N. Armstrong, R. Arjunji et al. // Clin. Rheum. - 2017. - Vol. 36, № 1. - P. 25-34.

40. Alfred, A. The role of extracorporeal photopheresis in the management of cutaneous T-cell lymphoma, graft-versus-host disease and organ transplant rejection: a consensus statement update from the UK photopheresis society / A. Alfred, P. Taylor, F. Dignan et al. // Br. J. Hem. - 2017. - Vol. 177, № 2. - P. 287-310.

41. Algeciras-Schimnich, A. Cell cycle-dependent regulation of FLIP levels and susceptibility to Fas-mediated apoptosis / A. Algeciras-Schimnich, S. Thomas, T. Griffith, D. Lynch // J. Immun. - 1999. - Vol. 162, № 9. - P. 5205-5211.

42. Andreu, G. Extracorporeal photochemotherapy: evaluation of two methods and use in connective tissue diseases / G. Andreu, A. Leon, F. Heshmati et al. // Trans. Sci. - 1994. - Vol. 15, № 4. - P. 443-454.

43. Arora, S. Extracorporeal photopheresis: Review of technical aspects. / S. Arora, R. Setia //As. J. Trans. Sci. - 2017. - Vol. 11, № 2. - P. 81-86.

44. Astry, B. Involvement of the IL-23/IL-17 axis and the Th17/Treg balance in the pathogenesis and control of autoimmune arthritis / B. Astry, S. H. Venkatesha, K. D. Moudgil // Cytok. - 2015. - Vol. 74, № 1. - P. 54-61.

45. Bae, S. Comparative efficacy and safety of biosimilar adalimumab and originator adalimumab in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials / S. Bae, Y. Lee // Clin. Rheum. - 2018. - Vol. 37, № 5. - P. 1199-1205.

46. Berger, M. Extracorporeal photopheresis for steroid resistant graft versus host disease in pediatric patients: a pilot single institution report / M. Berger, R. Pessolano, R. Albiani et al. // J. Pediatr. Hem. On. - 2007. - Vol. 29, № 10. - P. 678-687.

47. Birrell, F. How does the Short Form 36 Health Questionnaire (SF-36) in Rheumatoid Arthritis (RA) relate to RA outcome measures and SF-36 population values? A cross-sectional study / F. Birrell, A. Hassell, P. Johnes // Clin. Rheum. - 2000. - Vol. 19, № 3. - P. 195-199.

48. Bi-Huei, Y. TCF-1 and LEF-1 control Treg competitive survival and TFR development to prevent autoimmune diseases / Y. Bi-Huei, K. Wang, S. Wan et al. // Cel. Rep. - 2019. - Vol. 27, № 12. - P. 3629-3645.

49. Bittenbring, J. Extracorporeal photopheresis for non-skin GvHD /J. Bittenbring, J. Reichrath // Antican. Res. - 2016. - Vol. 36. - P. 1395-1396.

50. Boser, M. Role of plasmapheresis and immunoadsorption in salvage therapy of rheumatological diseases / M. Boser, J. Kielstein // Z. Rheum. - 2016. - Vol. 75, № 10. - P. 964-972.

51. Bouchier-Hayes, L. Mitochondria: pharmacological manipulation of cell death / L. Bouchier-Hayes, L. Lartigue, D. Newmeyer // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 2640-2647.

52. Budde, H. In vitro effects of different 8-methoxypsoralen treatment protocols for extracorporeal photopheresis on mononuclear cells / H. Budde, U. Berntsch, J. Riggert et al. // Cent. Eur. J. Immun. - 2017. - Vol. 42, № 1. - P. 1-9.

53. Buzatu, C. Measuring disease activity and response to treatment in rheumatoid arthritis / C. Buzatu, R. Moots // Exp. Rev. Clin. Immun. - 2019. - Vol. 15, № 2. - P. 135-145.

54. Bykerk, V. On-drug and drug-free remission by baseline symptom duration: abatacept with methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis / V. Bykerk, G. Burmester, B. Combe et. al. // Rheum. Int. - 2018. - Vol. 38, № 12. - P. 2225-2231.

55. Calabresi, E. One year in review 2018: pathogenesis of rheumatoid arthritis / E. Calabresi, F. Petrelli, A. Bonifacio et al. // Clin. Exp. Rheum. - 2018. - Vol. 36, № 2. - P. 175-184.

56. Capuano, M. Current clinical applications of extracorporeal photochemotherapy / M. Capuano, L. Sommese, O. Pignalosa et al. // Ther. Apher. Dial. - 2015. -Vol. 19, № 2. - P. 103-110.

57. Cheng, Y. Plasmapheresis therapy in combination with TNF-a inhibitor and DMARDs: A multitarget method for the treatment of rheumatoid arthritis / Y. Cheng, F. Yang, C. Huang et al. // Mod. Rheum. - 2017. - Vol. 27, № 4. - P. 576-581.

58. Combe, B. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis / B. Combe, R. Landewe, C. Daien et al. // Ann. Rheum. Dis. -2016. - Vol. 76, № 6. - P. 948-959.

59. Coppard, C. Photopheresis efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis: a pre-clinical proof of concept / C. Coppard, F. Bonnefoy, D. Hannani et al. // J. Transl. Med. - 2019. - Vol. 17, № 1. - P. 312.

60. Corrigal, V. Autoantigens and immune pathways in rheumatoid arthritis / V. Corrigal, G. Panayi // Crit. Rev. Immun. - 2002. - Vol. 22, № 4. - P. 281-293.

61. Dhein, J. Autocrine T-cell suicide mediated by APO-1/(Fas/CD95) / J. Dhein, H. Walczak, C. Baumler et al. // Nat. - 1995. - Vol. 373, № 6513. - P. 438-441.

62. Durazzo, T. Induction of monocyte-to-dendritic cell maturation by extracorporeal photochemotherapy: initiation via direct platelet signaling / T. Durazzo, R. Tigelaar, R. Filler. Trans. Apher. Sci. - 2014. - Vol. 50, № 3. - P. 370-378.

63. Edelson, R. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. Preliminary results / R. Edelson, C. Berger, F. Gasparro et al. // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316, № 6. - P. 297-303.

64. Edelson, R. American council on ECP (ACE): Why now? / R. Edelson, Y. Wu, J. Schneiderman // J. Clin. Apher. - 2018. - Vol. 33, № 4. - P. 464-468.

65. Elefante, E. One year in review 2017: systemic vasculitis / E. Elefante, S. Monti, M. Bond et al. // Clin. Exp. Rheum. - 2017. - Vol. 35, № 1. - P. 5-26.

66. Faccini, A. Coronary microvascular dysfunction in chronic inflammatory rheumatoid diseases / A. Faccini, J. Kaski, P. Camici // Eur. Hear. J. - 2016. -Vol. 37, № 23. - P. 1799-806.

67. Felson, D. American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials / D. Felson // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70. - № 3. - P. 404-413.

68. Franklin, С. Modulation and apoptosis of neutrophil granulocytes by extracorporeal photopheresis in the treatment of chronic graft-versus-host disease [Электронный ресурс] / С. Franklin, E. Cesko, U. Hillen et al. // PLoS On. - 2015. - https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal. pone.0134518.

69. Greinix, H. The effect of intensified extracorporeal photochemotherapy on long-term survival in patients with severe acute graft-versus-host disease / H. Greinix, R. Knobler, N. Worel et al. // Hem. - 2006. - Vol. 91, № 3. - P. 405-408.

70. Halilova, K. Markers of treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis: where do we stand? [Электронный ресурс] / K. Halilova, E. Brown, S. Morgan et al. // Int. J. Rheum. - 2012. -http://dx.doi.org/10.1155/2012/978396.

71. Hananni, D. Photochemotherapy induces the apoptosis of monocytes without impairing their function / D. Hananni, G. Francoise, D. Laurin et al. // Transp. -2010. - Vol. 89, № 5. - P. 492-499.

72. Hernandez-Palma, L. Functional MIF promoter haplotypes modulate Th17-related cytokine expression in peripheral blood mononuclear cells from control subjects and rheumatoid arthritis patients [Электронный ресурс] / L. Hernandez-Palma, S. Garcia-Arellano, R. Bucala // Cytok. - 2018. -https://doi.org/10.1016/j.cyto.2018.11.014.

73. Heshmati, F. Updating ECP action mechanisms / F. Heshmati // Trans. Apher. Sci. - 2014. - Vol. 50, № 3. - P. 330-339.

74. Hilliquin, P. Treatment of refractory rheumatoid polyarthritis by extracorporeal photochemotherapy / P. Hilliquin, G. Andreu, F. Heshmati et al. // Rev. Rheum. Ed. Fr. - 1993. - Vol. 60, № 2. - P. 125-30.

75. Ipe, T. Critical updates in the 7th edition of the American society for apheresis guidelines / T. Ipe, H. Pham, L. Williams // J. Clin. Apher. - 2018. - Vol. 33, № 1. - P. 78-94.

76. Jacob, L. Persistence with biological drugs in patients treated in rheumatology practices in Germany / L. Jacob, T. Chevalier, K. Kostev // Rheum. Int. - 2019. - Vol. 39, № 3. - P. 525-531.

77. Just, U. Update on extracorporeal photopheresis / U. Just, R. Knobler // Haut. -2015. - Vol. 66, № 11. - P. 804-809.

78. Kanold, J. Photopheresis in pediatric graft-versus-host disease after allogeneic marrow transplantation: clinical practice guidelines based on field experience and review of the literature / J. Kanold, E. Merlin, P. Halle et al. // Trans. -2007. - Vol. 47, № 12. - P. 2276-2289.

79. Kanold, J. Extracorporeal photochemotherapy for graft versus host disease in pediatric patients/ J. Kanold, C. Paillard, P. Halle et al. // Trans. Apher. Sci. -2003. - Vol. 28, № 1. - P. 71-80.

80. Kitagaichi, M. Safety and efficacy of the leukocytapheresis procedure in eighty-five patients with rheumatoid arthritis / М. Kitagaichi, M. Kusaoi, T. Tsukahara et al. // Trans. Apher. Sci. - 2016. - Vol. 55, № 2. - P. 225-232.

81. Knobler, R. Guideline on the use extracorporeal photopheresis / R. Knobler, G. Berlin, P. Calzavara-Pinton et al. // JEADV - 2014. - Vol. 28, № 1. - P. 3-5.

82. Knobler, R. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of photopheresis in systemic sclerosis / R. Knobler, L. French, Y. Kim et al. // J. Am. Acad. Derm. - 2006. - Vol. 54, № 5. - P. 793-799.

83. Kobori, T. Interleukin-18 amplifies macrophage polarization and morphological alteration, leading to excessive angiogenesis [Электронный ресурс] / T. Kobori, S. Hamasaki / A. Front. Immun. - 2018. - https://doi.org/ 10.3389/fimmu.2018.00334.

84. Koppelhus, U. Cyclosporine and extracorporeal photopheresis are equipotent in treating severe atopic dermatitis: a randomized cross-over study comparing two efficient treatment modalities [Электронный ресурс] / U. Koppelhus, J.

Poulsen, N. Grunnet et al. // Front. Med. - 2014. -https://doi.org/10.3389/fmed.2014.00033.

85. Krammer, P. Life and death in peripheral T cells / P. Krammer, R. Arnold, I. Lavrik // Nat. Rev. Immun. - 2007. - № 7. - P. 532-542.

86. Krammer, P. CD95's deadly mission in the immune system / P. Krammer // Nat.

- 2000. - № 407. - P. 789-795.

87. Krasagakis, K. Management of severe scleroderma with long-term extracorporeal photopheresis / K. Krasagakis, E. Dippel, J. Ramaker et al. // Derm. - 1998. - Vol. 196, № 3. - P. 309-315.

88. Kuitunen, T. Pancytopenia induced by low-dose methotrexate. A study of the cases reported to the finnish adverse drug reaction register from 1991 to 1999 / T. Kuitunen, J. Malmstrom, E. Palva et al. // Scand. J. Rheum. - 2005. - Vol. 34, № 3. - P. 238-241.

89. Kuzmina, Z. Extracorporeal photopheresis as a therapy for autoimmune diseases / Z. Kuzmina, D. Stroncek, S. Pavletic // J. Clin. Apher. - 2015. - Vol. 30, № 4.

- P. 224-237.

90. Kroemer, G. Mitochondrial control of cell death / G. Kroemer, J. Reed // Nat. Med. - 2000. - № 6. - P. 513-519.

91. Londei, M. Role of regulatory T cells in experimental arthritis and implications for clinical use / M. Londei // Art. Res. Ther. - 2005. - Vol. 7, № 3. - P. 118120.

92. Malawista, S. Photopheresis for rheumatoid arthritis / S. Malawista, D. Trock, R. Edelson // Ann. NY. Acad. Sci. - 1991. - Vol. 636. - P. 217-226.

93. Marques, M. Extracorporeal photopheresis: technique, established and novel indications / M. Marques, J. Adamski // J. Clin. Apher. - 2014. - Vol. 29, № 4.

- P. 228-234.

94. Matcham, F. The impact of rheumatoid arthritis on quality-of-life assessed using the SF-36: a systematic review and meta-analysis / F. Matcham, I. Scott, L. Rayner et al. // Sem. Art. Rheum. - 2014. - Vol. 44, № 2. - P. 123-130.

95. Moradi, B. CD4+CD25+/highCD127low/~ regulatory T cells are enriched in rheumatoid arthritis and osteoarthritis joints-analysis of frequency and phenotype in synovial membrane, synovial fluid and peripheral blood / B. Moradi, P. Schnatzer, S. Hagmann et al. // Art. Res. Ther. - 2014. - Vol. 16, № 2. - R. 97.

96. Nagy, G. Sustained biologic-free and drug free remission in rheumatoid arthritis, where are we now? / G. Nagy, R. Van Vollenhoven // Art. Res. Ther. - 2015. -Vol. 17, № 1. - R. 181.

97. Nikiphorou, E. The spectrum of early rheumatoid arthritis practice across the globe: results from a multinational cross sectional survey / E. Nikiphorou, J. Galloway, P. Van Riel et al. // Clin. Exp. Rheum. - 2017. - Vol. 35, № 3. - P. 477-483.

98. Nussbaum, A. The contraction phase of virus-specific CD8+ T cells is unaffected by a pan-caspase inhibitor / A. Nussbaum, J. Whitton // J. Immun. -2004. - Vol. 173, № 11. - P. 6611-6618.

99. Quintin, E. Rare incidence of methotrexate-specific lesions in liver biopsy of patients with arthritis and elevated liver enzymes / E. Quintin, J. Scoazec, H. Marotte et al. // Art. Res. Ther. - 2010. - Vol. 12, № 4. - R. 143.

100. Ratcliffe, N. National institutes of health state of the science symposium in therapeutic apheresis: scientific opportunities in extracorporeal photopheresis / N. Ratcliffe, N. Dunbar, J. Adamski et al. // Trans. Med. Rev. - 2015. - Vol. 29, № 1. - P. 62-70.

101. Raval, J. Extracorporeal photopheresis and personalized medicine in the 21st century: The future's so bright! / J. Raval, N. Ratcliffe // J. Clin. Apher. - 2018. - Vol. 33, № 4. - P. 461-463.

102. Reinisch, W. Extracorporeal photopheresis (ECP) in patients with steroid-dependent Crohn's disease: an open-label, multicenter, prospective trial / W. Reinisch, R. Knobler, P. Rutgeerts et al. // Inf. Bowel. Dis. - 2013. - Vol. 19, № 2. - P. 293-300.

103. Rubbert-Roth, A. A review of recent advances using Tocilizumab in the treatment of rheumatic diseases / A. Rubbert-Roth, D. Furst, J. Nebesky // Rheum. Ther. - 2018. - Vol. 5, № 1. - P. 21-42.

104. Salliot, C. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research / C. Salliot, D. Van der Heijde // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, № 7. - P. 1100-1104.

105. Schapink, L. The effects of methotrexate and hydroxychloroquine combination therapy vs methotrexate monotherapy in early rheumatoid arthritis patients / L. Schapink, C. Van den Ende, L. Gevers et al. // Rheum. (Oxf.). - 2019. - Vol. 58, № 1. - P. 131-134.

106. Schmid, D. T-cell death, phosphatidylserine exposure and reduced proliferation rate to validate extracorporeal photochemotherapy / D. Schmid, C. Grabmer, D. Streif et al. // Vox. Sang. - 2015. - Vol. 108, № 1. - P. 82-88.

107. Schneiderman, J. Extracorporeal photopheresis: cellular therapy for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease / J. Schneiderman // Hem. Am. Soc. Hem. Educ. Program. - 2017. - Vol. 2017, № 1. - P. 639-644.

108. Schooneman, F. Extracorporeal photopheresis technical aspect / F. Schooneman // Trans. Apher. Sci. - 2003. - Vol. 28. - P. 51-61.

109. Schwartz, J. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the writing Committee of the American society for apheresis: the seventh special issue / J. Schwartz, A. Padmanabhan, N. Aqui et al. // J. Clin. Apher. - 2016. - Vol. 31, № 3. - P. 149-162.

110. Smolen, J. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs:

2016 update / J. Smolen, R. Landewe, J. Bijlsma et al. // Ann. Rheum. Dis. -2017. - Vol. 76, № 6. - P. 960-977.

111. Smolen, J. Rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] / J. Smolen, D. Aletaha, A. Barton et al. // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2018. - № 18001. -https://www.nature.com/articles/nrdp20181.

112. Song, P. Photochemistry and photobiology of psoralens / P. Song, K. Tarley // Photochem. Photobiol. - 1979. - Vol. 29. - P. 1177-1197.

113. Stamm, T. Induction of sustained remission in early inflammatory arthritis with the combination of infliximab plus methotrexate: the DINORA trial / T. Stamm, K. Machold, D. Aletaha et al. // Art. Res. Ther. - 2018. - Vol. 20, № 1. - R. 174.

114. Szodoray, P. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis / P. Szodoray, Z. Szabo, A. Kapitany et al. // Autoim. Rev. -2010. - Vol. 9, № 3. - P. 140-143.

115. Tarp, S. Added value of combining methotrexate with a biological agent compared to biological monotherapy in rheumatoid arthritis patients: A systematic review and meta-analysis of randomised trials / S. Tarp, T. Jorgensen, D. Furst et al. // Sem. Art. Rheum. - 2019. - Vol. 48, № 6. - P. 958966.

116. Taverna, F. Biological quality control for extracorporeal photochemotherapy: Assessing mononuclear cell apoptosis levels in ECP bags of chronic GvHD patients / F. Taverna, P. Coluccia, F. Arienti et al. // J. Clin. Apher. - 2015. -Vol. 30, № 3. - P. 162-170.

117. Taylor, J. Genome-wide association study of response to methotrexate in early rheumatoid arthritis patients / J. Taylor, T. Bongartz, J. Massey et al. // Pharm. J. - 2018. - Vol. 18, № 4. - P. 528-538.

118. Trautinger, F. Photopheresis (extracorporeal photochemotherapy) / F. Trautinger // Photochem. Photobiol. - 2012. - Vol. 12, № 1. - P. 22-28.

119. Van der Heijde, D. Effects of baricitinib on radiographic progression of structural joint damage at 1 year in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs [Электронный ресурс] / D. Van der Heijde, D. Maxime, Y. Chen // RMD Op. - 2018. - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5950651/.

120. Voss, C. Extending the horizon for cell-based immunotherapy by understanding the mechanisms of action of photopheresis / C. Voss // Trans. Med. Rev. - 2010. - Vol. 24, № 1. - P. 22-32.

121. Widdifieid, J. Preventing rheumatoid arthritis: a global challenge / J. Widdifieid // Clin. Ther. - 2019. - Vol. 41, № 7. - P. 1355-1365.

122. Wijetilleka, S. Recommendations for the management of secondary hypogammaglobulinaemia due to B cell targeted therapies in autoimmune rheumatic diseases / S. Wijetilleka, D. Jayne, C. Mukhtyar et al. // Rheum. (Oxf.). - 2018. - Vol. 58, № 5. - P. 889-896.

123. Wolf, P. Extracorporeal photochemotherapy as systemic monotherapy of severe, refractory atopic dermatitis: results from a prospective trial / P. Wolf, D. Georgas, N. Tomi et al. // Photochem. Photobiol. Sci. - 2013. - Vol. 12, № 1. -P. 174-181.

124. Wolfe, F. Comparative usefulness of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in patients with rheumatoid arthritis / F. Wolfe // J. Rheum. -1997. - Vol. 24, № 8. - P. 1477-1485.

125. Wolnicka-Glubisz, A. Effect of UVA and 8-methoxypsoralen, 4, 6, 4'-trimethylangelicin or chlorpromazine on apoptosis of lymphocytes and their recognition by monocytes / A. Wolnicka-Glubisz, J. Fraczek, J. Skrzeczynska-Moncznik et al. // J. Physiol. Pharm. - 2010. - Vol. 61, № 1. - P. 107-114.

126. Yakut, E. Extracorporeal photopheresis promotes IL-1ß production / E. Yakut, C. Jakobs, A. Peric et al. // J. Immun. - 2015. - Vol. 194, № 6. - P. 2569-2577.

127. Yu, X. MRI assessment of erosion repair in patients with long-standing rheumatoid arthritis receiving double-filtration plasmapheresis in addition to leflunomide and methotrexate: a randomized controlled trialb / X. Yu, L. Zhang, L. Wang et al. // Clin. Rheum. - 2018. - Vol. 37, № 4. - P. 917-925.

128. Zimmermann, C. Diagnostic value of anti-CCP and anti-mutatedcitrullinated vimentin (MCV) testing in patients with rheumatoid arthritis / C. Zimmermann, E. Hoefler, G. Steiner // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67, № 2. - P. 149153.